Impact du contrôle virologique sur

l’incidence du CHC

Résultats de la cohorte ANRS CO12 CirVir

INSERM 1162 - Paris 5

Génomique fonctionnelle des

tumeurs solides

Pierre Nahon

Service d’Hépatologie

Hôpital Jean Verdier

Bondy – Université Paris 13

CHC

Cirrhose

• ascite • ictère • encéphalopathie • insuffisance rénale

hémorragie digestive (VO)

Histoire naturelle Décennies

Années

Hypertension portale

Insuffisance hépatique

Carcinogenèse

Foie normal

Inflammation

Fibrose

• Maladies cardio-vasculaires

• Cancers extra-hépatiques

• Affections diverses

Agent(s) responsable(s)

• VHC

• VHB

• Alcool

• Obésité-Diabète

El Serag et al. Gastroenterology 2007;132:2557-76

Grandes disparités géographiques d’incidence et de mortalité, fortement liées à la répartition des étiologies

Epidémiologie actuelle

Taux /100 000 ajustés sur l’âge Mortalité

Situation en France: augmentation de

l’incidence et répartition par étiologie

Etiologie

2008-2009 *

(103 hôpitaux)

n = 600

Incidence

annuelle

(estimée)

n = 8500

Alcool 72% 6100

NASH 18% 1500

VHC 15% 1200

VHB 9% 700

* Rosa et al. Observatoire CHANGH, JFHOD 2010

Un diagnostic trop tardif

25%

Traitement curatif

=> survie > 5 ans « Petit » CHC

asymptomatique

• Ablation • Résection • Transplantation

75%

Traitement palliatif

=> survie < 12 mois CHC évolué

• Embolisation • Biothérapies

CHC

décès

cirrhose

Traitement optimal

Dépistage de la cirrhose

Surveillance appropriée

survie

Comment améliorer la prise en charge du CHC?

Traitement spécifique Agent causal

Groupe ANRS CO12 CirVir

• Centres : Aix en Provence, Amiens, Angers, Besançon, Bicêtre, Bobigny, Bondy, Bordeaux, Caen, Clermont-Ferrand, Clichy, Créteil, Grenoble, Le Mans, Lille, Lyon, Marseille, Nancy, Nice, Paris-Cochin, Paris-Institut Montsouris, Paris-Pitié Salpêtrière, Paris-St Antoine, Paris-Tenon, Pessac, Reims, Rouen, Rennes, St Laurent du Var, Suresnes, Toulouse, Tours.

• Centre de gestion des données: Santé Publique – Créteil – Henri Mondor

• Financement: ANRS

Aix-en- Provence

Marseille

Nice

St Laurent- du-Var

Montpellier

Toulouse

Bordeaux

Pessac

Clermont- Ferrand

Lyon

Grenoble

Besançon

Nancy

Reims

Lille

Amiens Rouen

Rennes

Caen

Tours

Poitiers

Angers

Le Mans Ile-de-France (n= 11)

35 centres

Cohorte prospective multicentrique (n= 35)

Critères d’inclusion : Infection virale C ou B : Anti-VHC + et/ou Ag HBs + Cirrhose prouvée histologiquement Compensée (Child-Pugh A) Absence de complication antérieure (notamment CPF) Consentement écrit

Inclusion et suivi :

Visite tous les 6 mois (avec dépistage du CPF) Biothèque

à l’inclusion: sérum, plasma, cellules (ADN) chaque année: sérum, plasma

Objectifs et organisation de la cohorte CirVir

Description de l’ « histoire naturelle » des cirrhoses virales compensées

Identification et validation des facteurs associés à la survenue de complications

Inclusions n= 1822

Suivi médian 51.5 mois

Mars 2006

Juin 2012

Date de point

Janvier 2015

VHB n= 317 19.0%

VHC n= 1323

79.1%

VHB + VHC n= 31 1.9%

Analyse n= 1671

Exclusion n= 151

Cancer primitif du foie n= 196

Décompensation hépatique n= 203

Maladies cardio-vasculaires n= 138

Infections bactériennes n= 213

Cancers extra-hépatiques n= 87

Déroulement de l’étude

CHC

agent causal

décès

cirrhose

Traitement optimal

Dépistage de la cirrhose

Surveillance appropriée

survie

Comment améliorer la prise en charge du CHC?

