Le specie note di funghi sono circa 200.000, ma alcuni ritengono che nel mondo le

specie fungine possano essere più di 1 milione. Le specie patogene per l’uomo

sarebbero meno di 400, tuttavia le infezioni fungine costituiscono un grave

problema medico per i seguenti motivi:

si tratta di infezioni in chiaro aumento a causa del ricorso sempre

maggiore a terapie immunosoppressive; i funghi sono organismi “superiori” rispetto a virus e batteri, quindi i

farmaci che li danneggiano sono spesso tossici anche per l’ospite; il problema delle micosi è particolarmente grave se si tratta di

infezioni sistemiche, le infezioni locali possono essere trattate con

approccio topico.

Farmaci antifungini

Dermatofitosi

AspergillosiBlastomicosiCandidosi

CoccidioidomicosiCriptococcosiIstoplasmosi

Paracoccidioidomicosi

1. Antibiotici polienici (cioè con numero vario di doppi legami non saturi

coniugati). I farmaci più importanti di questo gruppo sono l’amfotericina B e la

nistatina, a causa della notevole tossicità spesso si usano dopo che c’è stato

fallimento con gli azolici;

2. Derivati azolici (caratterizzati da un anello azolico a 5 atomi), questi sono divisi

in:

a) imidazoli (contenenti 2 atomi di azoto nell’anello azolico) meno efficaci,

meno sicuri dei triazoli e spesso usati in infezioni locali;

b) triazoli (contenenti 3 atomi di azoto nell’anello azolico), gli antifungini di

prima scelta nell’infezione sistemica. Si dividono in 2 generazioni.

3. Echinocandine, nuova classe di antifungini recenti caratterizzata da un nucleo

esapeptidico al quale sono legate catene lipidiche.

Classificazione dei principali antifungini

Membrana funginaMembrana funginaSQUALENESQUALENE

squalene epossidosqualene epossido

LANOSTEROLOLANOSTEROLO

14-alpha-demethyl lanosterol14-alpha-demethyl lanosterol

zymosterolozymosterolo

fecosterolofecosterolo

ERGOSTEROLOERGOSTEROLO

AZOLICI:KetoconazoloFluconazoloItraconazoloVoriconazolo

squalene epoxidase

lanosterol 14-alpha demethylase

POLIENICI:Amfotericina BNistatina

Fuoriuscita costituenti cellulari e mortedel fungo

ANTIMICOTICI POLIENICINISTATINA per os (Mycostatin) AMFOTERICINA B per os, e.v.

(Abelcest, Ambisome, Fungizone)

Meccanismo d’azione: legame a gruppi sterolici della membrana cellulare (ergosterolo (colesterolo nell’uomo)) formazione di pori e canali sulla membrana alterazioni permeabilità e funzionali. Azione batteriostatica o battericida in base alla doseLa formazione dei pori sulla membrana è sfruttata nei trattamenti combinati con la flucitosina attiva solo contro pochi funghi, ma capace di raggiungere il SNC e somministrabile per bocca. La terapia combinata consente di controllare le meningiti da criptococco dei pazienti con AIDS.

Spettro: Lieviti (Candida, Cryptococcus neoformans), Funghi dimorfi (Blastomyces, Histoplasma, Sporothrix schenckii), Muffe e miceti filamentosi (Aspergillus, Phialophora), Zigomiceti

Usi: Nistatina candidosi digestive, in associazione con antimicotici sistemici in caso di infezione generalizzate a partenza digestivaAmfotericina B p. os come Nistatina; e.v. (sol. glucosata al 5% pH>4 in infusione lenta NO fisiologica) infezioni sistemiche

    T1/2(h)

Cmax(mg/ml)

