LAS INNOVACIONES LAS INNOVACIONES FARMACOLÓGICAS:FARMACOLÓGICAS: ¿ESPEJISMO O REALIDAD?¿ESPEJISMO O REALIDAD?

Toledo, 5 de noviembre de 2008

Prof. Francisco Zaragozá

XIII Congreso de la Sociedad Española de Farmacéuticos de Atención Primaria

OBTENCIÓN DE MEDICAMENTOSOBTENCIÓN DE MEDICAMENTOS

Novedad únicaNovedad única Molécula de impacto en alta incidencia Molécula de impacto en alta incidencia

de morbi-mortalidadde morbi-mortalidad Fármacos que oferten un valor añadidoFármacos que oferten un valor añadido

− Mayor eficaciaMayor eficacia− Menor número de efectos adversosMenor número de efectos adversos− Cinética más favorableCinética más favorable− Mayor confort terapéuticoMayor confort terapéutico

Mejoras sobre lo existente: problemasMejoras sobre lo existente: problemas

BÚSQUEDA DE BÚSQUEDA DE NUEVAS DIANASNUEVAS DIANAS

Enfermedades sin tratamiento curativoEnfermedades sin tratamiento curativo Nuevas necesidades terapéuticasNuevas necesidades terapéuticas

− Ejemplos: intervencionismo cardiaco, trasplantesEjemplos: intervencionismo cardiaco, trasplantes

Enfermedades crónicasEnfermedades crónicas− Hipertensión, diabetes, asma, etc...Hipertensión, diabetes, asma, etc...

Aportaciones de la BiotecnologíaAportaciones de la Biotecnología Campos terapéuticos poco exploradosCampos terapéuticos poco explorados Estudios de quiralidad molecularEstudios de quiralidad molecular Los productos socialesLos productos sociales

FUTUROS “BLOCKBUSTERS”FUTUROS “BLOCKBUSTERS”ESTIMACIÓN DE VENTAS ANUALES EN MILLONES DE DÓLARESESTIMACIÓN DE VENTAS ANUALES EN MILLONES DE DÓLARES

Compañía Fármaco Área Estimación ventas

MerckZOCOR/ZETIA

ARCOXIAHipolipemianteInhibidor COX-2

6.0005.000

PfizerPREGABALIN

INDIPLONSPIRIVA

Dolor, epilepsia, ansiedadInsomnio

EPOC

3.0003.0001.000

AstraZénecaCRESTOREXANTA

HipolipemianteCardiovascular

3.0002.800

Novartis PREXIGE Inhibidor COX-2 2.200

Eli LillyCIALIS

CYMBALTAALIMTA

Disfunción eréctilAntidepresivo

Anticancerígeno

2.0002.0001.000

Bristol-Myers Squibb/ImClone ERBITUX Cáncer colorrectal 1.400

Genentech/Roche RAPTIVA Anticancerígeno 1.300

Amgen/Whyeth ENBRELPsoriasis

(nueva indicación)1.100

LA INNOVACIÓN FARMACOLÓGICALA INNOVACIÓN FARMACOLÓGICA

PRECIOS

PRESCRIPCIONES DE CAUCE ESTRECHO

LEY DE GARANTÍAS: “LA TASA”

PRECIOS

PRESCRIPCIONES DE CAUCE ESTRECHO

LEY DE GARANTÍAS: “LA TASA”

ESCASAESCASASITUACIÓN DE LA

INDUSTRIASITUACIÓN DE LA

INDUSTRIADIFÍCILDIFÍCIL

COSTOSACOSTOSA

VENTAS DE MEDICAMENTOS EN ESPAÑA EN VENTAS DE MEDICAMENTOS EN ESPAÑA EN UNIDADES AÑO: 2006 (4º TRIM.) FUENTE: IMSUNIDADES AÑO: 2006 (4º TRIM.) FUENTE: IMS

