Embed Size (px)
Citation preview
LİPİT YAPISI ve SINIFLANDIRMA
Prof. Dr. GÜL ÖZDEMİRLER ERATA
LİPİTLERİN BİYOLOJİK ROLLERİ
• ENERJİ DEPOSU ve METABOLİK YAKIT
• ISI ve ELEKTRİK YALITIMI
• ZAR BİLEŞENİ
• HORMON ve HORMON ÖN MADDESİ
• SİNDİRİME YARDIM
• ELEKTRON TAŞIYICISI
• HÜCRE İÇİ HABERCİ
• LİPOPROTEİNLER
Lipitlerin Sınıflandırılması
* Yağ Asitleri ve yağ asidi türevleri
* Gliserol türevleri (trigliseritler ,mumlar, gliserofosfolipitler)
* Sfingozin türevleri (sfingomiyelin, glikolipitler)
* İzopren türevi lipitler ( steroller, terpenler)
* Lipoproteinler
YAĞ ASİTLERİ
YAĞ ASİTLERİNİN İKİ ÖNEMLİ FONKSİYONU
1-DAHA KOMPLEKS ZAR LİPİTLERİNİN YAPISINDA BULUNURLAR.
2- YAĞLARININ DEPOLANMIŞ ŞEKLİ OLAN TRİACİLGLİSEROLÜN YAPISINDABULUNURLAR.
O
C OCH3
Doymuşbağ
O
C O
O
C O
CH3
CH3
CH3
Doymamışbağ
(cis konfigürasyonu)
A B
Doymuş (A) ve doymamış (B) yağ asitleri
Fitanik asit(Dallanmış zincirli yağ asidi)
Karboksilgrubu
Hidrokarbon kalıntısı
Doymuş yağ asidi Doymamış yağ asidi
C
CH3
C
H
COO
18
1200
9 H
10
Cis form(oleik asit)
CH3
C
C
H
H
COO
1100
Trans form(elaidik asit)
CH CH
(CH2)5
CCH3
O
OH
(CH2)3
CH2CH2 CH2CH2 CH2CH2
CH3 CH2 C
O
OHCH2 CH2CH2
CH3 CH CHCH2 CH2 CH CH C
O
OHCH2CH2
Doymuş bir yağ asidi
Doymamış bir yağ asidi
Linoleik asit : 18 : 2 (9,12) / - 6
1234
91013 12
FİZYOLOJİK ÖNEMİ OLAN BAZI YAĞ ASİTLERİ
YAYGIN ADI YAPI İŞLEVSEL ÖNEMİ
Formik asit 1Asetik asit 2:0Propiyonik asit 3:0Bütirik asit 4:0Kaprik asit 10:0
Palmitik asit 16:0Palmitoleik asit 16:1(9)Stearik asit 18:0Oleik asit 18:1 (9)
Linoleik asit 18:2 (9,12/-6 Esansiyel yağ asidiLinolenik asit 18:3 (9,12,15/-3 Esansiyel yağ asidiAraşidonik asit 20:4 (5,8,11,14) Prostaglandinlerin öncül maddesiLignoserik asit 20:0 Serebrozitlerin bileşeniNervonik asit 24:1 (15)
4-10 karbon zincir uzunluklu yağ asitleriSütte önemli miktarda bulunurlar.
Yapısal lipidler ve triacilgliseroller Başlıca en az 16 karbonlu yağ asitleriİçerirler.
YAĞ ASİDİ TÜREVLERİ( EİKOZANOİDLER)
Araşidonik asit 20:4 ( 5,8,11,14)
• PG ( PGE1)
• Tx ( TxA2)
• LT ( LTA4)
CH2
CH
O C
X
O
O C
O
O
5
8
11
14
Fosfolipidmembranı
Polar başgrup
Fosfolipaz A2
58
11 14
C
O
OH
CH3
Araşidonik asit
C
O
O
CH3
8
O
OH OH
Prostaglandin E1
(PGE1)
NSAIDs
OH
CH3
C
O
OO
O
8
12
Tromboksan A2
O
CH3
C
O
O
Lökotrien A4
12
1
ARAŞİDONİK ASİT VE BAZI EİKOZANOİDLER
GLİSEROL TÜREVİ LİPİTLER Trigliseritler
• Trigliseritler bitki ve hayvan hücrelerinin yapısında bol miktarda bulunur ve diyetle alınan lipitlerin esas bileşenidir.
H
CH OH
C
C
H OH
H
H OH
Glycerol
H
CH O
C
C
H O
H
H O
CO
CO
CO (CH2)n
(CH2)n
(CH2)n
CH3
CH3
CH3
Triglyceride
ESTER BAĞI
Gliserol Triacilgliserol
(Trigliserit)
TRİACİLGLİSEROL İSKELETİ
ESTER BAĞI
O
C
CH2
CH O
C
O
O
C
CH2 O
O
1
2
3
1 - Stearik asit
3 - Palmitik asit
2 - Linoleik asit
KARIŞIK TRİACİLGLİSEROL
FOSFOLİPİT İSKELETİ (Fosfatidik asit)
Gliserofosfolipitler
Fosfatidilkolin ( Lesitin)
KOLİN
LESİTİN
Polar bölge
CR2
O
O
Fosfatidilkolin (PC)(Lesitin)
+
CH
CH2CH2N(CH3)3P O
O
O
C
H2C
O
H2C O
O
R1
CR2
O
O
+
CH
CH2CH2NH3P O
O
O
C
H2C
O
H2C O
O
R1
CR2
O
O
+
CH
CHP O
O
O
C
H2C
O
H2C O
O
R1
NH3
COO
Fosfatidiletanolamin (PE)
Fosfatidilserin (PS)
CH2CHCH2OH
Fosfatidilinozitol (PI)
OHHO
H
H
H
OH
CR2
O
O
CH
OH
P O
O
O
C
H2C
O
H2C O
O
R1
OHH
OHH
CR2
O
O
CH
P O
O
O
C
H2C
O
H2C O
O
R1
Fosfatidilgliserol (PG)
CR2
O
O
CH
P O
O
O
C
H2C
O
H2C O
O
R1
CH2
CH OH
H2C P O
O
O
CH2O
HC
H2C O
O
R3O
O
O
R4O
Fosfatidik asit
