le meilleur …de la CROI 2014 L’équipe de rédaction François Raffi CHU Nantes Gilles Peytavin CHU Bichat Charlotte Charpentier CHU Bichat Jacques Reynes

le meilleur de la CROI 2014 Lquipe de rdaction Franois Raffi CHU Nantes Gilles Peytavin CHU Bichat Charlotte Charpentier CHU Bichat Jacques Reynes CHU Montpellier Bruno Hoen CHU de la Guadeloupe

le meilleur de la CROI 2014 Ce diaporama a t ralis sous la seule responsabilit des rdacteurs-auteurs et reflte le plus fidlement possible le contenu des prsentations de la CROI 2014 (Du 3 au 6 mars 2014, Boston, tats-Unis)

le meilleur de la CROI 2014 I.Virologie - Immunologie1 34 II.Pharmacologie35 58 III.Mre-enfant59 90 IV.Traitements antirtroviraux91 168 1.Traitements de 1 re ligne 2.Traitements chez patients en suppression virologique 3.Traitements chez patients en chec 4.Nouveaux antirtroviraux V.Infection VHC169 188 VI.Comorbidits - Toxicits189 208 VII.Prvention209 225 Sommaire

le meilleur de la CROI 2014 1 I. Virologie - Immunologie

le meilleur de la CROI 2014 Evolution temporelle de la virulence et de la transmissibilit du VIH (1) Objectif : dcrire lvolution depuis le dbut de lpidmie du VIH des marqueurs immuno-virologiques au moment de la sroconversion 15 875 patients VIH+ de la cohorte CASCADE (hors cohortes Africaines) avec une sroconversion date au cours de la priode 1980-2008 550 600 650 700 750 800 19801982 1984 19861988 1990 199219941996199820002002200420062008 -8 CD4/mm 3 /an (IC 95 % = 7-9) 3,9 4,0 4,1 4,2 4,3 4,5 4,4 4,6 19801982 1984 19861988 1990 19921994199619982000 2002 20042006 2008 +0,16 log 10 c/ml/dcennie (IC 95 % = 0,13-0,19) Charge virale un an aprs la sroconversion (log 10 c/ml) CD4 au moment de la sroconversion (/mm 3 ) Baisse de 200 CD4/mm 3 au cours des 30 dernires annes 2 Pantazis N, CROI 2014, Abs. 36

le meilleur de la CROI 2014 Evolution temporelle de la virulence et de la transmissibilit du VIH (2) Dlai pour atteindre des CD4 350/mm 3 rduit de moiti : de 7,0 ans en 1980 3,4 ans en 2004 Pantazis N, CROI 2014, Abs. 36 Pente de dcroissance des CD4 ((cellules/mm 3 )/an) -6 CD4/mm 3 /an/dcennie (IC 95 % = 3-8) -2,00 -1,75 -1,50 -1,25 -1,00 1980198219841986198819901992199419961998 20002002 200420062008 Limites Changements de techniques de CV et de CD4 Fiabilit de lestimation de la date de la sroconversion Conclusion : possible de la virulence et de la transmissibilit du virus au cours du temps avec un effet plateau partir de 2000 3

le meilleur de la CROI 2014 ORa (IC 95 %)p Age (ans) < 24 25-29 30-39 40-49 > 50 3,5 (1,7-7,4) 2,7 (1,3-5,7) 2,3 (1,1-4,6) 1,8 (0,9-3,8) Rfrence 0,001 0,009 0,020 0,110 - Groupe de transmission Homosexuels Htrosexuels Autres/inconnu UDIV 1,9 (0,9-4,1) 0,3 (0,1-0,9) 1,6 (0,6-4,8) Rfrence 0,11 0,02 0,37 - Diagnostic rcent dIST Oui Non 2,5 (1,7-3,6) Rfrence < 0,0001 - Cluster de transmission Oui Non 1,8 (1,3-2,5) Rfrence 0,0002 - Truong HHM, CROI 2014, Abs. 37 Diagnostic dinfection rcente VIH (analyse multivarie) Diagnostic dune IST et risque dinfection VIH Objectif : valuer les corrlats associs linfection au moment du diagnostic parmi les nouveaux patients VIH+ San Francisco Parmi les 1 311 patients VIH+ nouvellement diagnostiqus entre 2005 et 2011 : -Diagnostic rcent dune IST (6 mois avant diagnostic VIH) : n = 161 (12 %) -Diagnostic dune IST datant de plus de 6 mois avant diagnostic VIH : n = 256 (20 %) -Appartenance un cluster de transmission : n = 587 (45 %) Les infections VIH rcentes sont associes au diagnostic dune IST dans lintervalle de temps concomitant celui de la survenue probable de la transmission du VIH 4

le meilleur de la CROI 2014 Rosenberg ES, CROI 2014, Abs. 38 Incidence cumule de linfection VIH Diffrences dans lincidence de linfection VIH selon lethnie et lge chez les HSH Objectif : comparer lpidmie VIH chez les HSH Atlanta (USA) selon lge et lethnie InvolveMENt : cohorte de HSH VIH- gs de 18 39 ans et tests pour le VIH tous les 3 6 mois Incidence trs leve du VIH et autres IST avec plus de 1 sur 10 HSH noirs de moins de 25 ans infects par le VIH chaque anne Incidence leve du VIH associe labsence dassurance sociale (ORa = 2,6 ; IC 95 % = 1,3-6,5) ; aux comportements sexuels risques (ORa = 3,3 ; IC 95 % = 1,4-7,5) et au fait davoir des partenaires plus gs (> 10 ans) (ORa = 3,0 ; IC 95 % = 1,3-6,7) 06121824303 0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 1,0/100 AP 1 infection Inc. Cum. (2 ans) : 1,6 % 1,9/100 AP 7 infections Inc. Cum. (2 ans ) : 4,5 % 3,5/100 AP 8 infections Inc. Cum. (2 ans) : 6,0 % 12,1/100 Annes-Patient 16 infections Inc. Cum. (2 ans) : 16,6 % Log-Rank p < 0,0001 Mois Noirs 18-24 ans Blancs 18-24 ans Blancs > 25 ans Noirs > 25 ans 5

le meilleur de la CROI 2014 Impact dune virmie de faible niveau sur le risque dchec virologique et la mortalit (1) ART-CC (18 cohortes), 17 902 patients dbutant traitement ARV (59 % INNTI, 41% IP/r), obtenant CV < 50 c/ml Dfinitions : LLV50-199 : 2 CV conscutives entre 50 et 199 c/ml (n = 624 ; 3,5 %) LLV200-499 : 2 CV conscutives entre 50 et 499 c/ml dont 1 entre 200 et 499 c/ml (n = 482 ; 2,7 %) Echec virologique (EV) : 2 CV conscutives 500 c/ml ou 1 seule suivie de changement de traitement Dlai entre obtention 1 re charge virale < 50 c/ml et EV, sida/dcs Rsultats : aprs suivi mdian de 2,5 ans 1 903 EV (10,6%) LLV200-499 fortement associ EV : HR = 3,97 (IC 95 % = 3,05-5,17) LLV50-199 non associ EV 480 dcs et 532 vnements sida Pas dassociation ni LLV50-199 ni LLV200-499 Vandenhende MA, CROI 2014, Abs. 1014 LLV : low level viremia 6

le meilleur de la CROI 2014 Impact dune virmie de faible niveau sur le risque dchec virologique et la mortalit (2) Conclusions Une virmie de faible niveau (LLV200-499) est fortement associe la survenue dchec virologique mais pas la survenue de sida ou de dcs Une LLV50-199 nest pas associe lchec virologique ni la progression clinique Kaplan-Meier absence chec virologique Pas de LLVLLV50-199 LLV200-499 0246810 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 17 902 0 9 757 306 192 4 920 201 138 2 175 119 78 847 48 26 167 10 11 Annes Log-rank test : p < 0,001 Patients risque 0246810 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 17 896 0 11 811 394 291 6 506 295 327 3 199 194 226 1 353 91 118 392 21 44 Annes Log-rank test : p = 0,015 Patients risque Kaplan-Meier absence de dcs Vandenhende MA, CROI 2014, Abs. 1014 7

le meilleur de la CROI 2014 Impact des mutations slectionnes par RAL ou EVG sur lactivit du DTG Evaluation de limpact du profil de rsistance Q148 sur la sensibilit DTG Tests phnotypiques avec des isolats cliniques et des mutants construits par mutagnse dirige 10 100 1 Mutations aux positions 66, 74, 92, 97, 138, 143, 147, 155, et 163 exclues n = 127 Mdiane de fold-change = 4,3 Etendue = 1,5-22 Sensibilit des virus de patients Q148H + G140S DTG (fold-change) Huang W, CROI 2014, Abs. 595 Sensibilit des mutants Q148 + E138 et Q148 + G140 DTG (fold-change) La mutation Q148K associe dautres mutations II montrent de plus grandes de sensibilit DTG que les virus Q148H/R Grande variabilit de la sensibilit DTG des virus G140S + Q148H 10 100 0,1 0,5 0,4 2,7 4,0 0,7 2,1 3,43,8 0,7 7,3 58,9 1,8 Q148H Q148H+E138K Q148H+G140A Q148H+G140S Q148R Q148R+E138K Q148R+G140A Q148R+G140S Q148K Q148K+E138K Q148K+G140A Q148K+G140S 1 8

le meilleur de la CROI 2014 Comparaison des mutations de rsistance dans le LCR et le plasma Etude ANRS multicentrique Patients VIH+ avec troubles neurologiques ayant une CV > 50 c/ml dans le plasma et dans le LCR Souli C, CROI 2014, Abs. 603 Dtection de mutations Mutations dtectes seulement dans le LCR Mutations dtectes seulement dans le plasma LCRPlasma Transcriptase inverse Protase Transcriptase inverse Protase Nafs ARV (n = 89) 17,9 % 2,2 %12,4 %2,2 %9,0 % Pr-traits (n = 155) 98,0 % 12,5 %19,8 %10,5 %13,9 % Profils gnotypiques de rsistance similaires entre les deux compartiments dans la grande majorit des cas, mais virus plus rsistants dans le LCR chez : 3,4 % des patients nafs 8,8 % des patients traits, avec une prvalence plus leve des mutations M41L et T215Y (p = 0,046) 9

le meilleur de la CROI 2014 ETRDRVRAL n734687 Patients porteurs de VMR, n (%) 29 (40 %) 13 (28 %) 6 (7 %) Proportion des VMR, mdiane (IQR) 4,4 % (2,0-8,3) 9,8 % (4,9-13,8) 1,7 % (1,5-5,6) Nombre de VMR, c/ml, mdiane (IQR) 531 (170-1 969) 722 (437-1 242) 127 (85-196) Dtection de virus minoritaires porteurs dune mutation de rsistance (VMR) J0 Charpentier C, CROI 2014, Abs. 605 ETRDRVRAL n Echec (n = 13) Succs (n = 60) Echec (n = 9) Succs (n = 37) Echec (n = 16) Succs (n = 71) VMR+ 6 (46 %) 23 (28 %) 1 (11 %) 12 (32 %) 0 (0 %) 6 (8 %) VMR- 7 (54 %) 37 (62 %) 8 (89%) 25 (68 %) 16 (100 %) 65 (92 %) Association entre la prsence de VMR J0 et la rponse virologique Analyse de la rsistance par squenage haut dbit J0 de lessai ANRS 139 TRIO Essai ANRS 139 TRIO (DRV/r + ETR + RAL +/- TO) Analyse de la rsistance J0 par squenage haut-dbit VMR ETR, DRV et RAL J0 chez 40 %, 28 % et 7 % des patients, respectivement La frquence de VMR J0 ntait pas plus leve chez les patients en chec que chez ceux en succs virologique 10

le meilleur de la CROI 2014 Effet du dlai du traitement ARV prcoce sur le rservoir viral chez le macaque (1) Objectif : impact du dlai de la mise en route dun traitement ARV prcoce sur le pic de CV et la constitution du rservoir viral Mthode : modles singes rhsus macaques infects par voie i.v. avec SIVmac239 et initiation de TDF + FTC + DTG + DRV/r : 7 jours post-infection (J7, n = 2) 10 jours post-infection (J10, n = 2) 42 jours post-infection (J42, n = 18) Okoye A, CROI 2014, Abs. 136LB ADN SIV total S32 post-infection (log 10 c/10 6 PBMC) Observations similaires pour la quantit dADN SIV total S32 post- infection selon le dlai dinitiation des ARV dans le tissu lymphode, la moelle osseuse et le tube digestif Dbut ARVPic de CV ADN SIV total S32 post-infection J710 5 c/ml2,5 log 10 c/10 6 PBMC J1010 6 c/ml3,5 log 10 c/10 6 PBMC J4210 8 c/ml4,4 log 10 c/10 6 PBMC J7J10J42 0 1 2 3 4 5 6 11

le meilleur de la CROI 2014 Corrlation entre le pic de CV (log 10 c/ml) et la quantit dADN SIV total (log 10 c/10 6 PBMC) S32 Okoye A, CROI 2014, Abs. 136LB r = 0,44 p = 0,03 ARV J42 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 12345 ARV J7 ARV J10 CV ADN Effet du dlai du traitement ARV prcoce sur le rservoir viral chez le macaque (2) Analyses en co-culture des virus du rservoir cellulaire : -Prsence de virus comptents la rplication chez la totalit des singes traits J42 -Aucun virus comptent la rplication na pu tre dtect chez les singes traits J7 et J10 12

le meilleur de la CROI 2014 Okoye A, CROI 2014, Abs. 136LB Effet du dlai du traitement ARV prcoce sur le rservoir viral chez le macaque (3) A partir des cellules du sang priphrique et du tissu lymphode issues des singes traits J7 infection productive rapide de 2 nouveaux singes nafs si injection de 30 millions PBMC et 30 millions de cellules du tissu lymphode Arrt des ARV S32 chez les singes traits J7 et J10 remonte trs rapide de la CV plasmatique au niveau pr-thrapeutique observe chez les 4 singes Conclusions Le rservoir est tabli trs prcocement lors de la primo-infection Un dlai de seulement 3 jours, entre J7 et J10, pour initier les ARV entrane une augmentation de 1 2 log 10 /10 6 PBMC de la taille du rservoir viral S32 Un traitement ARV prcoce, initi avant le pic de CV : Limite le niveau du rservoir dans les compartiments priphrique et lymphode mais nempche pas un rebond viral rapidement aprs larrt du traitement 13

