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Cours M1 Chimie des Biomolécules, Polymères pour la Santé , 2017-20181

Les polymères en Santé

Master 1 Sciences

Jean Coudane (IBMM)

Benjamin Nottelet (IBMM)

Damien Quemeneur (IEM)

[email protected]

mailto:[email protected]


Institut des Biomolécules Max Mousseron UMR CNRS 5247Département « Biopolymères Artificiels »

Faculté de Pharmacie

Spécialité : Polymères pour la Santé

Chimie, Physico-Chimie, Propriétés matériaux,

Interface avec la Biologie

Permanents : chimistes, physico-chimistes, biologistes, pharmacien, médecin

Doctorants/stagiaires: chimistes, pharmaciens, biologistes, médecins, dentistes

Conception de nouvelles structures polymères

-Caractérisation et propriétés

-Chimie des polymères

Physico-Chimie, Propriétés mécaniques, Rhéologie…

Applications Biomédicales-Biologie


Près de 300 millions de tonnes/an(acier : 1000 millions tonnes/an)

Les « plastiques »

8% de la consommation mondiale de pétrole

Chaque gramme de plastique « contient » environ ungramme de pétrole

Un tiers des plastiques que l’on fabrique ne sert qu’une seule fois sousforme d’emballages

mondedurable.science-et-vie.com/2009/06/le-plastique-cest-fantastique

En quantité: très faible, mais en valeur ajoutée la proportion est beaucoup plus élevée!Le plastique en soi ne pose aucun danger pour la santé humaine. La raison principale en est simple:la taille des macromolécules les empêche de pénétrer dans les cellules (à nuancer cependant…).

…La santé…

Les plastiques ont sans doute sauvé des millions de vies, notamment parce qu’ils ontpermis d’améliorer la conservation des produits alimentaires, aidé à la mise en place del’irrigation agricole et des équipements de gestion des eaux usées (domaineenvironnemental).

…La santé…

Ce sont des macromolécules


…Problèmes…Implantées ou injectées dans l’organisme, les macromolécules n’en sortent pas… Elles sont non biodégradables

Applications à long terme

Pour qu’elles sortent il faut que l’organisme les casse en petites molécules qui sont éliminables… Elles sont biodégradables

Applications temporaires

En règle générale, les macromolécules de synthèse, lorsqu’elles sont pures, ne sont pas toxiques. Elles sont « biocompatibles »

Filtration rénale : éliminationFoie : détoxification



Et dans l’environnement…?


…Dégradabilité…

…les sacs plastiques

…et les hydrosolubles?


Introduction : Exemples de polymères à intérêt pharmaceutique et biomédical

Propriétés et modes de synthèse des polymères

Polymérisations anioniques

Polymérisations par ouverture de cycle

Polymérisations cationiques

(Polymérisations stéréospécifiques)

Notions sur la dégradation hydrolytique des polymères

Notions sur la modification chimique des polymères

Plan

Polymérisations radicalaires

Polycondensations


Polymer properties ≈ Tissue properties

Biocompatible

Bioinert

1st generation

Cardiac valves Lenses

Function repair

Polymer integration in tissue

Bioresorbable

Bioactive

2nd generation

Wound repair

Osteo-conductive materials

Polymer induces specific cell response

at molecular level

Surface modification

Drugs and biomolecules release

Cell targeting/vectorization

3rd generation

Tissue engineering

25 µm

Skin scaffolds

Polymères pour la Santé, évolution


applications

Matériaux

Dispositifs Médicaux (DM)

PVC, polyéthylène,polypropylène, polystyrène, Silicones...

DM implantables

Vecteurs de P.A.