Difosfatidilgliserol (DPG)(Kardiolipin)
H
CR2
O
O CH
C
CH2
O
R1O
PCH2
CH
O NH3
O
O
CH2 CH2
Plazmalojen (fosfatidal etanolamin)
H2C CH CH3O CH (CH2)15
HC C
O
CH3
H2C O P O
O
O
CH2CH2N(CH3)3
+
Trombosit aktifleyici faktör (PAF)
SFİNGOZİN
SERAMİT
SFİNGOZİN TÜREVİ LİPİTLER
GENEL BİR SFİNGOLİPİT YAPISI
SFİNGOZİN
YAĞ ASİDİ
X= FOSFOKOLİN (fosfat kalıntısı+kolin ):
SFİNGOMİYELİN
Yað asidi
CH(CH2)12CH3
PO O
O
CH2
O
R
O
CH
OHH
CH2
CH CH N C
N(CH3)3CH2
Fosforik asit
Kolin
Sfingozin
Seramit
+
SFİNGOMİYELİN
Yağ asidi
GLİKOLİPİTLER
• Serebrozidler ( tek şeker içerir)
galaktoserebrozid, glikoserebrozid
serebron, nervon
• Gangliozidler ( birden fazla şeker içerir)
C
(CH2)12
R2
O
HO
O
HC CH3
Sfingomiyelin
+
N CH
CH2CH2N(CH3)3
H
P O
O
O
C C
C
(CH2)12
R1
O
HO
O
HC CH3
GalaktoserebrozidN CH
CH2OH
H
OHO O
C C
H
H
H2C
H H
H
H
OH
R
H2C
R = H ise galaktoserebrozid
R = SO42- ise sülfatid
Galaktoserebrozit
R= H ise galaktoserebrozit
R= SO4-2 ise sülfatit
İZOPREN TÜREVLERİ
TERPENLER ( fitol, likopen, karoten, A vitamini)
STEROL TÜREVLERİ
Kolesterol
D vitamini
Safra asitleri
Steroid hormonlar
İzopren birimi(2-metil 1,3-butadien)
CH2= C CH= CH2
CH3
KOLESTEROL
YAĞ ASİDİ+
KOLESTEROL ESTERİ
MEMBRAN LİPİTLERİ
* Fosfolipitler Gliserol içerenler :lesitin, fosfatidil etanolamin,
fosfatidilserin, fosfatidil inozitol,kardiolipin,plazmalojen....
Sfingozin içerenler :Sfingomiyelin
* Glikolipitler Serebrozidler
Gangliozidler Sülfatid
* Kolesterol
LİPİTLERİN
SİNDİRİMİ VE EMİLİMİ
DİYETLE ALINAN YAĞLARIN BİLEŞİMİ
• TRİACİLGLİSEROL
• GLİSEROFOSFOLİPİT
• SFİNGOLİPİT
• KOLESTEROL ESTERİ ve SERBEST KOLESTEROL
• VİTAMİNLER VE DİĞER LİPİTLER
Doymuş Yağlar Hayvansal Besinlerle Alınır
Doymamış Yağlar Bitkisel Kaynaklıdır
Zeytin yağı Tereyağ Sığır yağı
YAĞ
ASİDİ
(%)
Doymuş Doymamış Doymuş
Lipit sindirimi ve emilimi1) Ağız ve midede : Minimal düzeyde.
Lipit sindiriminde midenin ana fonksiyonu:• Besinleri depolamak,• Lipitleri kısmen emülsifiye ederek sindirime hazır
hale getirmek,• Gastrik lipazı salgılamak. Etkili enzimler : lingual lipaz ( pH: 3-6) gastrik lipaz
lingual lipaz , gastrik lipaz
TG-------------3. ester bağı
DAG + s yağ asitleri (mide duvarından emilir).
2) İnce bağırsakta sindirim:
Etkili enzimler : ( pH etki alanı alkali)
• Lipaz pankreatik- Kolipaz (pankreatik)
• Fosfolipaz A2- lizofosfolipaz (pank)
• Kolesterol ester hidrolaz ( pankreatik)
• Sfingomiyelinaz
SAFRA
BİLEŞİMİ: Safra asitleri,safra pigmentleri (bilirubin,biliverdin),kolesterol,fosfatidilkolin ve elektrolitler, glikronidler
Bileşiminde bulunan safra asitleri deterjan etkisi nedeniyle lipitlerinküçük damlacıklar şeklinde dağılmasını sağlayarak
emülsiyonlaşmasını sağlar.
Safra bileşenlerinin aralarındaki oranların değişimiSafra kesesi ve kanalında
kolesterol taşı oluşumuna yol açar.
Safra asitleri, safra pigmentleri ve kolesterolun uzaklaştırılması için tek bir yoldur.
Kimusun PH ını nötralize eder.
PRİMER SAFRA ASİTLERİ-Kenodeoksikolik asit:
[3,7-dihidroksikolanik asit]
-Kolik asit:
[3,7,12-trihidroksikolanik asit
Primer safra asitleri karaciğerde sentezlenir.Yine karaciğerde taurin veya glisinle konjugat oluştururlar.
Daha sonra barsakta bakterileretkisiyle sekonder safra asitlerine dönüşürler:a) Deoksikolik asit(3,12-dihidroksikolanik asit)
b) Litokolik asit(3-hidroksikolanik asit)
İnsan safra sıvısında en çok bulunan safra asitleri
Kenodeoksikolik asit ve Kolik asittir.
