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Soluciones de medición de TOC,

conductividad, resistividad y ozono

Mettler-ToledoInstrumentación

analítica en proceso

Guía de aguas farmacéuticas para el cumplimiento de las normativas, el análisis

y la liberación en tiempo real

THORNTONLíder en analítica de agua pura

2 Industria farmacéutica Buenas prácticas de METTLER TOLEDO

La Guía de aguas farmacéuticas de METTLER TOLEDO constituye un recurso informativo de gran valor y utilidad para la producción de aguas farmacéuticas, con detalles sobre las aplicaciones esenciales para producir dichas aguas. Este folleto contiene informa-ción fundamental sobre temas como las tecnologías de purificación de agua y la capacidad de los siste-mas, las mediciones críticas y las normativas de la farmacopea en todo el mundo, así como las tecnologías más recientes que pueden ayudarle en el diseño, el funcionamiento el control, la valida-ción y la conformidad de los sistemas de agua.

METTLER TOLEDO se esfuerza por proporcionar a sus clientes de la industria farmacéutica soluciones de medición, supervisión y control que garanticen, al mismo tiempo, el cumplimiento de las normativas para todas las mediciones analíticas de líquidos. Gracias a sus décadas de liderazgo en el sector de los entornos de instrumentación analítica en proceso, METTLER TOLEDO proporciona mediciones precisas y fiables, con soluciones consolidadas que cubren las exigentes necesidades de este innovador sector.

Editor/producción Mettler-Toledo Thornton, Inc.

36 Middlesex Turnpike

Bedford, MA 01730

Estados Unidos

ImágenesMettler-Toledo AG

Christ Pharma & Life Science GmbH

Veolia Water

USF Water Purification GmbH

Suncombe Ltd.

istockphoto.com

dreamstime.com

Sujeto a modificaciones técnicas

© Mettler-Toledo AG 01/2013

Índice

Página

Descripción general de las aguas farmacéuticas

Preparación de aguas farmacéuticas 3

Descripción general de la farmacopea 9

Tendencias de las aguas farmacéuticas en la industria 11

Tecnología analítica de procesos (PAT) y gestión de sensor inteligente (ISM)

Cómo asegurarse de cumplir las normativas de aguas farmacéuticas en un entorno de PAT 12

Carbono orgánico total

La medición del carbono orgánico total como punto de control clave en los sistemas de aguas farmacéuticas 18

Mejora del rendimiento del sistema de agua: mediciones del TOC continuas en tiempo real 20

Caso práctico: El análisis del TOC en tiempo real protege la pureza del agua 23

Caso práctico: La supervisión del TOC en línea reduce las interrupciones en la producción 25

Caso práctico: Un proveedor líder en soluciones de tratamiento de agua elige METTLER TOLEDO Thornton 27

Valor de la medición del TOC en las aplicaciones de validación de limpieza y CIP 29

Conductividad/resistividad

Cómo garantizar la ausencia de impurezas iónicas con las mediciones de conductividad/resistividad 31

Soluciones de calibración para aguas farmacéuticas 32

Caso práctico: Un fabricante de sistemas de limpieza in situ confía en METTLER TOLEDO 33

Ozono

Saneamiento fiable y rentable: las posibilidades del ozono 34

Aplicación y control de saneamiento con ozono para aguas farmacéuticas 35

Caso práctico: Medición crítica de ozono en sistemas de agua purificada 38

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3Industria farmacéuticaBuenas prácticas de METTLER TOLEDO

Preparación de aguas farmacéuticas

El objetivo de este capítulo es proporcionar una sinop-sis de las aguas iniciales, los métodos de purificación y las tecnologías de medición que se emplean para preservar la calidad y la certificación de un sistema de aguas farmacéuticas.

Requisitos del agua inicial

«Se prepara a partir de un agua que cumpla con los Reglamentos Principales sobre Agua Potable de la Agencia de Protección Ambiental de Estados Unidos, los reglamentos de agua potable de la Unión Europea o Japón o las directrices sobre calidad del agua potable de la Organización Mundial de la Salud» (USP 35).

Aunque la gente suela considerar «pura» el agua municipal, el mercado farmacéutico considera esa agua (el agua de alimentación) nada más que el punto de partida para producir agua pura. El agua es el excipiente más utilizado en la fabricación de productos farmacéuticos, y el agua farmacéutica es un recurso multifuncional que abarca todas las disciplinas de la industria farmacéutica. El agua se utiliza como materia prima, disolvente, ingrediente, reactivo y limpiador, y se produce en diversas formas «puras».

El agua purificada (PW), el agua altamente purificada (HPW) y el agua para inyección (WFI) que se emplean en los procesos farmacéuticos se producen in situ a partir del agua potable local, obtenida mediante el tratamiento del agua de alimentación.

Las empresas farmacéuticas actuales han invertido un capital considerable en la instrumentación, los equipos de purificación y los ciclos de almacena-miento y distribución más avanzados, y también en la calibración y la certificación de sus sistemas de agua, de gran importancia. Si se comprenden el agua, sus fuentes e impurezas y las posibilidades y limitaciones de los métodos de purificación, se puede diseñar un sistema de agua que cumpla tanto los requisitos de las empresas farmacéuticas como las normativas de la farmacopea internacional.

Requisitos de PW, HPW y WFI de la farmacopea internacional1. Requisitos del agua inicial2. Requisitos de método de fabricación a. PW: cualquier método, siempre

que cumpla los estándares de calidad b. WFI: según USP, EP, ChP e IP,

solo destilación; según JP, destilación o combinación de RO/UF

3. Requisitos de microbiología4. Requisitos de endotoxinas (solo WFI)5. Conductividad <645>6. TOC <643>7. Regla de ausencia de sustancias añadidas

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de resistencia específica. Los gases (dióxido de carbono y oxígeno) afectan a la calidad del agua y al rendimiento del sistema.

Sólidos totalesLos sólidos totales del agua incluyen tanto los sólidos disueltos como los sólidos en suspensión. La cantidad de sólidos totales se determina pesando una muestra del agua de alimentación antes y después de la evaporación.

MicrobiosBacterias, virus y pirógenos (endotoxinas).

PartículasArena, suciedad y materiales descompuestos.

Compuestos orgánicosLa materia orgánica es una categoría muy amplia que abarca las moléculas que contienen carbono e hidrógeno, tanto las naturales como las artificiales. Toda la materia viva del agua está formada por moléculas orgánicas. Las más comunes son los sub-productos de la descomposición vegetal: por ejemplo, taninos, ligninas y ácido húmico. Si se conoce la variedad de contaminantes del agua y la capacidad de eliminarlos de los diferentes procesos de purifica-ción disponibles, se puede diseñar un sistema que produzca un agua de la calidad requerida para una planta farmacéutica. Existen diversas tecnologías de purificación; a continuación, proporcionamos una breve descripción de las principales técnicas de purificación.

El agua de alimentación de los municipios puede proceder de una fuente de aguas superficiales o aguas subterráneas. Las impurezas varían en función de la fuente, y algunas de las diferencias principales se señalan a continuación:

Aguas subterráneas Aguas superficialesAlto contenido de minerales

Menor contenido de minerales

Poca materia orgánica Mucha materia orgánica

Gran dureza Nivel alto de sólidos disueltos totales

Menor variación de temperatura

Gran variación de temperatura

Dado que la calidad y las características de la fuente del agua de alimentación tienen una gran relevancia para la purificación, las farmacopeas definen el agua inicial necesaria para producir PW, HPW y WFI. Las instalaciones farmacéuticas deben ponerse en contacto con su proveedor de agua frecuentemente y solicitar un informe de ensayo anual del agua de alimentación. Para profundizar en la comprensión del agua de alimentación y las tecnologías necesarias para purificarla, describimos a continuación las categorías de contaminantes que se encuentran en los suministros de agua.

Contaminantes del agua de alimentaciónLas impurezas que se encuentran en el agua pueden clasificarse en seis categorías principales: sólidos ionizados disueltos, gases ionizados disueltos, sólidos no ionizados disueltos (orgánicos), materia particulada, bacterias o algas y pirógenos. La pureza del agua de alimentación varía significativamente de una región geográfica a otra y entre estaciones.

Sólidos disueltos totales (TDS)Una medida del total de sales orgánicas e inorgánicas disueltas en el agua, que se obtiene secando los resi-duos a 180 °C. La suma de todos los iones de una solución se suele aproximar utilizando mediciones de la conductividad o la resistividad eléctricas. Las medi-ciones de TDS se utilizan habitualmente para evaluar el rendimiento de las unidades de ósmosis inversa.

Sólidos y gases ionizados totalesLa concentración de iones disueltos en una solución, expresada en unidades de concentración de NaCl (cloruro sódico). Determina la vida útil de las resinas de intercambio iónico que se emplean para la purifica-ción del agua, y se calcula a partir de las medidas

Molécula orgánica

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Principales tecnologías de purificación del aguaEn la tabla siguiente, se resume la capacidad de elimi-nación de las diferentes tecnologías de purificación en relación con los contaminantes que suelen encon-trarse en el agua.

Las aguas PW, HPW y WFI para uso farmacéutico se producen combinando varias tecnologías de purifica-ción diferentes. Como con el agua inicial, cada farmacopea define los métodos de producción, pero en el caso de las aguas PW y HPW, las tecnologías que se emplean son decisión del diseñador del sis-tema. El único requisito es que el agua cumpla los reglamentos de calidad de la farmacopea. En el caso del agua WFI, para cumplir los requisitos de la farma-copea (todas excepto la de Japón), el proceso de purificación final debe ser la destilación.

Purificar el agua de alimentación para utilizarla en la industria farmacéutica requiere seguir una serie de pasos. El objetivo es quitar las impurezas del agua de alimentación y, al mismo tiempo, minimizar la conta-

minación adicional producida por los componentes del sistema de purificación, los depósitos de almace-namiento, el sistema de distribución y la posible formación de biopelícula. Para hacerlo correctamente, es fundamental elegir las tecnologías de purificación y los instrumentos correctos para supervisar el sistema.

Ósmosis inversaLa mejor manera de explicar la ósmosis inversa es relacionarla con la ósmosis en sí. En uno de los expe-rimentos que todo el mundo realiza en su primer año de química, se usa una membrana semipermea-ble (permeable al agua, pero no a la sal) con el fin de separar dos soluciones: una solución salina y agua pura. El agua pura fluye a través de la membrana para diluir la solución salina. Esto se denomina «ósmosis». Si se aplica presión a la solución salina, el proceso natural de ósmosis se puede superar e, incluso, inver-tir. Con la suficiente presión, se puede hacer que salga el agua pura de la solución salina por la membrana, hacia el lado de agua pura del recipiente. Esto se denomina «ósmosis inversa».

Principales tipos de contaminantes

E = Excelente (capacidad de eliminación completa o casi completa)

B = Bueno (capacidad de eliminación de grandes porcentajes)

D = Deficiente (eliminación escasa o nula)

Sólidos

ionizados

disueltos

Gases

ionizados

disueltos

Compuestos

orgánicos

disueltos

Partículas Bacterias/

algas

Pirógenos/

endotoxinas/

virus

Proceso de purificaciónDestilación E B/E (1) E E E E

Desionización (EDI) E E D D D D

Ósmosis inversa B (2) D B E E E

Adsorción por carbón D D (3) E/B (4) D D D

Filtración micrónica D D D E D D

Filtración submicrónica D D D E E D

Ultrafiltración D D B (5) E E E

Oxidación ultravioleta D D E/B (6) D B (7) D

(1) La resistividad del agua depende de la absorción de CO2.

(2) La concentración depende de la concentración inicial del agua de alimentación.

(3) El carbón activo elimina el cloro mediante adsorción.

(4) Si se combina este método con otros procesos de purificación, ciertos tipos de carbón presentan una capacidad excelente

de eliminar los contaminantes orgánicos.

(5) Los ultrafiltros, al tratarse de tamices moleculares, han demostrado su utilidad a la hora de reducir determinados contaminantes

orgánicos del agua de alimentación, mediante la exclusión de las moléculas de un cierto peso a través de la membrana.

(6) Se ha observado que la oxidación ultravioleta a 185 nm es eficaz para la eliminación de microcontaminantes orgánicos

tras el tratamiento.

(7) La luz ultravioleta a 254 nm, aunque no elimina físicamente las bacterias, tiene funciones bactericidas o bacteriostáticas

limitadas por la intensidad, la duración del contacto y el caudal.


En la ósmosis inversa para la producción de agua farmacéutica, también se utiliza una membrana a fin de separar el agua contaminada. Las membra-nas pueden ser de acetato de celulosa, poliamida, polisulfona o diversas formulaciones patentadas. Hay dos configuraciones comunes: «fibra hueca» y «estructura en espiral». Las membranas de fibra hueca se asemejan a un manojo de pajitas, y las de estructura en espiral son similares a una hélice.

Dado que la calidad del agua que producen los apa-ratos de ósmosis inversa es directamente proporcional a la calidad del agua de entrada, y que la eliminación de iones raramente supera el 97 % en la práctica, la ósmosis inversa se usa generalmente como un proceso de pretratamiento para purificar el agua de alimentación antes de introducirla en una unidad de intercambio iónico o un sistema de destilación.

DestilaciónLa destilación es el modo más antiguo de purificar el agua, y la humanidad la ha empleado desde que se hirvió agua en una cueva por primera vez. Es un proceso único, porque retira el agua mediante un cambio de fase y deja atrás las impurezas. En la destilación, el agua se calienta hasta el punto de ebullición y se somete al primero de los dos cam-bios de fase: de líquido a gas. Los materiales iónicos sólidos, las partículas, los microbios, las endotoxinas y la mayoría de los contaminantes orgánicos disueltos se quedan en la caldera. A continuación, el vapor puro atraviesa una bobina de refrigeración, donde

se somete al segundo cambio de fase: de gas a líquido. Para la producción de WFI, en el sistema de destilación farmacéutica se suele introducir agua ya pretratada con otras tecnologías. El pretratamiento sirve para reducir los costes de mantenimiento del sis-tema de destilación y para garantizar la calidad del destilado. La destilación es el único método de purificación que elimina el 100 % de la materia biológica, ya sea bacteriana, vírica o pirógena.

