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Las Citocinas (I)Las Citocinas (I)

Dr. Juan Rodríguez-Tafur D.Profesor Asociado de Farmacología e Inmunología

Laboratorio de Farmacología de la Respuesta InmuneCoordinador del Comité de Residentado Médico de

Inmunología Clinica y AlergologíaFacultad de Medicina – UNMSM

Lima (Perú)

Dr. Juan Rodríguez-Tafur D.Profesor Asociado de Farmacología e Inmunología

Laboratorio de Farmacología de la Respuesta InmuneCoordinador del Comité de Residentado Médico de

Inmunología Clinica y AlergologíaFacultad de Medicina – UNMSM

Lima (Perú)

Agosto 2005

CITOQUINAS

SON GLICOPROTEINAS, PUEDEN SER SOLUBLES, INTRACELULARES O ASOCIADAS A MEMBRANA CELULAR, SON PRODUCIDAS PRINCIPALMENTE POR CELULAS DEL SISTEMA INMUNE, CONFORMANDO UNA RED DE COMUNICACIÓN.

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CLASIFICACION DE LAS POBLACIONES LINFOCITARIAS

CLASIFICACION DE LAS POBLACIONES LINFOCITARIAS

Human TH1 Human TH1 andand TH2 TH2 subsetssubsets: : doubtdoubtno more. Sergio no more. Sergio RomagnaniRomagnaniImmunolImmunol--TodayToday. 1991 . 1991 AugAug; 12(8): ; 12(8): 256256--77

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Th0Th0Th0Thp’ThpThp’’ThpThpThp

Th1Th1Th1

Th2Th2Th2

PrecursorCD4+

PrecursorPrecursorCD4+CD4+

IL-2ILIL--22 IL-2ILIL--22

IL-2LTIFN-γ

ILIL--22LTLTIFNIFN--γγ

IL-4*IL-5*IL-6IL-9IL-10IL-13*IL-25

ILIL--4*4*ILIL--5*5*ILIL--66ILIL--99ILIL--1010ILIL--13*13*ILIL--2525

IL-2,IL-4 (IFN-γ)ILIL--2,IL2,IL--44 ( (IFNIFN--γ)γ)

IL-12(+) IFN-γ

ILIL--1212(+) IFN(+) IFN--γγ

(-) IFN-γ((--) IFN) IFN--γγ

(-) IL-4 ((--) IL) IL--4 4

(+) IL-4 (+) IL(+) IL--4 4

Th3Th3Th3TGF-βSuprimer Th1y Th2

TGFTGF--ββSuprimerSuprimer Th1Th1y Th2y Th2

Linfocitos CD4+TCR α/βLinfocitos CD4+TCR α/β

Tr1Tr1Tr1CD4+

CD25+Suprime Th1

CD4+

CD25+Suprime Th1

IL-10TGF-βILIL--1010TGFTGF--ββ

TrTrTr

Diferencia funcional de Subpoblaciones CD4+

Perfil de Citoquinas Th1 Th2 Th3 Tr1

IFN-γ ++++ - +/- +IL-4 - ++++ +/- -TGF-β +/- +/- ++++ ++IL-10 - ++ +/- ++++Factores Creci/Difer IL-2 IL-2/IL-4 IL-4/TGF-β IL-10Cooperación DTH/IgG2a IgG1/IgE IgA ?Supresión Th2 Th1 Th1/Th2 Th1

Perfil de Citoquinas Th1 Th2 Th3 Tr1

IFN-γ ++++ - +/- +IL-4 - ++++ +/- -TGF-β +/- +/- ++++ ++IL-10 - ++ +/- ++++Factores Creci/Difer IL-2 IL-2/IL-4 IL-4/TGF-β IL-10Cooperación DTH/IgG2a IgG1/IgE IgA ?Supresión Th2 Th1 Th1/Th2 Th1

Howard WeinerInduction and mechanism of action of TGF- β secreting Th3 regulation cells. Immunological ReviewsVol. 182: 207-214 (2001)

Howard WeinerInduction and mechanism of action of TGF- β secreting Th3 regulation cells. Immunological ReviewsVol. 182: 207-214 (2001)