Lipit sindirimi
• 1. Lümen içi faz
• 2. Hücre içi faz
• 3. Salgılanma fazı
1)Trigliserit sindirimi
Pankreatik lipaz--------1 ve 3. ester bağı-----(+Kolipaz) 2-MAG+y.a izomeraz %72 emilir. 1-MAG p.lipaz % 6 emilir Gliserol+y.a
2-MAG +2 Yağ asidi
PANKREATİK LİPAZ ETKİSİ
• Safra asitleri -------------------- P.Lipaz
(---)
Kolipaz
2) Fosfolipit sindirimi
Fosfolipaz A2 --------- ---- 2.ester bağı (gliserollü fosfolipitlere etkili, sfingolipitlere etkisiz) Lizofosfolipit + y.a lizofosfolipaz (1.ester bağı) gliserollü fosfokolin+ y.a
tripsin(barsakta) Prokolipaz---------------- aktif kolipaz + enterostatin
( pankreatik) (tokluk sinyali)
tripsin(barsak)
Profosfolipaz A2 -------------------- aktif fosfolipaz A2
(pankreatik)
Fosfolipaz türleri
3) Kolesterol sindirimi
• Pank. kolesterol esteraz----kolesterol+ y.a
TAG 2-MAG + 2 Yağ asidi
Fosfolipit Lizofosfolipit + Yağ asidi
KOLESTEROL ESTERİ KOLESTEROL + Yağ asidi
Lizofosfolipit Fosfogliserollükolin
LÜMEN İÇİ FAZ
İnce barsakta lipit sindirimi
1.emulsiyonlaşma
2.karma misel oluşumu
hidroliz
TriacilgliserolKolesterol esteri
FosfolipitVitaminler
MonoacilgliserolKolesterol
LizofosfolipitVitaminler
Safra asitleri
Pankreas ve safra kesesi:Lipaz-kolipaz,
Kolesterol esteraz,fosfolipaz,vs
ve safra asitleriYAĞ
damlasıyağ
HÜCRE İÇİ FAZ
Yağ Asidi +ATP+KoA-SH Acil-KoA+ AMP +PPi
2-MAG +2 Acil-KoA TAG + 2 KoA-SH
Transacilaz
Kolesterol+Acil-KoA Kolesterol Esteri +KoA-SH
Lizofosfatidilkolin +Acil-KoA Fosfolipit +KoA-SH
Acil koA sentetaz
Hidroliz ürünleri(2-MAG,
Lizofosfolipit,Kolesterol,Yağ asitleri)
barsak mukoza hücresi tarafından
alınır ve lipitler yenidensentezlenir.
İnce barsak
Barsak Mukoza Hücresi
Kapiller
LİPOPROTEİNLİPAZ
ŞİLOMİKRON
Sindirilen lipitlerApolipoproteinlerle
kompleks oluşturarakŞİLOMİKRON
haline dönüşür.
ŞİLOMİKRON lenf sistemi aracılığı ile
kana karışır.
SALGILANMA FAZI
1-Safra asitleri yağlarıemulsiyonlaştırarak
hidrolitik enzimlerin etki edebilmesini sağlar..
2-Hidroliz sonucu açığa çıkan ürünler safra asitlerinin
yardımıyla KARMA MİSEL oluştururlar.
3-Safra sıvısı duodenumda pH’ın 7 olmasını sağlar.
Lingual Lipaz +Gastrik Lipaz
Pankreastan: 1-NaHCO3
2-Pankreas Lipazı
3-prokolipaz
4-profosfolipaz A2
5-Tripsinojen
Duodenumda(pH 7):1-Tripsin aktivasyonu2-Kolipaz aktivasyonu
3-Fosfolipaz A2 aktivasyonu
4-LİPİT HİDROLİZİ
Safra Kesesi
İnce Barsak
Ağız
YiyecekTükrük bezi
Linguallipaz
Mide
Gastrik lipaz
Pankreatik lipazProfosfoliaz A2
Prokolipaz
PankreasNaHCO3Safra tuzları
Safra kesesi
Karaciğer
Duedenum
pH (7.0) tripsinojen aktivasyonuFosfolipaz A2 aktivasyonuKolipaz aktivasyonuLipit sindirimi
Jejunum
İleum
Safra asidi emilimi
Kolon
Anüs
Serbest yağ asidi vemono acil gliserol (MAG)emilimi
İnce barsakta lipit sindirimi
emulsiyonlaşma
Karma misel oluşumu
emilim
Yağ damlacığı
MİSEL
LİPİT SİNDİRİMİNİN HORMONLARLA KONTROLÜ
KOLESİSTOKİNİN(33 a.a.):Safra kesesi hareketlerini arttırır.
Pankreastan enzimlerin salgılanmasını arttırır.Mide hareketlerini yavaşlatır.
SEKRETİN(27a.a.)Pankreastan bikarbonatça zengin sıvının salgılanmasını
arttırarak barsak pH sının yükselmesini sağlar
Midehareketleri
MİDE
Kolesistokinin(kanda)
BAĞIRSAKENDOKRİNHÜCRELERİ(Genişlemiş)
İNCE BARSAK
Besinle alınanlipit ve proteinler
Bikarbonat Sekretin(kanda)
+
PANKREAS
Pankreasenzimleri
+
Safra
+
SAFRAKESESİ
Besinle alınanlipit ve proteinlerin yıkımı
acil
acilacil
TAG % 100
acil
acilacilacil
acil
LUMEN
pankreatiklipaz
yağ isidi
OH
OH
OH
OH
OH
OH
acil
acil
acil
acil
1,2-DAG
acil
pankreatiklipaz
2-MAG
yağ isidi
kısa zincirliyağ asitleri
izomeraz
OH
OHgliserol
acil
OH
OH
MAG yolu
lipoprotein
şilomikron
acil KoA
fosfolipit veapoproteinler
fosfolipit veapoproteinler
acil KoAsentetaz
KoAATP
% 72
OH
OH
OH
acil
OH
OH
% 6
acil KoAsentetaz
KoA
ATP
OH
P
OH
fosfatidik asit
gliserol
kısa zincirliyağ asitleri
barsak lipazı
% 22
ENTEROSİT LENF/PORTAL VEN
yolu
LİPOPROTEİNLER
kolesterol Ttriacilgliserol ve kolesterolesteri
FOSFOLİPİT
LİPOPROTEİN
Kolesterol esteri
Fosfolipit
Triacilgliserol
Apoprotein
Kolesterol
Nötral Lipit Çekirdek
Polar YüzeyTabaka
Bir lipoproteinin yapısı
Apolipoproteinler
• Lipoproteinlerin protein bileşenleri Apolipoprotein olarak adlandırır.
kolesterol
Fosfolipitlerin olusturdugukabuk
Triacilgliserol vekolesterol esteri
LİPOPROTEİNLER TRANSPORT FONKSİYONU,YÜZME HIZI ,HİDRATE YOĞUNLUK ,BÜYÜKLÜKVE ELEKTROFORETİK HAREKETLERİNE GÖRE
4 ANA GRUBA AYRILIR
ŞİLOMİKRON
VLDL(very low density lipo)
LDL( low density lipo)
HDL ( high density lipo)
Lipoproteinlerinboyutlarının kıyaslanması
ŞİLOMİKRON LDL VLDL HDL
TrigliseritKolesterolFosfolipitProtein
%bileşim
PLAZMA (Tuz yoğunluğu : 1.006 g/ml)
500.000 x g’de 3 saat santrifüj edilir
VLDL fraksiyonu aspire edilir. Kalan plazmanın yoğunluğuKBr ile 1.063’e ayarlanır.
