No Action Today , No Cure Tomorrow

LỰA CHỌN KHÁNG SINH ĐÚNG CÁCH TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN, VIÊM PHỔI THỞ MÁY

CẬP NHẬT IDSA 2016

VPBVHospital-acquired pneumonia

(HAP)

VPTM-Ventilator-associated pneumonia

(VAP)

VPCSYTHealthcare-associated pneumonia

(HCAP)

VP ≥ 48 h sau nhập viện( sớm < 5 ngày; muộn ≥ 5 ngày)

VP> 48 –72 h sau đặt NKQ( sớm < 5 ngày; muộn ≥ 5 ngày)

(1) Nhaäp vieän trong ≥2 ngaøy trong 90 ngaøy tröôùc ñoù(2) Coù loïc maùu maïn tính trong voøng 30 ngaøy(3) Soáng trong vieän döôõng laõo hoaëc nhöõng vieän chaêm soùc taäp trung(4) Ñieàu trò tieâm truyeàn taïi nhaø ( bao goàm tieâm KS)(5) Chaêm soùc veát thöông taïi nhaø(6) Coù ngöôøi trong gia ñình bò VK MDR

ATS/IDSA HAP Guidelines. AJRCCM;2005:171:388-416

VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN

CHẨN ĐOÁN HAP – VAP 1. Lâm sàng Tổn thương mới hay tiến triển trên XQ ngực ≥ 48 giờ nhập viện và ít nhất 2 tiêu chuẩn sau

Đàm hay chất tiết nội KQ mủ Sốt > 38,5oC hay < 36,5o C Bạch cầu máu > 10.000 hay < 1.500 / mm3. Giảm PaO2(Sens 96%; Spe 22%; PPV 17%; NPV 97%)

2. Vi sinhCấy định lượng đàm đường hô hấp dưới: Đàm; Chất tiết nội khí quản: > 1 x 105 cfu / ml Dịch rửa phế quản–phế nang (BAL):>1x 104 cfu/mlChải có bảo vệ (PSB): > 1 x 103 cfu / mlHoặc phân lập vi khuẩn từ cấy máu hay dịch màng phổi

PHÂN LOẠI

• Nhóm I: VPBV khởi phát sớm <5 ngày và không có yếu tố

nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng (MDR).Thường là các chủng vi khuẩn ngoài bệnh viện:

Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, MSSA…

• Nhóm II: VPBV khởi phát muộn ≥ 5 ngày và/hoặc có yếu tố

nguy cơ nhiễm vi khuẩn MDR.Thường là các vi khuẩn bệnh viện và đa kháng thuốc:

Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterobacter, Klebsiella

pneumoniae và Acinetobacter baumannii, MRSA…...

Nhóm 1 Nhóm 2 Nhóm 3Tiếp xúc với cơ sở y tế

Phẫu thuật

Tiền sử dùng KS

Đặc điểm BN

Không

Không

Không dùng trong vòng 90 ngày

Trẻ; không có bệnh lý khác đi kèm.

Có

Tiểu phẩu

Có dùng KS trong vòng 90ngày

BN lớn tuổi; có ít bệnh kèm theo.

Kéo dài

Đại phẫuNhiều sang chấn

Dùng lập lại và dùng nhiều KS.

Nhiều bệnh đi kèm; suy giảm miễn dịch.

Tác nhân gây bệnh có thể

VK ‘thông thường’ †

Thường kèm thêmVK sinh ESBLs.

Kèm VK Gr(-) đa kháng, Enterococcus species, P. aeruginosa & MRSA

1 Dựa theo tiêu chuẩn phân loại của Dr Yehuda Carmelli http://www.invanz.co.il/secure/resources/article-archive/articles.htm2. AMMI CANADA guIdelInes: Can j Infec Dis Med Volume 19 Issue 1: 19-533. IDSA guidelines. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416.

* Những yếu tố nguy cơ của VK kháng thuốc gồm cả nhiễm khuẩn BV và/hoặc có dùng KS trong vòng 90 ngày.† Core pathogens; gồm cả Streptococcus species, Enterobacteriaceae (Vd: Escherichia coli, Klebsiella species, Proteus species, Serratiamarcescens) và anaerobes (Bacteroides fragilis, non-fragilis Bacteroides species, Clostridium species, Fusobacterium species, Lactobacillusspecies, Peptostreptococcus species và Veillonella species).MRSA Methicillin-resistant Staphylococcus aureus.

