maligna transformacija ćelije

MALIGNA MALIGNA TRANSFORMACIJA TRANSFORMACIJA

ĆELIJEĆELIJE

Neoplasia (grč. novi rast), neoplazma ili tumor je abnormalna nakupina ćelija koja nastaje

kao posledica nekontrolisane ćelijske proliferacije.

Kao posledica gubitka kontrole nad proliferacijom, dolazi do prekomernog rasta izmenjenog klona ćelija koji nije koordinisan u odnosu na okolna tkiva i opšte stanje organizma.

Međutim, njihova nezavisnost u odnosu na organizam u kojem se razvija nije potpuna: snabdevanje krvlju i ishrana tumorskog tkiva u potpunosti zavise od njega, a nekim neoplazijama je potrebna i specifična potpora (npr. hormon-zavisni tumori).

Osnovna karakteristika svih neoplazija je gubitak odgovora na kontrolne mehanizme normalnog rasta.

ADENOM NADBUBREŽNE ADENOM NADBUBREŽNE ŽLEZDE (benigni ŽLEZDE (benigni

tumor)tumor)

Benigni tumori su generalno inkapsulirani i lokalizovani. Rastu sporo i najčešće uzrokuju blagu i neprogresivnu bolest. Mogu da dovedu do značajnijeg oštećenja zdravlja “efektom mase”, tj. kompresijom na okolne strukture, ili produkcijom biološki aktivnih supstanci. Neki benigni tumori imaju potencijal da maligno alterišu.

ADENOKARCINOM ADENOKARCINOM ENDOMETRIJUMAENDOMETRIJUMA (maligni tumor)(maligni tumor)

Maligni tumori nisu dobro ograničeni i karakteriše ih nekoordinisan i agresivan rast infiltracijom u okolno tkivo.

KANCEROGENEZAKANCEROGENEZA(s. karcinogeneza = (s. karcinogeneza = proces

nastanka i razvoja neoplazije))

NELETALNO OŠTEĆENJE GENETSKOG MATERIJALA ĆELIJE /mutacija koja nastaje spontano, pod dejstvom nekih sredinskih

karcinogena ili je nasleđena/ JE CENTRALNI DOGAĐAJ KANCEROGENEZE

U osnovi, maligna bolest je genetska bolest.Agensi koji dovode do genetskog oštećenja i uzrokuju nastanak

neoplazija, nazivaju se KARCINOGENIMA

KARCINOGENI (s. kancerogeni)

hemijski

biološki

fizički

endogeni (npr.hormoni)

FIZIČKI KARCINOGENIFIZIČKI KARCINOGENI

HEMIJSKI KARCINOGENIHEMIJSKI KARCINOGENIsastojci duvanskog dima, vinilhlorid, nikl,

arsen, azbest, insekticidi, fungicidi, i dr., pa čak i pojedini antikancerski lekovi.

BIOLOŠKI KARCINOGENIBIOLOŠKI KARCINOGENI

HORMONIHORMONImogu da indukuju malignu transformaciju

(npr.dietilstilbestrol CA uterusa i vagine, ili mogu da pospešuju rast tumora čije ćelije poseduju receptore za

odgovarajući hormon (npr. CA prostate, dojke, tireoideje)

KARCINOGENEZAKARCINOGENEZA

Ćelijski ciklus je kritični proces kojem podležu ćelije u cilju precizne deobe. Najveći broj kancerskih ćelija pokazuje mutacije gena čiji produkti regulišu ćelijski ciklus ili rast i deobu ćelija.

U G1 fazi, proto-onkogeni stimulišu rapidni rast i metaboličku aktivnost ćelije, sintezu RNK i proteina.

U normalnim ćelijama, tumor-supresorski geni deluju kao faktor koji koči ili usporava G1 fazu, pre početka S faze.

Proto-onkogeniProto-onkogeni kodiraju proteine koji podstiču ćelijski rast (ras, wnt, myc, abl i dr.). Promena proto-onkogena u okogene dovodi do prekomerne

stimulacije ćelijske deobe (“pritisak pedale za gas”)


Aktivacijom proto-onkogena “gain of function” mutacijamanastaju onkogeni čiji proteinski produkti (onkoproteini) nalikuju na normalne proizvode proto-onkogena, ali su izgubili brojne regulatorne elemente, a njihova sinteza u transformisanim ćelijama ne zavisi od faktora rasta i ostalih egzogenih uticaja.