Desionización (DI)La desionización, o intercambio iónico, es un proceso que también se denomina erróneamente «desminerali-zación». En la Enciclopedia de Tecnología Química, la desionización se define como:

«el intercambio reversible de iones entre una fase sólida y una fase líquida sin que haya un cambio permanente en la estructura del sólido».

Para el intercambio de iones, es necesario usar una resina formada por pequeñas esferas de polímero estireno, entrelazado con divinilbenceno con grupos funcionales enlazados químicamente en la superficie. Para el intercambio de iones positivos (cationes), se emplea una resina catiónica de ácido fuerte. Esta resina dispone de un ion hidrógeno (H+) para realizar el intercambio. En el intercambio de iones negativos (aniones), se utiliza una resina aniónica de base fuerte. En este caso, hay un ion hidroxilo (OH-) disponible para el intercambio.

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7Industria farmacéuticaBuenas prácticas de METTLER TOLEDO

Los desionizadores suelen presentarse de dos formas: en una configuración de lecho doble y en una de lecho mixto. En la configuración de lecho doble, las resinas catiónica y aniónica están en dos columnas discretas o en dos capas discretas de la misma columna. La ventaja de los desionizadores de lecho doble consiste en que son capaces de purificar un volumen de agua mayor que los sistemas de lecho mixto comparables; sin embargo, el agua que producen es de peor calidad.

Los desionizadores de lecho mixto contienen una mezcla integrada de resinas aniónicas y catiónicas dentro de una misma columna. Solo con la desionización de lecho mixto se puede producir un agua con una resistividad de 18 178 millones de ohmios, que es, en teoría, agua pura por lo que respecta a los iones.

La tecnología de intercambio iónico está diseñada para eliminar del agua los materiales ionizados o cargados. Aunque el agua puede ser pura por lo que respecta a los iones tras el proceso de desioni-zación, es posible que siga conteniendo materias sólidas y gaseosas no ionizadas (orgánicas), bacterias, virus y pirógenos. Estos contaminantes no llevan carga iónica y no se pueden eliminar mediante los procesos de intercambio de iones.

ElectrodesionizaciónLa electrodesionización (EDI, también llamada EDR, CDI o CEDI) es una tecnología que combina las resi-nas de intercambio iónico, las membranas selectivas de iones y una corriente eléctrica para eliminar del agua los contaminantes ionizados. Por lo general, antes de la EDI se utiliza la ósmosis inversa, para que la pila de EDI no se sobrecargue con niveles altos de sales. Normalmente, la ósmosis inversa elimina alrededor de un 97 % de los iones. La EDI elimina el 99 % de los iones restantes, así como el dióxido de carbono, la materia orgánica y el sílice. En la elec-trodesionización, el agua pasa por varias cámaras rellenadas con resinas de intercambio iónico y reteni-das por membranas selectivas de cationes o aniones. Bajo la influencia de un campo eléctrico, los aniones y los cationes migran por las membranas hasta el ánodo y el cátodo. Generalmente, el agua que produce la EDI tiene una resistividad de entre 11 y 18,2 MΩ·cm (a 25 °C) y un contenido de carbono orgánico total (TOC) inferior a 20 ppb. Los niveles de bacterias se minimizan, porque las condiciones

eléctricas del interior del sistemainhiben el crecimiento de microorganismos.

Adsorción por carbónEn la adsorción, las impurezas orgánicas del agua forman un enlace químico de baja energía con la superficie del carbón activo. Dado que la adsorción es una técnica que solamente elimina la materia orgá-nica y el cloro, se suele emplear como pretratamiento para eliminar grandes cantidades de impurezas orgá-nicas antes de aplicar otros procesos de purificación. El carbón activo es muy eficaz a la hora de eliminar el cloro y otros oxidantes, con proporciones de entre 2 y 4 veces el peso químico del oxidante. Al eliminar los oxidantes, aumenta la oportunidad de crecimiento bacteriano, que se debe controlar y supervisar.

Luz ultravioletaLa luz ultravioleta con una longitud de onda de 254 nm se utiliza como bactericida. Esta longitud de onda afecta a la capacidad de reproducción de las bacterias. La luz UV a 185 nm descompone loscontaminantes orgánicos en CO2 y agua para poder eliminarlos posteriormente mediante el intercambio iónico.

FiltraciónLa filtración puede realizarse mediante dos tecnolo-gías: la filtración de profundidad o la filtración por membrana. Los filtros de profundidad pueden estar formados por arena en un contenedor o por una estructura de fibras alrededor de un núcleo. Ambos métodos filtran mecánicamente los sedimentos y la materia particulada.

En cambio, en la filtración por membrana, el tamizado se realiza físicamente con una sola capa de material

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de membrana. El material de la membrana se fabrica con resinas artificiales y puede ser hidrófobo o hidró-filo. El tamaño de los poros se controla con gran precisión, de modo que es posible eliminar completa-mente las partículas que tienen un diámetro mayor que el tamaño de los poros. En los sistemas farma-céuticos, la filtración suele restringirse a la sección de pretratamiento porque, aunque los filtros capturan los contaminantes, las bacterias pueden atravesar el filtro de membrana.

Control y supervisión del sistema de purificación de aguaUna vez que se conoce el suministro de agua de alimentación y después de elegir las tecnologías de purificación, es esencial conocer los parámetros que se deben utilizar para controlar y supervisar el sistema.

La conductividad/resistividad es una medición eléc-trica de la cantidad de iones que hay en el agua, y se presenta como una medición de la conductancia o la resistencia. La industria farmacéutica está obli-gada a informar de la conductancia de sus aguas PW, HPW y WFI. El TOC es la determinación del carbono orgánico total del agua, y también es una medición obligatoria según los reglamentos de la farmacopea internacional. En la tabla de la página siguiente, se proporcionan algunas indicaciones de los parámetros que deben usarse a fin de controlar y supervisar un sistema de agua farmacéutica.

Calibración y mantenimiento del sistema de purificación de agua farmacéuticaUna vez que el sistema de agua está instalado, cualificado y validado, se debe diseñar y ejecutar un programa preventivo de mantenimiento y calibra-ción. Las farmacopeas exigen la calibración de los parámetros de medición. Periódicamente, las autoridades de inspección locales o internaciona-les inspeccionan todos los sistemas de tratamiento de agua farmacéutica para comprobar que la planta farmacéutica cumple con las normativas locales o internacionales. En última instancia, la empresa farmacéutica es la responsable de validar y calibrar continuamente el sistema de agua para asegurarse de que cumpla con los requisitos de la farmacopea y supere la auditoría del inspector.

ResumenEn este capítulo, hemos descrito las impurezas que suelen encontrarse en el agua. También hemos detallado las tecnologías de purificación del agua y los parámetros de medición necesarios para supervisar un sistema de agua. Si se comprenden el agua de alimentación y el sistema de purificación de agua, se puede obtener un suministro uniforme de agua purificada, agua altamente purificada o agua para inyección.

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Proceso de la unidad

Parámetros

Cond./

resist.

%

rech.

Temp. TOC pH ORP

(Redox)

Caudal %

rec.

Pres.,

nivel

OD O3 Turbidez Voltios

(V CC)

Tens.

(mA)

Filtración de partículas • • •

Filtros de cartucho • • • •

Ablandadores • • • •

Decloración •

Filtros de carbono (GAC) • • • • •

Iny. SB S, SMB S *

Depósito de rotura • •

Adición química

Ajuste pH (iny. ácida/cáustica) * •

Depósito de neutralización * * •

Nano- y ultrafiltración • •

Ósmosis inversa

Una pasada • • • • • • • • •

Dos/tres pasadas • • • • • • • • •

Desalinización • • • • • • • • •

Intercambio iónico

Lecho mixto (auto., serv.) • • • • •

CEDI, EDI, EDR, CDI • • • • • • •

Destilación • • • •

Ozono (inyección o

destrucción)•

UV 254 (control microbiano)/

(destrucción de ozono)•

UV 185 (destrucción de TOC) •

Desgasificador • • •

Filtración final • •

Depósito de almacenamiento

desioniz.• • • • •

Depósito de almacenamiento • • • • •

Bucle de distribución • • • • • • •

*Solo está disponible con control PID.

Resumen de los parámetros recomendados para los diversos parámetros de la unidad.


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as Descripción general de la farmacopea

Las dos categorías de agua farmacéutica que se usan habitualmente son PW y WFI. Los requisitos son muy similares, pero la WFI debe cumplir ciertos requisitos microbiológicos y de preparación adicionales:• La WFI suele prepararse por destilación, aunque

puede someterse a otros procesos de purificación finales en función de la farmacopea.

• La WFI cumple todos los requisitos de la PW e incluye una especificación referente a las endotoxinas bacterianas (pirógenos).

• Además, los límites (o niveles recomendados) microbianos de la WFI son menores que los de la PW por un factor de 1000.

La Farmacopea de Estados Unidos (USP) define los siguientes tipos de agua para uso farmacéutico:• Agua purificada (PW)• Agua estéril purificada (SPW)• Agua para inyección (WFI)• Agua estéril para inyección (SWFI)• Agua bacteriostática para inyección• Agua estéril para inhalación• Agua estéril para irrigación• Agua estéril para vapor puroAdemás de estas aguas, que comparten la mayoría de las farmacopeas, la Farmacopea europea (EP) ha definido el agua altamente purificada, que cumple todos los requisitos de la WFI pero puede producirse por medios distintos de la destilación.

La producción de agua purificada (PW) y sus requisitos según las diferentes farmacopeas

«El agua purificada…»Farmacopea estadounidense (USP): «…se obtiene mediante un proceso adecuado para ello».

Farmacopea europea (EP): «…se prepara por medio de destilación, intercambio iónico, ósmosis inversa o cualquier otro método que resulte adecuado».

Farmacopea japonesa (JP): «…se purifica por medio de intercambio iónico, destilación, ósmosis inversa, ultrafiltración o una combinación de estos métodos».

Farmacopea china (CP): «…se obtiene mediante destilación, intercambio iónico u ósmosis inversa».

Farmacopea de la India (IP): «…se prepara por medio de destilación, intercambio iónico o cualquier otro método que resulte apropiado».

Requisitos del agua purificada según la farmacopeaUSP EP JP CP IP****

Conductividad (µS/cm) <1,3* <5,1* <2,1* <5,1*

TOC (µg C/L, ppb) <500 <500** <500 <500

Bacterias (u.f.c./mL) <100 <100 <100 <100 <100

Nitratos (ppm) N. O. <0,2 N. D. NH3 (2 ppm)

Metales pesados (ppm) N. O. <0,1*** N. O. <0,1 <0,1

pH N. O. N. O. N. O. 5,0–7,0

*El límite corresponde a 25 °C. Los límites de la etapa 1 dependen de la temperatura. Véase la tabla siguiente.**La comprobación es opcional. Se puede sustituir por la comprobación de sustancias oxidables.***No es obligatorio si se cumplen los requisitos de conductividad de WFI.****Los requisitos de la Farmacopea de la India están en proceso de cambio y se sustituirá la comprobación química por la de conductividad.N. D.: no es detectable.N. O.: no es obligatorio.


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as Requisitos de la etapa 1 de USP <645>

Para las mediciones de conductividad sin compensación de la temperatura

Temperatura °C Conductividad máxima µS/cm

Temperatura °C Conductividad máxima µS/cm

0 0,6 55 2,1

5 0,8 60 2,2

10 0,9 65 2,4

15 1,0 70 2,5

20 1,1 75 2,7

25 1,3 80 2,7

30 1,4 85 2,7

35 1,5 90 2,7

40 1,7 95 2,9

45 1,8 100 3,1

50 1,9

La producción de agua para inyección (WFI) y sus requisitos según las diferentes farmacopeas

«El agua para inyección…»Farmacopea estadounidense (USP): «…se produce mediante destilación o un proceso de

purificación equivalente o superior a la destilación».

Farmacopea europea (EP): «…se prepara mediante destilación».

Farmacopea japonesa (JP): «…se prepara mediante destilación o con una combinación de ósmosis inversa y ultrafiltración».

Farmacopea china (CP): «…se prepara mediante destilación».

Farmacopea de la India (IP): «…se obtiene mediante destilación».

Requisitos del agua para inyección según la farmacopeaUSP EP JP CP IP

Conductividad (µS/cm) <1,3* <1,3* 2,1 <1,3* <1,3*

TOC (µg C/L, ppb) <500 <500 <500 <500 <500

Bacterias (u.f.c./100 mL) <10 <10 <10 <10 <10

Endotoxinas (UE/mL) 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25

Nitratos (ppm) N. O. <0,2 N. D. NH3 (2 ppm) NH3 (2 ppm)

Metales pesados (ppm) N. O. N. O. N. O. <0,1 <0,1

pH N. O. N. O. N. O. 5,0–7,0 N. O.

*El límite corresponde a 25 °C. Los límites de la etapa 1 dependen de la temperatura. N. D.: no es detectable.N. O.: no es obligatorio.


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as Tendencias de las aguas farmacéuticas en la industria

Entre las principales tendencias se incluyen: • Se definen y se armonizan las normativas

de agua de las farmacopeas de todo el mundo. • Se incrementan las normativas medioambientales

y de seguridad industrial. • Las empresas multinacionales (MNC)

industriales buscan soluciones integradas de suministro internacional.

• La ingeniería sostenible ha mejorado la eficiencia energética y ha aumentado significativamente la demanda de agua regenerada y reciclada.

• Se produce un cambio del tratamiento químico (excepto ozono) al tratamiento físico.

• El ozono (gas) se usa cada vez más para la limpieza de los sistemas de agua.

• Los ingenieros de procesos prefieren las soluciones integrales de un mismo origen.