le meilleur de la CROI 2014 Chaix ML, CROI 2014, Abs. 582 Tous les patients (n = 799) Sous-type B (n = 536) Sous-type non-B (n = 263) p Toutes classes ARV10,6 (8,6-13,0)12,9 (10,2-16,0)6,1 (3,5-9,7)0,003 IP2,0 (1,1-3,2)2,8 (1,6-4,6)0,4 (0,0-2,1)0,028 INTI5,1 (3,7-6,9)6,7 (4,7-9,2)1,9 (0,6-4,4)0,003 INNTI4,0 (2,8-5,6)5,0 (3,3-7,2)1,9 (0,6-4,4)0,035 RPV et ETR3,3 (2,1-4,7)3,5 (2,1-5,5)2,7 (3,5-9,7)0,672 II (E157Q)1,5 (0,5-3,5)1,3 (0,3-3,9)1,9 (0,2-6,5)0,526 Prvalence des mutations de rsistance, % (IC 95 %) Mutations transmises en primo-infection : impact sur la sensibilit au traitement de 1 re ligne 799 patients en primo-infection sur la priode 2010-2012 dans 36 centres cliniques (407 de lAC11 ANRS, 302 de la cohorte PRIMO, et 90 de lessai OPTIPRIM) Prvalence globale de la transmission de rsistance de 10,6 %, stable depuis 1996 Le groupe des HSH infects par le sous-type B prsente la plus forte prvalence de rsistance transmise (13,5 %) Les virus de sous-type B sont moins sensibles un traitement ARV base dEFV que les virus de sous-type non-B (94,2 % vs 98,5 % ; p = 0,021) 14

le meilleur de la CROI 2014 Essai OPTIPRIM-ANRS147 : penta- vs tri- thrapie dans la primo-infection VIH (1) Critres dinclusion Western Blot 4 bandes ARN VIH plasmatique + CD4 > 500/mm 3 chez les sujets asymptomatiques Critre de jugement principal : entre les 2 bras sur ADN VIH M24 Cheret A, CROI 2014, Abs. 549LB Schma de lessai Bras 1 (n = 45) DRV/r 800/100 mg qd + TDF/FTC 245/200 mg qd + RAL 400 mg bid + MVC 150 mg bid Bras 2 (n = 45) DRV/r 800/100 mg qd + TDF/FTC 245/200 mg qd Inclusion simultane Cohorte CO6 PRIMO M24M30 Interruption du traitement * 0 Critre de jugement ADN-VIH M24 * Traitement ARV interrompu M24 si CV 500/mm 3 ou > 30 %) Rintroduction du traitement recommand si CV > 50 000 c/ml ou (CD4 < 500/mm 3 et < 30 %) 15

le meilleur de la CROI 2014 Essai OPTIPRIM-ANRS147 : penta- vs tri- thrapie dans la primo-infection VIH (2) Caractristiques des patients linclusion Cheret A, CROI 2014, Abs. 549LB Bras 1 Penta (n = 45) Bras 2 Tri (n = 45) Total (n = 90) Hommes, n (%)43 (95,6 %)40 (89,9 %)83 (92,2 %) HSH, n (%)33 (73,3 %)35 (77,8 %)68 (75,6 %) Age mdian, ans (IQR)36 (30-47)35 (26-43)35,5 (28-44) Primo-infection symptomatique, n (%)43 (85,6 %)44 (97,8 %)83 (92,2 %) Nombre mdian de jours entre dbut des signes et inclusion (IQR) 20 (14-28)20,5 (12-28,5)20 (13-28) Nombre mdian de jours entre date estime de contamination et inclusion (IQR) 35 (30-42)36 (31-44)35,5 (30-43) Nombre mdian de CD4, n/mm 3 (IQR)481 (356-653)471 (388-604)472 (368-640) Tropisme VIH-1 CCR543 (95,5 %)38 (84,4 %)81 (90 %) CXCR42 (4,4 %)7 (15,5 %)9 (10 %) 16

le meilleur de la CROI 2014 Essai OPTIPRIM-ANRS147 : penta- vs tri- thrapie dans la primo-infection VIH (3) Diminution de lADN proviral A M24 pas de diffrence entre les 2 bras ( -1,4 log c/10 6 PBMC) Cheret A, CROI 2014, Abs. 549LB Bras Penta (n = 45)Bras Tri (n = 45) Mdiane ADN-VIH log 10 c/10 6 PBMC (IQR)2,35 (2,05 ; 2,50)2,25 (1,71 ; 2,55) Mdiane ADN-VIH log 10 c/10 6 PBMC (IQR)-1,41 (-1,61 ; -1,22)-1,44 (-1,75 ; -1,10) Mdiane ADN-VIH log 10 c/10 6 CD4 (IQR)2,82 (2,56 ; 3,06)2,77 (2,27 ; 3,00) Mdiane ADN-VIH log 10 c/10 6 CD4 (IQR)-1,71 (-1,92 ; -1,46)-1,66 (-1,97 ; -1,28) 0136121824 ADN proviral (log 10 copies/million PBMC 0 1 2 3 4 6 5 Bras 2 Bras 1 17

le meilleur de la CROI 2014 Essai OPTIPRIM-ANRS147 : penta- vs tri- thrapie dans la primo-infection VIH (4) Cheret A, CROI 2014, Abs. 549LB Evolution de la CV plasmatique larrt des ARV 29 patients du bras Penta et 34 du bras Tri ont arrt les ARV M24 19 (66 %) et 11 (32 %) patients respectivement ont repris un traitement ARV dans les 6 mois 1 patient de chaque bras a conserv une CV < 400 c/ml pendant 12 mois CV < 50 c/ml jusqu 18 mois chez 1 patient CV 530 c/ml M18 chez lautre patient Pourcentage de patients avec CV < 50 c/ml 18

le meilleur de la CROI 2014 Chret A, CROI 2014, Abs. 398 ADN VIH-1 total (log 10 c/ml de sang total) Impact dun traitement ARV prcoce sur les sous-populations CD4 : essai OPTIPRIM Sous-tude de lessai OPTIPRIM ANRS 147 Objectif : valuer limpact M24 du traitement ARV prcoce sur les sous-populations CD4 Rduction importante de la taille du rservoir viral dans toutes les sous-populations CD4 Pas de diffrence entre les 2 bras de lessai Niveau dADN VIH dans les CD4 transitionnelles mmoires similaire celui retrouv chez les patients Visconti , soulignant limportance dun traitement prcoce pour limiter linfection des ces sous-populations CD4 afin dobtenir un contrle viral long-terme 19

le meilleur de la CROI 2014 Distribution des sous-populations CD4 dans les tissus digestif et lymphode (1) Objectif : valuer la distribution du rservoir viral dans les sous-populations CD4 du tissu digestif et lymphode chez des patients VIH+ traits en primo- infection (n = 3) ou en phase chronique (n = 5) Patients VIH+ traits avec CV 6 mois et CD4 > 350/mm 3 Leucophrse, biopsie rectale, ponction dun ganglion lymphatique inguinal Composition des sous-populations CD4 dans les diffrents compartiments Majorit de cellules effectrices mmoires Plus de cellules naves et transitionnelles mmoires PBMCGanglion inguinalTissu rectal 39 % 33 % 15 % 13 % 10 % 45 % 18 % 27 % 38 % 62 % Naves Centrales mmoires Transitionnelles mmoires Effectrices mmoires Combines transitionnelles mmoires 20 Wong J, CROI 2014, Abs. 137

le meilleur de la CROI 2014 Proportion dADN VIH total dans les sous-populations CD4 dans les diffrents compartiments (%) Wong J, CROI 2014, Abs. 137 Distribution des sous-populations CD4 dans les tissus digestif et lymphode (2) Frquence de cellules infectes VIH+ plus leve dans le ganglion inguinal et le tissu rectal que dans les PBMC Principales sous-populations CD4 contribuant au rservoir viral : -Cellules centrales mmoires dans les PBMC -Cellules effectrices mmoires dans le GALT Distribution du rservoir viral dans les sous-populations CD4 similaire entre les patients traits en phase aigu et ceux traits en phase chronique 80 100 60 40 20 0 NCM TMEM N CM TMEM CTMEM PBMCGanglion inguinalTissu rectal ARV en phase aigu ARV en phase chronique 21

le meilleur de la CROI 2014 Linitiation du traitement ARV au moment de la primo-infection diminue la souffrance neuronale (1) 3 groupes de sujets thalandais 32 patients en primo-infection (PIV), issus de ltude SEARCH 010, inclus en mdiane 18 j aprs la contamination 33 patients en infection chronique (CHR), issus de ltude SEARCH 011, inclus en mdiane 3,7 ans aprs la contamination 18 sujets non infects par le VIH (VIH-) Mesure du taux de NFL dans le LCR (NFL : NeuroFilament Light chain, marqueur de souffrance neuronale) PIV : avant dbut ARV puis aprs 24 et 96 semaines dARV CHR : avant dbut ARV puis aprs 48 semaines dARV VIH- : une fois Critres de jugement : taux de NFL LCR avant ARV chez PIV et CHR et chez VIH- aprs ARV chez PIV et CHR Peluso MJ, CROI 2014, Abs. 31 22

le meilleur de la CROI 2014 Linitiation du traitement ARV au moment de la primo-infection diminue la souffrance neuronale (2) Pas dlvation du NFL LCR au moment de la primo-infection contrairement ce qui est observ en infection chronique Le taux de NFL LCR reste normal sous ARV aprs introduction au moment de la primo- infection mais reste plus lev que la normale sous ARV introduit en phase chronique Conclusion : lintroduction prcoce des ARV pourrait prvenir les dommages neuronaux lis linfection par le VIH Peluso MJ, CROI 2014, Abs. 31 NFL LCR (ng/l) avant ARV chez PIV et CHR et chez VIH- NFL LCR (ng/l) aprs ARV p = 0,0024 0 500 1 000 1 500 2 000 4 000 6 000 PIV (n = 26) CHR (n = 10) 23

le meilleur de la CROI 2014 Hatano H, CROI 2014, Abs. 397LB Indtectabilit virale chez un participant un essai PrEP trait en dbut de primo-infection Cas clinique dun HSH participant au programme PrEP Demo Project dont la contamination par le VIH a t estime 10 jours avant linitiation de la PreP * ARN VIH < 40 c/ml avec signal dtect CV plasmatique (log 10 c/ml) 0246 1 2 3 Visite PrEP J0 J10 de linfection VIH Virus sauvage TDF/FTC J18 de linfection VIH TDF/FTC/RAL/DRV/r ARNcell VIH : 4,7 c/10 6 CD4+ ADN VIH : non dtectable GALT ADN/ARN Non dtectable Leucophrse ADN/ARN Non dtectable Co-culture de virus Non dtectable Limite de dtection (< 40 c/ml) Western-Blots successifs : J10, 17, 27, 32, 46, 67 : Western-Blots indtermins (seulement p55) J130 : Western-Blot non ractif Mois * 220 c/ml 120 c/ml Initiation du traitement ARV trs prcoce la fin de la phase de fentre virologique avant le dbut du pic de CV indtectabilit du rservoir viral sous traitement ARV maintenu 24

le meilleur de la CROI 2014 Des nouvelles du bb du Mississipi, et d'un autre Le bb du Mississipi est maintenant g de 41 mois et n'a plus de traitement antirtroviral depuis 23 mois La recherche de VIH dans le sang reste ngative, par PCR et par culture De l'ADN proviral reste dtectable en trs faible quantit, de signification et d'origine inconnues Un autre bb a t mis sous traitement ARV 4 heures de vie et est toujours sous ARV l'ge de 9 mois De l'ADN VIH tait dtectable dans le sang 4 heures de vie et de l'ARN VIH dtectable dans le sang 36 heures et dans le LCR 6 jours Sous traitement antirtroviral poursuivi (ZDV/3TC/LPV/r) L'ARN VIH plasmatique est indtectable depuis l'ge de 11 jours LADN proviral est indtectable depuis l'ge de 6 jours La culture virale a toujours t ngative Persaud D, CROI 2014, Abs. 75LB 25

le meilleur de la CROI 2014 10 1 10 2 10 3 10 4 10 5 10 6 10 7 ARN VIH (c/ml) 020406080100120140160180200220240 Jours post-interruption thrapeutique 0 200 400 600 800 1 000 CD4 (/mm 3 ) -----+ ADN VIH-1 LCR : CV < 20 c/ml TDF FTC EFV TDF FTC DRV/r RAL TDF/FTC/DRV/r/RAL Fin des symptmes Fivre, cphale, nause Nouvelle mutation K103N 1 mois aprs le rebond virologique (non dtecte lchec) 13676105 c/10 6 PBMC (signal) Patient A Les 2 patients de Boston : remonte de la charge virale plasmatique (1) Labsence de dtection dADN VIH-1 avait t dcrite chez 2 patients VIH+ traits par ARV aprs 21 et 42 mois de greffe de moelle osseuse avec des donneurs CCR5 sauvage Une interruption des ARV avait t initie montrant un maintien de lindtectabilit virale, des CD4 et un ADN VIH-1 non dtectable avec un recul de 7 (Pt A) et 15 semaines (Pt B) Dernires donnes sur le suivi de ces patients : remonte de la CV S12 (Pt A) et S32 (Pt B) post- interruption thrapeutique 26 Henrich TJ, CROI 2014, Abs. 144LB