1 NOLOTIL 3.504.386

2 EFFERALGAN 3.257.920

3 GELOCATIL 2.921.963

4 AUGMENTINE 2.312.215

5 FRENADOL COMPLEX 2.285.700

6 ORFIDAL 2.068.067

7 TERMALGIN 2.010.391

8 ALMAX 1.930.387

9 TRANKIMAZIN 1.837.084

10 DIANBEN 1.843.830

11 ASPIRINA ADULTOS 1.820.187

12 VENTOLIN 1.795.521

13 NEOBRUFEN 1.789.890

14 LEXATIN 1.777.584

15 VOLTAREN EMULGEL 1.476.694

16 SINTROM 1.423.593

17 ESPIDIFEN 1.337.799

18 DALSY 1.211.783

19 FLUTOX 1.176.200

20 TRANXILIUM 1.173.606

TENDENCIAS ACTUALESTENDENCIAS ACTUALES

Otros bloques: Otros bloques: buscar la dianabuscar la diana Medicamentos huérfanosMedicamentos huérfanos

La Biotecnología y los BiofármacosLa Biotecnología y los Biofármacos

INMUNOLOGÍAINMUNOLOGÍA

CÁNCERCÁNCER

mAbmAb

- inib- inib

LA BIOTECNOLOGÍA Y LOS FÁRMACOSLA BIOTECNOLOGÍA Y LOS FÁRMACOS

ANTECEDENTESANTECEDENTES

Glándulas de animalesGlándulas de animales OpoterapiaOpoterapia Jalea RealJalea Real Extractos hepáticosExtractos hepáticos Gangliósidos: Gangliósidos: el problema del Nevrotalel problema del Nevrotal®®

Venenos de reptil: Venenos de reptil: ReptilaseReptilase®®

Insulina de cerdo: Insulina de cerdo: purificaciónpurificación

CorticoidesCorticoides

VoronovVoronov

Orina: hormonasOrina: hormonas

EVOLUCIÓN MÁS RECIENTEEVOLUCIÓN MÁS RECIENTE

Los avances fisiopatológicosLos avances fisiopatológicos

Factores proteicos, tróficos ó inhibidoresFactores proteicos, tróficos ó inhibidores

Secuenciación aminoacídicaSecuenciación aminoacídica

Irrupción de la biotecnologíaIrrupción de la biotecnología

– Descubrimiento de genes y su responsabilidadDescubrimiento de genes y su responsabilidad

− Técnicas de ADN-recombinanteTécnicas de ADN-recombinante

AVANCES INICIALES DE AVANCES INICIALES DE ORIGEN RECOMBINANTE (I)ORIGEN RECOMBINANTE (I) InsulinaInsulina Hormona de crecimiento Hormona de crecimiento (GH)(GH) SomatostatinaSomatostatina VasopresinaVasopresina Factores de coagulaciónFactores de coagulación Factor estimulador de crecimiento de Factor estimulador de crecimiento de

colonias de neutrófiloscolonias de neutrófilos Eritropoyetina Eritropoyetina (EPO)(EPO) Los interferones Los interferones (IFN)(IFN)

AVANCES INICIALES DE ORIGEN AVANCES INICIALES DE ORIGEN RECOMBINANTE (II):RECOMBINANTE (II): VENTAJASVENTAJAS

PurezaPureza Facilidad de obtenciónFacilidad de obtención Sin capacidad antigénicaSin capacidad antigénica Sin riesgos de acompañantes Sin riesgos de acompañantes

(hemoderivados, etc.)(hemoderivados, etc.) Posible disminución de precioPosible disminución de precio Etc.Etc.

SECUENCIA DE OBTENCIÓN (I)SECUENCIA DE OBTENCIÓN (I)

1.1. Moléculas iguales a las “fisiológicas“Moléculas iguales a las “fisiológicas“− Insulina, GH, IFN, etcInsulina, GH, IFN, etc

2.2. Factores tróficosFactores tróficos− Becaplermina, SGCFBecaplermina, SGCF

3.3. Fragmentos activos proteícosFragmentos activos proteícos− Venenos de reptil: IECA, EptifibatidaVenenos de reptil: IECA, Eptifibatida

4.4. Inhibidores enzimáticosInhibidores enzimáticos− Modelado molecular: centro activoModelado molecular: centro activo

SECUENCIA DE OBTENCIÓN (II)SECUENCIA DE OBTENCIÓN (II)

5.5. Anticuerpos monoclonalesAnticuerpos monoclonales− QuiméricosQuiméricos− HumanizadosHumanizados

¡BÚSQUEDA DE LA DIANA!¡BÚSQUEDA DE LA DIANA!