500.000 x g’de 3 saat santrifüj edilir
LDL fraksiyonu aspire edilir. Kalan plazmanın yoğunluğu KBr ile 1.21’e getirilir.
500.000 x g’de 6 saat santrifüj edilir
HDL fraksiyonu aspire edilir.
Plazma lipoproteinlerinin ultrasantrifüj ile birbirinden ayrılması
2 1Serum globülinleri
Anot( + )
Katot( - )
þilomikron -lipoproteinlerLDL
Pre--lipoproteinlerVLDL, Lp(a)
-lipoproteinlerHDL
Elektroforetikmobilite
uygulamanoktası
Pre-
- +
Lipoprotein Elektroforezi
şilomikron
LDL
VLDL
Lp(a)
HDL
Uygulama noktası
pre-
Hareket yönü
Katot Anot
ŞM VLDL LDL HDL
Ultrasantrifüjde > 400 20-400 0-20 --
yüzme hızı(Sf)
Hidrate yoğunluk < 0.95 0.95-1.006 1.006-1.063 1.063-1.210
Major apoproteinler B-48 B-100 B-100 A-I,A-II
Diğer apoproteinler C’ler ve E C’ler ve E -- C’ler ve E
Apoproteinlerin fonksiyonları
- Lipoproteinlerin yapısal bileşlenleri
- Lipoprotein metabolizmasını yönlendirme
- Lipoprotein metabolizmasında yer alan enzim
aktivitelerinin inhibitörü ya da aktivatörü olarak etki
ederek enzim aktivitesinin düzenlenmesi
- Lipoprotein reseptörleri için ligand .
APOPROTEİN BULUNDUĞU
LİPOPROTEİN FONKSİYON PLAZMA
KONSANTRASYONU (mg/dl)
apo A-I ~ 29.000
HDL Şilomikron
HDL’nin major yapısal proteinidir. LCAT aktivatörüdür. HDL reseptör ligandıdır
130
apo A-II ~ 17.000
HDL Şilomikron
LCAT inhibitörüdür 40
apo A-IV ~ 44.000
HDL Şilomikron
A-I ile sinerjistik etki gösterir 40
apo B-48 ~ 242.000
Şilomikron Şilomikronun yapısal proteinidir değişken
apo B-100 ~ 513.000
VLDL, IDL, LDL, Lp(a)
Yapısal proteindir, LDL reseptörüne bağlanıcı bölge içerir
85
apo C-I ~ 7.000
Şilomikron, VLDL, IDL, HDL
LCAT aktivatörüdür 6
apo C-II ~ 8.800
Şilomikron, VLDL, IDL, HDL
Lipoprotein lipaz aktivatörüdür 3
apo C-III ~ 8.750
Şilomikron, VLDL, IDL, HDL
Lipoprotein lipaz inhibitörüdür 12
CETP ~ 22.000
HDL Kolesterol ester transferini sağlar 10
apo E (3 farklı allel) E2, E3, E4 ~ 34.000
Şilomikron VLDL, IDL, HDL
Özgün reseptörlere bağlanmayı sağlar 5
apo (a) ~ 300.000-800.000
Lp (a) Plazminojenle yarışarak trombolizizi inhibe edebilir
Değişken
Lipoprotein yapısında bulunan proteinlerin özellikleri ve fonksiyonları
Apo A’lar
Apo A-I: Karaciğer ve barsakta sentezlenir.
ŞM ve HDL’nin( majör) yapısal proteinidir.
LCAT’nin aktivatörü,
HDL reseptörünün ligandıdır.
Apo A-II: Karaciğerde sentezlenir.
HDL nin 2. büyük yapısal proteini
LCAT inhibitörüdür.
Fazla ekspresyonu ateroskleroza yol açar
(apo- AII Apo-AI ile yer değiştirebildiği için).
Apo B’ler:
ApoB-100
apoB-48
Her iki apoprotein de aynı genden türer.
1000 2000 3000 4000 4536
2152 3700
apo 48
apo 100
Reseptöre baðlananbölge
aminoasit
Şekil 3. apo B-100 ve reseptöre bağlanma bölgesi
Reseptör bağlanma bölgesi-3000-3700 a.a.
LDL
NH2
COOH
4536
+ +
+
LDL ve APO-B100
Bir LDL tanesinde bir molekül apo B100 bulunur
+ ++++ +HOOC
NH2
LDL
3700 3000
NH2
Ligant bağlamabölgesi
LDL reseptörü(apo B, E reseptörü)
Membran
COOHSitoplazmik kısım
Apo B mRNA apo B mRNA
6666.nukleotidisitozin
6666.nükleotidiürasil
İnsan barsağında bulunan bir DÜZELTİCİ PROTEİN
(CAA)
Glutamin2153a.a.
(UAA)
Stop kodon
APO E
-299 amino asitten oluşmuş, 34 kDa bir protein.
-%75’ı karaciğer hücrelerinde, geri kalanı ise başta beyin olmak üzere diğer dokularda sentezlenir.
- Makrofajlarda da sentezlenir.
- Şilomikron, artık şilomikron, VLDL ve HDL1’de bulunmaktadır.
- Bulunduğu lipoproteinin LDL reseptörü veya LRP reseptörü ile etkileşimini sağlar.
-
APO EAPO E
- E2 ,E3 ve E4 izoformları vardır.
- 3 farklı allel izoformların sentezinden sorumludur.
- Toplumda en sık rastlanılan türü E3 formudur(%77).
- 2 allelin farklı kompozisyonu nedeniyle:
- 3 homozigot(E2/2,E3/3,E4/4)
- 3 heterozigot(E3/2,E4/2 veE4/3)fenotip vardır.
- Toplumda E3/3 sıklığı %60’tır.