Additifs degalénique

éliminables

biodégradablesPolyesters aliphatiquesPolyamides aliphatiquesPolyanhydrides

Polymères naturels ou synthétiques

biostables


« dispositifs médicaux »applications

PMMA

PE

PVC

SiliconesPVC


« dispositifs médicaux »applications

latex

PVC

silicone


Jersey Lohmann

Polypox laphi

« parapharmacie »applications

Résine époxy

Polysorb

Tegaderm

polyuréthane


polyéthylènesacs plastiques, flacons (détergents, cosmétiques...), bouteilles, Tupperware, jerricans... sacs, films, sachets, sacs poubelle, récipients souples (ketchup, crèmes hydratantes…)polypropylèneéquipements automobiles, ( pare-chocs, tableaux de bord, l'habillage de l'habitacle). emballages alimentaires (résistance à la graisse, emballages de beurre)fibre dans les cordes plastiques et les tapis synthétiques.Les billets de la monnaie australienne.polystyrèneBoîtier CD (PS cristal - transparent, cassant) Couverts en plastique, Gobelets en plastique Articles de décoration ou de bureau (double-décimètres, équerres et rapporteurs) Emballages alimentaires (pots de yaourt) Calages pour objets fragiles, isolants pour glacières, flotteurs, caisses à poisson Isolant thermique sous forme expanséesiliconesmastics, colles, joints, additifs anti-moussants pour poudres lessivielles, cosmétiques, matériel médical, gaines isolantes de câbles électriques, graisses haute performance

Applications, polymères de grande diffusion

Bouteilles (boissons gazeuses), Rembourrage de peluches, de coussins Fibres textiles (Dacron), Emballages résistants au four Films transparents pour les applications d'optique (écrans LCD, instruments) Emballages jetables de toutes sortes (boîtes pour les salades, plateaux de présentation...)

polyéthylène terephtalate (PET)

PVC rigide: tuyaux de canalisation, les garnitures et habillages de fenêtres PVC souple: recouvre les manches de pinces et les câbles; plafonds tendus, imperméables, rideaux de douche PVC plastifié: marquage publicitaire, emballage (film étirable), revêtement de sol, bouteilles, pellicules photo, disques vinyles

polychlorure de vinyle (PVC)

Non biodégradables


applications

Matériaux

Dispositifs Médicaux (DM)


DM implantables


Vecteurs de P.A.


éliminablesPolymères naturels ou synthétiques

biostables


OPHTALMOLOGIE· lentilles (souvent exclues du domaine pour cause de brièveté ducontact)· implants· coussinets de récupération· produits visqueux de chambre postérieure

ODONTOLOGIE - STOMATOLOGIE· matériaux de restauration et comblement dentaire et osseux· traitements prophylactiques· orthodontie· traitement du parodonte et de la pulpe· implants· reconstruction maxillo-faciale

CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE· prothèses articulaires (hanche, coude, genou, poignet,...)· orthèses· ligaments et tendons artificiels· cartilage· remplacement osseux pour tumeur ou traumatisme· chirurgie du rachis· réparation de fractures (vis, plaques, clous, broches)· matériaux de comblement osseux injectable

UROLOGIE/ NEPHROLOGIE· dialyseurs· poches, cathéters et tubulures pour dialyse péritonéale· rein artificiel portable· prothèses de pénis· matériaux pour traitement de l'incontinence

ENDOCRINOLOGIE-CHRONOTHERAPIE· pancréas artificiel· pompes portables et implantables· systèmes de libération contrôlée de médicaments· biocapteurs

CHIRURGIE GENERALE ET DIVERS· drains de chirurgie· colles tissulaires· peau artificielle· produits de contraste· produits pour embolisation· produits pour radiologie interventionelle· matériaux et implants pour chirurgie esthétique

CARDIOVASCULAIRE· valves cardiaques· matériel pour circulation extra-corporelle (oxygénateurs, tubulures, pompes,..)· cœur artificiel

· assistance ventriculaire· stimulateurs cardiaques· prothèses vasculaires· matériels pour angioplastie luminale coronarienne et stents· cathéters endoveineux

RADIOLOGIE ET IMAGERIE-Produits de contraste-Produits pour embolisation

Applications domaine biomédical Biodégradables et non biodégradables


Biostable!

Biodégradable! Ingénierie tissulaire

Ophtalmologieorthopédie

orthopédie

« matériaux implantables »Applications

O CH C

O

CH3

PE UHMM PMMA/PHEMA


Matériaux « biodégradables »« bioassimilables » «biorésorbables »

…/…

• Éviter une réopération après la restauration

• Recommandés chaque fois que l’organisme peut se réparer lui-même

• Permettre la restauration des contraintes physiologiques du tissu traité

• Permettre une reconstruction correcte du tissu blessé pourvu que la vitesse de dégradation soitcompatible avec la vitesse de reconstruction du tissu

Applications spécificités


« matériaux implantables non dégradables»applications

Cœur artificiel (PVC+Pester+…)

Valves cardiaques (PET)

Ligaments(Polyesters)

Treillis(Polypropylene)