La industria del tratamiento de aguas de gran pureza ha avanzado y cambiado significativamente en los últimos años.

• La instalación de sistemas nuevos sobrepasa a los reemplazos y las mejoras de los sistemas existentes.

• La normativa presta más atención a las mediciones en línea, que permiten «controlar los procesos, tomar decisiones e intervenir en tiempo real».

• Se presta más atención al mantenimiento proactivo y preventivo, en lugar de realizar reparaciones apuradas a posteriori.

• El uso de componentes y sistemas de un solo uso está aumentando junto con las tecnologías desechables de bajo coste.

METTLER TOLEDO Thornton se adapta a las tendencias en los componentes y sistemas de medición, gracias a sus avances en tecnología de instrumentos, la innovadora gestión de sensor inteligente (ISM® ) y el control en tiempo real.


PAT/

ISM Cómo cumplir las normativas

de aguas farmacéuticasen un entorno de PATLa calidad y la seguridad de los fármacos y los medicamentos biológicos dependen de la pureza del agua que se use en su fabricación. Los requisitos de la farmacopea, cada vez más exigentes, y la introducción de nuevas iniciativas, como la Tecnología analítica de procesos (PAT) y la Calidad por el diseño (QbD), suponen más dificultades para las empresas de la industria biológica. Una nueva tecnología de sensores analíticos, denominada «gestión de sensor inteligente» (ISM), proporciona un control avanzado de los procesos y garantiza la calidad de las aguas.

Agua para inyección, agua purificada, agua altamente purificada, condensado de vapor puro, agua para hemodiálisis, agua estéril para inyección… Con la variedad de aguas farmacéuticas y sistemas de agua, su fabricación es un proceso cada vez más especializado que requiere instrumentos muy fiables.

En 2002, la FDA emprendió una nueva iniciativa denominada «Buenas prácticas de fabricación actuales (cGMP) para la industria farmacéutica del siglo XXI: un método basado en los riesgos». Este programa ha llevado a la FDA a fomentar la adopción de las herramientas de la Tecnología analítica de procesos (PAT) como un mecanismo para diseñar, analizar y controlar los procesos de fabrica-ción farmacéutica, con el fin de crear productos más seguros y conformes a la normativa de manera más eficiente y dependiendo menos de las comprobacio-nes del producto final. La PAT invita a los fabricantes a conocer totalmente el proceso. Para ello, se determi-nan y se definen los parámetros críticos del proceso (CPP) y se supervisan de una manera precisa y opor-tuna, preferiblemente mediante instrumentos en línea o conectados. Este concepto es especialmente impor-tante en la producción de agua, ya que el agua es la sustancia más utilizada como materia prima y excipiente por todos los fabricantes del mundo. Además, la producción de agua se lleva a cabo de forma ininterrumpida y el agua es un material que se produce continuamente; no es habitual que se produzca en lotes que puedan retirarse del mer-cado, por lo que la supervisión constante es crucial en las operaciones de fabricación continua.

Comparación entre el control del proceso y el control del productoLa importancia de supervisar y analizar el agua

durante la producción y después de esta es indudable. Sin embargo, los puntos de vista sobre las ventajas de las pruebas de agua del producto final y el control de procesos del sistema de agua pueden variar según la función. El propietario del sistema de agua posee mediciones analíticas del proceso y mediciones físi-cas de todo el sistema de agua, desde el agua de alimentación hasta la distribución final, pasando por el pretratamiento y la purificación, para medir y con-trolar la calidad y la producción del agua. Algunas de estas mediciones realizadas durante el proceso son las de conductividad, TOC, ozono disuelto, pH, ORP (Redox), turbidez, caudal, porcentaje de rechazo, nivel del depósito, temperatura y presión.

Cuando se diseña un sistema de agua, estas mediciones son necesarias para que el sistema de agua pueda comprobar la funcionalidad

PAT/

ISM

y el rendimiento de cada fase de purificación (IQ y OQ). Durante la producción del sistema de agua, los propietarios del proceso supervisan las diversas mediciones de todo el proceso de purificación para asegurarse de que cada paso del proceso funciona correctamente. A continuación, se muestra un ejemplo de las múltiples mediciones que se obtienen a lo largo de un sistema de purificación. Por ejemplo, la tempera-tura es un CPP que indica si el saneamiento térmico es adecuado (en un circuito caliente) y la presión diferen-cial dentro de un filtro es una medición clave para saber cuándo se debe cambiar el filtro.

El objetivo de las comprobaciones de calidad del pro-ducto final es comprobar que una muestra del lote es segura, cumple las normas oficiales y presenta una calidad uniforme y aceptable. El término «calidad» se utiliza con frecuencia, pero no se suele definir. En el caso de las aguas de gran pureza, como el agua puri-ficada y el agua WFI, la «calidad» suele consistir en que los requisitos específicos de conductividad, TOC, cantidad de microbios y endotoxinas (solo WFI) se cumplan y se consideren aceptables para garantizar la calidad y la uniformidad, teniendo en cuenta que el agua es un ingrediente fundamental. Según la farma-copea de cada lugar, puede haber otras comprobaciones químicas obligatorias.

El grupo de Control de calidad, responsable de las comprobaciones de calidad del producto final, some-terá el agua a diversas comprobaciones, según se indica en los capítulos de comprobaciones generales de USP <643> Carbono orgánico total, <645> Conductividad del agua y otras comprobaciones específicas que se suelen realizar en el laboratorio. En este punto es donde el agua difiere de los demás productos farmacéuticos. La mayoría de ellos se fabrican, se inspeccionan, se comprueban y se lan-zan al mercado por lotes. La producción de agua no es un proceso de lotes. El agua se produce de forma continua, vuelve a circular constantemente y suele consumirse de manera ininterrumpida. El agua no puede ni debe aislarse durante las comprobaciones de control de calidad. De ahí que el agua se utilice en la producción, con cierto riesgo, hasta que finalizan las comprobaciones (o antes de completarlas).

La dificultad del Control de calidad radica en que el agua debe someterse a comprobaciones con la fre-cuencia suficiente como para tener la seguridad de que el agua que se utiliza (o que ya se ha usado) en la producción es segura y cumple las especificacio-nes en el momento de utilizarla. Un método por el que se conseguía, hasta ahora, era tomar muestras del sistema de agua en todos los puntos donde se

Esquema de un sistema de preparación de agua farmacéutica

Pretratamiento

Purificación

Almacenamiento

y distribución

Agua de aliment-ación

Filtro multimedio

Unidad OI Unidad UF CEDI UVPW o HPW

Destilación para WFI

Puntos de uso

Depósito de almacena-

miento

Depósito de

rotura

Ablandador

Filtro de cartucho(5-20U)

Filtro de cartucho(1-SU)

UV

GAC

Almacenamiento

y distribución

PAT/

ISM Este aumento se debe a la reacción inmediata del CO2

ambiental con el agua, que produce ácido carbónico (H2CO3). El H2CO3 es un ácido débil, que se descom-pone parcialmente en iones H+ y HCO3, y la creación inmediata de estos iones provoca el incremento de la conductividad hasta ~1 μS/cm. Esta reacción no se puede controlar ni impedir, dado que se produce con una molécula que se genera por naturaleza: el CO2. Por otra parte, están los riesgos que suponen los vapores orgánicos (perfume, aliento de las personas, jabones) y la contaminación de todos los componen-tes que se emplean para transportar las muestras. Cualquier minúsculo residuo de los reactivos de lim-pieza o la presencia de huellas dactilares en el contenedor perjudican a la muestra.

El aumento de la conductividad debido al CO2 también oculta la calidad real del agua, cuando se mide a tra-vés de la conductividad. Un ejemplo de este hecho se basa en el estudio de I+D de METTLER TOLEDO Thornton realizado sobre dos tipos de agua: en línea 1 y en línea 2 (consulte la figura 1). Ambas son mues-tras de gran pureza de <0,2 μS/cm (>5 MΩ·cm),

aunque hay una clara distinción entre la 1 y la 2. Además, en la muestra 35, se detecta un incremento muy pequeño en la conductividad de la 1. Estas dos muestras se miden en tiempo real, dentro del circuito de distribución del sistema de agua en línea, sin expo-sición al aire y utilizando los mismos instrumentos.

Las otras dos muestras de agua (fuera de línea 1 y fuera de línea 2) son las mismas aguas que se miden en línea, y la medición se realiza con el mismo sensor

usa de forma periódica. Según el tamaño y el diseño del sistema de agua, y el riesgo para el medicamento final, el departamento de Control de calidad toma muestras de los puntos de uso entre 1 y 3 veces al día o, posiblemente, con mayor o menor frecuencia. En unas instalaciones con 50–100 puntos de uso, realizar las comprobaciones de TOC y de conductividad requiere una cantidad considerable de recursos. Analizar más muestras al día conlleva más costes, recursos y retrasos, pero mejora la sensación de seguridad del usuario. Si se comprueban menos muestras o puntos de uso, los gastos se reducen, pero el riesgo es mayor.

Físico-química de las mediciones en aguas farmacéuticas de gran purezaLas dificultades que supone realizar mediciones en aguas farmacéuticas de gran pureza no se limitan a la frecuencia y a los costes de las comprobaciones de laboratorio. Las aguas en sí conllevan problemas analíticos excepcionales cuando se intenta medir la «calidad» del agua en un entorno de laboratorio, espe-cialmente respecto a las mediciones de conductividad

y TOC. La conductividad característica del agua purifi-cada o WFI puede oscilar entre 2,0 μS/cm y hasta 0,055 μS/cm (0,5–18,2 MΩ·cm) cuando se mide en el depósito o las tuberías del sistema de agua. No obstante, cuando esa agua se extrae del sistema de distribución, se recoge en un contenedor limpio y se transporta al laboratorio, la conductividad del agua más limpia aumenta hasta 0,8–1,2 μS/cm al exponerse al aire, incluso en los entornos más limpios.

Fig. 1: comparación de las mediciones de conductividad en línea y fuera de línea de dos muestras de agua de gran pureza

fuera de línea 2fuera de línea 1en línea 2en línea 1


PAT/

ISM y transmisor, con la diferencia de que se miden

5 minutos después de verterlas en un contenedor lim-pio. El incremento en la conductividad de ambas muestras es totalmente comprensible, puesto que es consecuencia del CO2 ambiental. Sin embargo, en estas condiciones, hay una pérdida de información sobre la calidad del agua. Aunque sigue existiendo una clara distinción entre las conductividades de los dos conjuntos de datos en línea, los dos conjuntos de datos fuera de línea no se pueden distinguir entre sí. Las muestras fuera de línea son mucho más variables (no se trata de ruido en la medición, sino de ruido producido por las impurezas) al pasar del modo en línea a fuera de línea, porque la cantidad de CO2 ambiental no es constante.

Asimismo, el pequeño incremento de la conductividad del caso en línea 1 de la muestra 35, de 0,055 μS/cm a ~0,07 μS/cm, es totalmente inapreciable en la muestra fuera de línea. En las aplicaciones en las que un control ultrabajo de los iones resulta deci-sivo para el proceso, la medición en línea es el único método que permite detectar los cambios pequeños.

En las mediciones de TOC, se observan resultados similares. Las muestras de agua tomadas en un con-tenedor, tras exponerse al entorno, siempre presentan una medición de TOC más elevada que cuando se miden en la tubería en línea. En este caso, no es el CO2 lo que causa este aumento: el agua es tan pura en estas circunstancias (generalmente <50 ppb, a menudo <10 ppb) que el grado de limpieza del con-tenedor (restos de jabón, huellas dactilares, etc.), los vapores orgánicos del aire, la respiración del usuario, los perfumes, etc. provocan un incremento en la lectura de la muestra fuera de línea.

Por lo que respecta a las mediciones de conductividad y de TOC en las aguas de gran pureza, los procedi-mientos y los instrumentos de laboratorio no suponen un problema: lo que ha cambiado es la muestra.

Ventajas de la instrumentación analítica en proceso en línea «inteligente» para las aguas de gran pureza reglamentadasAunque muchas de las mediciones que hemos descrito se utilizan para controlar el sistema de agua, las mediciones de la conductividad y de TOC son los atributos que se supervisan con mayor detalle, pues indican si las impurezas iónicas y orgánicas del sis-tema de purificación de agua están bajo control. Para beneficiarse del control de proceso, los ingenieros

de sistemas de agua insisten en que las mediciones deben realizarse en línea y en tiempo real. Las medi-ciones tomadas con un retraso de una hora o un día tienen poca utilidad a la hora de controlar un sistema de purificación de agua que funcione continuamente. Dado que la conductividad es una medición que depende mucho de la temperatura, también debe compensarse la temperatura de estas mediciones de conductividad, según las buenas prácticas de control de proceso (y de acuerdo con USP <1644> Teoría y práctica de las mediciones de conductividad eléctrica de las soluciones).

La gestión de sensor inteligente (ISM®) es una innova-dora tecnología exclusiva de METTLER TOLEDO para la medición de procesos, que ayuda a aplicar las iniciativas reglamentarias como PAT mejorando el control de procesos en línea mediante la comunica-ción, los sensores digitales inteligentes y el análisis de procesos en tiempo real.

ISM es una tecnología de sensores digitales avanza-dos que incluye diagnósticos preventivos, calibración de los sensores desde fuera (o dentro) del proceso, arranque «enchufar y medir» y documentación electró-nica. Gracias a estas prestaciones, los usuarios pueden comprender el proceso mejor y de forma más fiable, con más seguridad y eficiencia, un menor coste de propiedad y mejor trazabilidad.

Para las mediciones de conductividad y las medicio-nes de temperatura correspondientes, los sensores UniCond® con tecnología ISM almacenan información exclusiva de fábrica y del usuario para la calibración de los sensores, y ofrecen mediciones de mayor precisión gracias a un circuito electrónico calibrable en línea situado en el interior del sensor y a la comu-nicación digital con el transmisor. Los sensores de carbono orgánico total (TOC) con sensores digitales de conductividad integrados ISM guardan los registros anteriores de calibración e idoneidad del sistema, además de mostrar recordatorios de tiempo para la calibración y el mantenimiento.

