Légzőrendszerre ható Légzőrendszerre ható gyógyszerjelöltek hatásossága gyógyszerjelöltek hatásossága

Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform, Gyógyszerhatásossági munkaértekezlet 2008 Nov. 26.

2

Tudományos érdeklődésTudományos érdeklődés

COPDSúlyos asztmaEnyhe, középsúlyos asztma

KRÓNIKUS OBSTRUKTÍV LÉGÚTI MEGBETEGEDÉSEKRE

HATÓ ÚJ GYÓGYSZERJELÖLT MOLEKULÁK

KUTATÁSA ÉS FEJLESZTÉSE

3

Klinikai vizsgálat

beválasztott betegek

Farmakológiai jellemzés

farmakodinámia

hatásosság

hatásosság

-összhang

-prediktivitás

-felhasználhatóság

Hatásosság leméréseHatásosság lemérése

4

Ideális folyamatIdeális folyamat

K+F folyamata

BETEGSÉG KIJELÖLÉSE

-terápiás igény

GYÓGYSZER

5

Tárgyalandó témákTárgyalandó témák

Légúti betegség célcsoport kijelölésének problémái.

Potenciális gyógyszerjelölt molekulák pharmakodinámiás jellemzésének és az állatmodellek prediktivitásának problematikája.

Miként segíthet a hazai összefogás a tárgyalt problámák megoldásában?

6

Légúti betegség célcsoport kijelölésének problémái

7

COPD mint célcsoport COPD mint célcsoport Mottó: Mottó: EGY BETEGSÉG = HÁNY BETEGSÉG?EGY BETEGSÉG = HÁNY BETEGSÉG?

Ki is COPD-s beteg?"Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) encompasses a

group of disorders characterised by the presence of incompletely reversible airflow obstruction with overlapping subsets of different phenotypes including chronic bronchitis, emphysema or asthma." Thorax 2008;63;761-767

"The diagnosis of COPD is highly depending on which guidelines are used for defining the disease" (Respiratory Research 2007, 8:89)

3887 egyén spirometriás vizsgálat után 10.2% teljesítette a NICE COPD, 14 % a GOLD COPD és 21.7 % az ERS COPD kritériumokat.

A COPD a negyedik vezető halál ok az Egyesült Államokban

közel 35 millió embert érint, 2020-ra a világ 5. leggyakoribb betegsége lesz (WHO).

NICE:National Institute for Health and Clinical Excellence, UK, GOLD:Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, USA

8

Legújabb eredmények(Thorax 2008;63;761-767) Wellington Respiratory surway study

full study population

Criteria for COPD:post-bronchodilator forced expiratory volume in 1 s/forced vital capacity FEV1/FVC <0.7

COPDCOPDEGY BETEGSÉG = HÁNY BETEGSÉG?EGY BETEGSÉG = HÁNY BETEGSÉG?

Melyik halmaz az "anti-COPD drug" célcsoport?

Melyik halmazhoz válasszunk molekuláris targetet?

Hogyan mérjük a hatásosságot pharmacodinámiával?

9

Potenciális gyógyszerjelölt molekulák pharmakodinámiás jellemzésének és az állatmodellek prediktivitásának problematikája

10

Milyen az "ideális" farmakodinámiás jellemzés?Milyen az "ideális" farmakodinámiás jellemzés?

Az "ideális" farmakodinámiás jellemzés:Figyelembe veszi az adott betegség összes fontos szimptómáját

Jellemzi a gyógyszerjelölt molekulát az adott betegség lehetőleg összes szimptómájához rendelt állatmodellen. Mechanisztikus, fenotipikus és betegség állatmodellek, illetve ezek keverékei.

Lehetőség szerint legalább két állatfajon futó farmakodinámiás kísérletekben is jellemzi a gyógyszerjelöltet.

Széleskörűen támogatja a klinikai vizsgálatok tervezését. (dózisok, adagolási mód/gyakoriság, klinikai végpontok stb.).

ALAPVETŐ ELVÁRÁS:

AZ ÁLLATMODEL PREDIKTÍV LEGYEN AZ ADOTT BETEGSÉGRE ÉS AZ EREDMÉNYEK LEFORDÍTHATÓAK LEGYENEK A KLINIKAI GYAKORLATRA.

11

Prediktivitás lemérésePrediktivitás lemérése

Farmakodimámiás modell prediktivitása lemérhető: Előre, adott betegségben sikeres hatóanyagokkal= segít az új

gyógyszerjelölt farmakodinámiás hatásosságát vizsgáló modell kiválasztásában, komparátor

példa: atópiás asztmában glükokortikoidok, béta 2 adrenerg agonisták

Visszamenőleg, ha a klinikai vizsgálatok igazolják a hatékonyságot.

megerősíti a farmakodinámiás modell jóságát, prediktivitását.

Hogyan válasszunk modellt előre, ha adott betegség kezelésére

nincs egyáltalán hatékony gyógyszerünk?

Jelenleg a légúti farmakodinámiás modellek

prediktivitása nem kielégítő

12

Prediktivitás gyengesége visszavezethetőPrediktivitás gyengesége visszavezethető

Megpróbálunk krónikus betegségeket akut vagy szubkrónikus állatkísérletekkel modellezni

A rágcsálók maguktól "meggyógyulnak" annak ellenére, hogy krónikusan stimuláljuk őket akár allergénnel, akár egyéb gyulladáskeltővel

Az "active-to-lead" fejlesztési időszak szűk krónikus kísérletek végzésére, lassú a vegyész felé a visszacsatolás

Annak ellenére, hogy az állatokat allergizáluk vagy cigaretta füstnek tesszük ki, az állat nem lesz asztmás vagy COPDs.

preventiv adagolás állaton, kuratív emberen

A rágcsálók anatómiája és fiziológiája jelentősen különbözik az emberekétől

A tudományos mechanizmus tanulmányok főleg rágcsáló kísérletből származnak, és feltételezzük, hogy emberben is ugyanazon molekuláris mechanizmusok működnek.

target validáció GMO egerekkel

Nem lehet minden kísérletet főemlősön végezni. Még ha lehetne is, akkor sem lesz az allergiássá tett majom asztmássá, a cigarettáztatott majom COPD-sé.

Kévés tapasztalat "humanizált" egerekkel

13

Miként segíthet a hazai összefogás a tárgyalt problámák megoldásában?

14

Lehetséges megoldás:Hazai összefogással dolgozni az alábbi modell elvárásai szerint

15

A hazai együttműködést lehetőségét az alábbiakban látom:

Betegség, betegségcsoport egyértelmű kijelölésében (chronic obstructive pulmonary disease, severe asthma, irritable bowel disease, chronic pancreatitis)

Jól definiált fenotípusok kiválasztásában A fenotípus kiválasztáshoz diagnosztikai non-invasive módszerek,

eszközök kifejlesztésében Fenotípus specifikus molekuláris targetek kijelölésében (klinikai oldalról

jövö igény)Állatmodellek prediktivitásának javításában (klinikusok elvárásainak

leginkább megfelelő farmakodinámiás jellemzés)Translational researchA személyreszabott gyógyítás (personalized medicine) elvárásainak

megfelelő új gyógyszerfejlesztésekben való részvétel

Hazai együttműködésHazai együttműködés

16

Köszönöm a figyelmet

Photo illustration by Bart Nagel, aka Potato Non Grata; originally published by Salon.com)