le meilleur de la CROI 2014 Henrich TJ, CROI 2014, Abs. 144LB Fin des symptmes LCR : CV = 269 c/ml 10 1 10 2 10 3 10 4 10 5 10 6 10 7 0 200 400 600 800 1 000 020406080100120140160180200220240260280300320 ---------+ 1 100 318 c/10 6 PBMC TDF/FTC/DTG Fivre, malaise ARN VIH < 0,4 c/ml ADN VIH < 0,2 c/10 6 PBMC ARN VIH < 0,4 c/ml ADN VIH < 0,5 c/10 6 PBMC ADN VIH-1 Jours post-interruption thrapeutique Patient B ARN VIH (c/ml) CD4 (/mm 3 ) Les 2 patients de Boston : remonte de la charge virale plasmatique (2) Conclusions Survenue dun rebond virologique malgr une baisse antrieure de 3 log 10 /10 6 PBMC de la taille de lADN VIH Rebond virologique de type primo-infection pour le patient A 27

le meilleur de la CROI 2014 Henrich TJ, CROI 2014, Abs. 418 Pr-chimioChimio 1Chimio 2Post-chimio 1Post-chimio 2 0 500 1 000 1 500 2 000 5 000 5 500 6 000 6 500 ADN VIH-1 total (c/10 6 CD4) 1500 1000 500 0 Pr-chimio Chimio Post-chimio 1 2 Impact des chimiothrapies anti-cancreuses sur le rservoir viral Objectif : valuer limpact des chimiothrapies anti-cancreuses sur les marqueurs virologiques ARN VIH, ADN VIH, et ARN associ aux cellules Cancers hmatologiques (n = 12 dont 7 lymphomes B larges cellules et 2 lymphomes de Hodgkin) Tumeurs solides (n = 6 dont 4 sarcomes de Kaposi et 1 maladie de Castleman) transitoire et persistance du rservoir viral aprs les cures de chimiothrapie anti-cancreuses 28

le meilleur de la CROI 2014 Eramune 02 : valuation dune stratgie dintensification/vaccination sur la rduction du rservoir dADN-VIH Critres d'ligibilit ARN VIH plasma < 500 c/ml depuis 3 ans et < 40 c/ml depuis 1 an ADN VIH compris entre 10 et 1 000 c/10 6 PBMC CD4 > 350 /mm 3 Titre d'anticorps neutralisant anti-adnovirus 250 Intensification par raltgravir/maraviroc pendant 8 semaines chez tous les patients avant randomisation Bras A : poursuite de l'intensification seule pendant 48 semaines Bras B : poursuite de lintensification pendant 48 semaines + vaccination par 1 vaccin recombinant HIV-rAd5 (5 injections) Rsultats Intensification par RAL/MVC, avec ou sans vaccination, n'a pas entran de rduction significative du rservoir d'ADN proviral, que ce soit dans le sang priphrique ou dans le tissu rectal Intensification et vaccination sont galement restes sans effet sur les nombres de lymphocytes CD4 et CD8 Achenbach C, CROI 2014, Abs. 422 29

le meilleur de la CROI 2014 Blick G, CROI 2014, Abs. 141 Essai pilote de greffe de cellules CD4+ CCR5 inactiv en association avec du cyclophosphamide (1) Rationnel -Ciblage et inactivation du gne CCR5 dans les cellules CD4 par les nuclases en doigt de zinc (ZFN, SB-728-T) -Corrlation entre la greffe de cellules CD4+ CCR5 inactiv par les ZFN et la rduction de la CV plasmatique -Le cyclophosphamide (CTX) a t utilis avec succs en oncologie pour amliorer le transfert de lymphocytes CD4+ Essai SB-728-1101 : essai ouvert, multicentrique, recherche de doses de CTX associ une dose unique de SB-728-T -Cohorte 1 : 200 mg (n = 3) -Cohorte 2 : 500 mg/m 2 (n = 6) -Cohorte 3 : 1 000 mg/m 2 (n = 3) Patients VIH+ traits, CV 500/mm 3 et virus R5 Interruption thrapeutique de 16 semaines dbute 6 semaines aprs la dose de SB-728- T (priode prolonge si CV 500/mm 3 ) 30

le meilleur de la CROI 2014 Augmentation du nombre de CD4 (/mm 3 ) partir de J0 Essai pilote de greffe de cellules CD4+ CCR5 inactiv en association avec du cyclophosphamide (2) 31 Blick G, CROI 2014, Abs. 141

le meilleur de la CROI 2014 Diminution de CV plasmatique (log 10 c/ml) entre le pic de CV et la fin de linterruption de traitement Patient 01-011 : tropisme non dtermin Patients 03-001 et 03-003 : arrt de lessai 01-00501-00909-00210-00507-00112-00710-00404-01901-037 0,0 -0,5 -1,0 -1,5 -2,0 Cohorte 1 : 200 mgCohorte 2 : 500 mg/m 2 Cohorte 3 : 1 000 mg/m 2 Essai pilote de greffe de cellules CD4+ CCR5 inactiv en association avec du cyclophosphamide (3) 32 Blick G, CROI 2014, Abs. 141

le meilleur de la CROI 2014 Essai pilote de greffe de cellules CD4+ CCR5 inactiv en association avec du cyclophosphamide (4) Tolrance -Pas dEI grave -Ractions lgres au site dinjection, frissons, fivre -Nauses et vomissements augmentent avec les doses de CTX, ncessitant la prescription prophylactique danti-mtiques -Pas dimpact sur les lignes cellulaires sanguines Conclusions -Bonne tolrance gnrale du CTX quand administr avant linjection de SB-728-T -Effet dpendant de la dose de CTX sur : le gain de CD4 la greffe de cellules CD4 CCR5 inactiv 33 Blick G, CROI 2014, Abs. 141

le meilleur de la CROI 2014 0,0 1,0 0,5 1,5 494235282114708085 Jours Dbut panobinostat Fin panobinostat p = 0,034 Rasmussen T, CROI 2014, Abs. 438LB 494235282114708085 0,0 0,5 1,0 2,5 3,0 4,0 3,5 1,5 2,0 4,5 Jours Dbut panobinostat Fin panobinostat ARN VIH associ aux cellules (fold-change) ADN VIH total/10 6 CD4 (fold-change) Effet dune cure de panobinostat sur la transcription du provirus latent Panobinostat : inhibiteur des histones dsactylases (HDAC) activation de la transcription du VIH partir des cellules latentes Etude CLEAR : administration du panobinostat (20 mg) 3 fois/sem. pendant 8 sem. Patients VIH+ traits avec CV 350/mm 3 (n = 15) significative de lARN VIH associ aux cellules, dtection de virmie plasmatique, et transitoire de lADN VIH-1 total Poursuite du dveloppement de cette molcule envisage 34

le meilleur de la CROI 2014 35 II. Pharmacologie

le meilleur de la CROI 2014 Distribution intestinale du RAL (1) Rationnel : une tude rcente (Patterson, AIDS 2013) suggre la distribution importante du RAL dans le tube digestif aprs prise orale de RAL avec des concentrations dans lileum 160 x > au plasma Objectifs : vrifier cette hypothse daccumulation intestinale du RAL laide de diffrents modles in silico, in vitro, ex vivo et in vivo vs LPV Mthode in silico : mthode de Poulin (J Pharm Sci 2002) base sur diffrents paramtres propres lARV (liposolubilit (log P), fixation protique, pKa, etc.) et au tissu (composition en phospholipides etc.) afin destimer laffinit de lARV pour le tube digestif in vitro : cellules Caco-2 diffrents pH 5, 6, 7 et 8 (ARV 1 M) ex vivo : incubation de biopsies intestinales de rat (100 g de petit et gros intestin) + plasma humain (ARV 50 M) in vivo : dtermination des concentrations de RAL aprs 8 mg/kg v.o. dans les petit et gros intestins + plasma de rats Wistar mles Dtermination des concentrations des ARV par LC-MS/MS Moss D, CROI 2014, Abs. 515 36

le meilleur de la CROI 2014 Distribution intestinale du RAL (2) Rsultats Estimations in silico : in vitro : ex vivo : accumulation < de RAL vs LPV dans petit intestin (PI) (29,6 vs 65,7 M, p < 0,05) et gros intestin (GI) (34,9 vs 53,5 M, p < 0,05) in vivo : Moss D, CROI 2014, Abs. 515 ARVLog PFraction librepKaRatio tube digestif/plasma RAL0,40,176,7 (acide)0,53 LPV3,90,022,8 (base)6,38 ARVpH = 5pH = 6pH = 7pH = 8 Concentrations intracellulaires (M) RAL1,410,940,720,42 LPV24,825,425,827,5 Plasma 1 h PI 1 h PI Tissu 1 h GI Tissu 1 h GI 1 h Plasma 4 h PI 4 h PI Tissu 4 h GI Tissu 4 h GI 4 h 024684045 Concentration de RAL (M) Conclusion Toutes ces tudes suggrent que laccumulation intestinale de RAL est infrieure celle observe pour LPV 37

le meilleur de la CROI 2014 Pharmacocintique/pharmacogntique dEFV dans lessai ENCORE1 (1) Rappels sur ENCORE1 (Puls R, IAS 2013, Abs. WELBB01) Etude randomise (1:1), en double aveugle, conduite dans 13 pays, visant comparer deux doses dEFV : 400 mg qd (soit 2 x 200 mg EFV + 1 x 200 mg PCB, n = 321) vs 600 mg qd (soit 3 x 200 mg EFV, n = 309) + TDF/FTC en 1re ligne de traitement Sur la base du critre principal de jugement (non-infriorit dEFV 400 mg (CV < 200 c/ml en ITT, M = E S48) avec borne de non-infriorit -10 %) ITT : 94,1 % vs 92,2 % (diffrence : 1,8 (-2,1 ; 5,8) : non-infriorit dmontre) NC = E : 90,0 % vs 85,8 % (aucune diffrence significative) PP : 98,3 % vs 97,4 % (aucune diffrence significative) Frquence des effets indsirables moindre dans le groupe EFV 400 mg qd : Lis au traitement : 36,8 % vs 47,2 % (p = 0,008) Arrts de traitement : 1,9 % vs 5,8 % (p = 0,01) Dickinson L, CROI 2014, Abs. 510 38

le meilleur de la CROI 2014 Pharmacocintique/pharmacogntique dEFV dans lessai ENCORE1 (2) Objectifs de ltude Pharmacocintique/Pharmacogntique (PK/PG) Comparer les PK des 2 doses dEFV (400 et 600 mg qd) Tester linfluence du polymorphisme gntique du CYP2B6 (516 G > T et 983 T > C) sur la PK plasmatique dEFV Mthode Pharmacocintique plasmatique intensive S4-S8 du traitement (7 points entre 0 et 24h) Dtermination des concentrations dEFV par LC-MS/MS Analyse gnotypique du CYP2B6 : 516 G > T (rs3745274) et 983 T > C (rs28399499) partir dun extrait dADN total (20 ng/l) par TaqMan Calcul des paramtres PK habituels : Cl/F, ASC 0-24h, C 12h, C 24h par mthode non compartimentale (WinNonlin ) Calcul des rapports des moyennes gomtriques (RMG) et intervalle de confiance 90 % (IC 90 %) aprs transformation logarithmique Analyse statistique par rgression linaire multivarie visant valuer linfluence des paramtres dmographiques et PG sur la PK Dickinson L, CROI 2014, Abs. 510 39

le meilleur de la CROI 2014 Pharmacocintique/pharmacogntique dEFV dans lessai ENCORE1 (3) Dickinson L, CROI 2014, Abs. 510 Moyennes gomtriques (IC 90 %) 400 mg (n = 28) 600 mg (n = 18) RMG (IC 90 %) p (Mann-Whitney) ASC 0-24h (mg.h/l)38,0 (34,4-54,0)54,2 (47,8-75,8)0,70 (0,54-0,91)0,007 Cl/F (l/h)10,5 (10,2-13,2)11,1 (9,96-15,0)0,95 (0,73-1,23)0,857 C max (mg/l)2,65 (2,46-3,36)4,09 (3,72-5,23)0,65 (0,52-0,81)0,002 C 24h (mg/l)1,12 (1,01-1,72)1,52 (1,33-2,47)0,73 (0,54-1,01)0,065 Paramtres PK plasmatiques dEFV selon la dose 400 ou 600 mg qd ASC et C 24h dEFV selon la dose et le polymorphisme gntique du CYP2B6 Efavirenz 400 mg Efavirenz 600 mg 40

le meilleur de la CROI 2014 Pharmacocintique/pharmacogntique dEFV dans lessai ENCORE1 (4) Rsultats pharmacocintiques ASC 0-24h et C max dEFV sont significativement plus faibles avec 400 mg dEFV vs 600 mg dEFV C 24h dEFV < 1,0 mg/l (seuil defficacit antivirale) : 46 % des patients avec 400 mg dEFV vs 28 % avec 600 mg Rsultats pharmacogntiques Frquence des gnotypes du CYP2B6 : 516 GG GT et TT : 52, 35 et 9 % 983 TT, TC et CC : 93, 2 et 0 % Les patients dont le 516 G > T est sauvage (GG, n = 24) ont des expositions plasmatiques plus faibles dEFV que ceux des allles muts (GT/TT, n = 20) p < 0,018 Conclusion Analyse multivarie : le polymorphisme du CYP2B6 516 G > T, la dose dEFV et le poids des patients sont indpendamment associs logASC 0-24h et logC 24h dEFV Dickinson L, CROI 2014, Abs. 510 41

le meilleur de la CROI 2014 Contribution relative de la pharmacogntique la variabilit PK des ARV (1) Objectifs : apprcier lorigine des diffrents facteurs de variabilit de la PK des ARV sachant que : Inter-individuelle (SD b ) est influence la fois par des facteurs gntiques et environnementaux Intra-individuelle (SD w ) est influence par des facteurs environnementaux Mthode Utilisation du Score de contribution relative de la PG dvelopp par Micheli JE, Pharmacogenet Genomics, 2013 Les patients des bases de donnes de Therapeutic Drug Monitoring des Universits de Turin et Liverpool ont t inclus pour LPV/r, ATV/r, ATV, EFV, NVP, RAL, ETR, TFV et MVC Dtermination des concentrations plasmatiques par CLHP-UV et LC-MS/MS Calcul des variabilits SD b et SD w avec les C min obtenues plusieurs visites pour un mme patient Siccardi M, CROI 2014, Abs. 504 rCG = 1 (1/ [SD b 2 /SD w 2 ]) 42