PHÂN LOẠI BỆNH NHÂN(theo yếu tố nguy cơ và lượng giá ...)

Điều trị thất bại cao khi MIC vancomycin cao

0

10

20

30

40

50

0.5 0.75 1 1.5 2 2.5

Sakoulas, et. al., 2004 JCM 42:2398; Moise-Broder et al. 2004 CID 38: 1700-5;Hidayat et al. 2006 Arch Intern Med 166:2138-2144; Moise wt al. 2007 AAC 51:2582-6

100 MRSA: 46 % ≥ 2 mg/L, 93% ≥ 1.5 mg/L

MICs measured by Etest. 43 isolates from Bach Mai Hospital in Hanoi, 57 isolates from Chợ Rẫy Hospital in Ho Chi Minh CityJ. Clinical Medicine, Bach Mai hospital, No.35, Dec, 2008

Điều trị kinh nghiệm với vancomycin OR (95% CI) P-value Tỉ lệ tử vong

so với MIC 1.0

Vancomycin MIC 1.0 1Vancomycin MIC 1.5 2.86 (0.87-9.35) 0.08 Taêng ~ 3 laànVancomycin MIC 2.0 6.39 (1.68-24.3) <0.001 Taêng ~ 6 laàn

Ñieàu trò khoâng thích hôïp 3.62 (1.20-10.9) <0.001 Taêng ~ 4 laàn

• Major bacterial pathogensAcinetobacter, P. aeruginosa, S. aureus, K. pneumoniae

• Resistance rates Imipenem MDR XDR PDR− A. baumannii (479) 67.3% 82.0% 51.1% 0.2%− P. aeruginosa (411) 30.1% 42.8% 4.9% 0.7% − K. pneumoniae (275) 2.2% 44.7% (ESBL, 41.4%; No NDM-1)− Colistin-R in A. baumannii: all (0.8%), China (1.4%), Taiwan (9.5%)− MRSA: 82.1% (No VISA or VRSA)

• All-cause mortality rate: 38.9%• Discordant initial empirical antimicrobial therapy increased the likelihood of

pneumonia-related mortality (OR 1.542)

HAP and VAP in Asian CountriesEpidemiology, Resistance, Treatment Outcomes

Chung DR, Hsueh PR, Song JH et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:1409-17.

ESKAPE

1. Enterococcus faecium

2. Staphylococcus aureus

3. Klebsiella pneumoniae

4. Enterobacter species

5. Acinetobacter baumannii

6. Pseudomonas aeruginosa

Kháng VancomycinKháng Methicillin

Tiết ESBL/KPC/NDM-1

Vi khuẩn XDR, PDR

ESBL Enterobacteriaceae

ESBL Enterobacteriaceae

16 (45.7%)19 (54.3%)

155 (63.8%)

88 (36.2%)

202 (66.4%)

102 (33.6%)

0

25

50

75

100

125

150

175

200

225

Enterobacter E. coli Klebsiella

ESBL [+]ESBL [-]

Hơn 60% E.coli, Klebsiella gâynhiễm trùng bệnh viện sinh ESBL

Nghieân cöùu ña trung taâm khaûo saùt tình hình ñeà khaùng caùc khaùng sinh cuûa caùc tröïc khuaån Gram [-] deã moïc gaây nhieãm khuaån beänhvieän phaân laäp töø 1/2007 ñeán 5/2008 Vaân P.H.1,2,*, Bình P.T.1,2, Anh L.T.K.3, Haûi V.T.C4

Y Học TP. Hồ Chí Minh; Tập 13; Phụ bản Số 2; Trang 138‐148; 2009

Tăng tư vong do VK sinh ESBL

Meta-analysis : Tăng ti lê tư vong / BN nhiễm trùng huyết do Enterobacteriaceae sinh ESBL

Schwaber MJ, et al. J Antimicrob Chemother. 2007;60:913-920.Schwaber MJ, et al. J Antimicrob Chemother. 2007;60:913-920.