MEJORAS MOLECULARESMEJORAS MOLECULARES

EJEMPLOS DE OBTENCIÓNEJEMPLOS DE OBTENCIÓN

EptifibatidaEptifibatida (INTEGRILIN (INTEGRILIN®®))

R-G-D

K-G-D

R-G-D

K-G-D

BLOQUEANTEBLOQUEANTE

Secuencias repetidas

Secuencias repetidas

CONFIGURACIÓN RECEPTORIALCONFIGURACIÓN RECEPTORIAL

PLAQUETA PLAQUETA

RECEPTOR RECEPTOR GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa

RECEPTOR RECEPTOR GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa

FibrinógenoFibrinógenoFibrinógenoFibrinógeno

ANTICUERPOS MONOCLONALESANTICUERPOS MONOCLONALES

El 25% de los fármacos recombinantes son El 25% de los fármacos recombinantes son mAbmAb

En un principio, deberían ser quiméricosEn un principio, deberían ser quiméricos

1975: Georges Köhler y Cesar Milstein1975: Georges Köhler y Cesar Milstein

Población homogénea de anticuerpos con la especificidad deseada (mAb)

Población homogénea de anticuerpos con la especificidad deseada (mAb)

Posibilidad de ser modificados a posterioriPosibilidad de ser modificados a posteriori

LA LA BÚSQUEDA DE LA DIANABÚSQUEDA DE LA DIANA: : EJEMPLOSEJEMPLOS

AbciximabAbciximab (REO-PRO(REO-PRO®®)).- Anticuerpo .- Anticuerpo monoclonal quimérico (fragmento Fab) frente monoclonal quimérico (fragmento Fab) frente al receptor GP IIb/IIIaal receptor GP IIb/IIIa

BasiliximabBasiliximab (SIMULECT(SIMULECT®®)).- mab quimérico .- mab quimérico anti IL-2 como inmunosupresor en trasplanteanti IL-2 como inmunosupresor en trasplante

OmalizumabOmalizumab (XOLAIR(XOLAIR®®)).- Anticuerpo IgG1 .- Anticuerpo IgG1 anti-IgE en asmaanti-IgE en asma

EfalizumabEfalizumab (RAPTIVA(RAPTIVA®®)).- mab tipo IgG1 .- mab tipo IgG1 (anti CD 11a en linfos T)(anti CD 11a en linfos T)

NatalizumabNatalizumab (TYSABRI(TYSABRI®®)).- Indicado en .- Indicado en esclerosis múltipleesclerosis múltiple

LOS ANTI-TNFLOS ANTI-TNF El descubrimiento del factor de necrosis El descubrimiento del factor de necrosis

tumoral tumoral Sin masa crítica, no se pueden obtener Sin masa crítica, no se pueden obtener

anticuerpos anticuerpos ¡BIOTECNOLOGÍA!¡BIOTECNOLOGÍA! DIANAS EN INFLAMACIÓNDIANAS EN INFLAMACIÓN::

– COX-2COX-2 COXIB, AINEsCOXIB, AINEs

– Receptores intracelularesReceptores intracelulares corticoidescorticoides

– IL-1IL-1 Anakinra, diacereínaAnakinra, diacereína

– TNFTNF InfliximabInfliximab (REMICADE (REMICADE®®), ), AdalimumabAdalimumab

(HUMIRA(HUMIRA®®) y ) y EtanerceptEtanercept (ENBREL (ENBREL®®))

SÍNTESIS Y ACCIÓN DEL SÍNTESIS Y ACCIÓN DEL TNFTNF

REPRESENTACIÓN DE LA REPRESENTACIÓN DE LA MOLÉCULA DE MOLÉCULA DE INFLIXIMABINFLIXIMAB

IgG1 humanaIgG1 humana Sitio para TNF- (murino)

Sitio para TNF- (murino)

¿INNOVACIÓN REAL?¿INNOVACIÓN REAL?