le meilleur de la CROI 2014 Contribution relative de la pharmacogntique la variabilit PK des ARV (2) Rsultats : 460 patients caucasiens (majoritairement des hommes) Aucune relation entre la variabilit inter-individuelle (SD b ) et rGC (p = 0,851) mais relation statistiquement significative entre la variabilit intra-individuelle (SD w ) et rGC (p = 0,045) Corrlation positive entre SD b et SD w (r = 0,80 ; p = 0,01) Siccardi M, CROI 2014, Abs. 504 ARV (n patients) Variabilit Intra- (SD w ) Variabilit inter- (SD b ) rGC (IC 95 %) EFV (n = 41)25 %58 %0,81 (0,72-0,88) TFV (n = 92)57 %112 %0,74 (0,63-0,85) NVP (n = 31)21 %43 %0,74 (0,63-0,84) ETR (n = 42)45 %79 %0,67 (0,49-0,78) ATV (n = 63)75 %128 %0,59 (0,38-0,74) ATV/r (n = 31)56 %86 %0,47 (0,27-0,60) MVC (n = 32)81 %102 %0,36 (0,01-0,48) LPV/r (n = 61)47 %51 %0,15 (0,01-0,44) RAL (n = 67)91 %90 %0,00 (0,00-0,33) Variabilits inter- et intra-individuelles et rGC des diffrents ARV tudis 43

le meilleur de la CROI 2014 Contribution relative de la pharmacogntique la variabilit PK des ARV (3) Siccardi M, CROI 2014, Abs. 504 40 0,0 rGC 60100140 % 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 12080 Variabilit inter-individuelle (SD b ) LPV/r RAL EFV NVP ETR TFV ATV ATV/r MVC r = -0,167 ; p = 0,651 EFV 0,0 TFVNVPATVATV/rMVCRAL 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 LPV/rETR rGC 20 40 100 % 60 80 100 120 140 8060 LPV/r RAL EFV NVP ATV/r TFV ATV ETR MVC r = 0,800 ; p = 0,01 Variabilit intra-individuelle (SD w ) Variabilit inter- individuelle (SD b ) 20 0,0 40100 % 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 8060 LPV/r RAL EFV NVP ETR TFV ATV ATV/r MVC r = -0,678 ; p = 0,045 rGC Variabilit intra-individuelle (SD w ) Relations entre rGC et variabilits inter- et intra-individuelles des diffrents ARV % 44

le meilleur de la CROI 2014 Contribution relative de la pharmacogntique la variabilit PK des ARV (4) Conclusions Un ordre dcroissant des scores de contribution relative de la PG la variabilit PK a t ainsi tabli par : ARV : EFV > TFV > NVP > ETR > ATV > ATV/r > MVC > LPV/r > RAL Classe : IN(t)TI > INNTI > IP > INI Le boost par RTV diminue la contribution relative de la PG la variabilit PK de lATV, probablement via son effet inhibiteur des CYP3A4 et des transporteurs ABCB1 La corrlation entre la variabilit intra-individuelle (SDw) et le score rGC illustre la contribution gntique plus importante pour les ARV dont linfluence de lenvironnement est plus faible La distribution des concentrations plasmatiques des ARV ne suivant pas une loi normale, dautres facteurs dinfluence limitant cette tude sont probables (autres ethnies, genres etc.) Les ARV prsentant un score rGC lev pourraient tre de bons candidats aux tudes pharmacogntiques Siccardi M, CROI 2014, Abs. 504 45

le meilleur de la CROI 2014 Interaction PK entre rifampicine et RAL (1) Reynolds HE, CROI 2014, Abs. 496 Rationnel RAL prsente un profil mtabolique original via UGT1A1, vitant les CYP450 et les nombreuses interactions potentielles Le dernier rapport dexperts franais bas sur les rsultats de lessai de phase 2 ANRS Reflate TB suggre quune dose de 400 mg bid de RAL pourrait tre une alternative (BII) lEFV avec RFP Lajustement des doses de RAL pour pallier une ventuelle diminution de lexposition plasmatique de RAL est test dans cette tude avec une dose originale de RFP adapte aux stratgies DOTS des pays ressources limites Objectif : comparer les PK plasmatiques ltat dquilibre de RAL 400 ou 800 mg bid +/- RFP chez des sujets sains (> 50 kg) Schma de ltude RAL (400 mg bid) pdt 5 jours Puis 33 jours de RAL (400 mg bid) + RFP (900 mg x 3/sem.) Puis 5 jours de RAL (800 mg bid) + RFP (900 mg x 3/sem.) Dtermination des concentrations plasmatiques de RAL par LC-MS/MS PK intensives (8 points) J5, J36 et J43 Paramtres PK : ASC 0-12h, T 1/2, C 12h, C max (WinNonlin ) 46

le meilleur de la CROI 2014 Interaction PK entre rifampicine et RAL (2) Reynolds HE, CROI 2014, Abs. 496 Profils PK plasmatiques de RAL (ng/ml) +/- RFP (moyenne et IC 90 %) Moyenne gomtrique (extrmes) RAL (400 mg bid) RAL (400 mg bid) + RFP RAL (800 mg bid) + RFP RMG (IC 90 %)* RFP/RAL 400 vs RAL 400 RMG (IC 90 %)* RFP/RAL 800 vs RAL 400 ASC 0-12h (ng.h/ml) 7 141 (1 970-17 080) 7 727 (2 842-24 610) 13 111 (3 514-31 805) 1,08 (0,71-1,66) 1,84 (1,29-2,61) C max (ng/ml)2 095 (378-6 738)2 420 (576-9 422)3 689 (749-9 506)1,16 (0,69-1,93)1,76 (1,18-2,63) C 12h (ng/ml)60 (20-193)36 (15-242)53 (16-86)0,60 (0,44-0,82)0,89 (0,66-1,19) T 1/2 (h)3,562,162,220,99 (0,70-1,20)0,84 (0,66-1,19) Paramtres PK plasmatiques de RAL +/- RFP (n = 16 sujets sains) *RMG (IC 90 %) : rapport des moyennes gomtriques et intervalle de confiance 90 % RAL (400 mg bid)RAL (400 mg bid) + RFP (900 mg x 3/sem.) 0 0 24681012 1 000 2 000 3 000 4 000 5 000 0246810120 Heures 24681012 RAL (800 mg bid) + RFP (900 mg x 3/sem.) 47

le meilleur de la CROI 2014 Interaction PK entre rifampicine et RAL (3) Rsultats : Analyse des donnes de 16 sujets sains 40 % des C 12h de RAL avec RAL (400 mg bid) + RFP 76 % et 84 % des C max et ASC 0-12h de RAL avec RAL (800 mg bid) + RFP Environ 25 % des C 12h de RAL < 21 ng/ml avec RAL (400 mg bid) + RFP Bonne tolrance de lassociation durant ltude Conclusions Lexposition plasmatique de RAL (400 mg bid) tait comparable celle de lessai QDMRK (Rizk M et coll, AAC 2012) Limpact de RFP en administration intermittente sur la PK de RAL tait comparable celui dune administration quotidienne de RFP Si la RFP ne semble pas avoir deffet sur C max et ASC 0-12h de RAL, la C 12h diminue de manire statistiquement significative Dans cette tude, la majoration des doses de RAL 800 mg bid semble compenser la diminution de C 12h Bonne tolrance globale des sujets sains Reynolds HE, CROI 2014, Abs. 496 48

le meilleur de la CROI 2014 PK de la nouvelle formulation qd de RAL (1) Etude ouverte, en doses rptes, randomise en 3 priodes de 3 traitements, croise (protocole 291) Deux formulations sont testes : OCT (Oral Compressed Tablet) unit dose 400 mg Reformule : unit dose 600 mg Inclusion de 24 sujets sains (hommes et femmes, 25-55 ans) PK plasmatiques intensives (11 points) J1 et J5 Rizk ML, CROI 2014, Abs. 523 Schma de ltude OCT 1 200 mg qd (3 x 400 mg) Reformulation 1 200 mg qd (2 x 600 mg) OCT 400 mg bid OCT 1 200 mg qd (3 x 400 mg) Reformulation 1 200 mg qd (2 x 600 mg) OCT 400 mg bid OCT 1 200 mg qd (3 x 400 mg) Reformulation 1 200 mg qd (2 x 600 mg) OCT 400 mg bid 4 jours de wash-out J1 J5 Priode 1 J1 J5 Priode 2 J1 J5 Priode 3 49

le meilleur de la CROI 2014 PK de la nouvelle formulation qd de RAL (2) Rizk ML, CROI 2014, Abs. 523 Profils PK plasmatiques moyens de RAL (M) A jeunJournC min (nM)ASC 0-24h (M.h/l)C max (M)% C min < 45 nM Reformulation 1 200 mg qd (2 x 600 mg) J12354,7 (53,9 %)59,8 (39,1 %)22,6 (46,9 %)30 % J52381,2 (71,8 %)59,4 (33,9 %)20,6 (44,1 %)17 % OCT 1 200 mg qd (3 x 400 mg) J12250,4 (61,5 %)42,6 (101 %)12,3 (132 %)41 % J52283,1 (53,2 %)49,3 (73,1 %)14,2 (99,2 %)9 % OCT 400 mg bid J12383,5 (71,2 %)25,0 (142 %)4,1 (172 %)17 % J523132 (56,0 %)26,0 (106 %)3,5 (153 %)9 % Moyenne gomtrique des paramtres PK plasmatiques de RAL (CV %) 0 0,01 4 1 200 mg qd reformule (2 x 600 mg) 0,1 1 10 100 812162024 1 200 mg qd OCT (3 x 400 mg) 400 mg bid OCT (1 x 400 mg) Heures 50

le meilleur de la CROI 2014 PK de la nouvelle formulation qd de RAL (3) Conclusions Bonne tolrance gnrale de la nouvelle formulation de RAL chez les sujets sains Pas daccumulation entre J1 et J5 de lexposition plasmatique ltat dquilibre de RAL (schma en doses rptes) Influence modeste de lalimentation et variabilit de labsorption intestinale moindre de la nouvelle formulation de RAL reformule 600 mg Les rsultats PK de cette tude modliss dans une approche PK/PD laissent esprer pour les deux formulations 1 200 mg qd une probabilit leve de rponse virologique S24 et S48 comparable celle de RAL 400 mg bid (formulation actuelle) Rizk ML, CROI 2014, Abs. 523 51

le meilleur de la CROI 2014 Bioquivalence de deux formes pdiatriques de cobicistat (1) Etude : ouverte, randomise, de 2 groupes, en dose unique, croise chez des sujets sains adultes Objectif : bioquivalence de 2 formulations pdiatriques appropries libration immdiate (Cp LI) ou dispersible (en suspension) (D) en dose unique compares aux comprims adultes existants de cobicistat Custodio JM, CROI 2014, Abs. 908 Schma de ltude Groupe 1 (n = 32) Groupe 2 (n = 30) Cp adultes 150 mg Cp adultes 150 mg Cp LI pdiatrique 3 x 50 mg Cp D pdiatrique 7,5 x 20 mg Cp LI pdiatrique 3 x 50 mg Cp adultes 150 mg Cp D pdiatrique 7,5 x 20 mg Cp adultes 150 mg Wash-out Suivi 7 jours Suivi 7 jours J1 J2-J7J8 PK intensive 52

le meilleur de la CROI 2014 Bioquivalence de deux formes pdiatriques de cobicistat (2) Conclusion : bioquivalences vrifies des 2 nouvelles formulations pdiatriques par rapport au cp adulte avec des ASC 0- et C max dans lintervalle de confiance 80-125 % Custodio JM, CROI 2014, Abs. 908 Paramtres PK moyens (CV%) Cp LI pdiatriques (3 x 50 mg) Cp adultes (150 mg) RMG (IC 90 %) ASC 0- (ng*h/ml)4 950 (43)5 380 (53)95,0 (88,9-101) C max (ng/ml)857 (35)848 (33)100 (92,8-106) Paramtres PK moyens (CV%) Cp D pdiatriques (7,5 x 20 mg) Cp adultes (150 mg) RMG (IC 90 %) ASC 0- (ng*h/ml)6 260 (52)6 350 (46)96,6 (90,1-104) C max (ng/ml)922 (40)988 (36)91,9 (88,8-97,4) Profils et paramtres PK plasmatiques de cobicistat (ng/ml) : mdiane (IQR) Comprims libration immdiate Comprims dispersibles (suspension) Rsultats Bonne tolrance globale des adultes Bonnes perception et acceptation des nouvelles formulations 53

le meilleur de la CROI 2014 Bioquivalence de deux formes pdiatriques delvitgravir (1) Objectif : bioquivalence de 2 formulations pdiatriques appropries en comprim ou suspension compares aux cps adultes dEVG chez des sujets sains adultes Custodio JM, CROI 2014, Abs. 902 Schma de ltude Groupe 1 (n = 30) Dose unique Groupe 2 (n = 26) Dose unique Cp adultes 150 mg EVG Cp adultes 150 mg EVG Cp EVG pdiatrique 3 x 50 mg Suspension pdiatrique 30 ml : 5 mg/ml Cp EVG pdiatrique 3 x 50 mg Cp adultes 150 mg EVG Suspension pdiatrique 30 ml : 5 mg/ml Cp adultes 150 mg EVG Wash-out Suivi 7 jours Suivi 7 jours J1 J2-J7J8 PK intensive Groupe 3 (n = 18) Doses rptes Cp EVG pdiatrique (3 x 50 mg) Suspension pdiatrique (30 ml : 5 mg/ml) J1-J10 PK intensive Suivi 7 jours 54