Mediante la tecnología ISM, los sensores de TOC pueden mostrar las lecturas máximas y medias del sistema de agua a largo plazo. Así, se simplifica el registro de los datos obligatorios, al identificar dos puntos de medición —máximo y promedio—, que se pueden configurar hasta para 24 horas de datos. Además, se supervisan y se muestran las mediciones continuas. Esta combinación de máximos


PAT/

ISM la documentación electrónica demuestra

que se han llevado a cabo las comprobaciones obligatorias con datos que avalan el cumplimiento de las normativas.

• Calibración del sistema: el verificador de aguas farmacéuticas y el calibrador UniCond de METTLER TOLEDO Thornton son las únicas herramientas que permiten calibrar tanto el sensor digital como el circuito de medición para que el sistema de medición cumpla con las normas de la farmacopea internacional.

«Enchufar y medir»: realice sustituciones rápidas con sensores precalibrados para ahorrar tiempo y dineroUna de las características exclusivas de la tecnología ISM es el hecho de que cada sensor puede mantener su propio conjunto de datos de calibración. Esto per-mite al usuario realizar una calibración en un lugar diferente a aquel en el que se instalará el sensor, si es necesario. Así, los sensores se pueden precalibrar en un entorno controlado y no es necesario hacerlo en el proceso en sí. Los sensores precalibrados pue-den sustituirse en el punto de medición en un tiempo mínimo. Los sensores pueden calibrarse por lotes y almacenarse con sus nuevos datos de calibración hasta que se necesiten en el entorno de proceso.

Gracias a los datos de estado del sensor en tiempo real, el proceso gana eficiencia y pueden supervisarse los posibles fallos en los ciclos de medición importan-tes. ISM también puede ayudar a identificar qué sensores podrían causar la siguiente interrupción no programada. La información sobre el estado del sensor, como la relativa a su envejecimiento, ayuda a optimizar los intervalos de mantenimiento; de este modo, el operador solo tiene que intervenir cuando es necesario realizar alguna acción.

ISM proporciona un contador integrado para realizar un seguimiento de los ciclos CIP y SIPLos sensores digitales ISM disponen de un contador de limpieza in situ (CIP) y vapor in situ (SIP) inte-grado, que detecta cuándo se expone el sensor a los ciclos térmicos. Al conectarlos a un transmisor ISM, los datos de estado del sensor digital se cargan auto-máticamente en el transmisor. Cuando se supera el máximo de ciclos permitido para ese punto de medi-ción en concreto, se activa un estado de alarma. De este modo, se detectan los sensores que podrían fallar en el proceso y no se deben utilizar. Además, no es necesario registrar el historial de CIP/SIP de

y promedios y mediciones continuas de TOC ayuda a cumplir con la iniciativa de PAT y facilita el control de los CPP en tiempo real.

Además, el rendimiento individual del sensor ISM se supervisa en todo momento durante el funcionamiento para prever los requisitos de mantenimiento, como los programas de calibración, y así evitar que los procesos se interrumpan, con el gran coste que esto conlleva. Los sensores de consumibles, como los electrodos de pH, aprovechan los indicadores preven-tivos de ISM, que identifican el estado de vida útil del sensor (envejecimiento) y el tiempo restante para el mantenimiento. Los intervalos de mantenimiento y calibración para la sustitución de consumibles pueden programarse con antelación para ahorrar tiempo y dinero.

ISM salva las limitaciones de los sensores analógi-cos tradicionalesLa gestión de sensor inteligente ayuda a acabar con los problemas de mantenimiento relacionados con el cumplimiento reglamentario de los sistemas de agua. Por ejemplo:• Fallos del sensor: las herramientas indicador de

vida útil dinámico (DLI) y tiempo para el manteni-miento (TTM) ofrecen advertencias específicas de datos que indican que un sensor está llegando al final de su vida útil o requiere mantenimiento.

• Planificación de las fechas de calibración: los sen-sores ISM le informan con antelación si se acerca el momento de efectuar una calibración, para evitar que esta no se realice o que se realice tarde.

• Información importante sobre normativas:

La pantalla iMonitor ISM de M800 muestra el estado de los sensores


PAT/

ISM cada sensor de forma manual, ya que la cantidad

de ciclos se almacena en el propio sensor.

Los transmisores ISM multiparamétricos ofrecen parámetros de medición simultáneaMETTLER TOLEDO Thornton ofrece toda una gama de sensores digitales, y los sensores de control de procesos se pueden combinar de muchas formas dentro de un solo instrumento multicanal. Así, no se necesitan tantos tipos de transmisores, piezas de repuesto, instalaciones de paneles de control e interfaces de usuario diferentes. Todos los sensores ISM de METTLER TOLEDO proporcionan un mayor rendimiento de medición, al mismo tiempo que comunican información crucial para la gestión y el control de procesos en tiempo real.

Se ofrecen sensores ISM para los siguientes parámetros:• conductividad (temperatura)• TOC• pH• ozono

Los transmisores y los sensores con funcionalidad ISM proporcionan las herramientas necesarias para aprovechar al máximo las ventajas de las mediciones digitales en línea. Los puntos decisivos de todo el sistema se supervisan y se controlan en línea con los datos proporcionados localmente en el punto de uso o a distancia.

ConclusiónPor lo que respecta al coste total de propiedad, la aplicación de sistemas de medición en línea a aguas farmacéuticas se traduce en una asignación de costes distinta de la del muestreo en laboratorio. La base de costes del muestreo en laboratorio incluye el coste de los materiales de muestreo, los contenedores limpios (coste de suministro

de agua caliente limpia) y la mano de obra (para documentar las ubicaciones de muestreo, tomar muestras y medirlas). La reglamentación habitual del muestreo suele requerir entre 1 y 3 muestras diarias de todos los puntos de uso. Pero, aunque haya pocas muestras y pocos puntos de uso, es necesario realizar esta tarea de manera uniforme en cada día de uso. Sin embargo, una vez afrontado el coste de instalación de los transmisores en línea, los datos se transmiten de forma gratuita a través de un sistema de recopilación de datos. Por lo tanto, con las mediciones en línea, se obtiene un ahorro significativo de tiempo y mano de obra que se puede emplear en tareas más importantes.

Las mediciones en línea permiten realizar mediciones continuamente en los puntos críticos seleccionados y, especialmente, en los puntos de uso (POU). El análisis del producto final garantiza la calidad del producto en tiempo real. Según USP <645>, «las ubicaciones de los instrumentos de muestreo elegidos deben reflejar la calidad del agua utilizada». En este caso, el punto de medición puede estar en el conducto de retorno al depósito de almacenamiento situado detrás del último POU. Si la calidad del agua cumple los requisitos normativos en el conducto de retorno, significa que respeta las especificaciones en los POU anteriores.

La mayor ventaja de las mediciones en línea es que evitan la incertidumbre sobre la calidad del pro-ducto. Con los sistemas de control de calidad fuera de línea, estas mediciones de control final se realizan, al menos, una hora o un día después de tomar las muestras. Cuando aparece un resultado no conforme con las especificaciones de TOC, por ejemplo, se inician costosas investigaciones y se deben tomar diversas decisiones respecto al agua y el producto que estuvo en contacto con el agua desde que se comprobó por última vez.


< CHAN_1 >

4.5 ppb TOC

0.7 µS/cm

10.4 ppbCp

4.9 ppbCa

El transmisor M800 controla varios sensores ISM El transmisor M800 muestra las tendencias, los valores máximos y el TOC medio en tiempo real

Una alternativa sencilla, rentable y segura consiste en emplear instrumentos de medición continua en línea con las capacidades de diagnóstico preventivo de la gestión de sensor inteligente. Estos sistemas proporcionan resultados de las mediciones cada segundo para poder supervisar todo el sistema

de agua y controlar los procesos en tiempo real, uno de los objetivos de PAT. Además, permiten supervisar el estado de los sensores y, con ello, mejorar significativamente la seguridad de la producción. PA

T/IS

M


Carb

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nico

tota

l

El control de las impurezas orgánicas en los sistemas de aguas farmacéuticas se suele malinterpretar. Las aguas que se producen en estos sistemas entran en contacto con las personas (y los animales) mediante ingestión, inyección, trasplantes, por vía trasdérmica y mediante otros procedimientos médicos. A menudo, se piensa que las impurezas orgánicas del agua deben ser escasas para proteger al paciente. Pero, de hecho, ingerimos (e inyectamos, trasplanta-mos, etc.) materia orgánica continuamente a través de los alimentos, las bebidas y las medicinas orgáni-cas. La materia orgánica residual que puede haber en las aguas farmacéuticas es minúscula en relación con la cantidad que comemos, bebemos o tomamos en forma de medicinas.

Hay dos motivos principales por los que las farmaco-peas requieren la medición del carbono orgánico total (TOC) y su control en los sistemas de PW y WFI. En primer lugar, la cantidad y las tendencias del TOC son indicadores clave del control del proceso de purifi-cación en general. En segundo lugar, el TOC es una fuente de alimentación fundamental para las bacterias, y puede haber una relación cualitativa entre la canti-dad de TOC y de bacterias.

Los sistemas de purificación de agua comienzan con el agua potable como materia prima (cuya cantidad suele ser desconocida) y producen un agua reglamen-taria (PW, HWP o WFI) con una serie de procesos de purificación que se realizan continuamente (consulte «Descripción general de las aguas farmacéuticas»). Cada proceso de purificación está diseñado para eliminar un tipo determinado de impurezas, como partículas, dureza (Ca2+ y Mg2+), cloro libre, materia orgánica, metales, gases, microbios, etc., con el fin de generar un agua que sea segura y apta para su uso en pruebas, procesos y productos farmacéuticos. Las mediciones como la presión diferencial y el por-centaje de recuperación indican la eficiencia y el rendimiento de los sistemas de ósmosis inversa (OI). En este entorno regulado, la medición del TOC no es solamente una medición obligatoria del agua final, sino un indicador clave de todo el proceso de purifica-ción del sistema. Si el TOC es bajo y estable, es señal de que el lecho de carbono, la ósmosis inversa, los filtros de aguas abajo, la electrodesionización y otras

La medición del carbono orgánico total como punto de control clave en aguas farmacéuticas

medidas de purificación individuales están purificando el agua correctamente. La medición del TOC no solo indica que el valor de TOC del agua es bajo: también informa del grado de control del proceso en el sistema de fabricación (purificación).

Otra falsa creencia sobre las mediciones del TOC es que están relacionadas con la cantidad de microbios. En las convenciones científicas se suele plantear la siguiente pregunta (que también formulaban los usua-rios finales a la USP): «Si mido el TOC en línea, ¿puedo dejar de realizar las comprobaciones micro-bianas?». La respuesta es «no». Desde 2008, la USP lo explica con gran precisión en el capítulo <643> Carbono orgánico total:

«La medición del TOC no sustituye a las pruebas de control microbiológico ni de endotoxinas. Aunque pueda haber una relación cualitativa entre una fuente de alimentación (TOC) y la actividad microbiológica, no existe entre ellas una correlación numérica directa».

En el mejor de los casos, la medición del TOC es un indicador del control microbiano y de endotoxinas, pero no sustituye a estas pruebas.

Por ejemplo, supongamos que hay unos microbios esféricos de 0,5 µm compuestos de carbono en un ~10 % y con una densidad de 1 g/mL. Si el agua tiene un TOC de 500 ppb y todo el TOC correspondiera a bacterias, habría ~106 microbios/mL o, aproximada-mente, 10 000 veces el límite de control de microbios para WFI. Dicho de otro modo: con el límite de 10 u.f.c./100 mL de WFI, la cantidad de TOC de esa muestra es de 0,00005 ppb. O, lo que es lo mismo, las mediciones de TOC no se pueden usar para contar

Estructura orgánica


bacterias, pero sí para supervisar y controlar el pro-ceso de purificación de agua en general.

Esta filosofía también se puede adaptar a los procesos que emplean el agua para la limpieza. Aunque se sue-len usar diversas soluciones ácidas y cáusticas para enjuagar las tuberías y los recipientes de las aplica-ciones de limpieza in situ (CIP), generalmente, el último enjuague se realiza con PW o WFI. Los méto-dos que se han utilizado tradicionalmente para validar la limpieza y el estado de tuberías y recipientes con-sisten en usar muestras obtenidas con un bastoncillo para recoger los residuos y realizar un análisis de HPLC. Si la preparación de las muestras necesarias requiere mucho tiempo, se pueden tardar horas o días

en obtener estos resultados. La motivación de reducir los costes disminuyendo el tiempo de inactividad del sistema ha hecho que la industria se pregunte si es posible determinar la limpieza del sistema de forma más eficiente. Un método habitual es emplear medi-ciones de TOC y conductividad durante los enjuagues de agua finales. Si el TOC y la conductividad del efluente (el agua que sale del sistema) es igual o similar a la calidad del agua que entra en el sistema, significa que el efluente y el recipiente en su conjunto están limpios. (Nota: Este método no garantiza que no se hayan adherido sustancias químicas a las paredes del sistema. Sin embargo, la limpieza periódica con ácidos o cáusticos y el diseño sanitario sí garantizan la ausencia de residuos químicos).

Cumplimiento de los requisitos normativos de USP <643> y EP con los productos de METTLER TOLEDO

Requisito de la farmacopea Especificaciones

de USP <643> / EP / JP

Rendimiento del producto

de METTLER TOLEDO

Sensor 4000TOC

5000TOCi

Analizador 5000TOC

Límite de detección 0,050 mg/L <0,001 mg/L

Calibración Obligatoria Trazabilidad NIST

Distinción entre carbono inorgánico

y TOC

Obligatoria Mide la conductividad inicial.