- Apo E2 / E2 homozigot kişilerde artık VLDL metabolizması bozulur. Ester kolesterolle aşırı yüklü -VLDL oluşur.
- Apo E4 / E4 homozigot kişilerde Alzheimer hastalığı riski daha yüksek bulunmuştur.
APO E’ler
E-2 SİSTEİN(112.a.a.) SİSTEİN(158a.a.)
E3 SİSTEİN(112.a.a) ARGİNİN(158a.a.)
E4 ARGİNİN(112a.a.) ARGİNİN(158a.a.)
0
+10
-10
Apo E Allellerinin Lipoprotein KolesterolDüzeyleri Üzerine Etkisi
LDL-C
TC
mg/dl
E4
E3
E2
ŞİLOMİKRON ŞİL.ARTIĞI
Karaciğer LipoproteinResaptörleri
VLDL IDL LDL
(E)
(E)
(E)
APO-E2 ‘nin varlığı LİPOPROTEİN METABOLİZMASINDA AKSAMALARA YOL AÇAR
Lipoprotein metabolizması ile ilgili enzimler
• Lipoprotein Lipazı (LPL): Ekstrahepatik
• Hepatik Lipaz ( HL)
• Endotelyal Lipaz ( EL)
LİPOPROTEİN LİPAZ (LPL)
TAG 3YAĞ ASiDi + GLiSEROL
LPL(50 kDa) ,yağ dokusunda (adiposit) , kalp ve iskelet kasında (miyosit) sentezlendikten sonra aynı dokuların kapilerlerinin
endotel hücrelerine taşınırlar.
LPL
Fosfolipaz aktivitesine de sahip
• LPL’nin 4 aktif bölgesi vardır;
1- Proteoglikan ile bağlanmasını
sağlayan bölge (heparin bağlar)
2- Enzimle şilomikron yüzeyinin
ilişkisini sağlayan bölge
3- Apo C-II ( LPL aktivatörü) bağlayıcı bölge
4- TAG hidrolizini yönlendiren bölge
Endotel hücre
Glikozaminoglikan
TAG
Serbest yağ asidi+gliserol
Şilomikron /VLDL
ApoC IILPL
Endotel hücrelerine bağlı lipoprotein lipaz şilomikronlar ile etkileşir ve trigliseritlerin hidrolizini katalizler
LPL yağ dokusunda iskelet kasında
Kadınlarda Erkekte (düzenli ekzersiz ile)
Erkeklerde (düzenli alkol ile)
PHLA: post heparin lipolitik aktivite
HEPATİK LİPAZ (HL)
KC de sentezlenir ( 53 kDa).Hücre yüzeyinde heparan sülfat ile bağlı bulunurHidrolaz ve fosfolipaz aktivitesi var.
Apo E , HL’ ın hidrolitik aktivitesini arttırır.
- ŞİLOMİKRON ARTIKLARININ FİNAL HİDROLİZ İŞLEMİNİ,
- IDL’NIN -------- LDL’YE DÖNÜŞÜMÜNÜ,
- HDL 2’ --------- HDL 3’E DÖNÜŞÜMÜNÜ SAĞLAR.
LPL HL EL
Olgun protein(A.A. sayısı)
448 477 482
TAG hidrolaz aktivitesi
++++ +++ +
Fosfolipaz aktivitesi
+ ++ ++++
Doku dağılması
Kas, yağ dokusu
Karaciğer Endotel
Heparine bağlanma
+++ ++ ++
Aktivatörleri Apo CII Apo E -
Lipoprotein lipaz gen ailesi üyeleri
DokuDağılımı
Lipoprotein metabolizmasında yer alan transfer proteinler
KolesterolLCAT KOLESTEROLESTERİ
+LİZOLESİTİN
LESITIN KOLESTEROL ACILTRANSFERAZLCAT
Y.A
LCAT(Lesitin kolesterol acil transferaz)
HDL
VLDLveyaLDL
KETPKolesterolesteri
TAG
KOLESTEROL ESTER TRANSFER PROTEİN
KETP
VLDLIDL
Fosfolipit
HDL
FOSFOLİPİT TRANSFER PROTEİNİ (PLTP)
Fosfolipit
Lipoprotein metabolizmasında yer alan
reseptörler
LDL RESEPTÖRÜ
• 120 kDa ‘lık glikozillenmiş bir proteindir.
• Apo B-100 ve apo E içeren lipoproteinlere iyonik bağla bağlanır.
• Apo E’ye ilgisi apo B-100’e göre çok daha fazladır.
• Şilomikron artıklarına ilgisi yoktur.
Klatrin
LDL reseptörü
Örtülükese
Endozom
Aminoasitler
Kolesterol
Golgialeti
Endoplazmikretikulum
LDL
Şekil 5. LDL reseptörlerinin sentezi ve LDL'nin reseptörlerce yönlendirilen endozitozu
Karaciğerde hücre içi kolesterol düzeyleri
artınca;• Acil KoA:kolesterol acil transferaz
(ACAT) indüklenir.• LDL reseptör sentezi baskılanır.• HMG- KoA redüktaz aktivitesi inhibe
olur. • Safra asidi sentezi indüklenir• Membran sentezi indüklenir.
LRP: LDL receptor related proteinLDL reseptörü ile ilişkili protein
(Apo E reseptörü)
• KC, beyin ve diğer dokularda
• Apo E içeren şilomikron artıklarını bağlar.
• Apo B-100 e ilgisi çok az
• Makroglobulinlere bağlanma özelliği de var.
ABCA-1 (ATP-bağlayıcı kaset aktarıcı protein)
• Birçok dokuda sentezlenir.
• Apo A-I e ilgisi var.
• Periferik dokulardan kolesterol ve fosfolipit alarak lipitden fakir HDL ye aktarır ( cholesterol efflux: hücre dışına kolesterol akışı)
SR-B1: Scavenger receptor B1 ( Çöpçü reseptör-B1)
• İnsanda, adrenal doku, gonadlar, monositler, makrofajlar, KC de sentezlenir.
• HDL den, başta kolesterol esterleri, kolesterol ve fosfolipitlerin dokuya aktarılmasını, bazı durumlarda da bu dokulardan lipitlerin uzaklaştırılmasını sağlar.