le meilleur de la CROI 2014 Bioquivalence de deux formes pdiatriques delvitgravir (2) Rsultats Bonne tolrance gnrale des sujets adultes sains Bonnes perception et acceptation des nouvelles formulations Custodio JM, CROI 2014, Abs. 902 Paramtres PK moyens (CV %) Cp pdiatriques (3 x 50 mg) Cp adultes (150 mg) RMG (IC 90 %) ASC 0- (ng*h/ml)22 200 (34)22 100 (36)100 (93,8-107) C max (ng/ml)1 650 (30)1 640 (28)100 (93,1-107) Profils et paramtres PK plasmatiques delvitgravir (ng/ml) : mdiane (IQR) Comprims Suspension Paramtres PK moyens (CV %) Suspension (30 ml : 5 mg/ml) Cp adultes (150 mg) RMG (IC 90 %) ASC 0- (ng*h/ml)25 000 (36)22 800 (36)109 (102-118) C max (ng/ml)1 800 (40)1 650 (38)108 (98,7-118) Conclusions Bioquivalences vrifies des 2 nouvelles formulations dEVG pdiatriques par rapport au cp adulte avec des ASC 0- et C max dans lintervalle de confiance 80-125% Paramtres PK ltat dquilibre comparables entre les 2 formulations pdiatriques avec des C 24h x 8,5 et 9,2 > CI 95 (44,5 ng/ml) 55

le meilleur de la CROI 2014 Bioquivalence dune nouvelle combinaison fixe dATV et cobicistat (1) Tao X, CROI 2014, Abs. 525 Etude : ouverte, en dose unique, 5 priodes spares de wash-out de 7 jours, 5 traitements, croise, chez des sujets sains adultes, randomise en 1 8 squences de traitement ABCDE, ABDCE, BACDE, BADCE, ABCD, ABDC, BACD ou BADC Objectif : bioquivalence dune combinaison fixe dATV/c compare aux formulations respectives dATV (glules) + cobicistat (Cp) Traitement A : ATV (300 mg glule) + cobi (150 mg cp) avec repas lger Traitement B : ATV/c (300/150 mg) avec repas lger Traitement C : ATV (300 mg glule) + cobi (150 mg cp) jeun Traitement D : ATV/c (300/150 mg) jeun Traitement E : ATV/c (300/150 mg) avec repas riche en lipides Schma de ltude Repas lger A jeunRepas riche en lipides Priode 1Priode 2 Traitement A ou B (n = 64) Traitement B ou A (n = 64) Priode 3Priode 4 Traitement C ou D (n = 64) Traitement D ou C (n = 64) Priode 5 Traitement E (n = 32) 56

le meilleur de la CROI 2014 Bioquivalence dune nouvelle combinaison fixe dATV et cobicistat (2) Tao X, CROI 2014, Abs. 525 Profils PK plasmatiques moyens (+ ET) dATV et cobi (ng/ml) avec repas lger Composs Moyenne gomtrique Traitement A (ATV + cobi) [n = 63] Traitement B (ATV/c) [n = 62] RMG (IC 90 %)* (B/A) Atazanavir C max (ng/ml)3 8224 1011,073 (1,012-1,137) ASC 0- (ng.h/ml)33 47535 6231,064 (1,011-1,120) C 24h (ng/ml)4164501,084 (1,014-1,158) Cobicistat C max (ng/ml)1 3201 3511,023 (0,991-1,057) ASC 0- (ng.h/ml)9 0539 2251,019 (0,982-1,058) *RMG (IC 90 %) : rapport des moyennes gomtriques et intervalle de confiance 90 % Paramtres PK plasmatiques dATV et cobi avec repas lger 0 1 000 2 000 3 000 4 000 5 000 6 000 7 000 Traitement A : ATV 300 mg (glule) + cobi 150 mg (comprim) 0612182430364248 Traitement B : ATV/c (300/150 mg) Atazanavir Cobicistat 0 400 800 1 200 1 600 2 000 03691215182124 Heures Traitement A : ATV 300 mg (glule) + cobi 150 mg (comprim) Traitement B : ATV/c (300/150 mg) 57

le meilleur de la CROI 2014 Bioquivalence dune nouvelle combinaison fixe dATV et cobicistat (3) Rsultats Effet de lalimentation sur la PK de lassociation fixe dATV/c : en comparant les traitements B (repas lger) et D ( jeun), les ASC, C max et C 24h dATV sont augmentes de 28 %, 42 % et 35 % Pas de bnfice vident prendre un repas riche en lipides (traitement E) par rapport D ( jeun) Bonne tolrance gnrale dATV/c chez des sujets sains (environ 8 % dlvation de bilirubinmie totale de 1,2-2,1 x LSN) Conclusion ATV et cobicistat ont satisfait aux critres de bioquivalence sous la forme dATV/c (300/150 mg qd) en association fixe compars chacun des composs administrs avec un repas lger Tao X, CROI 2014, Abs. 525 58

le meilleur de la CROI 2014 59 III. Mre-enfant

le meilleur de la CROI 2014 ATV/r et grossesse dans une tude franaise (1) Etude : descriptive, rtrospective, multicentrique, transversale Objectifs : pharmacocintiques, efficacit et tolrance dATV/r au cours de la grossesse Critres dinclusion : femmes enceintes, VIH+ sensibles ATV, avec donnes dmographiques, immuno-virologiques et PK renseignes Mthode Dtermination des concentrations plasmatiques dATV au cours des 3 trimestres, laccouchement et en post-partum (T1, T2, T3, A et PP) et au sang de cordon par couplage LC-MS/MS Traitement par ATV/r (300/100 mg qd) sans ajustement de doses dATV/r au cours de la grossesse Echec virologique dfini par 2 CV successives > 50 c/ml Rcupration des donnes cliniques, immuno-virologiques dans les dossiers patients Interprtation des rsultats des C 24h dATV par rapport aux seuils habituels de concentrations : > 150 ng/ml pour efficacit antivirale < 850 ng/ml pour tolrance L MP, CROI 2014, Abs. 889 60

le meilleur de la CROI 2014 ATV/r et grossesse dans une tude franaise (2) Caractristiques (mdiane) des 103 patientes enceintes VIH+, 34 ans, 88 % africaines, IMC avant grossesse de 25 kg/m 2, 31 % nullipares, 7 ans dinfection VIH, Nadir CD4 197 /mm 3, CV plasma 46 042 c/ml, 26 % naves dARV, 5 ans dARV, 13 % introduction ARV pour PTME, 1 an dATV/r, 42 % TDF/FTC, 24 % ZDV/3TC, 22% ABC/3TC 1 er trimestre (T1) 2 nd trimestre (T2) 3 e trimestre (T3) Accouchement (A) Post-partum (PP) n3071784845 C 24h ATV (ng/ml) 592 (238-961) 631 (244-1 005) 665 (471-1 063) 740 (492-1 344) 914 (557-1 152) Coefficient de Variation (%) 80 % 79 %65 %52 % n (%) < 150 ng/ml3 (10 %)9 (13 %)6 (8 %)2 (4 %) n (%) > 850 ng/ml8 (27 %)26 (37 %)29 (37 %)20 (42 %)25 (56 %) Rsultats des concentrations plasmatiques dATV (mdiane, IQR 25-75 %) L MP, CROI 2014, Abs. 889 Les concentrations plasmatiques dATV dans le sang de cordon 146 ng/ml (64-295, n = 28) pour un rapport fto-maternel de 0,19 (0,10-0,32) Aucune diffrence des C 24h dATV entre les diffrents trimestres et post-partum Quelle que soit la priode, plus de 85% des C 24h dATV > 150 ng/ml 61

le meilleur de la CROI 2014 ATV/r et grossesse dans une tude franaise (3) Aucune influence du TDF sur les C 24h dATV C 24h plasmatiques dATV (ng/ml) +/- TDF selon le trimestre de grossesse L MP, CROI 2014, Abs. 889 62

le meilleur de la CROI 2014 ATV/r et grossesse dans une tude franaise (4) Rsultats immuno-virologiques laccouchement Mdiane CD4 : 512 CD4/mm 3 97 % de CV < 50 c/ml Rsultats obsttricaux Aucune transmission mre-enfant Modes daccouchement (n = 88) : 45 % voie basse et 55 % csarienne Donnes sur 82 nouveau-ns : 16 prmaturs (< 37 SA), ge gestationnel : 38 SA (37-39), 2 970 g (2 755-3 358), Score dAPGAR 10 Rsultats de tolrance Mres : bilirubinmie pdt la grossesse 22 mol/l (15-35 ; n = 194) (1 grade 3 laccouchement) et aucun autre effet indsirable Nouveau-ns : bilirubinmie 44 mol/l (29-56 ; n = 48) avec 24 grade 2 et 5 grade 3 Conclusions Bonne efficacit immuno-virologique et bon profil de tolrance dun traitement ARV base dATV/r (300/100 mg qd) chez les femmes enceintes VIH+ migrantes, supporte par des C 24h dATV efficaces non modifies par le TDF associ Aucune transmission mre-enfant mais surveillance des hyperbilirubinmies nonatales majoritairement de grade 2 L MP, CROI 2014, Abs. 889 63

le meilleur de la CROI 2014 ATV/r et grossesse dans une tude nerlandaise (1) Etude PK non randomise, ouverte, multicentrique, de phase 4 (PANNA network) Objectifs : rpondre la question de la ncessit de majoration des doses dATV/r (de 300 400/100 mg qd) entre les 2 me et 3 me trimestres de grossesse si association au TDF (comme conseill dans les mentions lgales Reyataz ) Mthode Femmes enceintes VIH+ au 3 me trimestre de grossesse Traitement ARV base dATV/r (300/100 mg qd) +/- TDF PK plasmatiques intensives sur 24h (10 points) Dtermination des concentrations dATV par UPLC Caractristiques des 29 patientes incluses (mdiane, extrmes) 32 ans, 16 noires, 19 recevant TDF Accouchement 39 SA (36-42) avec 76 % CV < 50 c/ml et 100 % CV < 1 000 c/ml, 69 % csariennes, 653 CD4/mm 3 (150-1 020) Poids des nouveau-ns : 3 195 g (2 230-4 350) Colbers A, CROI 2014, Abs. 892 64

le meilleur de la CROI 2014 ATV/r et grossesse dans une tude nerlandaise (2) 3 me trimestrePost-partum Rapport des moyennes gomtriques (IC 95 %) 3 me trimestre/post-partum (p) Atazanavirn = 29n = 25 ASC 0-24h (g.h/ml)29,9 (24,3-36,8)47,0 (39,1-56,6)0,66 (0,57-0,75) (p < 0,001) C max (ng/ml)2 920 (2 360-3 610)4 290 (3 670-5 020)0,70 (0,61-0,80) (p < 0,001) C 24h (ng/ml)480 (360-650)690 (650-1 220)0,59 (0,48-0,72) (p < 0,001) T 1/2 (h)10 (9-12)12 (10-15)0,87 (0,76-1,00) (p = 0,109) Atazanavir avec TDFn = 19n = 17 ASC 0-24h (g.h/ml)28,8 (22,2-37,4)46,1 (36,2-58,6)0,65 (0,55-0,79) C max (ng/ml)2 920 (2210-3840)4 170 (4 320-5 080)0,72 (0,60-0,86) C 24h (ng/ml)440 (310-620)890 (590-1 320)0,57 (0,43-0,75) T 1/2 (h)9 (8-11)12 (10-16)0,82 (0,68-0,97) Atazanavir sans TDFn = 10n = 8 ASC 0-24h (g.h/ml)32,08 (21,1-48,7)49,2 (34,7-69,8)0,68 (0,53-0,83) C max (ng/ml)2 930 (1 950-4 400)4 580 (3 310-6 340)0,65 (0,52-0,82) C 24h (ng/ml)580 (320-1 050)900 (470-1 710)0,64 (0,47-0,87) T 1/2 (h)12 (5-17)12 (8-18)1,00 (0,80-1,26) Paramtres PK plasmatiques dATV (mdiane, extrmes) Colbers A, CROI 2014, Abs. 892 65

le meilleur de la CROI 2014 ATV/r et grossesse dans une tude nerlandaise (3) Conclusions En dpit dune baisse de 34 % des ASC dATV au 3 me trimestre vs post-partum, ATV/r (300/100 mg qd) gnre des concentrations efficaces y compris en association TDF Le passage transplacentaire est faible 0,20 (0,06-3,05 ; n = 12) Aucun nouveau-n infect par le VIH Colbers A, CROI 2014, Abs. 892 Profils PK plasmatiques moyens dATV (mg/l) +/- TDF 0 0 2 3 4 5 6 4812162024 Heures 3 me trimestre avec TDF Post-partum avec TDF Patientes non enceintes 1 2610141822 3 me trimestre sans TDF Post-partum sans TDF 66

le meilleur de la CROI 2014 DRV/r (800/100 mg qd) et grossesse dans une tude nerlandaise (1) Etude PK non randomise, ouverte, multicentrique, de phase 4 (PANNA network) Objectifs : compte tenu de la baisse dexposition plasmatique de DRV au 3 me trimestre dj connue, la question est de savoir si DRV/r (800/100 mg qd) habituellement recommand chez les nafs procure des concentrations plasmatiques de DRV suffisamment efficaces Mthode Femmes enceintes VIH+ au 3 me trimestre de grossesse Traitement ARV base de DRV/r (800/100 mg qd) PK plasmatiques intensives sur 24h (10 points) Dtermination des concentrations de DRV et RTV par UPLC Caractristiques des 15 patientes incluses (mdiane, extrmes) 30 ans, 7 noires, 11 TDF/FTC, 4 RAL, 2 MVC Accouchement 38 SA (36-41) avec 71 % CV < 50 c/ml et 100 % CV < 200 c/ml, 12 csariennes, 470 CD4/mm 3 (146-829) Poids des nouveau-ns 3 080 g (2 380-3 718) Colbers A, CROI 2014, Abs. 887 67