Vis d'interférences

Cages résorbables dans le traitement discopathique du rachis lombaire

Stent dégradable

O CH C

O

CH3

plaque pour reconstruction du plancher orbitaire.

biodégradable

« DM implantables »Applications

Treillis pour LCA

http://www.leparisien.fr/toulouse-31000/angioplastie-coronaire-un-stent-biodegradable-mis-au-point-en-france-19-07-2012-2095622.phphttp://www.lemonde.fr/sante/article/2012/07/24/angioplastie-moins-de-complications-en-vue-avec-les-stents-biodegradables_1737564_1651302.html

http://www.leparisien.fr/toulouse-31000/angioplastie-coronaire-un-stent-biodegradable-mis-au-point-en-france-19-07-2012-2095622.php

http://www.lemonde.fr/sante/article/2012/07/24/angioplastie-moins-de-complications-en-vue-avec-les-stents-biodegradables_1737564_1651302.html


Polymethylmethacrylate (PMMA): ciment pour les os, lentilles de contact...

Polytetrafluoroethylene (PTFE): vaisseaux artificiels.

Polyurethane (PU) : prothèses faciales, sang/device interfaces.

Polyvinylchloride (PVC): vaisseaux sanguins, greffes gastrointestinales, coeur.

Polydimethylsiloxane (PDMS): oreille, composants cardiaques, os, ligaments.

Polyesters: poumons, reins, foie, vaisseaux sanguins.

Nylons: ligaments, vaisseaux sanguins, dialyse.

Applications : polymères implantables

Usage « permanent »

Usage «temporaire »

Poly acide lactique

(Poly acide glycolique)

Copolymères des 2 précédents


applications

Matériaux

Dispositifs médicaux


Matériaux implantables


Vecteurs de P.A.



biostables


Applications : vecteurs de principes actifs

Pas un médicament: doit être éliminé

augmentation de la durée de vie in vivo : libération prolongée

administration facilitée

protection du principe actif

contrôle de la libération

ciblage


Libération contrôlée de principe actif à l’aide de polymères

Application: libération prolongée de principes actifs

Augmentation de la durée de vie in vivo : libération prolongée

Administration facilitéeLibération prolongée

matrice de PLA

Milieu de libération


Systèmes Polymères de Libération et de Vectorisation

Prodrogue Macromoléculaire

Complexes Polyélectrolytes

• Injectables

• Implants (mm)

Microparticules (> 1 µm)

Nanoparticules (< 1 µm)

Micelles (~ 50-150 nm)

Agrégats (~ 50-200 nm)

Globule Monomoléculaire (~ 5-8 nm)

HydrogelsSyst

èmes

mat

rici

els

Au

toas

sem

bla

ges

« Layer by layer »++++

++++

- - -

Pas de liaison P.A. polymère

Liaisons secondaires P.A. polymère

Liaisons covalentes P.A. polymère

Libération : lois de Fick

x

CDS

x

CD

dt

dC2

2

flux de matière


Les polymères comme vecteurs de PA/libération contrôléeLes implants

Implanon ® Nexplanon ® (Implant non dégradable)

40 mm

Coeur: EVA (poly (acétate de vinyle)Polymère non dégradableetonogestrel 68mgMembrane: 100% EVA (0.06 mm)

2 mm

Prix de vente Nexplanon TTC ≈ 110 € Taux de remboursement SS : 65 %

1er implant en France (2001) Produit par MSD 1 Bâtonnet en EVA (cristaux d’etonogestrel dans la matrice) Hormone : Etonogestrel Insertion et retrait plus facile, plus rapide.

Durée : 3 ans

O CH3

CH2 H

O

Avantage économique


Les polymères comme vecteurs de PA/libération contrôléeLes implants

Capronor ® (Implant dégradable)

• 1 capsule biodégradable (32 mg de p.a.)

