LESÕES FIBRO-ÓSSEAS BENIGNAS

ASPECTOS MOLECULRES

Dr. Ricardo Santiago GomezFaculdade de Odontologia

Universidade Federal de Minas GeraisBrasil

rsgomez@ufmg.br

LESÕES FIBRO-ÓSSEAS BENIGNAS ASPECTOS MOLECULRES

- Displasia Fibrosa

- Fibroma ossificante

- Displasia cemento-ósseas

- Outras alterações

DISPLASIA FIBROSA

DISPLASIA FIBROSA

- Monostótica

- Poliostótica

- Poliostótica com endocrinopatia

Displasia FibrosaEtiologia

MembranaCelular

Adenil

ciclase

Ligante

Receptor

GDP

Displasia FibrosaEtiologia

MembranaCelular

Adenilciclase

Ligante

Receptor

GTP

ATP cAMP

Mutação

Mutação no Gene da Subunidade α da Proteína G (GNAS1)

Síndrome de McCune-Albrightou

Displasia Fibrosa Poliostótica

Displasia FibrosaMonostótica

Mutações pós-zigóticas que geralmente levam a substituiçãodo aminóacido arginina por cisteína ou histidina no codon 201

Seqüência de DNA mostrando mutação heterozigótica no gene Gs - 201CT (seta) (Primer reverso).

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O mosaicismo de células alteradas e normaisé um fator essencial para o genótipo da doença.

Proporções diferentes de clones de células mutadas resultam em lesões clinicamente diferentes

- Os clones de células mutadas são menos viáveis e tendem a desaparecer com o tempo.- A frequência de clones de células mutadas diminuicom a idade, até que não são mais identificados.

Mosaicismo de células mutadas e normais

FIBROMA OSSIFICANTE

Síndrome do Hiperparatireoidismo-Tumores dos Maxilares

- Ca ou adenoma das paratireóides

- Lesões semelhantes ao Fibroma Ossificante nos maxilares

- Cistos e tumores renais

Carpten et al. Hrpt2, encoding parafibromin, is mutated in hyperparathyroidism-jaw tumor

syndrome. Nature Genetics 2002;32:676-680.

Sequenciamento automático do gene HRPT2

Caso 1 Caso 2Exon1 Exon14 Exon13

germline

Dados Clinicos Mutação no HRPT2

Idade Sexo Local. Diag. Exon Mudança Nucleotiídeo Tipo

30 F Mand. FO 1

14

70delG

1245delGGGCACTGCCAATTAGTGT

Esporádica

17 M Mand. FO 13 1126InsTT Germinativa

57 F Mand. FO _ _ _

19 M Mand. FOJ _ _ _

Dosagem sérica de cálcio, fósforo, fosfatasealcalina e PTH.

Excluir a hipótese da Síndrome do Hiperparatireoidismo-Tumores dos Maxilares.

Gene WWOX

• cromossomo16q23 • Alta frequência de deleções• Expressão diminuída ou perdida em neoplasias humanas• Perda de heterozigosidade• Transcrição aberrante• Alterações epigenéticas

Caso Diagnóstico RT-PCRa Produto aberrante

1 Osteossarcoma Aberrante _

2 Osteossarcoma Selvagem e aberrante Deleção do exons 2* - 8*

3 Fibrossarcoma Selvagem e aberranteDeleção dos exons 4*-7* e inserção de CT no

exon 8*

4 Fibrossarcoma Selvagem _

5 Displasia fibrosa Selvagem _

6 Fibroma Ossificante Selvagem _

7 Fibroma ossificante(recorrência) Aberrante _

8 Fibroma ossificante Selvagem e aberrante Deleção dos exons 2*-7*

9 Fibroma ossificante Selvagem _

10 Fibroma ossificante Aberrante Deleção dos exons 1*-7* e 2*-8*

11 Fibroma ossificante juvenil Selvagem

RT-PCR para o Gene WWOX em Lesões Ósseas

Displasia Gnatodiafiseal- Fragilidade óssea

- Arqueamento dos ossos longos

- Lesões semelhantes ao Fibroma Ossificante nos maxilares

Akasaka Y, Nakajima T, Koyama K, Furuya K, Mitsuka Y. Familial cases of new systemic bone disease, hereditary gnatho-diaphyseal sclerosis. Nippon Seikeigeka Gakkai Zasshi 1969;43:381–94.

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Doença Gene Cromossomo Referência

Fibroma ossificante

HRPT2 1 Pimenta et al., 2006

Displasia fibrosa GNAS1 20 Weinstein et al., 1991

Displasia gnatodiafiseal

GDD1/TMEM16E 11 Tsutsumi et al., 2004

Grupos metila adicionados ao DNA inibem a expressão do gene

Perspectivas Futuras

Influência da epigenética na expressão dos genes

Gomes & Gomez, 2009

DNA mutado

mRNA aberrante

Proteína alterada

Câncer

DNA normal

Splicing alternativo ou aberrante

Metilação

Ausência de mRNA

mRNA normal

microRNA alteradoRNAi aberrante

Ausência da proteína

Proteína normal

Sumoilação alterada

Metabolismo alteradoda proteína