le meilleur de la CROI 2014 DRV/r (800/100 mg qd) et grossesse dans une tude nerlandaise (2) Colbers A, CROI 2014, Abs. 887 Paramtres PK plasmatiques de DRV et RTV (mdiane, extrmes) Conclusion 1 La baisse de 37 % des ASC de DRV observe au 3 me trimestre vs post-partum gnre des C 24h qui restent > 550 ng/ml dans la majorit des cas (seuil defficacit choisi dans cette tude pour les nafs) Cette diminution ne semble pas compense par une augmentation de la fraction libre 3 me trimestrePost-partum Rapport des moyennes gomtriques (IC 95 %) 3 me trimestre/post-partum Darunavirn = 15n = 7 ASC 0-24h (g.h/ml)53,2 (44,1-64,1)80,1 (71,9-89,2)0,63 (0,51-0,77) C max (ng/ml)5 380 (4 520-6 410)6 970 (6 120-7 940)0,72 (0,57-0,93) C 24h (ng/ml)900 (620-1 290)2150 (1 710-2710)0,36 (0,22-0,58) T 1/2 (h)13 (9-19)20 (14-29)0,63 (0,36-1,08) Fraction libre12 % (11-14 %)10 % (7-13 %) Ritonavirn = 15n = 7 ASC 0-24h (g.h/ml)3,56 (2,70-4,69)4,87 (3,61-6,57)0,67 (0,47-0,96) C max (ng/ml)310 (220-440)383 (340-750)0,57 (0,35-0,92) C 24h (ng/ml)40 (25-56)50 (27-91)0,73 (0,47-1,14) T 1/2 (h)7 (6-8)6 (5-8)1,03 (0,79-1,35) 68

le meilleur de la CROI 2014 DRV/r (800/100 mg qd) et grossesse dans une tude nerlandaise (3) Conclusion 2 Le passage transplacentaire du DRV est faible 0,12 (0,08-0,35 ; n = 6) La CV laccouchement est reste > 50 c/ml chez 4 des 15 patientes incluses (dont 2 avaient des C 24h extrapoles < 550 ng/ml) Aucun nouveau-n infect par le VIH La dose de DRV/r (600/100 mg bid) reste recommande chez des patientes prtraites Colbers A, CROI 2014, Abs. 887 Profils PK plasmatiques moyens de DRV (mg/l) 0 4812162024 Heures Post-partum 3 me trimestre Patientes non pregnantes 0 1 2 3 4 5 6 7 69

le meilleur de la CROI 2014 RAL et grossesse dans une tude nerlandaise (1) Blonk M, CROI 2014, Abs. 890 Etude non randomise, ouverte, multicentrique, de phase 4 (PANNA network, NCT008825929) Objectif : PK plasmatique de RAL au 3 me trimestre vs post-partum Mthode Femmes enceintes VIH+ au 3 me trimestre de grossesse Traitement ARV base de RAL (400 mg bid) PK plasmatiques intensives sur 12h (9 points) Dtermination des concentrations de RAL par HPLC (LOQ 14 ng/ml) Caractristiques des 14 patientes incluses (mdiane, extrmes) 31 ans, 8 noires, 6 caucasiennes, 5 naves dARV avant conception ARV associs : 7 TDF/FTC, 2 ZDV/3TC, 7 DRV/r, 1 ATV/r, 1 LPV/r et 4 autres combinaisons dARV Initiation de RAL : 2 T1, 4 T2, 5 T3 et 3 avant conception Accouchement 38 SA (36-41) avec 83 % CV < 400 c/ml, 8 csariennes, 337 CD4/mm 3 (130-1 041) Poids des nouveau-ns 3 015 g (2 300-3 790) 70

le meilleur de la CROI 2014 RAL et grossesse dans une tude nerlandaise (2) Conclusions 11/14 patientes ont dbut RAL pdt la grossesse et 6 dentre elles en quadrithrapie Les C 12h de RAL au 3 me trimestre sont 50 % plus faibles quen post-partum et montrent une importante variabilit interindividuelle Le passage transplacentaire du RAL est important 1,24 (0,13-4,53 ; n = 8) Aucun nouveau-n infect par le VIH CV laccouchement : < 50 c/ml = 11/14 ; 50-400 c/ml = 3/14 Blonk M, CROI 2014, Abs. 890 (mdiane, extrmes) 3 me trimestre (n = 13) Post-partum (n = 12) RMG (IC 95 %)* ASC 0-12h (g.h/ml) 4,95 (3,01-8,13) 7,08 (4,16-12,05) 0,77 (0,59-1,00) C max (ng/ml) 1400 (740-2 850) 1830 (950-3 550) 0,83 (0,55-1,25) C 12h (ng/ml) 50 (30-90) 100 (50-200) 0,54 (0,28-1,05) T 1/2 (h)2,5 (1,7-3,5) 2,5 (1,6-3,7) 1,02 (0,55-1,25) Paramtres PK plasmatiques de RAL *Rapport des moyennes gomtriques (IC 95 %) 3 me trimestre/Post-partum 0 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 24681012 Heures Post-partum 3 me trimestre Profils PK plasmatiques moyens de RAL (mg/l) 71

le meilleur de la CROI 2014 Essai PROMOTE : comparaison EFV vs LPV/r (+ ZDV/3TC) chez des femmes enceintes en Ouganda (1) Essai randomis ouvert de non-infriorit, femmes enceintes naves d'ARV Traitement entrepris entre 12 et 28 semaines de grossesse EFV + ZDV/3TC LPV/r + ZDV/3TC (dose de LPV/r augmente de 400/100 mg bid 600/150 mg bid de la 30 me semaine l'accouchement) Objectifs Mre : comparaison de l'efficacit, de la scurit et de la tolrance des 2 traitements pendant la grossesse et lallaitement Enfant : transmission du VIH, effets indsirables, survie sans VIH Cohan D, CROI 2014, Abs. 69 389 randomises 195 EFV 187 EFV 593 femmes screenes 173 EFV ARV dbuts Accouchement Fin d'tude 194 LPV/r 190 LPV/r 175 LPV/r 72

le meilleur de la CROI 2014 Essai PROMOTE : comparaison EFV vs LPV/r (+ ZDV/3TC) chez des femmes enceintes en Ouganda (2) Efficacit antivirale et tolrance chez la mre Cohan D, CROI 2014, Abs. 69 EFVLPV/r % CV < 400 c/ml chez la mre 8 semaines ante-partum89 % (166/186)87 % (162/186) A l'accouchement98 % (166/170)86 % (153/178) * S24 post-partum92 % (137/149)89 % (140/157) S48 post-partum91 % (121/133)88 % (114/129) Effets indsirables chez la mre Ante-partum Tous EI de grade 1/2 Diarrhe Nauses/vomissements 91 % 9 % 15 % 94 % 22 % * 27 % ** Tous EI de grade 3/4 Anmie/neutropnie 6 % 4 % 2,6 % Post-partum Tous EI de grade 1/2 Diarrhe Nauses/vomissements 96 % 29 % 11 % 98 % 39 % *** 18 % **** Tous EI de grade 3/4 Anmie/neutropnie 17 % 15 % 19 % 16 % *p < 0,001 ; **p = 0,003 ; ***p = 0,04 ; ****p < 0,05 73

le meilleur de la CROI 2014 Essai PROMOTE : comparaison EFV vs LPV/r (+ ZDV/3TC) chez des femmes enceintes en Ouganda (3) Impact sur la grossesse et la naissance Transmission mre-enfant du VIH Taux de transmission observ : 0,5 % (2/374) 1 transmission in utero sous LPV/r 1 transmission pendant l'allaitement sous LPV/r Taux de survie sans infection par le VIH la fin de l'tude 97,2 % sous EFV vs 92,9 % sous LPV/r, p = 0,10 Cohan D, CROI 2014, Abs. 69 EFVLPV/rp Naissance prmature14,7 % (26/177)16,2 % (29/179)0,70 Fausses couches et mort-ns3,7 % (7/187)2,6 % (5/190)0,57 Mort du nouveau-n avant J282,7 % (5/187)4,2 % (8/190)0,57 74

le meilleur de la CROI 2014 Kankasa C, CROI 2014, Abs. 70 Essai ANRS 12174 : LPV/r versus 3TC, de J7 la fin de lallaitement, comme schma A de PTME en Afrique (1) Schma de l'essai Pays : Burkina Faso, Ouganda, Zambie, Afrique du Sud Essai randomis en aveugle : LPV/r vs 3TC de J7 l'arrt de l'allaitement Mres non ligibles au traitement ARV (CD4 > 350/mm 3 ) ayant reu un traitement de PTME PCR ADN VIH ngative chez le nouveau-n J7 de vie Critre de jugement principal : infection par le VIH 1 an Autres critres : dcs, survie sans infection par le VIH 1261014182226303438424650 Randomisation Protocole PTME pays Allaitement maternel exclusif recommand Sevrage progressif ARV poursuivi jusqu' fin d'allaitement Essai randomis 3TC vs LPV/r Protocole pays Intervention de l'essai chez l'enfant : J7 S50Protocole national Naissance28 Calendrier des visites Traitement maternel Recommandations pour l'allaitement Traitement de l'enfant Semaines 75

le meilleur de la CROI 2014 Kankasa C, CROI 2014, Abs. 70 Essai ANRS 12174 : LPV/r versus 3TC, de J7 la fin de lallaitement, comme schma A de PTME en Afrique (2) Synthse des rsultats LPV/r (n = 604)3TC (n = 607)p Transmission du VIH (ITT) Nombre de cas89 Taux de transmission S501,4 % (0,7-2,8)1,5 % (0,8-2,9)0,83 Taux de transmission S260,7 % (0,3-1,8)0,8 % (0,3-2,0) Transmission si CD4 pr-partum > 500/mm 3 4/335 (1,3 %)2/356 (0,6 %) 0,19 Transmission si CD4 pr-partum < 500/mm 3 4/269 (1,5 %)7/251 (2,9 %) Infection VIH-1 (per protocole)1/475 (0,2 %)4/516 (0,8 %)0,22 Nombre de dcs1815 Taux de mortalit3,0 % (1,9-4,8)2,5 % (1,5-4,1)0,57 Taux de survie sans VIH95,6 % (93,6-97,0)96,2 % (94,3-97,4) Enfants ayant prsent 1 EI grave34,6 %32,6 %0,82 76

le meilleur de la CROI 2014 Kankasa C, CROI 2014, Abs. 70 Comparaison des rsultats de l'essai ANRS 12174 avec ceux des autres essais de PTME schma A EtudesCD4 mreARV utilis Dure ARV PrEP Dure exposition ARV Transmission post-natale PEPI (Malawi) > 200 Mdiane > 400 NVPMax 14 S 13 % encore exposs M18 S6-M9 : 5,2 % PEPI (Malawi) > 200 Mdiane > 400 NVP + ZDVMax 14 S 13 % encore exposs M18 S6-M9 : 6,3 % SWEN (Ouganda, Ethiopie, Inde) > 200 Mdiane > 400 NVPMax 6 S 32 % encore exposs M6 S6-M9 : 4,3 % MITRA (Tanzanie) 269-611 Mdiane 411 3TCMax 6 MMdiane 18 SS6-M6 : 1,1 % BAN (Malawi) > 250 Mdiane 440 NVPMax 6 M 96 % arrt avant S32 S2-M6 : 1,7 % S2-S48 : 4 % HPTN 046 (Afrique du Sud) > 350 Mdiane 530 NVPMax 6 M> 6 MS6-M12 : 1,7% ANRS 12174 > 350 Mdiane 578 LPV/r ou 3TC Max 12 M J7-M12 : 1,4 % J7-M6 : 0,7 % 77

le meilleur de la CROI 2014 PTME : c'est l'option B+ qui doit prvaloir (1) Qu'est-ce que l'option B+ ? Dans l'option B, un traitement ARV suppressif est propos la mre pendant la grossesse et poursuivi jusqu' la fin de l'allaitement Dans l'option B +, ce traitement n'est jamais arrt et il est recommand d'utiliser un schma en 1 cp par jour avec efavirenz Depuis 2013, l'OMS recommande aux pays qui le peuvent de recourir au schma B+ En 2014, une vingtaine de pays d'Afrique subsaharienne ont retenu le schma B+ dans leur programme de PTME Ahmed S, CROI 2014, Abs. 158 Grossesse Travail et accouchement Allaitement Traitement ARV de la mre vie (STR : TDF + 3TC/FTC + EFV) Option B+ 78

le meilleur de la CROI 2014 PTME : c'est l'option B+ qui doit prvaloir (2) Ses avantages Simplification du programme de PTME Prescription d'un traitement ARV toute femme enceinte infecte par le VIH, sans condition de numration des lymphocytes CD4 Augmentation du taux d'initiation de PTME par rapport loption A Amlioration de la sant maternelle Limitation des risques lis linterruption du traitement ARV Introduction plus prcoce des ARV Rduction de la transmission du VIH au partenaire Efficacit de la PTME renforce Probablement ds la 1 re grossesse et srement pour les grossesses ultrieures puisque le traitement ARV sera dj en cours avant le dbut de la grossesse Plus besoin de recourir la PTME pour les grossesses ultrieures Cot-efficacit Plusieurs tudes mdico-conomiques ont dj montr que l'option B+ est soit moins coteuse soit cot-efficace Ahmed S, CROI 2014, Abs. 158 79

le meilleur de la CROI 2014 Lexposition in utero TDF est associe une baisse du contenu minral osseux chez le nouveau-n (1) Etude niche dans ltude SMARTT (Surveillance Monitoring for ART Toxicities) de la cohorte amricaine PHACS (Pediadric HIV/AIDS Cohort Study), qui inclut pendant leur grossesse des femmes infectes par le VIH et leurs nouveau-ns non infects par le VIH avant l'ge de 2 semaines Objectif : comparer le contenu minral osseux de nouveau-ns exposs in utero au tnofovir celui de nouveau-ns non exposs au tnofovir Critre de jugement : contenu minral osseux corporel total (CMO CT) mesur l'ge de 2 semaines par DEXA Le mme DEXA-scan est utilis dans chacun des sites Un seul technicien spcifiquement form ralise le DEXA dans chaque site Siberry GK, CROI 2014, Abs. 71 Inclus : 195 Eligibilit confirme la naissance : 174 DEXA scan ralis : 150 DEXA scan valuable : 143 TDF : 74Pas de TDF : 69 GroupeTraitement ARV materneln (%) TDF (n = 74) TDF-FTC-ATV/r38 (52 %) TDF-FTC-DRV/r12 (16 %) TDF-FTC-RAL6 (8 %) TDF-FTC-LPV/r4 (5 %) Autre14 (19 %) Pas de TDF (n = 69) ZDV-3TC-LPV/r27 (41 %) ABC-3TC-ZDV14 (21 %) ZDV-3TC-DRV/r4 (6 %) Autre24 (32 %) 80