BAD BUGSNEED DRUGS

Ten new Antibiotics

by 2020

Cần các KS mới trong tương lai

Không có kháng sinh mớiCần cách tiếp cận mới

Viêm hệ thống

Thay đổi dòng máu đến cơ quan chính

Suy chức năng nội mạc và thoát mạch

• Truyền dịch• Béo phì• Thuốc co mạch• Nồng độ protein huyết

tương thấp• Tương tác thuốc

Thay đổi thanh thải thận (AKI or ARC)

Tăng Vd(thuốc thân nước)

Giảm tiếp xúc kháng sinh

Tăng MIC

Thất bại điều trị và/ hoặc chọn lọc chủng đề kháng

• ARC: augmented renal clearance

(tăng thanh thải thận)

• AKI : acute kidney injury

(tổn thương thận cấp)

• CL : clearance (thanh thải)

• IV : intravenous (tiêm tuyền tĩnh mạch)

• MIC : minimum inhibitory concentration

(nồng độ ức chế tối thiểu)

• Vd : volume of distribution

(thể tích phân bố)

Thay đổi sinh lý bệnh ở bệnh nhân bệnh nặng và ảnh hưởng lên PK/PD của kháng sinh

Udy AA et al. Intensive Care Med (2013) 39:2070–2082

Thay đổi dược động Giải pháp liều điều trịTăng thể tích phân bố • Liều tải điều chỉnh theo cân nặng thích hợp

Tổn thương thận cấp cần điều trị thay thế thận liên tục

• Các nhân hóa liều điều trị dựa trên đặc tính hóa-sinh lý, tăng cường điều trị thay thế thận liên tục và chức năng thận

• Theo dõi nồng độ thuốc điều trị

Tăng thanh thải thận • Tăng tổng liều điều trị hàng ngày• Tăng tần suất liều điều trị (khoảng cách liều ngắn lại)• Tiêm truyền kéo dài/ liên tục• Theo dõi nồng độ thuốc điều trị

Thay đổi tỉ lệ gắn kết huyết tương

• Liều tải lớn hơn• Tăng tần suất liều điều trị• Tiêm truyền kéo dài/ liên tục• Theo dõi nồng độ thuốc điều trị (thuốc tự do)

Giảm nhạy cảm vi sinh • Tăng tổng liều điều trị hàng ngày• Tiêm truyền kéo dài/ liên tục• Ứng dụng PK/PD• Theo dõi nồng độ thuốc điều trị

Udy AA et al. Intensive Care Med (2013) 39:2070–2082

Các giải pháp liều điều trị trong trường hợp PK/PD của kháng sinh bị thay đổi ở bệnh nhân bệnh nặng

Sử dụng kháng sinh đúng cáchGhi nhớ 4D trong Kháng sinh liệu pháp

Glynn etal. Current Anaesthesia & Critical Care (2005) 16, 221–230

The Right Drug - Antibiotic (đúng

thuốc)

The Right Dose (đúng liều)

Optimum Duration (đúng thời gian)

De-escalation (đúng cách xuống thang)

“Đúng thuốc”: Đánh nhanh – Đánh mạnh

KS cần được chỉ định càng

sớm càng tốt nếu có nghi ngờ

nhiễm khuẩn nặng (thường ngay

sau khi lấy mẫu gởi làm KSĐ)

Điều trị sớm bằng KS thích

hợp là chiến lược cốt lõi làm

giảm tỷ lệ tử vong cho những

trường hợp NK nặng0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Alvarezlerma etal

1996

Luna etal1997

Rello etal1997

Kollef etal1998

Ibrahim etal2000

Harbarthetal 2008

Valles etal2003

Mor

talit

y (%

)

Appropriate therapy Inappropriate therapy

Mor

talit

y

Meehan et al. JAMA 1997;278:2080

Chi phí / hiệu quả trong dùng kháng sinh

Chiến lược xuống thangkháng sinh

Chiến lược leo thangkháng sinh

chi phí + lợi ích

thời gian nằm viện

tỉ lệ tử vong

kháng thuốc KS

chi phí + lợi ích

thời gian nằm viện

tỉ lệ tử vong

kháng thuốc KS

MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ KHÁNG SINH

► Đạt mục tiêu điều trị tối đa

► Mục tiêu diệt khuẩn tối đa thường được chấp nhận

Forrest ,1993; Drusano, 1997

Carbapenems

-Lactams

Quinolones

40% T >MIC

50% T >MIC

Tỉ lệ AUC:MIC >125

Kháng sinh Mục tiêu

Liều dùng: 1g x 3, truyền tĩnh mạch trong thời gian 30 phút

KHẢ NĂNG ĐẠT MỤC TIÊU 40% T>MIC MEROPENEM VÀ IMIPENEM

Lois S. Le ea, Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 68 (2010) 251–258