Escaso conocimiento de algunos Escaso conocimiento de algunos mediadores celularesmediadores celulares

¿Otras vías de señalización de las ¿Otras vías de señalización de las citoquinas?citoquinas?

El problema de los no respondedoresEl problema de los no respondedores

El Plan Estratégico de Seguridad del El Plan Estratégico de Seguridad del Paciente del SESCAM. 2008-2011Paciente del SESCAM. 2008-2011

El Plan Estratégico de Seguridad del El Plan Estratégico de Seguridad del Paciente del SESCAM. 2008-2011Paciente del SESCAM. 2008-2011

INHIBIDORES DE LA INHIBIDORES DE LA TIROSINA-CINASA (2007-2008)TIROSINA-CINASA (2007-2008)

CENTRO ACTIVO DEL ENZIMA

CENTRO ACTIVO DEL ENZIMA CITOSTÁTICOSCITOSTÁTICOS

Dasatinib Dasatinib (SPRYCEL(SPRYCEL®®))

Sunitinib Sunitinib (SUTENT(SUTENT®®))

Sorafenib Sorafenib (NEXAVAR(NEXAVAR®®))

APARATO CARDIO-VASCULAR (I)APARATO CARDIO-VASCULAR (I)

Cardiopatía isquémica: nuevas guíasCardiopatía isquémica: nuevas guías Objetivos: cLDL < 70 mg/dlObjetivos: cLDL < 70 mg/dl Consecuencias: Consecuencias: ESTATINAS + EZETIMIBAESTATINAS + EZETIMIBA IvabradinaIvabradina: Antiisquémico: Antiisquémico Otras asociaciones:Otras asociaciones:

− AAS + pravastatinaAAS + pravastatina− ““polipíldora”polipíldora”

NesiritidaNesiritida

INTERVENCIONISMOINTERVENCIONISMO

Bloqueantes GP IIb/IIIa:Bloqueantes GP IIb/IIIa:− Abciximab (REO-PROAbciximab (REO-PRO®®))− Eptifibatida (INTEGRILÍNEptifibatida (INTEGRILÍN®®))− Tirofibán (AGRASTATTirofibán (AGRASTAT®®))

Stent impregnados:Stent impregnados:− Rapamicina (= sirolimús)Rapamicina (= sirolimús)− ClopidogrelClopidogrel− TriflusalTriflusal

APARATO CARDIO-VASCULAR (II)APARATO CARDIO-VASCULAR (II)

ReninaRenina ECAECA

Vasopeptidasas Vasopeptidasas Bloqueo: ARA IIBloqueo: ARA II

Beta-bloqueantesBeta-bloqueantes IECAIECA

VASO VASO (receptor)(receptor)

ANGIOTENSINÓGENOANGIOTENSINÓGENO ANGIOTENSINA I ANGIOTENSINA I (inactiva)(inactiva)

ANGIOTENSINA II ANGIOTENSINA II (activa)(activa)

CONTRACCIÓN CONTRACCIÓN

(HTA)(HTA)

INHIBIDORES DE RENINA INHIBIDORES DE RENINA EN HTAEN HTA

Presencia de receptores Presencia de receptores 1 en células 1 en células

yuxtaglomerulares yuxtaglomerulares -bloqueantes-bloqueantes

AliskirénAliskirén

EnalkirénEnalkirén

IECAIECA: MECANISMO DE ACCIÓN: MECANISMO DE ACCIÓN

CaCa2+2+

K+K+CaCa2+2+

Canal de Ca2+

Tipo L

Vasoconstricción,

Secreción de aldosterona

Vasoconstricción,

Secreción de aldosterona

AT1

PGPGqqPLC

IPIP22

IPIP33

RS

(+)(+) DAGDAG

PKCPKCCrecimiento celular

Hipertrofia

Fibrosis

Crecimiento celular

Hipertrofia

Fibrosis

AT2

Ca2+ Ca2+

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE

LA ANGIOTENSINA-II LA ANGIOTENSINA-II ((ARA-IIARA-II))