• Polymère utilisé : Poly( e-caprolactone)

= Biodégradable, biocompatible

• Dégradation après la libération totale

• Libération plus rapide qu’avec du silicone (Norplant)

• Hormone : levonorgestrel

• Durée : 12-18 mois

OCH2

OC

5

Structure du polymèreLois de Fick


microsphères (10-200 µm)

100 m 10-1 m 10-2 m 10-3 m 10-4 m 10-5 m 10-6 m 10-7 m 10-8 m 10-9 m 10-10 m

(1 m) (1 mm) (1 µm) (1 nm)(100 nm) (0.1 nm)(10 nm)

Globules rouges (7 m)

Cheveu (80 m) Aspirine

(0.5 nm)eau

(0.3 nm)Rhinovirus (25 nm)

Injections sous-cutanées ou intramusculaires

…Les microsphères…


Applications : Vecteurs de principes actifs


• Decapeptyl SR, Gonapeptyl (triptorelin)

• Enantone SR, Eligar (leuprorelin)

• Zoladex (goséréline)

• Bigonist (buséréline)

• Sandostatin LP (octreotide)

• Somatuline SR (lanreotide)

• Nutropin Depot (somatropin)

• Risperdal Consta (risperidone)

Cancer prostate

Acromégalie

Déficit de croissance

Psychoses

Applications : Vecteurs de principes actifs

Médicaments à libération prolongée commercialisés en officine

Copolymère poly (acide lactique/acide glycolique)

(voie parentérale)


Solution de polymère + PA dissous ou dispersé

Milieu dispersant contenant

l’agent tensio-actif

Formation de l ’émulsion par agitation mécanique

Evaporation du solvant

Emulsification - évaporation de solvant

- émulsion simple

Formation de microsphères solides


Apparent cut off MW=500

0.9 nm

100 m 10-1 m 10-2 m 10-3 m 10-4 m 10-5 m 10-6 m 10-7 m 10-8 m 10-9 m 10-10 m

(1 m) (1 mm) (1 µm) (1 nm)(100 nm)

nanoparticles (20-150 nm)

Water (0.3 nm)

50nm50nm

(0.1 nm)(10 nm)

Hair (80 m)RBC (7 m)

Penetrate skin

Rhinovirus (25 nm)

D’après: www.fda.gov/ohrms/dockets/dockets/.../06n-0107-ts00014-Roberts.ppt

Cas des nanoparticules

Voie Intraveineuse (IV)

Taille : administration IV

Rapport S/V : libération rapide

Salicylic acid (0.5 nm)


Les nanoparticules polymères

Petite taille: injection IV ( dans tout l’organisme)Rapport S/V beaucoup plus élevé : libération rapide Possibilité de « décoration » donc de ciblage Capturées rapidement par le SPM (système des phagocytes mononucléés)Nanoparticules « furtives »

• copolymère PLA-b-PEG

t1/2 = 2h 30

marqueur présent dans tout le corps

O CH

CH3

C

O

O CH2 CH2

n m

O CH

CH3

C

O

O CH2 CH2

• PLA

t1/2 qq min.

foie, intestins, rate

Nanoparticules « furtives »

Nanoparticules « décorées » : Greffage d’agents orienteurs sur la surface (ou sur le polymère constitutif)


applications

Matériaux

Dispositifs médicaux


Matériaux implantables


Vecteurs de P.A.



biostables


*Les diluants Ils sont ajoutés quand la quantité de principe actif est trop faible pour constituer un comprimé de taille normale.

*Les liants ou agglutinants Ils vont favoriser l'adhésion des particules entre elles et augmenter la densité de la poudre. Ilspeuvent être utilisés secs : c'est le cas des sucres, des gommes, de l'amidon et de la cellulose ; ou en solution dans l'eau ou dansl'alcool et on utilisera les mêmes que précédemment avec en plus la gélatine ou le polyéthylèneglycol (PEG).

*Les délitants ou désintégrants Leur but est le délitement des comprimés ainsi que la libération du principe actif dans l'eau oudans le tube digestif. En ce qui concerne le mélange effervescent le délitement est assuré par un dégagement gazeux.

*Les lubrifiants Ils jouent un triple rôle : le premier est d'améliorer la fluidité du grain pour un meilleur remplissage et unemeilleure qualité de poids, le second est de faciliter l'absorption du comprimé et le troisième est de donner un bel aspect brillantet non poussiéreux.

*Les mouillants Ils sont utilisés pour compenser les propriétés trop hydrofuges de certains constituants comme les lubrifiants.

Les colorants Ils sont utilisés pour éviter les confusions, pour améliorer l'aspect du comprimé et pour jouer un rôlepsychologique.

Les aromatisants Ils sont utilisés pour masquer les saveurs désagréables.

Les substances tampons Elles sont utilisées pour réduire l'irritation des muqueuses.

http://enola.over-blog.com/article-5398810.html

« excipients »applications


Dégradable/éliminable

« additifs »applications

Composition :Paracétamol : 500,00 mg pour un comprimé.