ĐÁP ỨNG TÍCH LŨY TRÊN P. AERUGINOSAMeropenem vs. Imipenem trên cùng đơn vị liều

Kiratisin et al. Int J Antimicrob Agents. 2012:39;311-6

COMPACT II, 2012 - KẾT QUẢ VI SINH TẠI CHÂU Á TBD (bao gồm Việt Nam)

Thuốc chọn lựa cho Enterobacteriacea sinh ESBL Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli

Carbapenem• Ertapenem• Imipenem • Meropenem• Doripenem

Beta / betalactamase inhibitor, C3; Cefepim

MIC of ceftriaxone = 1-4 µg/mL = NSB-MIC

Cefepime

Piperacillin-tazobactamImipenemMeropenemDoripenem

Thuốc chọn lựa điều trị P. aeruginosa

AmikacinCiprofloxacinLevofloxacinColistin

Fosfomycin

Core antimicrobial Combined with only one agent

In MDR eraImipenem ColistinMeropenem AmikacinDoripenem Quinolone

Combination: prior IV antibiotic use within 90 days; high risks for mortality, septic shock

Amorn Leelarasamee, MD.Faculty of Medicine Siriraj Hospital, Mahidol University.Bangkok, Thailand

40%

60%

80%

100%

Colistin Colistin+Meropenem

Colistin +Imipenem/cepha/cipro/AMG

75%

85.7%

64.7%

LIỆU PHÁP PHỐI HỢP KHÁNG SINH PSEUDOMONAS ĐA KHÁNG

Falagas ME at el, Inl J Antimicrob Agents 2010, 35. 194-199

Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu trên 258 bệnh nhân

155 ca viêm phổi (60%)33 ca nhiễm trùng huyết(13%)22 ca nhiễm trùng ổ bụng (9%)16 ca nhiễm trùng do đặt catheter tĩnh mạch trung tâm (6%)32 ca nhiễm trùng khác (12%)

S pneumoniaeAUC/MIC 30-35 a,b,c

Gram-Negative AUC/MIC 100-125d,e

Chỉ số AUC/MIC tiên đoán 90% số trường hợp điều trị lâm sàng thành công

a: Nightingale. Chemother. 2000;46 (S1):6-14. b: Craig. Clin Infect Dis. 2001;33(S3):S233-S237. c: Bartlett. Mngt of Resp Tract Inf. Lippincott, 2001. d: Wright. J Antimicrob Chemother. 2000;46,669-683. e: Phar. Comm-Acq

Đối với nhóm FQs, chỉ số AUC/MIC tiên đoán 90% số trường hợp điều trị lâm sàng thành công: 100-125 đối với trực khuẩn Gr(-) 25-30 đối với cầu khuẩn Gr(+)

Dược lực học của levofloxacin vs ciprofloxacin trên P.aeruginosa (tỷ lệ đạt AUC/MIC > 125)

MIC (mg/L)

AUC sau 1 liều đơn uống (mg/L/h)

Tỷ lệ đạt AUC0-24h/MIC>125

Ciprofloxacin (500 mg) 0.125 9.9 81.5%

Levofloxacin (500 mg) 0.25 – 0.5 45.6 85.4%

MacGowan. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1999) 43, 345–349

Tỷ lệ đạt AUC0-24h/MIC lớn hơn 125 giữa ciprofloxacin (81.5%) và levofloxacin (85.4%) nói lên hoạt tính kháng P.aeruginosa của 2 kháng sinh này là tương đương nhau.

Quinolone kháng Pseudomonas: ciprofloxacin, levofloxacin

Cả hai phác đồ ciprofloxacin 400 mg mỗi 8 h và 400 mg mỗi 12 h có thể bao phủ tốt đối với các vi khuẩn gây bệnh có MIC với ciprofloxacin là 0.5 microg/ml.

Đối với những vi khuẩn có MIC với ciprofloxacin là 1.0 microg/ml, thì chỉ có phác đồ ciprofloxacin 400 mg mỗi 8 h có thể đem lại tỉ số 24-h AUC/MIC > 100.

Saengsuwan P. et al. J Med Assoc Thai, 2010 Jul;93(7):784-8.

