KRONIČNA MIELOIČNA LEVKEMIJAASH 2009

Začetno zdravljenje KMLRezistenca na zaviralce tirozin kinaze

Spremljanje učinka zdravljenja z zaviralci tirozin kinaze

Zdravljenje KML v kroničnem obdobju

Neuspešno zdravljenje z imatinibom—zvečati odmerek ali zaviralci TK II.gen.?

Kdaj določati plazemsko koncentracijo imatiniba v klinični praksi?

Kako pomembno je doseči glavni MolO potem, ko je že popoln CitO?

Uspešno zdravljenje z imatinibom—ali in kdaj ga lahko ukinemo?

Kako pomembne so mutacije v kinazni domeni pri izbiri posameznih zaviralcev TK?

Kako zdraviti žensko,ki si želi nosečnost?

Ali uporabiti zaviralce TK II.generacije za začetno zdravljenje KML?

Imatinib

od leta 2001 standardno zdravilo za bolnike v kroničnem obdobju KML

začetni odmerek: -400 mg/dan - 600 do 800 mg/dan-hitrejši citogenetski in molekularni odgovor,a nima prednosti po daljšem obdobju in ne izboljša preživetje

(Baccarani M et al,Blood 2009)

stranski učinki: -slabost,zastoj tekočine,edemi,driska,bolečine v kosteh,hepatopatija,izpuščaj,mišični krči,elektrolitske motnje-izvajamo podporne ukrepe

-anemija,nevtropenija,trombocitopenija-eritropoetin,G-CSF,zmanšanjeodmerka, ukinitev imatiniba

Imatinib-merila za uspešnost zdravljenjasuboptimalen optimalen

-3 m <PCitO(Ph+>95%) PHO in vsaj minor CitO(Ph+<65%)

-6 m < DCitO(Ph+>35%) in /ali vsaj DCitO(Ph+<35%)>10%BCR-ABL

-12 m <PCitO(Ph+1-35%) in/ali PCitO >1%BCR-ABL glavni MolO

-18 m <glavni MolO glavni MolO

(European LeukemiaNet Recommendations 2009)

Imatinib-spremljanje učinka zdravljenja intenzivno v prvih 2 do 3 letih zdravljenja z imatinibom, ker so zapleti v tem

obdobju pogostejši kot kasneje (Deininger M et al,Blood 2009)

citogenetika KM po 3,6,12,18 mesecih omogoča oceno neodzivnosti (Baccarani M et al,Blood2006)

% BCR-ABL po 6,12,18 mesecih; ko dosežen stabilni glavniMolO, pa na 6 mesecev (Palandri F et al.,Clin Cancer Res. 2009)

določanje mutacij pri neodzivnosti na imatinib,suboptimalnem odgovoru alipri porastu prepisov BCR-ABL (European LeukemiaNet recommendations 2006)

določanje mutacij vsake 3 mesece, če po 6 mesecih še BCR-ABL>10%-dokler ni BCR-ABL<1% (Huhes TP et al,Hematology 2009)

Imatinib-spremljanje učinka zdravljenja

nizka plazemska koncentracija imatiniba lahko razlog za slabši učinek zdravila

(Larson et al,Blood 2008)

Imatinib-zdravljenje uspešnoAli in kdaj lahko zdravilo ukinemo ?

Imatinib-zdravljenje neuspešno-zvečanje odmerka le kratkotrajni učinek-kombinacija z drugimi zdravili

-zaviralci TK II.generacije

Imatinib

nosečnost- 24 mesece glavni MolO---ukinitev imatiniba,%BCR-ABL na 3 mesece, če poslabšanje-- interferon alfa, ob jemanju imatiniba odsvetovano dojenjeo vplivu na spermatogenezo ni jasnih podatkov

kombinacije zdravil:imatinib-interferon alfaimatinib-citarabinimatinib-zaviralci TK II.generacije

imatinib-mTOR,STAT5,PI3Kimatinib-zaviralci farnezil transferaze

1/3 bolnikov preneha zdravljeje zaradi neodzivnosti ali intolerance

Začetno zdravljenje v pospešenem obdobju

v zgodnjem pospešenem obdobju - imatinib 600mg/dan

v pospešenem obdobju in blastni preobrazbi -zaviralci TK II. generacije

akutna levkemija-zaviralci TK v kombinaciji s standardnim zdravljenjem

alogenična presaditev KM

zaviralci TK še naprej tudi po alogenični presaditvi KM(Goldman JM, ASH 2009)

Mehanizmi odpornosti na zaviralce TK

povezana z Bcr-Abl -amplifikacija -mutacija

od Bcr-Abl neodvisna-zvečano izstopanje zdravila iz celice(Pgp črpalka)-zmanjšano vstopanje v celice(organski kationski prenašalec hOCT)-vezava na serumski AGP?-plazemska koncentracija-aktivacija alternativnih signalnih poti(RAS,JAK/STAT,SFK,ERK)-epigenetske modifikacije

Nilotinib

učinkovit tudi pri številnih mutacijah,rezistentnih na imatinib

400mg/dan, 300mg/dan—omogoča hitrejši in večji glavni MolO in PCitO pri vseh stopnjah tveganja po Sokalu, manj progresa,za začetno zdravljenje

(Saglio et al,ASH 2009)

stranski učinki:-slabost,glavobol,nauzea,izpuščaj,srbež, edemi,zvečanje jetrnih encimov,lipaze,podaljšan QT,-anemija,nevtropenija,trombocitopenija

rezistenca -zaradi novih mutacij in od Bcr-Abl neodvisnih mehanizmov

Dasatinib

zaviralec Bcr/Abl z učinkom na aktivno in neaktivno obliko encima, zaviralec Src/Abl

učinkovit pri mutacijah v p-zanki v Bcr-Abl sekvenci

140mg/dan,100mg/dan

stranski učinki:-bruhanje,slabost,krvavitev iz prebavil,driska,izpuščaj,edemi,plevralni ali perikardialni izliv-nevtropenija,trombocitopenija

Zaviralci TK II.-merila za uspešnost zdravljenja

suboptimalni optimalni

-3 m minor CitO(Ph+36-65%) vsaj DCitO(Ph+<35%)

-6m DCitO(Ph+1-35%) PCitO

-12 m <glavniMolO glavni MolO

Spremljanje zdravljenja z zaviralci TK II.

če po 12 mesecih zdravljenja z nilotinibom ali dasatinibom ni dosežen vsajDCitO, pomeni neustrezni odgovor in priporočajo alternativno zdravljenje

(Tam CS et al,Blood 2008)

odsotnost vsaj minor CitO po 3 mesecih pomeni manjšo verjetnost za DCitO po12 mesecih in slabše preživetje

(Hernandez-Boluda et al,Clinical Haematology 2009)

% BCR-ABL po 3 mesecih ima napovedni pomen za molekularni in citogenetski odgovor

(Branford S et al,Blood 2008)

določanje mutacijskega statusa pomembno za izbiro učinkovitejšega zaviralca TK II. generacije

(Redaelli S et al,J Clin Oncol 2009)

pri bolnikih brez mutacij ostaja zdravljenje empirično

Nova zdravila

zaviralci TK-bosutinib-INNO-406-AP24534

zaviralci Aurora kinaze-XL-228-AT9283-PHA-739358-KW-2449

modulatorji apoptozehomoharingtonin

“switch pocket” zaviralciDCC-2036