SR- A1:( Scavenger receptor 1 ( Çöpçü reseptör-A1)
• Makrofajların yüzeyinde bulunan bir trimer.
• Okside LDL yi bağlar.
• LDL yi tanımaz.
Çöpçü reseptör
LDL Reseptörü
(LDLR)
LRP Reseptörü
(LDL-reseptörü ile
ilişkili reseptör)
ABC-I (ATP-
bağlayıcı kaset
protein)
SR-A
SR-B1
LIGAND
Apo B-100, Apo E
Apo E
Apo A-1
ETKİLEŞTİĞİ LİPOPROTEİNLER
IDL, LDL, HDL1
Şilomikron artığı (Remnant Şilomikron)
HDL (Kolesterolce fakir)
Oksitlenmiş LDL
HDL
YÜZEYİNDE BULUNDUĞU DOKU HÜCRELERİ
Karaciğer, adrenal ve Gonadlar v.s
Karaciğer, beyin, Sinir hücreleri
Karaciğer dışı dokular
Makrofaj, düz kas hücreleri
Karaciğer, adrenal ve gonadlar
Lipoprotein reseptörleri
Karaciğerve
1
LDL reseptörü(apo B, E)
SR-A1 reseptörü SR-B1 reseptörü
RESEPTÖR YAPILARI
LİPOPROTEİNLERİN FONKSİYONLARI
Diyetle Alınan Lipitlerin Transportu
Triacilgliserol aktarılması
Tersine Kolesterol Transportu
Ekzojen Lipitler
EndojenLipitler
Barsak KaraciğerEkstrahepatik
Dokular
şilomikron
dak
EkstrahepatikDokular
EkstrahepatikDokular Karaciğer
günsaat
günHDL
2-4 hr2
ÞM
HDL
Apo E reseptörleriaracýlýðýyla
Karaciğer
Karaciğer
Diyetle alýnanyaðlar
ÝNCE BARSAK
Lenf sistemi
apo B-48
apo A
ÖNCÜ ÞÝLOMÝKRON
ÞÝLOMÝKRONApoB-48, Apo A, Apo C, Apo E
ApoB-48, Apo A
Lipoprotein Lipaz
ÞÝLOMÝKRON KALINTISIApoB-48, Apo A ve Apo E
Apo Ereseptörü
(LRP reseptörü)
apo E
apo C
Apo C ve Apo E
Apo A ve Apo CFosfolipit
Karaciðer dýþýdokular
Serbest yaðasidi
Gliserol
P L A Z M A
ÞM
ÞM
ŞİLOMİKRON (ŞM) METABOLİZMASI
Diyetle alınan yağlar
İnce bağırsak
ŞM
ŞM
ŞM
Olgun Şilomikron ApoB-48,Apo A,Apo C, Apo E
Öncü ŞMApo B-48,Apo AI, AIV
K.C dışı dokular
S. Yağ asidi
K.C
K.C
Şilomikron kalıntısıApo B-48, ApoE
LPLGliserol
Apo A, Apo C, fosfolipit
Apo C ve Apo E
Apo E reseptörüyle
Lenf sistemi E
ÖNCÜ
ŞM OLGUN
ŞM
HDL
apoCapoE
ÖNCÜ ŞM , HDL’DEN APO C VE APO E ALIPOLGUN ŞM HALİNE DÖNER.
ÖNCÜ
ŞMOLGUN
ŞM
HDL
apoCapoE
ARTIK
ŞM
LPL
E
E E
E
EE
CC
LRP
Disse aralığı
ArtıkŞM
B B
Endotel hücreler
Sentez vesekresyon Reseptör ile
hücreye girişHepatosit
Şilomikron artıklarının reseptör aracılığı ile kandan uzaklaştırılması
LRP: LDL reseptörüne benzer protein
VLDL TG lerinin kaynakları:
1. Yağ dokusundaki depo TG lerin hormona duyarlı lipaz ile parçalanması sonucu oluşan y.a den K.C de sentez
2. K.C de karbonhidrat fazlasının TG şeklinde depolanması
3. Lipoproteinlerin yapısındaki TG lerin LPL ve ya HL ile hidrolizinden açığa çıkan y.a den sentez
VLDL
IDL
HDL
Apo B,E reseptörleriaracýlýðýyla
apo B-100
ÖNCÜ VLDL
VLDLApo B-100, Apo C, Apo E
Apo B-100
LipoproteinLipaz
IDLApo B-100, Apo E
Apo C
Apo B,Ereseptörü
(LDL reseptörü)
apo E
KARACÝÐER
KARACÝÐER LDL
Apo B-100
Karaciðer dýþýdokular
apo C
Apo C ve Apo Ekolesterol esteri
Gliserol
Serbest yaðasidi
P L A Z M A
VLDL
Apo E, fosfolipit
VLDL METABOLİZMASI
K.C
Öncü VLDL,
Apo B-100, Apo C, Apo E ve Ester kolesterol
KETP
HL
LPL
LPL
TAGKan kapileri
SMveya
VLDL
YAG ASIDI
Acil-KoA
Acil-KoA SentazATP
+KoA-SH
Acil-KoA Sentetaz
Yağ asidi
Kan Kapilleri
ŞM
Barsak hücresi
Karacigerhucresi
ŞİLOMİKRON
Kapiler endoteli
KARACÝÐER
apo B,E reseptörleri(LDL reseptörleri)
hepatiklipaz
VLDL KALINTILARININ (IDL) AKÝBETÝLDL
Gliserol
Apo E
Serbest yaðasiti% 30-40
% 60-70Reseptörlerceyönlendirilen
endositoz
VLDL artıklarının akibeti ve LDL sentezi
Karaciğer
Serbest yağ
asidi
AKIBETİ
Plazma LDL düzeyi:
1: VLDL sentez hızına
2. VLDL nin LDL ye dönüşüm hızına
3. LDL nin plazmadan temizlenme hızına
bağlıdır.