Cumplimiento de la idoneidad

del sistema

85–115 % Rendimiento típico entre

95 y 100 %

Mediciones en línea o fuera

de línea

Cualquiera Funcionalidad en línea y fuera

de línea

Carb

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Mejora del rendimiento del sistema de agua Mediciones del TOC continuas en tiempo real

bilidad de medir el cambio del proceso en un período breve. La desviaciones se pueden identificar rápida-mente con este tipo de sensor de TOC. Esta rápida identificación permite reaccionar e intervenir de inme-diato para evitar que se utilice en la fabricación agua no conforme a las normativas o que dicha agua lle-gue al depósito de almacenamiento de agua ultrapura (UPW). La capacidad de reaccionar rápidamente puede proporcionar un ahorro de costes significativo, gracias a la detección y el aislamiento rápido de los fallos en el sistema. Los sensores de TOC de caudal continuo ofrecen mediciones en tiempo real que mini-mizan el efecto de las desviaciones de las aguas farmacéuticas.

Para preservar la calidad del agua en los puntos de uso, es necesario identificar rápidamente las desviaciones del carbono orgánico total. Con los sensores de TOC en línea de caudal continuo, no se pasan por alto ni siquiera las desviaciones más breves.

La materia orgánica se introduce en los sistemas de agua naturales a través de los lixiviados del suelo, generalmente, a partir de la descomposición de la vegetación, los residuos animales y la escorrentía del suelo. Los compuestos orgánicos del agua son un problema para todos los niveles de pureza del agua, desde el agua potable hasta las aguas puras que se utilizan en la fabricación de productos farmacéuticos.

El agua inicial que se emplea en la producción de agua purificada y agua para inyección es el agua potable, de acuerdo con las principales farmacopeas. La calidad del agua potable puede variar de una esta-ción a otra, en función de los cambios climáticos y las técnicas de tratamiento municipales, por lo que varían las concentraciones de TOC. En la fabricación de pro-ductos farmacéuticos, la materia orgánica es un contaminante que debe controlarse, dado que es una fuente de alimentación para las bacterias del sistema de purificación de agua y puede contaminar el pro-ducto final.

Si se produce un cambio en la carga de TOC del sis-tema de agua, es posible que se deba a la fluctuación del TOC en el agua inicial, la degradación de los com-ponentes del sistema de agua, una disminución de la eficiencia del sistema de purificación de agua o la for-mación de biopelícula. Este cambio puede influir en el control microbiológico. Puesto que las variaciones que se producen en los sistemas de agua pueden aparecer de forma repentina e inesperada, es fundamental detectar rápidamente las desviaciones del rendimiento del sistema para poder minimizar el efecto de la carga de TOC.

Mediciones continuasEn esta explicación, una medida continua se define como una medida que supervisa una propiedad física, química o biológica de un proceso y a la que sigue otra medida en un plazo de segundos. Esta tecnología de medición continua se basa en el paso constante de un caudal de muestra a través de un sensor y la posi-

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Desviaciones y recuperación en tiempo realAdemás de la medición y el control, los sensores de TOC se emplean para supervisar las desviaciones, en ocasiones rápidas o intermitentes, respecto de una medición de referencia. Estas desviaciones se deben a la introducción o la liberación de contaminantes en el proceso de purificación. Puede ser una interrupción breve que dure segundos o minutos, provocada por la apertura y el cierre de una válvula, por ejemplo, seguida de un regreso al nivel de referencia. También puede tratarse de una interrupción más larga que cause una deriva o un cambio en el nivel de referencia a largo plazo como, por ejemplo, un defecto en la membrana de OI. O bien, un cambio normal dentro del ciclo que se deba a los ciclos de saneamiento o consumo de agua. Con estos tipos de desviaciones, una tecnología de medición rápida, continua y en tiempo real es una herramienta inestimable para las mediciones del TOC.

Cuando la interrupción es breve o intermitente, si la frecuencia de actualización es alta, se podrá detectar la desviación; por el contrario, si la medición se rea-liza con una frecuencia de muestreo más lenta, lo más probable es que no se detecte el fallo intermi-tente. Si se produce un cambio significativo en el nivel de referencia, los sistemas de medición con una fre-cuencia de muestreo lenta tienen una capacidad de detección similar a la de los sistemas de medición continua. Tanto las tecnologías más rápidas como las más lentas advertirán el cambio. En el caso de las tecnologías de medición que combinan un tiempo de respuesta rápido y la capacidad de medir continua-mente, el proceso se puede inspeccionar de manera rápida (en tiempo real) y detallada. Esta combinación de velocidad y medición continua permite dirigir de inmediato el agua que no cumpla las normativas hacia un sumidero o recircularla, en lugar de usarla involuntariamente en contacto con el producto, ya sea directa o indirectamente, en procesos como los de limpieza o enjuague.

En una serie de comprobaciones de recuperación en tiempo real, se compararon tres sistemas de TOC basados en la conductividad (CF-TOC, TOC A y TOC B) sometiéndolos a pruebas con determinadas sustan-cias químicas orgánicas habituales. Todas las sustancias químicas se prepararon en concentracio-nes de 10 ppb de carbono. Todos los analizadores se lavaron con agua de gran pureza (TOC <5 ppb) durante 30 minutos. A continuación, se bombeó una solución orgánica en cada una de las unidades durante 5 minutos y se observaron los datos de TOC

Figura 1: curvas de respuesta a IPA; comparación de CF-TOC y TOC A

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durante un máximo de 1 hora para realizar un segui-miento de la respuesta. Se calculó que el retraso desde un colector común era de 21±5 segundos en todos los sistemas que se comprobaron. La tecnología de TOC de caudal continuo (CF-TOC) y otras dos tec-nologías se evaluaron según las condiciones de esta comprobación.

Se llevó a cabo una comprobación con 2-propanol de TOC de 10 ppb (alcohol isopropilo o IPA). El sensor de CF-TOC responde en menos de un minuto desde el momento de la inyección de IPA con una respuesta proporcional (figura 1). En comparación, el TOC A responde de forma similar, pero 5 minutos después del inicio de la desviación. En una comprobación similar (figura 2), el TOC B responde proporcional-mente a la perturbación del TOC, pero 8 minutos después de inyectar el IPA. De nuevo, en ambos casos (figuras 1 y 2), la desviación de 5 minutos finaliza antes de que TOC A y TOC B la detecten. La tecnología CF-TOC responde a la desviación no más tarde de 2 minutos desde su aparición,

Figura 2: curvas de respuesta a IPA; comparación de CF-TOC y TOC B

Entrada de IPA 10 ppb CF-TOCTOC A

Tiempo (min)

TOC,

ppb

Entrada de IPA 10 ppb CF-TOCTOC B

Tiempo (min)

TOC,

ppb


y detecta también cómo desaparece la desviación en tiempo real. Cuando eran más habituales las medi-ciones por lotes discretos en laboratorio, se realizaba el muestreo de 1 litro de agua, que tardaba unos 5 segundos en producirse (en proporción a una jornada de 10 horas, significa que se muestreaba menos de un 0,014 % del tiempo); así, el agua no se supervisaba más del 99,98 % del tiempo. Puesto que la producción de agua es un proceso continuo de consumo y purificación, los sistemas de agua se pueden mejorar gracias a la detección y el análisis en tiempo real.

Cuando se produce una desviación, es crucial relacionar la precisión de un sensor de TOC con su capacidad de responder a un estado de perturba-ción e identificarlo pronto. Dicho de forma más directa, si la frecuencia del ciclo de trabajo del sistema de medición es baja, la capacidad de detectar los suce-sos será baja. Si la frecuencia del ciclo de trabajo es alta, la capacidad de detectarlos será alta. Un suceso no se puede detectar si no se está supervisando.

Si la duración de una desviación se concibe como un intervalo de integración durante el cual determina-mos el factor de respuesta de un sensor de TOC, un sensor con tecnología de medición continua respondería inmediatamente y sería más preciso, porque la respuesta se produce mientras está suce-diendo la desviación. En cambio, si la respuesta principal de un sensor se produce después del estado de desviación porque el tiempo de respuesta es lento, el error integrado será mayor y presentará un error de respuesta superior. El error de recuperación en tiempo real incorporaría tanto la velocidad de respuesta como la respuesta del sensor o la recuperación del porcen-taje. Entonces, la definición del error en tiempo real sería la siguiente:

Donde I(t) es la perturbación de entrada en el momento t, R(t) es la medición del sensor como respuesta a I(t) en el momento t y Abs es el valor absoluto. La respuesta perfecta sería R(t) = I(t) en todo momento, porque la respuesta sería instantá-nea y equivalente a la perturbación. El error de recuperación total de un sensor perfecto, entonces, sería la suma de todos los errores de recuperación en tiempo real y equivaldría a cero, así:

En la práctica, estas ecuaciones son errores relativos, dado que se calculan como desviaciones respecto de una respuesta de referencia que puede variar de un tipo de sensor a otro.

Si se calculara el error de recuperación total de todos los sensores sometidos a la comprobación de IPA empleando los datos recopilados en las curvas de respuesta de las figuras 1 y 2, el resultado sería el gráfico de la figura 3. La figura 3 indica que cuanto mayor es el retraso de la respuesta desde el sensor de TOC después de producirse una desviación, mayor es el error acumulado. El error total de CF-TOC es menor gracias a su precisión y a que la respuesta se produce en menos de 2 minutos desde el inicio de la perturba-ción.

La figura 4 muestra el valor final del error de recupera-ción total al final del experimento. Como se muestra en los gráficos de barras, el error de recuperación total depende del compuesto orgánico y del sensor que se

Figura 3: error total acumulado con el tiempo Figura 4: resumen del error de recuperación total; «NR» es «sin respuesta»

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l% de error de recuperación

en tiempo real = 100 ×

Error de recuperación total de un sensor perfecto

Error de recuperación en tiempo real (1) = 0

Abs [R(t)- I (t)]

I (t)( )

CF-TOC

TOC A

TOC B

CF-TOC

TOC A

TOC B

Tiempo (min) Urea

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r de

recu

pera

ción

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l [×

(1,

67 ×

10

–3)]

MeOH IPA Sacarosa Cloroformo

Erro

r de

recu

pera

ción

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l (%

)


)utilicen. Los gráficos de barras representan el error de recuperación total de un sistema de medición de TOC agrupado por compuesto orgánico. Cuanto menor es el valor del gráfico de barras, más cerca estuvo ese sensor de proporcionar una respuesta perfecta a la inyección del compuesto orgánico. Los diversos errores señalan que ninguno de los sensores respondió perfectamente a todos los compuestos orgánicos de la comprobación. La indicación «NR» significa que no hubo respuesta o que se observó un cambio inferior a 1 ppb respecto de la línea de referencia durante la medición.

Cada instrumento tiene un error de recuperación en tiempo real que varía según el compuesto orgánico inyectado. Cada uno de estos compuestos representa uno de los miles que puede haber en un sistema de purificación de agua en el que se realice la medición de TOC.

En los sistemas de agua reales, tanto la velocidad de respuesta a las desviaciones como la recuperación

de la respuesta al regresar al estado normal son importantes para la supervisión en tiempo real. Los sistemas de medición del TOC deben responder rápidamente a las desviaciones y, a continuación, recuperarse igual de rápido una vez que finaliza la desviación.

ConclusiónLos sensores de TOC de caudal continuo y liberación en tiempo real proporcionan una respuesta rápida a las desviaciones y permiten responder a la contami-nación de agua y redirigirla en tiempo real. Así, se reducen los tiempos de inactividad causados por las desviaciones, se aumenta al máximo la eficiencia y se reducen los costes derivados de la pérdida de productos, mano de obra y equipos. En resumen, permite controlar más detalladamente todo el proceso de purificación de agua mediante la comprensión de las características del sistema de UPW. Garantiza que los usuarios finales reciban agua fiable y de buena calidad para sus diversos usos durante la producción.

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El análisis del TOC en tiempo realprotege la pureza del agua

USF Water Purification GmbH diseña, fabrica y mantiene sistemas de agua purificada (PW) y sistemas de tratamiento de agua altamente purifi-cada con ósmosis inversa y desionización eléctrica continua. Esta empresa presta sus servicios a diversos clientes de la industria farmacéutica de Austria y Europa del Este. El equipo se fundó a principios de la década de los noventa y pasó a formar parte de US Filter, que fue adquirida por Vivendi y, posteriormente, por Siemens Water. USF produce sistemas de sanea-miento con agua caliente a 80 °C y un proceso completamente automatizado. La empresa ofrece un servicio de calibración de instrumentos y programas de mantenimiento a medida para sus clientes, entre los que se encuentran Actavis, Teva, Pfizer, Novartis, Boehringer Ingelheim, Baxter, Fresenius, Ebewe y GL Pharma.

El proceso de control en línea proporciona análisis en tiempo realLos sistemas de medición de METTLER TOLEDO Thornton forman parte de las especificaciones elabo-radas por los ingenieros de USF desde hace casi dos décadas. Las innovadoras características, funcionali-dades técnicas y soluciones consolidadas que ofrecen los productos de Thornton han contribuido a que USF cree y conserve una reputación duradera como pro-veedor de sistemas de agua de gran calidad para las empresas farmacéuticas líderes del mercado europeo.

El sensor 5000TOC de Thornton, combinado con el transmisor multiparamétrico y multicanal 770MAX, constituye un sistema de alto rendimiento para deter-minar los niveles de TOC en las aguas de uso farmacéutico y, al mismo tiempo, cumplir con los requisitos de los reglamentos farmacéuticos interna-cionales. El sensor de Thornton ofrece una medición del TOC precisa y reacciona en menos de un minuto. De acuerdo con el director general, Walter Lintner, «los sistemas de lotes que son la alternativa a este requieren un tiempo considerablemente mayor para generar una respuesta, lo que puede generar pérdidas

Caso práctico

Para impedir el crecimiento bacteriano, los sistemas de agua de uso farmacéutico requieren una supervisión y un control del TOC exactos. Un productor europeo de sistemas de agua pura confía en la instrumentación en línea de Thornton para proporcionar a los consumidores un agua de calidad uniforme.