Liều ciprofloxacin 400 mg mỗi 8 h được đề cập trong các Dược thư

PK/PD của ciprofloxacin giữa liều 400 mg IV mỗi 8 giờ và 400 mg IV

mỗi 12 giờ trên bệnh nhân nhiễm trực khuẩn huyết

Gram âm. (Saengsuwan, 2010)

Điều trị nhiễm trùng nặng do MDR (Carbapenem-resistant) Acinetobacter baumannii

Peleg AY, Hooper DC. Hospital-Acquired Infections Due to Gram-Negative Bacteria. N Engl J Med 2010;362:1804-13.Lưu ý: Độ ổn định hóa lý của dung dịch tiêm truyền Meronem sau khi pha sử dụng NaCl 0,9% là 3 giờ ở nhiệt độ lên đến 25oC hoặc 24 giờ ở điều kiện bảo quản lạnh (2-8oC) – Thông tin sản phẩm đã được phê duyệt.Độ ổn định của Imipenem sau hoàn nguyên đạt đến 4 giờ trong nhiệt độ phòng (250C) và 24 giờ ở nhiệt độ 2-80C - Thông tin kê toa- Cục quản lý Dược 2014

Definite Therapy• Colistin dành cho : carbapenemase-producing Enterobacteriaceae• Ampicillin-sulbactam, : liều tới 6 g sulbactam IV/ ngày

Possible alternatives Truyền kéo dài carbapenem• Imipenem 1 g IV infusion over a 3-hr period q 8 hr• Meropenem 1-2 g IV infusion over a 3-hr period q 8 hr• Doripenem 500 mg- 1 g IV infusion over a 4-hr period q 8 hr

Tăng thời gian truyền Prolonged infusion

Same dose and dosing interval, 100-250ml, however, change duration of infusion (0.5 hr 3-4hr) T/MIC > 40%

Tối ưu hóa điều trị -lactam Tối đa hóa %T>MIC

Con

cent

ratio

n (m

g/L)

Time Since Start of Infusion (h)

MIC

32

16

8

4

2

10 642 8 10 12

31% 49%

LIỆU PHÁP PHỐI HỢP KHÁNG SINH ACINETOBACTER ĐA KHÁNG

Falagas ME at el, Inl J Antimicrob Agents 2010, 35. 194-199

40%

60%

80%

100%

Colistin +Meropenem

Colistin+Pipe/tazo Colistin +ImipenemAMG/cipro/cepha

83.900%

66.700%58.300%

Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu trên 258 bệnh nhân

155 ca viêm phổi (60%)33 ca nhiễm trùng huyết(13%)22 ca nhiễm trùng ổ bụng (9%)16 ca nhiễm trùng do đặt catheter tĩnh mạch trung tâm (6%)32 ca nhiễm trùng khác (12%)

Journal of Medical Microbiology (2015), 64, 1162–1169

Tỉ lệ hiệp đồng với Colistin trên A. baumannii tại Việt Nam

Kết quả in vitro trên 74 chủng A. baumannii kháng carbapenem phân lập từ 156 BN viêm phổi thở máy

Kết luận:

Phối hợp Meropenem và Colistin đạt hiệu quả hiệp đồng lên tới 84% trên A. baumannii khángcarbapenem (P=0.023) Đề xuất sử dụng phối hợp này điều trị nhiễm trùng do A. baumannii kháng carbapenem tại Việt Nam

Tỉlệ

hiệp

đồng

(%)

LIỆU PHÁP PHỐI HỢP KHÁNG SINH ACINETOBACTER ĐA KHÁNG

Antibiotics for MDR-Acinetobacter infections ASIAN COUNTRIES

1. Cefoperazone/sulbactam +/- other agents

2. Colistin + other agents

3. Tigecycline + other agents

Combinations of multiple agents

ASIAN HAP WORKING GROUP, 10 countriesChina, Hong Kong, Thailand, S Korea, Taiwan…Am J Infect Control 2008; Yu S. 2004

So sánh độ nhạy của VK Gr+ với một số thuốc

Diagnostic Microbiology and Infectious Disease (2012) 72:113-117

KẾT LUẬN

Xác định các BN có nguy cơ nhiễm MDR gồm MRSA, Enterobacteriacea, Acinetobacter spp. và Pseudomonas aeruginosa

Hiểu biết về tình hình nhạy cảm tại địa phương của các VK này với các KS có sẵn và khởi đầu điều trị thích hợp cho những bệnh nhân MDR

Dùng KS bao phủ từ đầu. Dùng KS xuống thang

Trị liệu KS nên tiếp tục trong thời gian ngắn nhất, được gợi ý bởi lâm sàng