le meilleur de la CROI 2014 Lexposition in utero TDF est associe une baisse du contenu minral osseux chez le nouveau-n (2) Rsultats Le CMO CT (Corps Total y compris tte) moyen est plus faible dans le bras TDF Siberry GK, CROI 2014, Abs. 71 Pas de TDFTDF CMO CT moyen63,8 g56,0 g-12,2 % Diffrence moyenne de CMO CTp CMO CT sans ajustement7,8 g plus faible dans le bras TDF0,002 CMO CT avec ajustement6,4 g plus faible dans le bras TDF0,004 La diffrence reste significative dans un modle multivari ajust (site, ge gestationnel, taille, ethnicit, ge, tabac et IP/r chez la mre) Conclusions Bien que non randomise, cette tude montre de faon claire l'impact de l'exposition au tnofovir in utero sur le contenu minral osseux des nouveau-ns Seul le suivi longitudinal de ces nouveau-ns permettra de prciser les consquences long terme de cette dminralisation osseuse 81

le meilleur de la CROI 2014 Consquences cardiaques nonatales de l'exposition in utero la zidovudine Cardiopathies congnitales et lien avec exposition ZDV au cours du 1 er trimestre dans la cohorte EPF Sibiude J, CROI 2014, Abs. 862 Type de cardiopathie Exposition ARV au cours du 1 er trimestre % cardiopathie Analyse multivarie ajuste ORaIC 95 %p Tous Zidovudine -0,741 < 0,001 Zidovudine +1,502,2(1,5-3,2) Dfect septal ventriculaire Zidovudine -0,551 < 0,001 Zidovudine +1,132,3(1,4-3,5) Cardiopathie majeure Zidovudine -0,111 0,04 Zidovudine +0,312,6(1,1-6,6) Anomalies cardiaques post-natales et exposition ZDV partir de la 26 me semaine dans l'essai PRIMEVA ZDV + 3TC + LPV/r (n = 36) vs LPV/r (n = 69) Chez les filles Fraction de raccourcissement plus leve 1 mois Paroi postrieure du VG plus paisse 1 an Chez les garons : RAS Signification et volution de ces anomalies encore inconnues 82

le meilleur de la CROI 2014 Anomalies congnitales et exposition aux ARV au cours du 1 er trimestre dans l'tude SMARTT de la cohorte amricaine PHACS (1) 2 580 enfants ns entre 2007 et 2012 49 % filles 66 % noirs 162 enfants ns avec 242 anomalies congnitales (AC) majeures Le taux observ de 6,78 AC/100 naissances vivantes est beaucoup plus lev que dans la population gnrale Pas d'augmentation du taux d'AC lie une exposition aux ARV en gnral pendant le 1 er trimestre, sauf cas particuliers (cf. tableau) pour ddi + d4T ATV Ritonavir Williams PL, CROI 2014, Abs. 863LB 83

le meilleur de la CROI 2014 Anomalies congnitales et exposition aux ARV au cours du 1 er trimestre dans l'tude SMARTT de la cohorte amricaine PHACS (2) Williams PL, CROI 2014, Abs. 863LB ARV utilis chez la mreExpos (%) Taux d'ACModle ajust ExposNon exposOR (IC 95 %)p Par classe et schma d'ARV Tous ARV 1 er trimestre48,47,6 %5,9 %1,17 (0,84-1,62)0,36 1 er trimestre HAART40,78,1 %5,8 %1,31 (0,95-1,82)0,10 1 er trimestre INNTI8,56,1 %6,8 %0,92 (0,51-1,66)0,79 1 er trimestre INTI48,17,6 %5,9 %1,15 (0,83-1,60)0,39 1 er trimestre IP35,28,5 %5,8 %1,34 (0,96-1,86)0,082 Inhibiteurs nuclosidiques de la transcriptase inverse ABC8,86,8 %6,7 %0,94 (0,53-1,67)0,84 ddI2,19,6 %6,7 %1,45 (0,56-3,72)0,45 FTC14,97,5 %6,6 %1,09 (0,71-1,68)0,69 3TC31,77,9 %6,2 %1,13 (0,80-1,59)0,48 d4T2,75,9 %6,7 %1,10 (0,39-3,09)0,86 TDF17,17,4 %6,6 %1,10 (0,73-1,66)0,64 ZDV28,87,9 %6,3 %1,09 (0,77-1,55)0,63 ddI + d4T0,328,6 %6,7 %8,41 (1,51-46,8)0,015 1 er trimestre IP35,28,3 %6,1 %1,16 (0,83-1,67)0,37 Inhibiteurs non nuclosidiques de la transcriptase inverse EFV3,77,4 %6,7 %1,05 (0,48-2,33)0,90 NVP4,66,1 %6,7 %1,02 (0,46-2,24)0,97 Inhibiteurs de protase ATV8,811,7 %6,2 %1,93 (1,23-3,03)0,004 DRV2,11,9 %6,8 %0,29 (0,04-2,12)0,22 FPV1,79,5 %6,7 %1,32 (0,46-3,77)0,61 LPV/r13,59,4 %6,3 %1,35 (0,89-2,06)0,18 NFV8,76,8 %6,7 %0,89 (0,49-1,61)0,70 Ritonavir (booster)25,29,3 %5,8 %1,52 (1,08-2,14)0,016 SQV1,36,1 %6,7 %0,81 (0,19-3,49)0,78 84

le meilleur de la CROI 2014 Risque infectieux au cours de la 1 re anne de vie chez les enfants VIH- ns de mre VIH+ suivis dans la cohorte EPF Population tudie : tous les nouveau-ns VIH-, ns de mre VIH+ entre 2002 et 2010 plus de 28 semaines d'ge gestationnel Critre analys : 1 er pisode infectieux grave au cours de la 1 re anne de vie (selon le nombre de lymphocytes CD4 chez la mre) Taron-Brocard C, CROI 2014, Abs. 857 > 500 (n = 3 353) 350-499 (n = 2 155) < 350 (n = 2 130) Infection bactrienne574458 Infection virale185122109 Infection fongique ou parasitaire233 Infection d'tiologie incertaine552536 Nombre de lymphocytes CD4/mm 3 chez la mre Infections bactriennes graves (n = 159)Infections virales graves (n = 159) 0,6 0100200300 Jours 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 > 500 350-499 < 350 1 1,0 (0,8-1,2) 0,9 (0,7-1,2) 0,76 CD4 mreHR (IC 95 %)p 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0100200300 > 500 350-499 < 350 350-499 < 350 Jours 1 1,2 (0,6-1,6) 1,6 (1,1-2,3) 0,04 CD4 mreHR (IC 95 %)p > 500 85

le meilleur de la CROI 2014 Pas d'anomalies de dveloppement neurocognitif chez des enfants exposs aux ARV, non infects par le VIH : tude comparative en Zambie 200 enfants gs de 15 36 mois, ns Lusaka, Zambie 97 enfants exposs aux ARV : ZDV/3TC/LPV/r chez la mre pendant la grossesse et l'allaitement, NVP chez la mre et le nouveau-n le jour de l'accouchement, ZDV de J0 J7 chez le nouveau-n 103 enfants ns de mres VIH-, non exposs aux ARV tude du dveloppement neurocognitif par le Capute Full Scale Developmental Quotient (FSDQ) Score < 85 = tmoin d'un retard de dveloppement Ngoma MS, CROI 2014, Abs. 861 Groupe ARV (n = 97) Groupe tmoins (n = 193) p Age enfant (mois)22,4 (SD 5,0)24,1 (SD 6,1)0,03 Garons52 (54 %)49 (48 %)0,39 Poids de naissance (kg)2,91 (0,41)3,04 (0,59)0,7 Age gestationnel la naissance (semaines)38,6 (2,7)37,8 (3,2)0,09 Dure de l'allaitement (semaines)50,0 (9,0)71,6 (24,6)< 0,0001 FSDQ < 8510 (10,31 %)11 (10,68 %)0,93 86

le meilleur de la CROI 2014 De lintrt de commencer les ARV tt, chez lenfant aussi ! Etude transversale de 144 enfants infects la naissance et suivis dans la cohorte PHACS, sous ARV, avec CV toujours < 400 c/ml depuis 10,2 ans en mdiane, subdiviss en 3 groupes selon lge de 1 re CV < 400 c/ml Persaud D, CROI 2014, Abs. 72 Age l'obtention de CV < 400 c/ml Mdiane (IQR) p < 1 an (n = 14) 1 5 ans (n = 53) 5 ans (n = 77) Age au dbut des ARV (ans) 0,2 (0,1-0,3) 1,9 (0,8-3,3) 5,6 (2,1-9,3) < 0,001 CV au dbut des ARV (log 10 c/ml) 5,6 (3,9-6,3) 5,0 (4,7-5,4) 4,5 (3,5-5,2) < 0,007 % CD4 au dbut des ARV 32 (27-42) 28 (21-37) 26 (19-34) 0,07 Temps entre dbut ARV et CV < 400 c/ml (annes) 0,5 (0,3-0,7) 0,8 (0,4-1,9) 4,3 (0,6-7,5) < 0,001 Age l'obtention de CV < 400 c/ml (annes) 0,7 (0,6-0,9) 3,4 (2,5-4,8) 10,2 (8,0-12,1) < 0,001 ADN proviral (c/10 6 PBMC) sur dernier chantillon disponible 4,2 (2,6-8,6) 19,4 (5,5-99,8) 70,7 (23,2-70,7) < 0,001 87

le meilleur de la CROI 2014 Traiter les nouveau-ns infects par le VIH : pourquoi, quand, comment ? Pourquoi ? Rduction du rservoir de virus capables de rplication Rduction significative de la morbidit de la mortalit lie l'infection par le VIH quand le traitement est entrepris dans les premires semaines de vie Quand ? Dans les premires heures de vie chez les nouveau-ns haut risque de contamination (infection par le VIH dcouverte au cours du travail, primo-infection rcente, charge virale maternelle leve laccouchement ) Possiblement dans le cadre d'un traitement premptif si le rsultat de l'ADN VIH la naissance peut tre obtenu rapidement Comment ? ZDV + 3TC + NVP, schma de rfrence IP/r en substitution de NVP si risque de transmission de souche rsistante NVP Perspectives : RAL, DTG Chadwick EG, CROI 2014, Abs. 161 88

le meilleur de la CROI 2014 Essai NEVEREST 3 : switch LPV/r par EFV chez des enfants ayant t exposs NVP (1) Objectif : valuer l'efficacit et la scurit d'un switch LPV/r par EFV chez des enfants ayant t exposs NVP pour PTME Essai randomis ouvert de non-infriorit monocentrique (Johannesburg, Afrique du Sud) Critres de jugement : S48 Rebond virologique (1 mesure de CV > 50 c/ml) chec virologique (CV confirme > 1 000 c/ml) Schma de l'essai Coovadia A, CROI 2014, Abs. 73 S48 J0 Switch vers EFV (n = 150) NVP utilis pour PTME CV < 50 c/ml sous 2 INTI + LPV/r, ge 3-5 ans n = 300 (2 perdus de vue avant randomisation) Poursuite LPV/r (n = 148) n = 148n = 144 89

le meilleur de la CROI 2014 Essai NEVEREST 3 : switch LPV/r par EFV chez des enfants ayant t exposs NVP (2) Non-infriorit dmontre pour les 2 critres de jugements principaux Coovadia A, CROI 2014, Abs. 73 Caractristiques des patients l'inclusion et rsultat principal LPV/r (n = 148) EFV (n = 150) p Age moyen (ans) J04,1 0,88 Filles (%)54 %52 %0,72 Age moyen (mois) au dbut des ARV 9,49,10,65 Nb moyen d'annes sous ARV3,5 0,68 INTI ABC/3TC d4T/3TC ZDV/3TC 87 (59) 53 (36) 8 (5) 94 (63) 53 (35) 3 (2) 0,52 Rebond virologique, %28180,03 Echec virologique, %2,22,80,68 = 10 ; IC 95 % -0,4 ; 19,9 = -0,6 ; IC 95 % : -3,1 ; 4,3 90

le meilleur de la CROI 2014 91 IV. Traitement ARV Traitement de premire ligne IV. Traitement ARV Traitement de premire ligne

le meilleur de la CROI 2014 PK, efficacit et tolrance du STR TDF/FTC/EVG/c chez des adolescents (1) Etude : phase 2/3, ouverte, un seul bras, en 2 priodes Objectifs : PK ltat dquilibre et confirmation des doses de TDF/FTC/EVG/c chez des adolescents nafs dARV (12-18 ans, > 35 kg) Critres dinclusion CV > 1 000 c/ml et CD4 > 100/mm 3 Sensibilit gnotypique TFV et FTC DFGe > 90 ml/min/1,73 m 2 Schma de ltude : 1 cp TDF/FTC/EVG/c qd A : PK plasma intensive J10 (n = 14 patients) et analyse des rsultats par un comit indpendant B : suivi jusqu S48 (n = 36 patients) Caractristiques des 14 patients 16 ans, 9 garons, CV moyenne 4,83 log 10 c/ml (dont 4 > 100 000 c/ml) CD4 442/mm 3 (371-505)* DFGe (Schwarz) 140 ml/min/1,73 m 2 (102-193)* Gaur A, CROI 2014, Abs. 909 * Mdiane (IQR) 92

le meilleur de la CROI 2014 PK, efficacit et tolrance du STR TDF/FTC/EVG/c chez des adolescents (2) Gaur A, CROI 2014, Abs. 909 Paramtres PK Elvitgravir Adolescents* (n = 14) Adultes* (n = 419) RMG**IC 90 % ASC tau (ng*h/ml)28 50021 900130105-162 C max (ng/ml)2 390 1 690142116-173 C tau (ng/ml)41038710670-160 C tau multiple de CI 95 9,28,7-- Adolescents (n = 14) 0 Adultes (n = 419) 20 000 40 000 Adolescents (n = 14) Adultes (n = 419) 100 000 200 000 0 Paramtres PK Cobicistat Adolescents* (n = 14) Adultes* (n = 483) RMG**IC 90 % ASC tau (ng*h/ml)9 2008 72910578-142 C max (ng/ml)1 2751 17910884-139 C tau (ng/ml)191810766-173 EVG ASC tau (ng*h/ml)* Cobi ASC tau (ng*h/ml)* *Moindres carrs des moyennes gomtriques **RMG : rapport des moyennes gomtriques Adolescents/Adultes Distribution des ASC et paramtres PK plasmatiques dEVG et cobi chez les adolescents de ltude et chez les adultes (donnes historiques) *Moyenne (ET) 93