LOSARTÁN LOSARTÁN (COZAAR(COZAAR®®))

VALSARTÁN VALSARTÁN (VALS(VALS®®, DIUZINE, DIUZINE®®))

IRBESARTÁN IRBESARTÁN (APROVEL(APROVEL®®, KARVEA, KARVEA®®))

CANDESARTÁN CANDESARTÁN (ATACAND(ATACAND®®, PARAPRES, PARAPRES®®))

TELMISARTÁN TELMISARTÁN (PRITOR(PRITOR®®, MICARDIS, MICARDIS®®))

OLMESARTÁN OLMESARTÁN (OPENVAS(OPENVAS®®, IXIA, IXIA®®, OLMETEC, OLMETEC®®))

Bloquean los receptores AT1 de la A-II competitivamente.

Efecto: suma del antagonismo + actuación agonista sobre receptores AT2

Bloquean los receptores AT1 de la A-II competitivamente.

Efecto: suma del antagonismo + actuación agonista sobre receptores AT2

VasoconstricciónVasoconstricción Liberación aldosteronaLiberación aldosterona Liberación vasopresinaLiberación vasopresina Actividad SMActividad SM Proliferación celularProliferación celular

etc...etc...

ARA-IIARA-IIBLOQUEOBLOQUEO

RECEPTOR AT1RECEPTOR AT1 RECEPTOR AT2RECEPTOR AT2

Angiotensina-IIAngiotensina-II

NONO PGI2PGI2 AntiproliferaciónAntiproliferación ApoptosisApoptosis

etc...etc...

Pero ....

NUEVOS MEDICAMENTOS NUEVOS MEDICAMENTOS EN ESPAÑA (I) EN ESPAÑA (I)

ABATACEPTABATACEPT (ORENCIA(ORENCIA®®)) .- Artritis reumatoide .- Artritis reumatoide con metotrexato. Bloquea la coestimulación de con metotrexato. Bloquea la coestimulación de linfocitos-T que expresan el receptor CD-28linfocitos-T que expresan el receptor CD-28

COESTIMULACIÓNCOESTIMULACIÓN

Presencia de moléculas CD-80 y CD-86 sobre las células

presentadoras de antígenos, que activan el receptor CD-28

de los linfocitos-T

Presencia de moléculas CD-80 y CD-86 sobre las células

presentadoras de antígenos, que activan el receptor CD-28

de los linfocitos-T

ABATACEPTABATACEPTABATACEPTABATACEPTSe une a las Se une a las moléculas moléculas

CD-80 / CD-86CD-80 / CD-86

Se une a las Se une a las moléculas moléculas

CD-80 / CD-86CD-80 / CD-86

Los linfocitos no Los linfocitos no se activan y no se activan y no generan TNF-generan TNF-, ,

IFIF, IL-2, IL-2

Los linfocitos no Los linfocitos no se activan y no se activan y no generan TNF-generan TNF-, ,

IFIF, IL-2, IL-2

¿Y DESDE EL PUNTO DE VISTA INMUNOLÓGICO?¿Y DESDE EL PUNTO DE VISTA INMUNOLÓGICO?

NUEVOS MEDICAMENTOS NUEVOS MEDICAMENTOS EN ESPAÑA (II) EN ESPAÑA (II)

TrabectedinaTrabectedina (YONDELIS(YONDELIS®®)) .- Del .- Del tunicado tunicado Ecteinascidia turbinataEcteinascidia turbinata

LenalidomidaLenalidomida (REVLIMID(REVLIMID®®)) + + Dexametasona en mieloma múltiple Dexametasona en mieloma múltiple Modula citoquinas en monocitosModula citoquinas en monocitos

SitaxentánSitaxentán (THELIN(THELIN®®)) .- Antagonista de .- Antagonista de receptores de endotelina ETa y ETb en receptores de endotelina ETa y ETb en hipertensión pulmonarhipertensión pulmonar

DabigatránDabigatrán (PRADAXA(PRADAXA®®)) .- Anticoagulante .- Anticoagulante oraloral