Excipients : -povidone (polyvinyl pyrrolidone)-croscarmellose sodique (carboxymethyl cellulose sodique réticulée)-cellulose microcristalline-hypromellose (hydroxy propyl methyl cellulose)-béhénate de glycérol.-stéarate de magnésium,


Pulvérisation d’une solution de polymères dégradables contenant des antibiotiques (par air brushing)

Choix du polymère (dégradation, libération des antibiotiques)

Epaisseur de la couche

Test in vitro

Test in vivo (Modèle de défect pariétal chez le rat)

Les polymères comme matériaux : Prothèses

Système de libération prolongée d’antibiotiques : mode opératoireBiocompatibilité Biofonctionnalité

• non toxique

• non immunogène

• non carcinogène

• non thrombogène

• Propriétés adéquates propriétés•mécaniques•physiques•chimiques•thermiques•biologiques

• facile à manipuler• stérilisable• storable• approuvées

Même durant la dégradation dans le cas des structures dégradables!

Pas de petites molécules résiduellesPas d’additifs


Applications spécificités polyesters aliphatiques

Poly (e-caprolactone) PCL O C

O

(CH2)5n

Poly (acide lactique) PLAO C

O

CH

CH3n

*

O C CH2

OPoly (acide glycolique) PGA

StéréochimiebiofonctionnalitéDégradation: métabolites

biocompatibilité


http

://w

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Applications spécificités polyesters aliphatiques


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.asp

xApplications spécificités polyesters aliphatiques


MASSES MOLAIRESTaille de la moléculeGrandeurs moyennesDistribution des masses molaires

STRUCTURESPrimaire…quaternaire

CRISTALLINITETransition vitreuseFusionPropriétés mécaniques

PROPRIÉTÉS

Paramètres fondamentaux


LIDOCAÏNE ......................................................... 5,00 g

CÉTRIMIDE ......................................................... 0,15 g

Saccharine ........................................................... 0,60 g

Arôme naturel menthe* ............................................. 0,10 g

Polyéthylène glycol 1500 ........................................... 13,50 g

Polyéthylène glycol 4000 ............................................ 2,00 g

Polyéthylène glycol 300 ............................................ 78,65 g

Masses molaires, taille de la molécule

Xylonor gelGel anesthésique gingival

(mac

rogo

l)

cas du polyéthylène glycol

Mas

ses

mo

lair

es




PROPRIÉTÉS




PROPRIÉTÉS


Masse molaire

« propriété »

Petitesmolécules Oligomères Hauts polymères

dégradation

Masses molaires

po

lyco

nd

ensa

tio

n

Poly

mér

isat

ion

en c

haî

ne




PROPRIÉTÉS




PROPRIÉTÉS

Mas

ses

mo

lair

es


Masse molaire

« propriété »

Petitesmolécules Oligomères Hauts polymères

Masses molairestaille de la molécule

PEG

30

0

PEG

10

00

0

PEG

15

00

solvant liant solide

Macrogol + de 1400 spécialités

PEG

Elimination: filtration rénale selon masse molairedégradation?

Mas

ses

mo

lair

es




PROPRIÉTÉS




PROPRIÉTÉS


Masse molaire

% en nombre

Mn

Mw1Mw2

Masses molaires – grandeurs moyennes - distribution

masse molaire moyenne en nombre

masse molaire moyenneen poids

Ip= Mw/Mn

Mas

ses

mo

lair

es





PROPRIÉTÉS

Paramètres fondamentaux


Cristallinité, transition vitreuse

Zone amorphe

Zone cristalline

Cas du PVC …




PROPRIÉTÉS




PROPRIÉTÉS

« Micelles frangées »

« chaînes repliées »

Cri

stal

linit

é


Cristallinité, transition vitreuse

Propriétés mécaniques

Transitions thermiques

fibres

élastomères

plastiques

…Domaine d’application…

Tf

Tv

Force

Allongement

Cri

stal

linit

é


Insolubles-Infusibles

Polymères linéairesPolymères ramifiés

Polymères tridimensionnels

Solubles-fusibles

Mis

e e

n f

orm

eréticulation


Copolymères

homopolymères

copolymère

Exemples: hydrophile/hydrophobe

soluble/insoluble

dur/flexible

Variations selon la nature et la composition


Copolymères

Statistiques

Alternés

Séquencés (blocs)

Greffés

Variations selon la structure

Documents

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