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en la producción si se producen contaminaciones de TOC graves».

USP y EP exigen la realización de análisis de TOC En 1996, en el 5.º suplemento de la Farmacopea estadounidense (USP) 23, las mediciones de la con-ductividad y del TOC se reconocieron oficialmente como la mejor forma de controlar las impurezas orgá-nicas e iónicas en el agua purificada (PW) y el agua para inyección (WFI). La aparición de la USP <645> Conductividad del agua y la USP <643> Carbono orgánico total supuso la introducción de métodos de ensayo que podían utilizarse para verificar los equi-pos, controlar los procesos en línea y liberar agua para la producción, por primera vez en la industria farmacéutica. Además, las especificaciones de la USP fijaron las reglamentaciones de los instrumentos de medición que se emplean para medir el TOC y la conductividad, como los requisitos de idoneidad del sistema, límite de detección, resolución de los instru-mentos y calibración de sensores y transmisores. Simultáneamente, se suprimían todos los ensayos de química en húmedo de la USP correspondientes al agua por lotes, excepto los de microorganismos y endotoxinas (solo para WFI). El ensayo de TOC de la EP, que se describe en el apartado 2.2.44, es idéntico al de la USP <643> en lo que respecta a límites y métodos. Las actualizaciones posteriores conforme a las farmacopeas de todo el mundo han continuado haciendo hincapié en las mediciones del TOC y de la conductividad para una supervisión normativa.


¿Por qué usar sensores de TOC para la iniciativa PAT?Los sensores de TOC se emplean para cuantificar la concentración de impurezas orgánicas en el agua. Para garantizar la calidad del agua y el rendimiento del sistema de purificación de agua, es crucial realizar un control constante para poder tomar medidas en el momento oportuno, especialmente en los casos de desviaciones de la materia orgánica. Este método es el que ha adoptado la iniciativa de la FDA, la Tecnología analítica de procesos (PAT). La iniciativa PAT promueve el uso de mediciones en tiempo real con el objetivo de garantizar una calidad del producto adecuada. Esto permite la liberación en tiempo real del producto y se traduce en un funcionamiento más eficiente. Si se emplea un instrumento de TOC para las mediciones de TOC correspondientes a la USP o la EP en PW o WFI, la tecnología elegida debe cumplir con las monografías actuales de la USP <643> y/o el apartado 2.2.44 de la EP. (Consulte «Mejora del rendi-miento del sistema de agua: mediciones del TOC continuas en tiempo real»).

El mantenimiento y la asistencia son fundamentalesSegún explica Lintner, «por lo que respecta al precio, el rendimiento y la facilidad de uso, el sensor 5000TOC de Thornton con transmisor 770MAX es el sensor más adecuado para las mediciones en línea del TOC. Nuestros sistemas de purificación suelen presentar niveles de TOC inferiores a 5 ppb en el agua del producto. Si el nivel de TOC es bajo, no contribuirá al crecimiento de bacterias, por lo que aportará mayor control a nuestros clientes de la industria farmacéutica».

El sensor de TOC y los sistemas de supervisión de Thornton son resistentes y su mantenimiento es sencillo. Lintner añade que «uno de los aspectos positivos de los instrumentos Thornton es el software: es fácil de usar y nos permite realizar la calibración de forma rápida y eficiente. Usamos instrumentos de Thornton porque tanto el producto como el valor y la asistencia en las aplicaciones benefician a nuestros clientes».

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Transmisor M800

Sensor de TOC ISM 5000TOCi


La supervisión del TOC en líneareduce las interrupciones en la producciónUn sistema de supervisión del TOC fuera de línea hizo que se pasara por alto un diagnóstico fundamental en un depósito de almacenamiento de agua para inyección (WFI) instalado recientemente. Tras la instalación del sensor en línea 5000TOC de Thornton, se descubrió la causa del problema.

El análisis del TOC en las aguas de uso farmacéutico se utiliza para detectar contaminantes orgánicos. En un sistema de agua para farmacia, las cualidades de rendimiento más valoradas en los instrumentos de TOC son una respuesta rápida y una gran preci-sión. La consecuencia de un nivel excesivo de TOC es que la línea de producción debe detenerse y el sis-tema de agua debe inspeccionarse exhaustivamente, un proceso que puede conllevar hasta una semana de pérdida de la producción. Al determinar el TOC en tiempo real, se pueden detectar las desviaciones, posibles síntomas de un fallo inminente en el sistema de agua pura.

El sistema de TOC cumple con los requisitos internacionalesEl sensor 5000TOC1 de Thornton, combinado con el transmisor multiparamétrico y multicanal 770MAX, constituye un sistema de alto rendimiento para deter-minar el TOC de las aguas de uso farmacéutico. Este sistema cumple con los requisitos de las normativas farmacéuticas internacionales. 5000TOC de Thornton ofrece una medición del TOC precisa y reacciona a los cambios del TOC en menos de un minuto.

La supervisión fuera de línea no siempre es suficienteHanmi Pharmaceutical Co. Ltd., fundada en 1973, se ha convertido en la segunda mayor empresa farmacéutica de Corea del Sur, con una facturación bruta de 550 millones de dólares en 2009. A través de su programa Vision 2020, Hanmi pretende conver-tirse en la 20.a mayor empresa farmacéutica de la clasificación mundial antes de ese año. Sus productos incluyen Amlodipine (hipertensión), Slimmer (obesi-dad) y Guardix (unión de tejidos antiadhesión).

Tras la instalación de un nuevo depósito de almacena-miento de agua para inyección (WFI) en una de las principales plantas de producción de Hanmi,

un método de prueba fuera de línea indicó que el car-bono orgánico total (TOC) se encontraba por encima de las especificaciones. Un analizador de otro fabri-cante detectó, de forma intermitente, variaciones en el TOC durante la toma de muestras. Sin embargo, el intervalo de medición del sistema de lotes era largo y los resultados, incoherentes, por lo que averiguar la causa del aumento del TOC resultaba complejo.

La medición del TOC en tiempo real ayuda a encontrar las fugasEn la planta de producción en cuestión, hay cuatro sistemas de conductividad instalados en el sistema de agua. Hanmi añadió el sensor 5000TOC de Thornton y el transmisor 770MAX. El sensor de TOC de Thornton indicó variaciones del TOC en tiempo real en el sistema de agua, lo que condujo a la conclusión

Caso práctico

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de que el TOC estaba directamente relacionado con el nivel de agua del sistema. Tras una investigación adicional, se descubrió un orificio del tamaño de un alfiler en la parte superior de la camisa de agua que aislaba el depósito de almacenamiento de WFI. El orificio dejaba que entrara agua sin procesar en el circuito de agua pura cuando la camisa de agua estaba casi llena. Tras la reparación de la fuga, la medición del TOC volvió a los niveles obligatorios.

Con el descubrimiento de esta fuga minúscula en la camisa del depósito, gracias a la supervisión continua del TOC en línea, Hanmi Pharmaceutical pudo solucionar el problema y evitar el cierre de la planta, que habría resultado muy costoso en términos de tiempo y dinero. El cliente expresó su satisfacción con la precisión, la fiabilidad, la estabilidad del proceso y el escaso mantenimiento necesario de los instrumentos de supervisión de procesos en línea de Thornton.

1El sensor del modelo 5000TOC se suministra ahora como el modelo 5000TOCi, de funcionalidad mejorada.

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Panel de control con el transmisor 770MAX y los sensores 5000TOC de Thornton


Un proveedor líder en tratamiento de aguaelige METTLER TOLEDO Thornton

Cuando Leo Pharma y Veolia Water Solutions & Technologies desarrollaron un sistema de agua de tecnología punta y necesitaron sensores de agua rápidos, precisos y fiables, acudieron a METTLER TOLEDO Thornton.

Leo Pharma (Vernouillet, Francia) es un fabricante de antitrombóticos presentados en jeringas precargadas, diuréticos en pastillas envasadas en blíster y diversos antibióticos muy comercializados. Leo Pharma invirtió alrededor de 20 millones de dólares en una nueva línea de carga de jeringas para aumentar la capacidad de producción hasta 18 000 jeringas/hora. La nueva línea lleva a cabo la limpieza, la siliconización y la esterilización de las jeringas in situ. Para esto, es necesario usar WFI en diversas etapas de enjuague dentro de la línea de fabricación de las jeringas, así como vapor limpio para la vaporización in situ. El agua WFI y el vapor limpio se suministran desde una planta de purificación de agua diseñada e insta-lada por Veolia Water Solutions & Technologies — con instrumentos de agua pura de METTLER TOLEDO Thornton—, alojada en un nuevo edificio específico para los «suministros limpios».

Las jeringas precargadas que se fabrican en la planta de Vernouillet, Francia, se destinan al mercado inter-nacional, incluido Estados Unidos, de modo que la FDA inspecciona la planta de fabricación. Esto implica que tanto el agua WFI como el vapor limpio tienen que producirse a partir de agua purificada y que las tres sustancias deben cumplir las exigencias de la USP. El vapor limpio, que se utiliza en la máquina de carga y en la esterilización in situ, tiene que cum-plir las mismas especificaciones que el agua WFI.

Producción de agua pura avanzadaEl sistema de purificación de agua para los suminis-tros limpios se compone de dos secciones: producción, almacenamiento y distribución de agua purificada, por una parte, y producción, almacena-miento y distribución de WFI y vapor limpio, por otra. Veolia utiliza instrumentos de METTLER TOLEDO Thornton en ambas secciones para que las medicio-nes del agua que se emplea sean precisas y reales, y también para asegurarse de que el equipo de purifi-cación funciona en todas sus etapas.

El sistema de producción de agua purificada está diseñado para producir continuamente 4000 L/h de agua purificada de acuerdo con la USP sin ninguna sustancia química añadida. En primer lugar, el agua municipal se filtra con un filtro de cartucho de 10 μm, para retirar toda la materia particulada; a continua-ción, se ablanda en ablandadores dúplex.

La siguiente etapa del tratamiento es la ósmosis inversa. Luego, el permeado de la unidad de ósmosis inversa se purifica mediante la electrodesionización continua (CEDI), que combina membranas e intercam-

Caso práctico

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presurizada a 1,5 barg en una secuencia totalmente automática. La secuencia se registra automáticamente para servir en la validación. La conductividad de los circuitos de WFI se supervisa con varios transmisores METTLER TOLEDO Thornton, incluido el 770MAX. 770MAX se combina con el analizador 5000TOC, que mide un parámetro fundamental de la USP: el carbono orgánico total. «Los sensores “inteligentes” de METTLER TOLEDO Thornton nos aportan tranquilidad en la fase de puesta en marcha; en particular, el reco-nocimiento automático de la configuración de los sensores “plug & play” (enchufar y medir)», recalca Hervé Caron.

El segundo punto del circuito de agua purificada se usa para alimentar el generador de vapor limpio, que se basa en el mismo principio que la planta de desti-lación, con la diferencia de que solo hay una columna y el vapor no se condensa. El generador produce 660 kg/h de vapor limpio a una presión de 2 bares. El vapor limpio se utiliza para la esterilización in situ de los filtros de abertura, el agua purificada y los depósi-tos de WFI, para alimentar la autoclave y para la vaporización in situ de los equipos de procesamiento. Cada generador de WFI dispone de transmisores de METTLER TOLEDO Thornton a fin de que el diseño sea uniforme.

El control automático de la planta de suministros lim-pios se realiza a través de seis controladores lógicos independientes y programables, vinculados mediante una red PROFIBUS DP. La interfaz del operador cumple con el reglamento del apartado 11 del título 21 del Código de reglamentos federales (CFR) de Estados Unidos. Las fases de diseño, construcción y arranque de la planta de suministros limpios se administraron de acuerdo con las Buenas prácticas de fabricación automatizada, lo que permitió ejecutar el proyecto de un modo organizado, normalizado y reconocido por la industria farmacéutica.

bio iónico para producir un suministro continuo de agua purificada con una conductividad, generalmente, inferior a 0,2 μS/cm y una concentración de sílice menor de 50 μg/L. La gama de sensores de conducti-vidad de tecnología punta de METTLER TOLEDO Thornton garantiza la supervisión de la conductividad óptima en esta etapa.

El gas de dióxido de carbono disuelto, que no se eli-mina adecuadamente con la ósmosis inversa ni con la CEDI, se extrae del permeado de la ósmosis inversa mediante la desgasificación por membrana, utilizando una membrana hidrófoba que permite el paso del gas.

La desgasificación por membrana elimina por com-pleto la necesidad de usar sosa cáustica (el método habitual para eliminar el dióxido de carbono en los sistemas de membrana de OI). Para obtener la máxima seguridad, las corrientes de ósmosis inversa y CEDI están duplicadas y, cuando no hay demanda de relleno del depósito de agua purificada, el sistema funciona en el modo de recirculación a fin de evitar el estancamiento y minimizar el crecimiento bacteriano.

Ventajas de la solución de Thornton«Para los bastidores de producción de agua purifi-cada, hemos elegido 770MAX de Thornton, que nos permite simplificar el diseño del cuadro eléctrico. 770MAX es un transmisor compacto y multicanal diseñado para garantizar la eficiencia de los procesos con un esfuerzo mínimo por nuestra parte», explica Hervé Caron, director de proyectos de Veolia Water STI.

Agua para inyecciónEl agua WFI se produce mediante destilación, de acuerdo con la EP. A fin de minimizar tanto los costes operativos como el impacto medioambiental, Veolia Water Solutions and Technologies llevó a cabo un estudio, con el que se averiguó que la opción más efi-ciente energéticamente era emplear un alambique de múltiple efecto de 8 columnas. El alambique suminis-tra 2800 L/h de WFI a 85 °C y presión atmosférica, que se vierten en un depósito vertical aislado de 7000 L, desde el que circulan continuamente alrede-dor de un circuito de distribución de 250 metros de longitud, para ofrecer suministro a seis puntos de uso. El sistema completo está diseñado de manera que cumpla todos los requisitos de las cGMP y la Guía de referencia de la Sociedad Internacional de Ingeniería Farmacéutica (ISPE). Está fabricado con acero inoxi-dable 316L sometido a pulido electrolítico a 0,6 μm Ra.