Traitement spécifique

Wu et al, Gastroenterology 2014

Etude de registre

(Taiwan 1997-2010)

VHB: Diminution du risque de CHC sous analogues en cas de cirrhose

1 3 5

Treatment duration (years)

50

40

30

20

10

0

0

Cu

mu

lati

ve H

CC

rat

e (%

)

Log-rank test: p<0.001

79 85 85

79 72 76 65

53 35 54 47

17 ETV Control

No at risk

20.9%

4.3%

38.9%

7.0%

ETV

Control

Hosaka T, et al. Hepatology 2013

Cirrhose

Variables HR 95% HR CI P-value

Age 1.07 [1.02 ; 1.12] 0.006

Bilirubine totale 1.07 [1.02 ; 1.12] 0.007

Plaquettes 0.99 [0.98 ; 1.00] 0.013

Virémie B + (dernier suivi) 6.1 [1.89 ; 19.73] 0.002

Analyses multivariées CHC

3 ans 5 ans

2.4 % 6.0 %

9.5 %

14.6 %

15% des patients VHB dans CirVir n’ont pas un contrôle

virologique optimal

L’éradication du VHC pourrait diminuer le risque de CHC

2013

Confirmation prospective des bénéfices cliniques de l’éradication virale C

3 ans 5 ans

1.9 %

13.6 % 21.8%

3.3 %

Carcinome hépatocellulaire Décompensation

3 ans 5 ans

2.0 % 13.0 %

24.0 %

4.2 %

Infections bactériennes

Extension du bénéfice aux évènements extra-hépatiques: infections bactériennes

3 ans 5 ans

2.6 %

13.8 % 22.8%

4.8 %

Episodes infectieux n= 179

Localisation

Urines 50 (28%)

Poumon 44 (24%)

Peau 21 (12%)

Péritoine 21 (12%)

Autres 43 (24%)

Sévérité

Sd infectieux 158 (88%)

Choc septique 22 (13%)

215 IB chez 179 patients

Extension du bénéfice aux évènements extra-hépatiques: pathologies cardio-vasculaires

Evènements cardio-vasculaires

3 ans 5 ans

2.3 % 9.1 %

12.3 %

3.5 %

Evènements CV n= 160

Ins cardiaque CardioP Ischémique Arythmie AVC AOMI Phlébite Autres

27 (17%) 26 (16%) 17 (11%) 14 (9%) 10 (6%) 5 (3%)

61 (38%)

Mortalité hépatique

Survie globale

Mortalité extra-hépatique

Conséquences sur la survie

97.9 %

3 ans 5 ans

97.1 %

93.2 %

83.2 %

Causes des 164 décès

Insuffisance

Hépatique 20,6%Infection

Ascite 2,2%

Hémorragie

digestive 7,4%

CHC-CHK 19,8%

Infection sévère

hors ascite 11,8%

Insuffisance Rénale

2,2%

Patho.

cardiovasculaire 3,7%

Cancers autres

7,3%

Autres causes

17,6%

Cause de décès

manquant 7,4% 52.2% causes hépatiques

40.4% causes extra-hépatiques

La cirrhose virale C guérie: une nouvelle maladie?

1- Continuer le dépistage du CHC 2- Identifier de nouveaux facteurs de risques

2 Messages

Risque de CHC en fonction RVS et Sd Métabolique

EASL 2015

Peut-on faire encore mieux pour prévenir la

survenue du CHC chez les patients guéris?

Singh et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014

Butt et al, Hepatology 2015

MetfoVir: Chimioprévention du CHC et du décès lié au foie par la Metformine chez des patients

atteints de cirrhose virale C avec un Homa > 3. Etude, prospective, randomisée, en double

aveugle. Etude ancillaire nichée dans la cohorte ANRS CO12 CirVir.

Décompensation CHC Mortalité hépatique Transplantation

Kabiri et al, 2014

Scénario idéal

Projections épidémiologiques des complications liées au VHC

En France, l’incidence globale du CHC devrait diminuer dans les 10-15 ans à venir, mais progressivement et de façon limitée (estimation).