AUCmg/ml/h

Febbre%

>Creatinemia%

Ipotensione%

Ipokaliemia%

Fungizone AMB DOC 39 0,5-2,9 36 40 30-50 5-10 26

Ambisome L-AMB 7-10 58-83 713 7 10-15 4 20

Albelcest ABLC 6-18 1,7 14 15-20 15-20 5-10 5

AMB DOC Amfotericina B desossicolatoL-AMB Amfotericina B liposomialeABLC Amfotericina B in complessi lipidici

Fungizone si accumula in milza, fegato, rene polmoneAbelcest si accumula fegato, milza meno rene e polmoneAmbisome milza, fegato, rene, polmone

Fungizone in destrosio al 5% (NO FISIOLOGICA) infusione in 2-6 h; [C] 0,1 mg/mlAbelcest in destrosio al 5% (NO FISIOLOGICA); concentrazione finale 2 mg/mlAmbisone in destrosio al 5% (NO FISIOLOGICA); [C] 0,5 mg/ml in 30 min.

Effetti collaterali:

Nistatatina anoressia, nausea, vomito, diarrea

Amfotericina B os stessi di Nistatina

e.v. Effetti immediati: Reazioni febbrili (75%), dolore muscolare, ipotensione (5-10%), aritmie, tromboflebiti, disturbi gastro-intestinali

Effetti tardivi: danno renale (tubulare dose-dipendente x ridurre il danno somm. fisiologica sia prima che dopo l’infusione), ipopotassiemia, (26%), ipomagnesiemia, anemia, ototossicità, diplopia, neuropatia periferica

Interazioni:

- L’uso sequenziale di un azolico e Amfotericina B va evitato per riduzione dell’attività della Amfotericina

- Nefrotossicità con aminoglicosidi, aciclovir, ganciclovir, cisplatino

- Ipopotassiemia con corticosteroidi, diuretici

Ketoconazolo

Fluconazolo

Voriconazolo

Itraconazolo

Posaconazolo SCH-56592

Derivati azolici

RavuconazoloBMS-207,147

DERIVATI AZOLICI

Imidazoli: KETOCONAZOLO (Nizoral os)Triazoli:I° generazione FLUCONAZOLO (Diflucan os, e.v.) ITRACONAZOLO

(Sporanox os; E.V. diluire solo in fisiologica infusione1 h)II° generazione VORICONAZOLO (Vfend os 1 h prima o 2 h dopo i pasti;

E.V. infusione [C] 0,5-5 mg/ml), POSACONAZOLO (Noxafi os)

Meccanismo d’azione: inibizione sintesi ergosterolo alterazione struttura membrana – Inibizione enzimi citocromo P-450 dipendenti della catena respiratoria

Spettro: ceppi di Candida, Cryptococcus neoformans, Coccidioides, Histoplama capsulatum, Blastomices. Aspergillus (Itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo), Fusarium (voriconazolo), Sporotrix (itraconazolo), Scedosporium (voriconazolo, posaconazolo)

Hanno anche una certa azione antibatterica soprattutto sui batteri Gram+ e un’azione antiprotozoaria su Trichomonas vaginalis, tripanosomi e plasmidi

  Fluconazolo Itraconazolo Voriconazolo Posaconazolo

Biodisponibità >93% 55% (ai pasti e bevande acide)

96% (meglio a digiuno)

ND (meglio con cibo grasso)

Leg. proteine <10% 99% 60% 95%

Distribuzione tissutale SNC-cute- fegato-occhi- prostata-

vagina

Grasso-cute- prostata

SNC-polmone- fegato-occhio

Osso-SNC-occhio

[C] SNC 60-80% <1% si si

Matabolismo epatico 10% CYP450  CYP3A4, 2C9 17% 

Via metabolica alternativa

No Gastro-enterica Gastro-enterica ND

T1/2 25-30 h 18-36 h 6 h 10-15 h

Eliminazione Renale (attivo) Fecale Fecale Fecale

Interazioni:Fluconazolo (inibitore enzimatico CYP3A4) fenitoina, benzodiazepine, carbamazepina, warfarin, teofillina, antidiabetici orali, nifedipina, ecc.Itraconazolo (inibitore enzimatico) fenitoina, benzodiazepine, carbamazepina, warfarin, claritromicina, antidiabetici orali, nifedipina. Omeprazolo, antiacidi, pompelmo ne diminuiscono l’assorbimento. Voriconazolo (inibitore enzimatico) stessi farmaci itraconazoloPosaconazolo fenitoina ne diminuisce l’assornìbimento