El sistema de agua WFI se esteriliza con agua caliente

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Valor de la medición del TOC en las aplicaciones de validación de limpieza y CIP

En la fabricación farmacéutica, los recipientes del pro-ceso, los depósitos de fermentación, las tuberías del proceso y los dispositivos de embalaje de medicinas, así como los demás equipos que entran en contacto con el producto, deben disponer de un método de lim-pieza validado y definido por el usuario. Se requiere una limpieza exhaustiva para impedir la contamina-ción cruzada de los lotes de productos y la formación de microbios en las paredes de los recipientes y los equipos. Algunos ejemplos de limpieza son el enjua-gue de WFI o el vapor in situ (VIP). La limpieza in situ (CIP), que se emplea a menudo en los recipientes del proceso, se suele utilizar un enjuague ácido seguido de uno cáustico. Si se realiza un enjuague final con WFI, todas las sustancias químicas utilizadas para limpiar el recipiente quedarán eliminadas y el reci-piente podrá volver a colocarse en línea para la producción. En todos los casos en los que el enjuague con PW o WFI forma parte del proceso de limpieza, el recipiente o el equipo puede considerarse «limpio» cuando el nivel de TOC y conductividad del agua que sale hacia el sumidero es el mismo que el del agua entrante. (Nota: Este análisis no incluye la retención de residuos o biopelícula en las paredes del recipiente).

La tendencia actual para controlar las aplicaciones de limpieza consiste en aplicar el enjuague final de PW o WFI durante un tiempo predeterminado, durante el cual se supervisa la conductividad hasta que el agua alcanza cierto nivel de calidad. Una vez que la calidad del agua ha mejorado lo suficiente, se toman mues-tras simples o por lotes del producto del enjuague final para efectuar un análisis de la concentración de TOC, u otros análisis, como la cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC). Este procedimiento conlleva bastante tiempo y, además de provocar una interrup-ción significativa en el uso del equipo, da pie a que se contaminen las muestras. La supervisión continua en línea del TOC y la conductividad en tiempo real durante la fase de enjuague final del ciclo de limpieza, en lugar de analizar muestras de lotes o simples, representa una estrategia mejorada para supervisar el proceso de limpieza del ciclo de enjuague final.

Mediante una supervisión continua de la calidad a tra-vés del TOC y la conductividad del agua del enjuague

final, es posible mantener un control más exhaustivo del proceso, además de ahorrar tiempo y dinero. La familia de sensores de conductividad y TOC de Thornton ofrece una supervisión continua, en línea y tiempo real, que hace que el ciclo de limpieza o CIP se determine según la calidad del agua y no una duración o un número de ciclos de enjuague estable-cidos. De lo contrario, podrían producirse ciclos innecesarios o limpiezas inadecuadas o incompletas y, con ello, el incumplimiento de las normativas.

Cumplimiento de los requisitos de conductividad y TOC de los instrumentos en procesos de limpiezaLos métodos de limpieza y los procesos de validación más adecuados los definen los usuarios de la indus-tria farmacéutica en función de su equipo concreto y de acuerdo con sus buenas prácticas de fabricación internas. No obstante, dado que las aguas WFI o PW utilizadas en la limpieza CIP y las aplicaciones de lim-pieza entran en contacto con los equipos y los recipientes del proceso, dichas aguas deben cumplir la normativa de la USP en cuanto a las mediciones del TOC y la conductividad.

La normativa de TOC exige un límite de detección de 0,05 miligramos de carbono por litro (50 ppb), la posibilidad de calibrar el sensor y que el sensor supere una prueba de idoneidad del sistema (SST). La SST pone a prueba el sensor de TOC con dos solu-ciones estándar (500 ppb de sacarosa y 500 ppb

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5000TOCe y módulo SST/CAL


de p-benzoquinona) y requiere que la eficiencia de respuesta, ajustada según el TOC del agua empleada para elaborar las soluciones, se encuentre entre el 85 % y el 115 %.

La capacidad de efectuar la calibración y el SST de forma rápida y sencilla es una característica importante de todos los sensores de TOC que se emplean en los procesos de limpieza y CIP, ya que permite reducir aún más las costosas interrupciones en el uso del equipo, así como realizar un control más exhaustivo de las prácticas de validación internas. En los casos en los que el caudal que llega al sensor de TOC es muy bajo o inexistente, a causa del drenaje por gravedad de los recipientes del proceso u otras restricciones, puede utili-zarse el módulo de bomba de Thornton adicional con las familias de sensores 4000 y 5000TOC de Thornton. De este modo, se facilitará un suministro constante de la muestra de agua al sensor para llevar a cabo una supervisión precisa.

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Transmisor 770MAX y sensor de TOC 5000TOCe


Cómo garantizar la ausencia de impurezas iónicascon las mediciones de conductividad/resistividad

La medición de la conductividad eléctrica del agua, o su resistividad, puede servir para evaluar la concen-tración iónica total (la presencia de impurezas). Por eso es adecuado utilizarla en la fabricación de pro-ductos farmacéuticos.

El método más habitual para medir las impurezas iónicas de bajo nivel en los sistemas de agua ultra-pura es emplear instrumentos en línea. La eficacia de esta técnica para identificar los microcontaminantes iónicos se ha comprobado dentro de la industria. En ella, la adición de 1 ppb de NaCl aumenta la conduc-tividad del agua de 0,055 a 0,057 µS/cm a 25 °C. Esta diferencia es fácil de medir con los instrumentos actuales. La medición de la conductividad eléctrica del agua se describe en microsiemens/cm (µS/cm) y se mide con un sensor y un medidor de conductividad. La resistividad se describe en megaohmios·cm (MΩ·cm) y es inversa a la conductividad.

Los sensores de conductividad también se emplean en las mediciones de TOC, donde se usan para cuan-tificar el cambio de los compuestos orgánicos no iónicos a tipos conductivos tras la exposición a luz ultravioleta profunda.

Las comprobaciones de conductividad son un requi-sito de la USP para el agua purificada, el agua para inyección, el agua para hemodiálisis y el condensado de vapor puro.

El 1 de julio de 2004 entró en vigor una revisión de la Farmacopea europea (EP) relativa a los requisitos de conductividad de las monografías de la EP sobre WFI y agua altamente purificada. Estas aguas deben someterse a la misma comprobación de límite de con-ductividad obligatoria para el agua purificada, WFI, agua para hemodiálisis y vapor puro que se establece en la USP. El requisito de superar esta comprobación se ha armonizado con el apartado <645> Comprobación de conductividad del agua de la USP.

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Sensor de conductividad de 2 electrodos UniCond con ISM


misor. Los verificadores de aguas farmacéuticas confirman la precisión de los componentes electróni-cos en determinados puntos, según las directrices del apartado <645> de la USP.

Calibradores y verificadores de Thornton:• La sencilla unidad confirma que la medición de

los productos electrónicos cumple los requisitos de temperatura y conductividad de la normativa sobre conductividad del agua USP <645>.

• La interfaz del transmisor, con menús y fácil de usar, guía al usuario a través del proceso de verificación.

• Precisión de ±0,1 µS/cm; ±2 °C.• Con resistencias de trazabilidad NIST aceptadas

en todo el mundo.• Cumple con USP, EP, JP, ChP, IP y otras farma-

copeas internacionales.• Disponible para su uso con M800 y

M300ISM de Thornton para sensores UniCond y transmisores analógicos M300 para sensores analógicos. Aplicaciones

• Las aplicaciones de aguas farmacéuticas deben demostrar que cumplen las normativas de ins-trumentos de USP <645> y las normativas sobre conductividad de agua internacionales.

• Recomendado para todas las aplicaciones de aguas farmacéuticas de conductividad baja <5 μS/cm.

Soluciones de calibración para aguas farmacéuticas

METTLER TOLEDO Thornton ha desarrollado calibrado-res analíticos simples para su uso con el firmware de transmisor analógico M300 y los sensores UniCond® correspondientes, para demostrar fácilmente que los circuitos de medición de la temperatura y la conducti-vidad cumplen la norma de precisión electrónica en conductividad de agua USP <645>, así como los requisitos de la farmacopea internacional.

Calibradores de aguas farmacéuticasLos calibradores de conductividad se usan para ajus-tar el circuito electrónico de medición ubicado en un transmisor o un sensor, a fin de cumplir con las espe-cificaciones de precisión de los componentes electrónicos. La calibración se usa para comprobar, ajustar o normalizar un instrumento de medición, por lo general, comparándolo con una norma aceptada. Es obligatorio realizar periódicamente la calibración de conductividad para cumplir con la normativa de la far-macopea internacional.

Verificadores de aguas farmacéuticasLos verificadores de aguas farmacéuticas son herra-mientas diseñadas específicamente para validar la visualización precisa de las mediciones en el transmi-sor y proporcionar una verificación de las comunicaciones entre el extremo del cable y el trans-

Verificador de aguas farmacéuticas

Calibrador de conductividad

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Un fabricante de sistemas de limpieza in situconfía en METTLER TOLEDO La tecnología de medición de la conductividad en línea desempeña un papel fundamental en el funcionamiento eficiente de los sistemas de limpieza in situ (CIP) al garantizar el máximo grado de limpieza posible, así como un control óptimo de las soluciones de limpieza. Uno de los principales fabricantes de sistemas CIP ha elegido el instrumental de conductividad de Thornton por su rendimiento y fiabilidad.

Suncombe Ltd. es uno de los principales fabricantes de sistemas portátiles de limpieza in situ (CIP) y enca-beza la ingeniería de procesos higiénicos en el Reino Unido.

Fundado en 1961, posee amplios conocimientos sobre el diseño y la fabricación de tecnología de lim-pieza y procesos higiénicos para las industrias biofarmacéutica y alimentaria, así como otros sectores en los que la higiene es fundamental. Los productos de Suncombe se suministran a empresas del Reino Unido, Europa y el resto del mundo, que exigen siste-mas CIP de alta calidad y fiabilidad.

Aplicación CIPEl procedimiento de limpieza CIP es un proceso que consta de varios pasos. Las soluciones de lavado se preparan en depósitos de almacenamiento y se utili-zan en forma de «recetas» específicas para limpiar los recipientes, las tuberías, etc. Finalmente, se realiza un enjuague con agua pura al final del ciclo. El control de las diversas etapas del proceso, como el inicio de la dosificación de soluciones alcalinas o ácidas, o el enjuague con agua, se realiza de forma eficaz gracias a la medición de la conductividad en línea. El sistema detecta la conductividad de las soluciones y propor-ciona resultados al sistema de control de procesos local para administrar el programa CIP.

Nuevo sistema CIP portátilCuando Suncombe lanzó su última gama de sistemas CIP portátiles, necesitaba un instrumental de primer orden. Dave Adams, director de Suncombe, afirma que «nuestros sistemas CIP están diseñados para incorpo-rar equipos de máxima calidad y garantizar, así, resultados fiables en cada uso. Elegimos a METTLER TOLEDO Thornton como proveedor del instrumental de conductividad de nuestros sistemas MobileCIP™, ya que utilizamos muy a menudo sus productos con excelentes resultados. Creemos que METTLER TOLEDO

es un socio estratégico extraordinario para nuestros sistemas, ya que ofrece un servicio y una asistencia excelentes».

Expectativas respecto a los equipos de conductividad

El instrumental de conductividad de los sistemas CIP portátiles para clientes farmacéuticos requiere diversas condiciones, entre las que se incluyen:

• Conexiones de sensores Tri-Clamp®

• Intervalos de conductividad de entre 0,01 uS/cm y 500 mS/cm.

• Certificados de materiales de las piezas húme-das, incluida la clase VI de USP <88>

• Transmisores montados en panel que proporcio-nen resultados analógicos de temperatura y conductividad

• Sensores de diseño higiénico

La solución de METTLER TOLEDOMETTLER TOLEDO Thornton proporcionó un sistema de conductividad que utiliza el transmisor de conductivi-dad de dos canales M300. Esto permite conectar dos sensores de conductividad al mismo transmisor.

Caso práctico

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M300 se presenta en dos cómodos tamaños: ¼ DIN, específico para las aplicaciones montadas en panel, y ½ DIN, para las aplicaciones sobre el terreno o montadas en poste o pared.

El sistema utiliza un sensor de conductividad de Thornton de dos electrodos para el control de enjua-

gue final, así como un sensor de conductividad de Thornton de cuatro electrodos para el control del pro-ducto de limpieza. Ambos sensores se han diseñado según criterios higiénicos y disponen de conexiones de proceso Tri-Clamp, además de los certificados de materiales 3.1 B y clase VI para cumplir los requisitos de la industria farmacéutica.

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Saneamiento fiable y rentable:las posibilidades del ozono

El saneamiento de los sistemas de aguas farmacéuti-cas, tradicionalmente, se basaba en procesos químicos o térmicos. Sin embargo, hoy en día, se ins-talan cada vez más sistemas de producción de ozono en los sistemas de agua como método alternativo. El ozono (O3), una forma de oxígeno triatómica e inesta-ble, es un desinfectante 2500 veces más potente que el cloro. Además, el ozono reacciona con los com-puestos orgánicos y los descompone en CO2, con lo que elimina su color, su olor y la fuente alimenticia que podría potenciar el crecimiento de biopelícula. Cuando se dosifica con una concentración adecuada y se supervisa antes y después del sistema de des-trucción de ozono, cumple con las normativas de las farmacopeas relativas a la ausencia de sustancias añadidas al agua.

