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le 21/11/05 Cours DESAR CAEN 1
Morphiniques
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Introduction
Anesthésie balancée Diminution MAC et MAC bar Blocage message nociceptif Meilleure stabilité
hémodynamique
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Introduction
Katoh, Anaesthesio. 1999
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Récepteurs Récepteurs morphiniques mis en
évidence en 1971 (Goldstein et al.) 4 types Actions inhibitrices (analgésie) et
excitatrices (nausées) Localisation spinale et supra-
spinale
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Récepteurs µ (3)
Analgésie supra-spinale Dépression respiratoire,
rigidité thoracique Hypothermie Bradycardie Euphorie Myosis
δ (2) Modulateur activité μ
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Récepteurs К (3/4)
Dépression respiratoire Analgésie spinale Sédation
Є Tachypnée Tachycardie Mydriase Nausée hallucination
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Mode d’action
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Classification
Agonistes fentanyl, alfentanil, sufentanil,
rémifentanil Agonistes-antagonistes
buprénorphine , nalbuphine Antagonistes
naloxone
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Action des morphiniques
Les effets cliniques des morphiniques sont liés à plusieurs facteurs Leur affinité pour le récepteur
spécifique Leur demi-vie Leur temps d’équilibration Leur diffusion Leur métabolisme
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Pharmacocinétique
Affinité morphinique pour récepteur µ
facilité de liaison d’une substance pour un récepteur
Conditionne la puissance d’action Conditionne la ½ vie de dissociation
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Pharmacocinétique
Affinité morphinique pour récepteur µ
1/Ki
Ki: constante d’ inhibition de la liaison stéréospécifique du morphinique sur les récepteurs µ
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Pharmacocinétique
M + R <=> MR Ki = (M*R)/MR
Plus la Ki est faible plus l’affinité est grande Peu de morphinique non lié
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Pharmacocinétique
Délai et durée d’action dépendent:
T½ Keo: ½ vie d’ équilibration au site d’action Temps nécessaire pour que la concentration dans le compartiment effet
atteigne 50 % de la concentration plasmatique Vitesse d’entrée dans le site d’action = rapidité.
½ vie dépendante du contexte: Temps pour que la concentration diminue de moitié après l’arrêt d’une
perfusion continue (vitesse de perfusion et durée = contexte).
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Pharmacocinétique
T½ Keo dépend: pKa: bases faibles
pKa proche du pH sanguin = plus liposoluble
(alfentanil, remifentanil) Fixation protéique
Si elle est faible = plus de fraction libre diffusible
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Vitesses d’action:La plus courte pour le rémifentanil,
la plus longue pour le fentanyl.
T1/2keo(min)
Alfentanil 0,96
fentanyl 4,7
sufentanil 3,05
rémifentanil
0,76 à 3
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Pharmacocinétique
Diffusion base non liée aux protéines dépend: Liposolubilité (BHE): fentanyl et sufentanil
Volume du compartiment central: petit pour alfentanil
Modèle tricompartimental
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Pharmacocinétique
Lagneau, SFAR 2003
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Pharmacocinétique
Redistribution Clairance
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Pharmacocinétique ½ vie contextuelle
Temps décroissance 50 % concentration d’ unesubstance à l’arrêt d’ uneperfusion.