  Fluconazolo Itraconazolo  Voriconazolo  Posaconazolo Tossicità epatica > Enzimi –necrosi-

epatite-colestasiEnzimi –necrosi-epatite-colestasi

Enzimi –necrosi-epatite-colestasi

Enzimi –necrosi-epatite-colestasi

Tossicità infusionale

No No Febbre-nausea-vomito

ND

App. gastroenterico Diarrea-dolori-dispepsia-disgeusia

Diarrea-dolori-dispepsia-nausea-

vomito

Diarrea-dolori-dispepsia-nausea-

vomito

Diarrea/stipsi-dolori-dispepsia-nausea-vomito

Tossicità midollare  Anemia-piastrinopenia-

mielodepressione

No Anemia-piastrinopenia-

mielodepressione

No

Tossicità endocrinologica 

No Alterazione livelli ormonali-

ginecomastia

Insuff. Adrenocorticale- 

inibizione cortisolo

Insuff. Adrenocorticale

Tossicità cardiaca ipotensione Scompenso-ipertensione-tachicardia

Scompenso-ipotensione-tachicardia

Fibrillazione atriale-allungamento QT

Tossicità polmonare

Edema  Edema Edema Edema

Altro  Cefalea-reazioni allergiche-

ipopotassiemia-alopecia

Cefalea-reazioni allergiche-

ipopotassiemia-alopecia - tossicità oculare reversibile 

Cefalea-reazioni allergiche-

ipopotassiemia-alopecia-

allucinazioni-mioatralgie - tossicità 

oculare (30%)

Reazioni allergiche-ipopotassiemia-

anoressia-tossicità oculare reversibile

ECHINOCANDINE

CASPOFUNGINA (Cancidas e.v.) ANIDULAFANGINA (Ecalta e.v.) MICAFUNGINA (Mycamine e.v.)

Meccanismo d’azione: inibizione non competitiva del glucano sintetasi che sintetizza il 1,3--glucano polisaccaride della parete dei miceti alterazione osmotica della parete

Spettro: ceppi di Candida, Aspergillus, Coccidioides e Histoplama capsulatum (Micafungina), Blastomices. (Micafungina)

Usi: candidosi invasiva ed esofagea; la micafungina anche nel neonato e nella profilassi delle infezioni da Candida nel paziente sottoposto a trapianto di midollo

Farmacocinetica: hanno un altissimo legame alle proteine plasmatiche (80-99%), tranne l’anidulafungina direttamente escreta con le feci, le altre echinocandine vengono metabolizzate a livello epatico ed escrete per via urinaria e fecale. Emivita lunga 10-15 h (26 h per anidulafungina)

Effetti collaterali: generalmente abbastanza ben tollerate. Sito di iniezione flebite, eritema, dolore e prurito. Effetti indesiderati più comuni: sono nausea, vomito, alterazioni della funzionalità epatica e possibili alterazioni elettrolitiche (es. ipopotassemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia), cefalea, iperglicemia, dispneaEffetti più rari: anemia, disgeusia, colestasi, epatotossicità, sonnolenza, insufficienza renale, artralgia (Cancidas)

Modalità di somm. Cancidas NO diluita in glucosata ma solo in fisiologica o Ringer lattato – infusione in circa 1hEcalta velocità infusione 1,4 ml/min (1,1 mg/min) (90-180 min secondo dose)Mycamine infusione in 1h