El aumento en el uso del ozono como método de saneamiento a lo largo de la última década puede atribuirse a diversas razones, como la eficacia en el control de microbios y biopelícula o la posibilidad de evitar nocivos subproductos halogenados, además de la rentabilidad: la preparación del ozono supone un coste bajo y su eliminación, ningún coste (en compa-

ración con las sustancias químicas tradicionales).Por otra parte, a los fabricantes de productos farma-céuticos les preocupan los crecientes costes que conlleva sanear periódicamente un gran sistema de aguas farmacéuticas con calor o vapor y el consi-guiente impacto sobre el presupuesto de explotación. Debido al aumento de los costes de la energía, la utili-zación del ozono cada vez es más popular y se prevé que esta tendencia continúe creciendo.

Molécula de ozono

Ozo

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Aplicación y control de saneamiento con ozono para aguas farmacéuticas

El ozono es un gas muy oxidante que se inyecta en el agua o se genera electrolíticamente en el agua. El ozono disuelto vuelve a convertirse en oxígeno en cuestión de minutos, dependiendo de la temperatura (gráfico siguiente) y del pH del agua, por lo que debe generarse según las necesidades. El ozono no deja prácticamente ningún producto de descomposición nocivo, a diferencia del cloro y sus compuestos relacionados, que pueden producir trihalometanos y otros productos cancerígenos.

Los productos químicos líquidos de saneamiento o biocidas, como el hipoclorito y los compuestos rela-cionados, son mezclas de líquido-líquido. Los estudios realizados recientemente han demostrado que la biopelícula puede ser más hidrófoba que el PTFE e impedir que los biocidas líquidos penetren en una biocapa. El ozono, como gas disuelto oxidante muy potente, penetra en la biopelícula y la destruye en una medida mucho mayor.

Tasa de descomposición del oxígeno disuelto con pH 7: Temp. °C Vida media 15 ~30 min

20 ~20 min

25 ~15 min

30 ~12 min

Generación de ozonoLos generadores de ozono tradicionales pasan el aire seco o el oxígeno entre electrodos de alta tensión, donde la descarga radiante convierte parte del oxígeno en ozono. Es el mismo fenómeno que ocurre durante una tormenta eléctrica. A continuación, la mezcla de gas entra en contacto con el agua, a través de un sis-tema de difusión de depósito o en un conducto con un eyector venturi. El contacto interior se realiza para aumentar al máximo la disolución del ozono. El aire excedente se bombea hacia el exterior del sistema.

Otro método de generación de ozono consiste en elec-trolizar el agua utilizando un catalizador especializado para producir ozono, así como oxígeno e hidrógeno. El hidrógeno se bombea hacia el exterior del sistema y

el ozono se genera y se libera directamente en un flujo lateral del agua de proceso.

no para desinfección en la producción de aguas farmacéuticasEl saneamiento de los sistemas de agua farmacéutica suele realizarse mediante un sistema de calor/vapor, sustancias químicas tradicionales u ozono. Los siste-mas de agua calefactada deben garantizar que la temperatura se mantenga correctamente durante todo el circuito de agua. Para calentar grandes cantidades de agua y mantener la temperatura en todo el sistema, es necesaria una gran carga de energía. El calor que se pierde por los conductos, aunque estén aislados, supone una carga adicional para los sistemas de aire acondicionado de la planta. Por ello, se sabe que los sistemas de agua caliente requieren un gran consumo energético y un elevado coste de suministro.

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Los tratamientos químicos tradicionales, aunque son eficaces desde el punto de vista microbiano, conllevan la carga de los costes de los productos químicos y, además, los costes de la eliminación de dichos pro-ductos y las interrupciones y los riesgos adicionales que supone comprobar que dichos productos se han enjuagado y han quedado eliminados del sistema de agua.

El ozono se utiliza en la industria como una alternativa excelente para desinfectar sistemas de agua para pro-ductos farmacéuticos, de biotecnología y de higiene personal. Cumple con todas las farmacopeas interna-cionales en las que se especifica que no puede haber sustancias añadidas, ya que estas se descompon-drían completamente en oxígeno bajo una luz ultravioleta intensa. Es necesario supervisar el ozono después de utilizar las lámparas de destrucción de ozono ultravioleta, para garantizar que el ozono se ha eliminado por completo antes de distribuir el agua por los puntos de uso en las áreas de producción o laboratorio.

Supervisión del ozonoEn los sistemas ozonizados de manera continua, suele ser necesario realizar la medición en línea y el control del ozono. Para lograr un saneamiento fiable de estos sistemas de agua, se debe efectuar la supervisión del ozono en tres puntos fundamentales (consulte la figura 1).

El primer punto de medición del ozono (sensor n.º 1) está situado después del depósito de almacenamiento

para garantizar el mantenimiento de una concentra-ción adecuada del ozono para una desinfección eficaz. Asimismo, proporciona una señal para contro-lar la tasa de ozonización necesaria para el generador de ozono. El segundo punto de medición (sensor n.º 2) está situado después del sistema de destrucción de ozono (luz ultravioleta a 254 nm) para garantizar la descomposición del ozono antes de que el agua se distribuya por los puntos de uso de producción. El ter-cer punto de medición (sensor n.º 3) se emplea en el saneamiento del circuito de distribución completo. Está ubicado al final del circuito de circulación para garantizar que se alcance y se mantenga el nivel de ozono necesario en todo el sistema de distribución durante el ciclo de saneamiento. Mientras se ejecuta este ciclo, el agua no se usa para la producción. La concentración de ozono se mantiene en el depósito de almacenamiento, y el tiempo y la concentración que se emplean en el ciclo de saneamiento se definen para el sistema individual y los procedimientos nor-malizados de trabajo (PNT). La concentración puede estar entre un mínimo de 0,03 ppm para un funciona-

miento continuo normal y un máximo de 0,35 ppm para el ciclo de saneamiento.

En los sistemas de agua pura que utilizan la desinfec-ción de ozono, la instrumentación del ozono desempeña una función fundamental a la hora de controlar adecuadamente la desinfección y el sanea-miento periódico, a fin de cumplir las normativas.

Fig. 1: puntos de supervisión del ozono

Ozo

no

Sensor de ozono

disuelto n.º 3

Puntos de uso

Sensor de ozono disuelto

n.º 1

UV

Sensor de ozono

disuelto n.º 2

Analizador multiparamétrico

770MAXGenerador de ozono

Mezcladora estática

Suministro de agua tratada

Depósito de almacena-

miento


Instrumentos para medir y controlar el ozono Disponemos de múltiples instrumentos de ozono disuelto con una amplia gama de funciones y precios. Para obtener mediciones con un rendi-miento excelente, alta fiabilidad y un mantenimiento sencillo y asequible, METTLER TOLEDO Thornton ofrece una medición del ozono disuelto con la posibilidad de escoger tres plataformas de instrumentos multiparamétricos.

Mediciones individuales Para las aplicaciones básicas de agua farmacéutica, el analizador/transmisor M300 de METTLER TOLEDO Thornton proporciona uno o dos canales de medición del ozono disuelto y/o la conductividad más la tempe-ratura en cualquier combinación. Es una opción rentable si necesita pocos puntos de medición.

Mediciones multiparamétricasPara administrar muchos puntos de medición, los analizadores/transmisores M800 y 770MAX de METTLER TOLEDO Thornton pueden aceptar hasta cua-tro sensores analíticos en cualquier combinación de ozono, conductividad y carbono orgánico total (TOC). Las dos últimas opciones son las que requiere la mayoría de las farmacopeas internacionales. Para los

sistemas de agua farmacéutica que necesitan tres puntos de ozono más conductividad con mediciones de temperatura, estos transmisores de cuatro canales y hasta ocho salidas analógicas son la plataforma ideal. En otros sistemas, los cuatro canales analíticos de M800 o 770MAX también pueden proporcionar mediciones de oxígeno disuelto, pH u ORP en cual-quier combinación, más dos canales adicionales para la medición de flujo.

La plataforma M800 dispone de sensores digitales con gestión de sensor inteligente (ISM). Los sensores ISM abarcan todo el circuito de medición e incluyen la conversión de las señales digitales dentro del sensor, además de una memoria que conserva todos los datos del sensor, la calibración y la información de diagnóstico, todo ello, dentro del sensor. ISM propor-ciona herramientas de mantenimiento preventivo con funciones como el indicador de vida útil dinámico (DLI) y el tiempo para el mantenimiento (TTM), que pueden contribuir a evitar que se dediquen tiempo y gastos innecesarios al mantenimiento con ozono y otros sensores. Además, los sensores ISM también se pueden calibrar de forma remota y, después, instalarse en línea fácilmente.

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Sensor de ozono disuelto

Transmisor M300 Transmisor M800

Conclusión

El ozono disuelto es un agente de limpieza muy eficaz para los sistemas de agua de productos farma-céuticos, de biotecnología y de higiene personal. Los instrumentos de ozono son indispensables para llevar a cabo las mediciones y el control adecuados y garantizar que las concentraciones o la ausencia

de ozono cumplen las normativas durante el ciclo de saneamiento. METTLER TOLEDO Thornton ofrece soluciones fiables para la medición del ozono con una amplia gama de plataformas de instrumentos especialmente útiles que se adaptan a los requisitos de cada sistema.

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Medición crítica de ozonoen sistemas de agua purificada

El ozono es un desinfectante muy eficaz, pero también una sustancia muy oxidante que puede dañar los productos farmacéuticos. En los sistemas de agua purificada, la determinación del ozono es fundamental para poder garantizar su pureza. Christ Pharma & Life Science, en Shanghái (China), ha escogido los sensores de ozono Thornton por su precisión y durabilidad.

Christ Pharma & Life Science GmbH y Christ Pharma & Life Science (Shanghai) Ltd. (anteriormente, parte del Grupo BWT), con centros operativos en Europa y Asia, ofrecen una amplia gama de tecnologías para produ-cir todas las calidades de agua necesarias en los entornos de producción e I+D de las industrias farma-céutica y biológica. En Shanghái, Christ Pharma & Life Science tiene una planta de fabricación donde se pro-duce su sistema de distribución y almacenamiento de agua purificada LOOPO, que mantiene la calidad del agua purificada, el agua altamente purificada y el agua para inyección hasta el punto de uso. El sistema ha superado la prueba GMP de China y las pruebas europeas de producción de medicamentos pertinentes.

Importancia del rendimiento analíticoEn el sistema LOOPO, el agua purificada farmacéutica se desinfecta con ozono generado a partir de la misma agua. De esta forma, se reduce el riesgo de contaminación externa derivado de la producción de ozono a partir del aire ambiental. Como el ozono es una sustancia muy oxidante que podría dañar los pro-ductos finales, el agua se irradia con luz ultravioleta antes del primer punto de uso para garantizar la des-trucción de todo el ozono. Por lo tanto, en el sistema LOOPO, es muy importante medir el ozono con preci-sión, y se debe avisar a los operadores del sistema si aparecen anomalías en los valores de ozono, para que puedan aplicar medidas correctivas. Cuando los puntos de uso se cierran para realizar una desinfec-ción completa de la unidad, la lámpara ultravioleta se apaga y se hace circular agua con un alto contenido de ozono a través de todo el sistema. El nivel de des-infección se refleja de forma directa por medio de la medición del ozono. El ozono se determina en tres posiciones del sistema de distribución LOOPO: antes de la lámpara ultravioleta, después de la lámpara ultravioleta y en el retorno del circuito después del último punto de uso.

Función importante de los instrumentos ThorntonPara la detección del ozono, Christ emplea el sensor de ozono disuelto y el transmisor compatible de METTLER TOLEDO Thornton. Los instrumentos de aná-lisis de primera calidad que ofrece Thornton desempeñan un papel muy importante en los siste-mas de agua purificada de Christ, y permiten a sus clientes alcanzar una calidad excelente en sus produc-tos farmacéuticos. Según Gu Lingna, director de proyectos sénior de Christ Pharma & Life Science (Shanghai) Ltd., «El rendimiento del sistema de senso-res de ozono afecta directamente a la fiabilidad del proceso de desinfección, por lo que es muy impor-tante. Los instrumentos Thornton funcionan de forma eficaz y estable».

El sensor de ozono ofrece durabilidad y un manteni-miento mínimoEl cuerpo principal del sensor es de acero inoxidable resistente a la corrosión. Una membrana de silicona reforzada ofrece un gran rendimiento y la durabilidad necesaria en el entorno de la aplicación. Según explica Gu Lingna, «en la actualidad, la membrana de ozono puede tener una vida útil de hasta dos años si se realiza un mantenimiento periódico». El electrolito

Caso práctico

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Transmisor M300 Sensor de ozono disuelto

del sensor debe cambiarse a intervalos periódicos, pero su mantenimiento es muy sencillo y se lleva a cabo en pocos minutos. Después de cambiar el elec-trolito o la membrana, es necesario polarizar el sensor en una muestra ozonizada durante un período prolon-gado. Si es necesario, un solo sensor puede medir el contenido de ozono de más de una muestra. Con cada muestra, antes de realizar la lectura real del ozono, se necesita un tiempo de lavado suficiente como para obtener un valor de ozono estable.

Medición y supervisión flexibles de hasta cuatro canalesAdemás del sensor de ozono, METTLER TOLEDO Thornton ofrece una amplia gama de analizadores compatibles. El transmisor M300 de Thornton propor-ciona mediciones de dos canales con la posibilidad de supervisar una combinación de sensores de ozono

y conductividad. El modelo 770MAX puede aceptar hasta cuatro canales de sensores de ozono, TOC y conductividad en cualquier combinación. Gracias a la configuración flexible y cómoda de los transmisores, así como la interfaz clara y sencilla, Christ Pharma & Life Science GmbH y Christ Pharma & Life Science (Shanghai) Ltd. han empleado ambos en sus diversos sistemas para visualizar el contenido de ozono.

Rendimiento fiableDesde 1995, Christ emplea un generador de ozono en más de 300 sistemas de agua purificada farma-céutica. Algunas partes de estos sistemas suelen incluir sensores de ozono de Thornton. «La experiencia nos ha demostrado que este sensor siempre es muy duradero y de gran calidad», afirma Gu Lingna.

LOOPO es una marca registrada de Christ Pharma & Life Science GmbH.

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Para obtener más informaciónwww.mt.com/pro_pharma

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