LDL'NÝN AKÝBETÝ
KARACÝÐER KARACÝÐER DIÞIDOKULAR
% 75 % 25
LDL nin akıbeti
Karaciğer Karaciğer dışı
dokular
Pre 1 - HDL HDL3 HDL2a HDL2b HDL1
LCAT
(Öncü HDL)
KARACİĞER
Kolesterol
KC dışıdokular
KC dışıdokular
Kolesterol
ABCA1 SR-B1
İNCEBARSAK
PLAZMADALİPOPROTEİN
YIKIMI
apo A, apo C, apo E
VLDLLDL
KETP
Karaciğer
apo E
LCAT
KaraciğerHepatik lipaz
(HDL siklüsü)
Kolesterol
Karaciğer
SR-B1
Fosfolipit
TAG
KETAG
LCAT
Kolesterol
Şekil 10. HDL siklüsü ve tersine kolesterol transportu (RCT)HDL siklusu ve tersine kolesterol transportu (RCT)
PLTPLPL LDL
reseptörü
KARACİĞER
KETP
LDL
VLDLHDL2
HDL3 + Pre B1 HDL
KE
TAG
veya
Gliserol
Serbestyağ asidi
Hepatik lipaz
Şekil 11. KETP aracılığıyla HDL'den LDL ve VLDL'ye kolesterol esteri (KE) aktarılması.HDL den KETP ile VLDL ve LDL’ye KE aktarılması
HDL Metabolizmasında Rol Oynayan Proteinler
• Apo A-1,Apo A-II, Apo A-IV ve apo E
• LCAT, KETP, PLTP, LPL, HL ve EL
• ABCA-1 ve SR-B1
• Paraoksanaz(LDL oksidasyonunu önler)
HDL nin fonksiyonları
• HDL diğer lipoproteinler için Apo E ve Apo C deposudur.
• Perifer dokulardan kolesterolün uzaklaştırılmasını sağlar.
HDL nin KE yükünü boşaltma mekanizmaları
• Kolesterol esterlerini , KETP aracılığı ile TG ce zengin LDL , VLDL ye aktarır. • Kolesterol esterlerince zengin HDL (HDL3
ve HDL2a) K.C ve steroidojenik dokuların hücre yüzeyindeki SR-B1 reseptörlerine bağlanarak bu dokulara KE lerini verir.
• Apo E içeren HDL1(HDLc) LDL reseptörlerinin aracılığıyla endositoz ile KC tarafından alınarak metabolize edilir.
KARACİĞER
C
C CE PL
CCEPL
A-1
CCEPL
A-1
LCAT
HDL3HDL2
Şilomikron ve VLDL üzerine
LPL etkisiyle
A-1
Böbrek
Sentez
Safrada kolesterolve
safra asidi
DİSK
HDL
Sentez
İNCE BAĞIRSAK
A-1PL C
SR-B1
HEPATİKLİPAZ
Fosfolipitçift tabakası
Pre-HDL
C: Kolesterol CE: Ester Kolesterol PL: Fosfolipit ABC-1: ATP bağlayan kaset taşıyıcı SR-B1: Çöpçü reseptör B1
HDL SİKLÜSÜ
DOKULAR
ABC-1 C
A-1
LCAT
PLC
-VLDL [ŞM kalıntısı ve
VLDLkalıntısı(IDL)]• Apo B100, ApoB-48 ve Apo E içerir.
• Elektroforezde pre mobiliteye sahiptir.
• VLDL ile aynı yoğunluğa sahiptir.
• Yüksek konsantrasyonda kolesterol içerir.
• Aterojenik
• Makrofaj ve endotel hücrelerde bulunan özgün bir reseptör aracılığı ile plazmadan uzaklaştırılır.
• Apo E2/2 fenotipine sahip VLDL nin katabolizmasındaki yavaşlama nedeni ile oluşur.
Lipoprotein (a): Lp(a)
• Primer sentez yeri K.C• Bir tür LDL • Kolesterolce zengin• Apo B-100 ve Apo(a) apoproteinlerini içerir.• Apo (a) ,plazminojene benzer. ( tip VI(9-35) ,V(1) ) • Apo(a) ApoB-100 e S-S bağı ile bağlı• Plazma lipoproteinlerini etkileyen faktörlerce
etkilenmez. • Aterojenik
Lp(a) düzeylerini arttıran faktörler:
• Akut stres
• Post miyokardiyal infarktüs
• Kontrol edilmemiş diabet
• Postmenapoz
Lp (a) düzeylerini düşüren faktörler:
• Ciddi K.C hastalığı
• Nikotinik asit tedavisi
PLAZMİNOJEN PLAZMİN + FİBRİN
Lp(a)
(-)
Plazminojenreseptörü
FibrinojenYıkım Ürünleri
Lp(a)(-)
>30 mg /dl Lp(a) Plazma düzeyi,KKH için bir RİSK FAKTÖRÜDÜR.
Lipoprotein X
• Kolestazlı hastalarda ve LCAT eksikliğinde görülen anormal bir protein
• LDL ile aynı elektroforetik mobiliteye sahip.
• %90 lipitler( fosfolipit ve s.kolesterol)
• Proteinleri ApoC ve albumin
• Albumin ile s. Kolesterol bağlar.
RUTİN LİPOPROTEİN PROFİLİ
• TOTAL KOLESTEROL<200 mg/dl
• TOTAL TRİGLİSERİT <250 mg/dl
• LDL-KOLESTEROL< 130 mg/dl
• HDL-KOLESTEROL > 45 –55 mg/dl
• Lp(a) < 30 mg/dl
Hiperlipidemik bir plazma görünüşü
Plazma buzdolabında (4°C) bir gece bekletilir.
– Şilomikronlar plazmanın üzerinde krema gibi bir tabaka oluşturur.