le meilleur de la CROI 2014 PK, efficacit et tolrance du STR TDF/FTC/EVG/c chez des adolescents (3) Gaur A, CROI 2014, Abs. 909 Paramtres PK Emtricitabine Adolescents* (n = 14) Adultes* (n = 61) RMG**IC 90 % ASC tau (ng*h/ml)14 50912 106120103-139 C max (ng/ml)2 1241 814117101-136 C tau (ng/ml)981049479-113 Adolescents (n = 14) 0 Adultes (n = 64) 100 000 200 000 Paramtres PK Tnofovir Adolescents* (n = 14) Adultes* (n = 419) RMG**IC 90 % ASC tau (ng*h/ml)4 2813 114137121-156 C max (ng/ml)409313131110-155 C tau (ng/ml)8468123109-138 FTC ASC tau (ng*h/ml) TFV ASC tau (ng*h/ml) Adolescents (n = 14) Adultes (n = 419) 4000 6000 0 2000 *Moindres carrs des moyennes gomtriques **RMG : rapport des moyennes gomtriques Adolescents/Adultes Distribution des ASC et paramtres PK plasmatiques de FTC et TFV chez les adolescents de ltude et chez les adultes (donnes historiques) *Moyenne (ET) 94

le meilleur de la CROI 2014 PK, efficacit et tolrance du STR TDF/FTC/EVG/c chez des adolescents (4) Conclusions Bien que suprieures, les expositions plasmatiques dEVG, cobi, TFV et FTC chez les adolescents restent proches de celles des donnes historiques des adultes Bonne tolrance S12 (aucun arrt pour effet indsirable) A S12, 100 % de CV < 400 c/ml et 64,3 % < 50 c/ml Gaur A, CROI 2014, Abs. 909 0 0 124812 1 2 3 4 5 6 7 Visites (semaines) CV moyenne (log 10 c/ml) 200 400 600 800 1 000 CD4 mdiane (/mm 3 ) CV CD4 0124812 50 100 150 200 DFGe (ml/min/1,73 m) 0,6 0,8 1,0 1,2 Cratininmie (mg/dl) DFGe Cratinine srique Visites (semaines) Evolution des CV et CD4 jusqu S12 Evolution des DFGe et cratininmie jusqu S12 95

le meilleur de la CROI 2014 Kulkarni R, CROI 2014, Abs. 587 TDF/FTC/EVG/c vs TDF/FTC/EFV (Essai 102) ou TDF/FTC + ATV/r (Essai 103) en 1 re ligne - Rsistance S144 (1) Essais randomiss de phase 3, en double aveugle, double placebo Patients VIH+ nafs dARV Taux de prvalence de rsistance acquise dans les bras TDF/FTC/EVG/c faible : 2,6 % Objectif : dcrire lvolution longitudinale des gnotypes de rsistance jusqu S144 dans les bras TDF/FTC/EVG/c Dtection de la mutation M184V avant les mutations dans lintgrase Le gnotype au 1 er point de CV > 50 c/ml ne dtecte que 27 mutations dans la TI et lintgrase, alors que le gnotype, ralis sur le prlvement suivant de confirmation, en dtecte 51 1 re CV > 50 c/ml2 me CV > 50 c/ml INTIIIINTIII Nombre de squences avec mutations de rsistance/nombre de squences obtenues au temps tudi 14/16 (88 %) 8/14 (57 %) 17/17 (100 %) 15/17 (88 %) 96

le meilleur de la CROI 2014 Patient1 re CV > 50 c/ml2 me CV > 50 c/ml SemaineINTIIISemaineINTIII # 35916Sauvage 24M184VQ148R # 42540Sauvage 72M184VE92Q # 50312M184M/ISauvage16K65K/R-M184M/ISauvage # 3328M184VSauvage12M184VSauvage # 10124M184VSauvage32M184VE92Q-Q148Q/R-N155N/H # 66740M184M/VSauvage48M184VE92Q # 01224K65R-M184VE92Q40A62V-K65R-M184VE92Q-H51H/Y-L68V # 516120M184M/I/VT97A132M184VT97A-G163G/R # 47612Non amplifiT66T/I/A/V16Non amplifi T66T/I-E92E/Q-N155N/H- E157E/Q # 64812M184VE92Q16M184VE92Q # 56224M184VN155H24 (retest)M184VN155H # 29924 K65R-M184M/I/VQ148R-G140A/G32A62V-K65R-M184VQ148R-G140C # 54584A62V-K65R-M184VN155H96A62V-K65R-M184VN155H # 18224M184M/IE92Q32M184IE92Q # 461144M184M/VNon amplifi144 (retest)M184M/VNom amplifi # 25732Non amplifi 32 (retest)K65R-M184VE92Q-S153A # 33284M184VNon amplifi84 (retest)M184VN155H # 04132M184VNon amplifi40M184VT66T/I-E92E/Q Kulkarni R, CROI 2014, Abs. 587 TDF/FTC/EVG/c vs TDF/FTC/EFV (Essai 102) ou TDF/FTC + ATV/r (Essai 103) en 1 re ligne - Rsistance S144 (2) 97

le meilleur de la CROI 2014 Essai SINGLE : DTG + ABC/3TC vs EFV/TDF/FTC en traitement de 1 re ligne : rsultats S96 (1) Essai randomis international de phase 3, double aveugle, double placebo CV mdiane : 4,68 log 10 c/ml (> 100 000 c/ml = 32 %) ; CD4 < 200/mm 3 = 14 % Critre principal (S48) : proportion de patients avec CV < 50 c/ml (snapshot) : 88 % DTG + ABC/3TC vs 81 % EFV/TDF/FTC (p = 0,03) Walmsley S, CROI 2014, Abs. 543 S96 S48 * ABC/3TC ou TDF/FTC Nafs dARV HLA-B*5701 ngatifs CV > 1 000 c/ml Clairance cratinine < 50 ml/min Randomisation 1:1 stratifie sur CV ( 100 000 c/ml) et CD4 (< / 200/mm 3 ) DTG placebo + ABC/3TC placebo + EFV/TDF/FTC DTG 50 mg qd + ABC/3TC + EFV/TDF/FTC placebo Phase randomise DTG + ABC/3TC Phase ouverte J0 EFV/TDF/FTC 98

le meilleur de la CROI 2014 CV < 50 c/ml (snapshot) Essai SINGLE : DTG + ABC/3TC vs EFV/TDF/FTC en traitement de 1 re ligne : rsultats S96 (2) Walmsley S, CROI 2014, Abs. 543 0 20 40 60 80 100 DTG + ABC/3TC qdEFV/TDF/FTC qd 04812162432404860728496 Diffrence ajuste S96 (IC 95 %) : + 8,0 % (+ 2,3 % ; + 13,8 %) ; p = 0,006 DTG : 80 % EFV : 72 % Semaines % 81 % 88 % 99

le meilleur de la CROI 2014 Essai SINGLE : DTG + ABC/3TC vs EFV/TDF/FTC en traitement de 1 re ligne : rsultats S96 (3) Echec virologique (CV confirme > 50 c/ml S24 ou au-del) Gnotype/phnotype chantillons J0 et chec ** Polymorphisme E157Q/P sans modification phnotypique Walmsley S, CROI 2014, Abs. 543 DTG + ABC/3TC (n = 414) EFV/TDF/FTC (n = 419) Echec virologique, n (%)25 (6 %) CV lchec confirm entre 50 et 200 c/ml 80 %68 % Emergence de mutation de rsistance INTI01 (K65R) INNTI06 II0**0 100

le meilleur de la CROI 2014 Essai SINGLE : DTG + ABC/3TC vs EFV/TDF/FTC en traitement de 1 re ligne : rsultats S96 (4) Augmentation mdiane cratininmie S96 sous DTG + ABC/3TC : + 0,14 mg/dl Elvation grade 2 4 ALAT : DTG + ABC/3TC = 3 % vs TDF/FTC/EFV = 6 % DTG + ABC/3TC (n = 414) EFV/TDF/FTC (n = 419) Lis au traitement184 (44 %)282 (67 %) Survenant chez 10 % des patients dans au moins un groupe Vertiges7 %33 % Rves anormaux7 %16 % Nauses11 %12 % Insomnie10 %6 % Rash li au traitement< 1 %8 % Principaux effets indsirables Walmsley S, CROI 2014, Abs. 543 101

le meilleur de la CROI 2014 Essai ACTG A5257 : ATV/r vs DRV/r vs RAL (+ TDF/FTC) en premire ligne (1) Landovitz RJ, CROI 2014, Abs. 85 Critre principal composite : dlai de survenue dun chec virologique (EV) ou dun arrt pour toxicit (ET) de la molcule du bras de randomisation Echec virologique dfini comme CV > 1 000 c/ml S16 ou > 200 c/ml partir de S24 Equivalence retenue si lintervalle de confiance 97,5 % de la diffrence dincidence cumule sur 96 semaines est compris entre - 10 % et + 10 % 1 809 patients ligibles inclus : 34 % blancs non hispaniques, 42 % noirs non hispaniques, 22 % hispaniques, 24 % femmes, moyenne dge : 37 ans 1 809 patients VIH+ nafs dARV CV > 1 000 c/ml ATV 300 mg qd + RTV 100 mg qd + TDF/FTC qd Randomisation 1:1:1 Stratification CV ( 100 000 c/ml) S96 DRV 800 mg qd + RTV 100 mg qd + TDF/FTC qd RAL 400 mg bid + TDF/FTC qd 102

le meilleur de la CROI 2014 Essai ACTG A5257 : ATV/r vs DRV/r vs RAL (+ TDF/FTC) en premire ligne (2) Landovitz RJ, CROI 2014, Abs. 85 ATV/r (n = 605) DRV/r (n = 601) RAL (n = 603) Total (n = 1 809) CV Mdiane (IQR) (log 10 c/ml) 4,6 (4,1-5,2) 4,6 (4,1-5,1) 4,7 (4,1-5,1) 4,6 (4,1-5,1) < 100 000 c/ml68 %72 %68 %70 % 100 000 500 000 c/ml25 %22 %24 %23 % > 500 000 c/ml 7 % 6 % 8 % 7 % CD4 Mdiane (IQR) (/mm) 309 (176-422) 310 (171-424) 304 (158-427) 308 (170-425) < 200/mm 3 29 % 31 %30 % Devenir des patients Patients ayant complt les 96 semaines 556 (92 %) 546 (91 %) 560 (93 %) 1 662 (92 %) Arrt du bras de randomisation pour toxicit 95 (16 %) 32 (5 %) 8 (1 %) 105 (7 %) Caractristiques linclusion et devenir des patients 103

le meilleur de la CROI 2014 Essai ACTG A5257 : ATV/r vs DRV/r vs RAL (+ TDF/FTC) en premire ligne (3) Landovitz RJ, CROI 2014, Abs. 85 Incidence cumule des checs virologiques ATV/r DRV/r RAL 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 02448648096112128144 Semaines -20-1001020 Diffrence de lincidence cumule S96 (IC 97,5 %) ATV/r vs RAL 3,4 % (-0,7 % ; 7,4 %) DRV/r vs RAL 5,6 % (1,3 % ; 9,9 %) ATV/r vs DRV/r -2,2 % (-6,7 % ; 2,3 %) 104

le meilleur de la CROI 2014 Essai ACTG A5257 : ATV/r vs DRV/r vs RAL (+ TDF/FTC) en premire ligne (4) Landovitz RJ, CROI 2014, Abs. 85 Echecs virologiques : donnes de rsistance *Gnotype interprt avec Algorithme Stanford V 6.3.1 94 19 checs damplification 75 gnotypes* : 9 avec rsistances (1,5% des patients ATV/r) 5 M184V isoles 1 M184V + K70N 2 T69D/T215A/I/T 1 mutation intgrase RAL 115 16 checs damplification 99 gnotypes* : 4 avec rsistances (0,7 % des patients DRV/r) 3 M184V isoles 1 mutation intgrase ATV/r DRV/r 295 checs virologiques (16 %) 1 donne linclusion manquante 1 809 patients inclus 85 20 checs damplification 65 gnotypes* : 18 avec rsistances (3 % des patients RAL) 7 M184V isoles 7 M184V + mutation intgrase 3 M184V + K65R + intgrase 1 mutation intgrase isole 105

le meilleur de la CROI 2014 Essai ACTG A5257 : ATV/r vs DRV/r vs RAL (+ TDF/FTC) en premire ligne (5) Landovitz RJ, CROI 2014, Abs. 85 Incidence cumule des checs pour intolrance En faveur RAL En faveur DRV/r 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 02448648096112128144 ATV/r DRV/r RAL -20-1001020 Diffrence de lincidence cumule S96 (IC 97,5 %) ATV/r vs RAL 13 % (9,4 % ; 16 %) DRV/r vs RAL 3,6 % (1,4 % ; 5,8 %) ATV/r vs DRV/r 9,2 % (5,5 % ; 13 %) Semaines 16 % 5 % 1 % 106

le meilleur de la CROI 2014 Essai ACTG A5257 : ATV/r vs DRV/r vs RAL (+ TDF/FTC) en premire ligne (6) Landovitz RJ, CROI 2014, Abs. 85 Echecs pour intolrance Toxicits avec arrt dans le bras de randomisation* ATV/r (n = 605) DRV/r (n = 601) RAL (n = 603) Toutes toxicits avec arrt du bras initial95 (15,7 %)32 (5,3 %)8 (1,3 %) Toxicit gastro-intestinale25142 Ictre/h

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le meilleur …de la CROI 2014 L’équipe de rédaction François Raffi CHU Nantes Gilles Peytavin CHU Bichat Charlotte Charpentier CHU Bichat Jacques Reynes