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TcTcTc

Tc1Tc1Tc1

Tc2Tc2Tc2

IL-2IFN-γILIL--22IFNIFN--γγ

IL-4IL-5IL-6IL-10

ILIL--44ILIL--55ILIL--66ILIL--1010

Tγ/δTTγγ//δδ

T1T1T1

T2T2T2

IL-2ILIL--22

IL-4ILIL--44

Linfocitos NullTCR γ/δLinfocitos NullTCR γ/δ

B1aB1aB1a

B1bB1bB1b

BB

Linfocitos CD8+TCR α/βLinfocitos CD8+TCR α/β

Linfocitos BBCRLinfocitos BBCR

Acción de las CitoquinasAcción de las Citoquinas

AUTOCRINA

PARACRINA

ENDOCRINO

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PROPIEDADES DE LAS CITOQUINAS

PROPIEDADES DE LAS CITOQUINAS

6

CITOQUINAS DE LA INMUNIDAD INNATA Y ADQUIRIDA

RECEPTORES DE CITOQUINAS

trip-ser-X-trip-ser

7

RECEPTORES DE CITOQUINASV

IA D

E J

AK

/ST

AT

EN

LA

TR

AN

SDU

CC

ION

DE

SE

ÑA

LE

S E

N C

ITO

QU

INA

S

STAT=transductores de señal y activadores de transcripciónJAK= Janus quinasas.

8

9

Table 2: Molecules expressed on Th1 or Th2 cells (4)

Th1 cells Th2 cells

CD30 - - - - ++++

P-selectin ligand# ++++ - - - -

CCR3 (eotaxin receptor)* - - - - ++++

CCR4 (chemokine receptor) - - - - ++++

CCR5 - - - ++++ - - - -

CCR8 - - - - - - - ++++

CXCR3 - - - ++++ - - - -

* important in recruitment of Th2 cells in allergic reactions # required for migration to sites of DTH reactions

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Table 3: Factors that may favour development of Th1 or Th2 Responses (1)

Th1 response Th2 responseHigh antigen dose Low antigen dose

‘Infectious agent’ (virus) Allergen

Peptide with high affinity Peptide with low affinity

for MHC II (2) for MHC II

Macrophage (3) B cell

IL-12 produced by APC

B7.1 expression on APC B7.2 expression on APC

Figure 2: Possible Th1 / Th2 differentiation pathways

Th0 APC1 Th0APC2 Th1PAPC1 Th2PAPC2

Th1 Th2 Th1 Th2

Model A

Model B

In model A the Th presursors leading to Th1 and Th2 cells are the same cell. In model B the precursors are pre-determined to be either Th1 - or Th2 cells. Both models contain two APC’s, which could also be drawn as a single APC delivering differentsignals depending on the physical nature of the antigen. (APC = Antigen Presenting Cell). (Modified from 1)

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Diferencia funcional de Subpoblaciones CD4+

Perfil de Citoquinas Th1 Th2 Th3 Tr1

IFN-γ ++++ - +/- +IL-4 - ++++ +/- -TGF-β +/- +/- ++++ ++IL-10 - ++ +/- ++++Factores Creci/Difer IL-2 IL-2/IL-4 IL-4/TGF-β IL-10Cooperación DTH/IgG2a IgG1/IgE IgA ?Supresión Th2 Th1 Th1/Th2 Th1

Perfil de Citoquinas Th1 Th2 Th3 Tr1

IFN-γ ++++ - +/- +IL-4 - ++++ +/- -TGF-β +/- +/- ++++ ++IL-10 - ++ +/- ++++Factores Creci/Difer IL-2 IL-2/IL-4 IL-4/TGF-β IL-10Cooperación DTH/IgG2a IgG1/IgE IgA ?Supresión Th2 Th1 Th1/Th2 Th1

Howard WeinerInduction and mechanism of action of TGF- β secreting Th3 regulation cells. Immunological ReviewsVol. 182: 207-214 (2001)

Howard WeinerInduction and mechanism of action of TGF- β secreting Th3 regulation cells. Immunological ReviewsVol. 182: 207-214 (2001)