Açlık Sonrası Plazma Örneği
Öğün SonrasıPlazma Örneği
Lipoprotein Profilinin İncelenmesini Gerektiren Nedenler
• > 240 mg/dl Total Kolesterol değerleri
• 200 –239 mg/dl Total Kolesterol +2 başka risk faktörü
KKH için Risk Faktörleri
• Ailede KKH varlığı• Sigara• Hipertansiyon• <35 mg/dl HDL-kolesterol düzeyleri• Erkek olmak• Diabet• Yüksek LDL-Kolesterolu• Lp(a)>30 mg/dl
Total Kolesterol LDL-Kolesterolu
<200 mg/dl <130 mg/dl
200-239 mg/dl 130-159 mg/dl
>240 mg/dl>160 mg/dl
Olması İstenilen
Değer
Yüksek risk Sınırındaki
değerler
Yüksek Risk taşıyan
değerler
Koroner Kalp HastalığıRiski
HDL-Kolesterolmg/dl
ERKEK KADIN
Oranla ½ azalmış
ORTALAMA
2 kat
60 70
45 55
25 35
HİPERKOLESTEROLEMİ NEDENLERİ
• YAŞLANMA
• DİYET
• GENETİK BOZUKLUKLAR
• SEKONDER NEDENLER
HİPERKOLESTEROLEMİYE YOL AÇAN GENETİK BOZUKLUKLAR
• LDL RESEPTÖR BAĞLAMA KAPASİTESİNDE AKSAMA
• APO B –100’ÜN RESEPTÖRE BAĞLANMA BÖLGESİNDE MUTASYON
• APO E4 VARLIĞI
• LPL VE APO C-II EKSİKLİĞİ
HİPERKOLESTEROLEMİYE YOL AÇAN SEKONDER NEDENLER
• HİPOTİROİDİZM
• NEFROTİK SENDROM
• DİABET VS.
Aterojenik lipoproteinler
-VLDL : Şilomikron kalıntıları ve VLDL
kalıntıları ( IDL)
-LDL
-Lp (a)
ATEROSKLEROZ
• Damar lümeninin daralması sonucunda organlara giden kan akımında azalmaya yol açan bir
hastalıktır.
Ateroskleroz ile ilgili hücreler
Endotel hücreler
Düz kas hücreleri
Kan hücreleri
Matriks
ARTER DUVARI
• İNTİMA: Endotel hücrelerinden oluşan kesintisiz tabaka ile altındaki matriksce zengin dar bölgeden oluşur
ATEROSKLEROTİK LEZYONLARIN geliştiği bölgedir. -Endotel hücreler lipoproteinlerin arter duvarına girişini kontrol
eder trombozu önler,çeşitli büyüme faktörlerini ve sitokinleri salgılar.
-Matriksçe zengin dar bölge:Arter duvarı hücrelerine destek olan temel yapıdır. Kollajen,elastin ve proteoglikanlardan oluşur. Proteoglikan kısmı lipoproteinleri bağlama özelliğine sahiptir.
• MEDİA: Düz kas hücrelerinden oluşur. Arter duvarının kasılabilir hücreleridir. Büyüme faktörü ve sitokinleri oluşturabilir.
• ADVENTİSYA: Damarların iç yüzeyini çevreler.Gevşek bağ dokusundan oluşur. Arter duvarını besleyen küçük kan damarlarını içerir(Vasa Vazorum).
Endotelyum
Matriks (İç elastin membran)
Düz kas hücreleri ( Media)
Monosit
Köpük hücre
Fibröz plak
İntima
Adventisya
Endotel hücre hasarı oluşturan nedenler
- Hipertansiyon
- Aterojenik lipoproteinlerde ve trigliserit düzeylerinde artış
- Homosistein düzeylerinde artış
- Toksin ve viruslar
ATEROSKLEROZ BASAMAKLARI
• LDL’NİN ARTER DUVARINA GİRİŞİ
• LDL’NİN İNTİMADA TUTULMASI
• LDL’NİN DEĞİŞİMİ (OKSİTLENMİŞ LDL)
• OKSİTLENMİŞ LDL’NİN MAKROFAJA GİRİŞİ
-KÖPÜK HÜCRE OLUŞUMU
• -YAĞLI İZ OLUŞUMU ( köpük hücrelerin biraraya gelerek oluşturdukları yağ birikintileri)
• YAĞ BİRİKİNTİLERİNİN FİBRÖZ PLAK( Aterom) HALİNE DÖNÜŞMESİ (LİPİT ÇEKİRDEK)
• KOMPLİKE LEZYON-kalsifikasyon
-nekroz -ülserasyon TROMBOZ
Endotel hücre, düz kas hücresi veya Makrofajlarla oksidasyon
LDL
Asetil LDL
Okside LDL
(yavaş)
(hızlı)
(hızlı)
(hızlı)
LDLreseptörü
Asetil LDLreseptörü Okside LDL
reseptörü
MAKROFAJ
Damar hücre adezyon molekülü 1(vascular cell adhesion molecule) 1
(VCAM-1)
• Monositlerin endotel hücrelere bağlanmasını sağlar.
• Kolesterol birikimine karşı cevap olarak endotel tarafından sentezlenir.
Monosit kemoatraktant protein 1 (MCP-1)
• Güçlü bir mononüklear hücre kemoatraktanıdır.
• Endotel ve düz kas hücreleri tarafından sentezlenir.
• Yönlendirilmiş göçü (penetrasyon)uyarır.
Makrofaj koloni uyarıcı faktor(macrophage colony-stimulating factor)
(M-CSF)
• Güçlü bir monosit aktivatörüdür.
• Endotel ve düz kas hücrelerinde sentezlenir.
• Monosit----- Makrofaj
Aterosklerotik plakşeması
LümenLipit
çekirdek
Fibröz plak
İntima
Media Elastiklaminæ
internal
Eksternal
HİPERKOLESTEROLEMİ İLE ATEROSKLEROZ GELİŞİMİARASINDAKİ İLİŞKİ
YÜKSEK PLAZMA LDL KOLESTEROLU
MONOSİTEndotel hücreye
adezyon
ENDOTEL HÜCREHasar; artmış damar
geçirgenliği
TROMBOSİTAdezyon ve agregasyon,büyüme faktörleri sentezi
MAKROFAJSR-A1 reseptör sentezi
Değişime uğramış LDL girişi
DÜZ KAS HÜCRESİMatriks elemanlarının
proliferasyon ve salgılanması
İNTİMAKöpük hücre oluşumu
Aterosklerotik lezyon
Modifiye LDL endotel hücrelerde MCP-1 sentezini uyarır
Modifiye LDL makrofajlardan sitokinlerin salınımını uyarır.
Sitokinler de endotel hücrelerde adezyon molekül sentezini uyarır.
Makrofajlar modifiye LDL’yi alan reseptörleri sentezler.
Makrofajlar ve köpük hücreler büyüme faktörü ve proteinazları sentezler
ŞM ve VLDL kalıntıları ( -VLDL) da proinflamatuar özelliktedir.
HDL, LDL’ nin oksidatif modifikasyonunu önler.