Observatoire CHANGH *

Incidence annuelle du CHC

Etiologie 2008 2010 Tendance 2025

Alcool 72% 4500 = 4500

NASH 18% 1200 1300

VHC 15% 1100 900

VHB 9% 700 500

Total - 7500 4% 7200

* Rosa et al. JFHOD 2010

Perspectives globales

CHC

agent causal

décès

cirrhose

Traitement optimal

Dépistage de la cirrhose

Surveillance appropriée

survie

Comment améliorer la prise en charge du CHC?

Traitement spécifique

Pourquoi dépister?

Vs.

Rémission

Survie > 5 ans

« Petit CHC »

Traitement curatif

Catastrophe oncologique

???

Ralentissement

Survie < 1 an

Traitement palliatif

Caractéristiques et traitements des CHC CirVir

≤ 2 cm ≤ 5 cm > 5 cm

N

In Milan Out-Milan

Uninodulaires: 63%

Nombre et taille

Treatment

Curative

Palliative

81% 15%

MD

n=15

64%

36%

65% 35%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

HCV

HBV

52.6%

31.3%

16.1%

86.1%

81.2%

92.3%

Milan

CHC

agent causal

décès

cirrhose

Traitement optimal

Dépistage de la cirrhose

Surveillance appropriée

survie

Comment améliorer la prise en charge du CHC?

Traitement spécifique

Médecine personnalisée?

Vers un affinement des modalités de dépistage?

L’exemple des patients co-infectés VHC-VIH (collaboration inter-cohorte ANRS Prethevic-HepaVIH-CirVir)

Lewin et al, Radiology 2015

Fréquence des formes infiltrantes agressives détectées pendant le suivi:

23%

Mortalité

VHC

VIH-VHC

• 3 mois vs. 6 mois? • IRM vs. échographie?

Stratification et scores individuels de prédiction du CHC incluant la SVR

P < 0.0001

Score ≤ 5 pour faible risque, [6 ; 10] pour risque moyen, [11 ; 14] pour risque élevé et score > 14 pour risque sévère (modèle validé sur l’échantillon complémentaire (N=377, NCHC = 41))

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

HC

C R

ISK

(%

)

RISK SCORE

1-year risk

3-year risk

5-year risk

Prévenir et Réduire le risque de CHC dans le VHC

Mardi 4 juin - Paris

Projets ancillaires-Collaborations COHORTE

CirVir

CK7-Phénotype biliaire

Cir-B

Physiopathologie -

Physiopathologie -

Génétique

SNPs – CirVir

Biomarqueurs CIRCINS

Radiologie –

Science sociale - Nutrition Etude ALICIR (AO ANRS (AO ANRS – – Septembre 2012) Septembre 2012)

Essai de chimiopr é vention Etude MetfoVir

Biothèque

HEPAVIH/PRETHEVIC/BILIVER

Base de données Suivi prospectif

Evènements

Médio - Projet URCeco

Immunologie

Virologie

SNPs – CirVir

Biomarqueurs CIRCINS

– Iconothèque Projet RICHES

Science sociale - Nutrition Etude ALICIR (AO ANRS (AO ANRS – – Septembre 2012) Septembre 2012)

Essai de chimiopr é vention Etude MetfoVir

HEPAVIH/PRETHEVIC/BILIVER

- économique Projet URCeco

Immunologie

Virologie

Interconnexion Cohorte ANRS et autres

HEPATHER / CIRRAL / DELTAVIR

Conclusions

• Logistique adaptée au nombre de patients et à la nature des évènements recueillis

• Adaptation permanente à l’évolution des questions scientifiques

• Confirmation de l’effet majeur des traitements antiviraux sur l’incidence du CHC mais aussi celle de toutes les autres complications

• Impact majeur du dépistage du CHC dans cette population

• Nombreuses études ancillaires sur biothèques/base de données et interconnexions avec d’autres cohortes

Hepatology 2015

Prévenir et Réduire le risque de CHC dans le VHC

Mardi 4 juin - Paris

Inclusions Evènements Publications

labourage semailles croissance moissons

Jean-Claude Trinchet

Les cohortes: un atout majeur