Shafer, Anaesthesio. 1991
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Pharmacocinétique
Métabolisme hépatique (cyt P450)
Exception: rémifentanil Métabolisme estérases
plasmatiques (≠curares) Petit Vd, grande
clairance
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Demi-vie dépendante du contexte (perfusion 4 heures)
Fraction diffusible
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Pharmacodynamie Action sur le SNC
Analgésie intense, constante, dose dépendante, à l’égard de tous les types de douleur
Psychomotrice: sédation/agitation Psychoaffective: euphorie, bien-être Hypnose inconstante Pas de modification des potentiels évoqués Ralentisement des EEG Action pré et post synaptique
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Pharmacodynamie
Action sur le SNC Hypnose Mémorisation
peropératoire Facilite la perte de
conscience induite par le propofol
Lysakowski, BJA 2001
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Pharmacodynamie
Action sur la respiration Dépression respiratoire dose
dépendante Systématique, liée récepteurs µ ↓ réponse hypoxie et hypercapnie
Rigidité thoracique Variable selon morphinique Liée au récepteur µ
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Pharmacodynamie
Action sur la respiration Bronchoconstriction
Action directe sur le muscle lisse bronchique
Histaminolibération variable (morphine)
Dépression de la toux
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Pharmacodynamie Action cardiovasculaire
Action sur la fréquence cardiaque
Bradycardie sinusale Stimulation du nerf X
Action sur les vaisseaux Vasodilatation artérioveineuse par
histaminolibération ↓ Hyperréactivité sympathique
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Pharmacodynamie
Action sur le tube digestif NVPO Retard vidange gastrique Diminution du seuil
Roberts, Anesth Analg 2005
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Pharmacodynamie
Action sur l’appareil urinaire ↑ tonus sphincter vésical
Rétention aiguë d’urine
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Pharmacodynamie
Action sur l’œil Stimulation noyau
parasympathique III
Myosis
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Choix d’ un morphinique Fentanyl
Accumulation+++ Dépression respiratoire secondaire
Sufentanil Le plus puissant Demi-vie longue Peu d’accumulation Acte long, entretien IVSE Acte court, dose unique
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Choix d’un morphinique
Alfentanil Obtention concentration effet
rapide Acte court Préférer injection unique Pas d’entretien IVSE
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Choix d’ un morphinique
Rémifentanil Cinétique très rapide Effet on/off Métabolisme non modifié par:
Âge Sexe Insuffisance hépatique et rénale
Produit idéal ?
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Posologie
Agent Dose d’induction( µg / kg)
Dose d’entretien (µg / kg/ min)
Bolus additionnels
FentanylSufentanilAlfentanilRémifentanil
3-100.15-0.520-800.5-1
0.02-0.070.003-0.010.25-10.05-0.5
25-100 µg2.5-10 µg5-10 µg/kg0.25-1 µg/kg
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Hyperalgésie post-opératoire Perception douloureuse anormalement
intense à un stimulus douloureux Mécanismes
Équilibre entre systèmes pro et anti nociceptif Périph: modification de l’environnement tissulaire
↑ sensibilisation nocicepteurs périphériques Centraux:
↑ neurotransmetteurs excitateurs Activation récepteurs NMDA dose dépendante
Non reproduite par la naloxone / sujet sain
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Allodynie mécanique Réduction du seuil douloureux: un stimulus
normalement non nociceptif est perçu comme douloureux.
Mécanismes Stimulus nociceptif => Sensation
douloureuse Lésion tissulaire => inflammation Sensibilisation des récepteurs Sensibilisation centrale (bloc nerveux) Extension des champs récepteurs
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Hyperalgésie post-opératoire
rémifentanil +++ ↑ douleur post-
opératoire ↑ consommation
morphinique
Guignard, Anesthesio. 2000
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Hyperalgésie post-opératoire
Prévention ↓ consommation peropératoire
morphinique N2O Analgésie post-opératoire multi-modale
Kétamine +++ AINS, paracétamol ALR
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Analgésie post-opératoire
Kétamine Action anti-NMDA Bolus 0,15 mg/kg Entretien IVSE 1-2 µg/kg/min
subramaniam, Anesth. Analg. 2004
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Analgésie post-opératoire
Paracétamol 30 % chir cardiaque 46 % PTH Épargne morphinique 24 h
post-op Intérêt si douleur sévère
Lahtinen, Anesth. Analg. 2002
le 21/11/05 Cours DESAR CAEN 41
Analgésie post-opératoire AINS Epargne morphinique
au-delà de 24 h Risque IRA +++
Perttunen, BJA 1999
le 21/11/05 Cours DESAR CAEN 42
Analgésie post-opératoire
Paracétamol + AINS Pas de gain par rapport AINS Pas de gain par rapport paracétamol
Hyllested, BJA 2002
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Conclusion
Choix d’ un morphinique selon: Acte chirurgical Durée Antécédents du patient
Rémifentanil: produit idéal ? Anticiper l’analgésie post-opératoire
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le 21/11/05 Cours DESAR CAEN 45
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Responsiveness scores of the modified Observer’s Assessment of Alertness/
Sedation Scale (OAA/S)
Réponse immédiate au nom dit sur un ton normal = 5 Réponse « léthargique » au nom, ton normal = 4 Réponse au nom s’il est répété ou en parlant fort = 3 Réponse après stimulation mécanique (shaking) = 2 Réponse après pincement douloureux du trapèze = 1
Pas de réponse. = 0
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Pharmacocinétique
Barvais, SFAR 1999