* Onkogene mutacije proto-onkogena su dominantne, tj. dovoljna je mutacija samo jednog alela određenog proto-onkogena

Tumor-supresorski Tumor-supresorski geni – kodiraju proteine koji geni – kodiraju proteine koji inhibiraju ćelijsku deobu inhibiraju ćelijsku deobu (p53, pRb). Promena (p53, pRb). Promena tumor-supresorskih gena dovodi do nemogućnosti tumor-supresorskih gena dovodi do nemogućnosti zaustavljanja ćelijske deobe zaustavljanja ćelijske deobe (“nemogućnosti (“nemogućnosti kočenja”)kočenja”)


Inaktivacijom tumor-supresorskih gena “loss of function” mutacijama, izostaje sinteza proteina (ili se sintetišu nefunkcionalni proteini) koji su bitni za progresiju ćelijskog ciklusa, zaustavljanje ćelijskog ciklusa u slučaju oštećenja DNK, održavanje ćelijske adhezije i kontaktne inhibicije i sl.

* Tumor-supresorki geni su recesivni, tj. za malignu transformaciju ćelije, potrebno je da dođe do mutacije oba alela određenog antionkogena. Osobe koje su

konstitutivno heterozigoti za određeni tumor-supresorki gen ( imaju nasleđen jedan mutirani alel u germinativnoj lozi) su pod visokim rizikom za razvoj bilo kog

malignog tumora, jer dodatna mutacija može da pogodi somatsku ćeliju bilo kog tkiva (sve somatske ćelije nose jedan mutirani alel)


Važnu ulogu u etiopatogenezi Važnu ulogu u etiopatogenezi

maligne bolesti ima maligne bolesti ima

genomska nestabilnostgenomska nestabilnost -povećana sklonost ka stvaranju mutacija

zbog disfunkcije mehanizama bitnih za održavanje i pravilnu replikaciju

genoma ćelije-


Većina neoplazija je MULTIFAKTORSKE etiologije i nisu posledica mutacije samo jednog gena, već je potrebno da dođe do mutacije više gena, u seriji ili

paralelno.

Karcinogeneza je višestepeni proces koji je shematski podeljen na tri faze:

inicijacija - oštećenje genoma koje se “fiksira” –somatska mutacija

promocija - umnožavanje transformisanih ćelija *promotori = “ko-karcinogeni”

progresija - akumulacija genomskih abnormalnosti

Neki karcinogeni utiču samo na drugu fazu karcinogeneze (tumorski promotori), a drugi i na

inicijaciju i na promociju, i nazivaju se kompletnim karcinogenima.

Za razliku od inicijacije, promocija zahteva produženu ekspoziciju karcinogenima i u velikoj

meri je reverzibilna.


OPŠTE OSOBINE TUMORSKIH ĆELIJAOPŠTE OSOBINE TUMORSKIH ĆELIJA

1. NESPOSOBNOST DA ODGOVORE NA REGULATORNE SIGNALE ODGOVORNE ZA NORMALNI RAST I OBNAVLJANJE TKIVA (tumorske ćelije odstupaju od Hayflick-ovog fenomena njihov životni vek ne zavisi od broja deoba – imaju svojstvo besmrtnosti)

2. AUTONOMNI RAST NEZAVISAN OD EGZOGENIH SIGNALA ZA RAST

3. INVAZIVNI RAST KROZ NORMALNE TKIVNE BARIJERE4. METASTATSKI RAST U UDALJENE ORGANE POSLE

PRODORA U CIRKULACIJU I LIMFOTOK5. MONOKLONSKO POREKLO, MADA SE PORASTOM

TUMORSKE MASE MOŽE RAZVITI GENOTIPSKA I FENOTIPSKA HETEROGENOST (u trenutku kada postanu klinički evidentni, njihove ćelije pokazuju ekstremnu heterogenost)

6. GUBITAK KONTAKTNE INHIBICIJE KRETANJA I DEOBE

BRZINA RASTABRZINA RASTA

Faktori od kojih može zavisiti brzina rasta tumora:

hormonska zavisnost (npr. leomiomi uterusa su estrogen zavisni i mogu se značajno uvećati u trudnoći, i obrnuto, bitno smanjiti svoj rast ili čak atrofirati posle menopauze)

snabdevanje krvlju i lokalni pritisak (npr. adenomi hipofize smešteni u turskom sedlu mogu naglo da se smanje, zbog nekroze koja nastaje kada kompresija okolnim strukturama dovede do smanjenog dotoka krvi u maligno tkivo)

imunološki faktori (imunski odgovor domaćina nasuprot rezistenciji tumorskog tkiva)

LOKALNO ŠIRENJELOKALNO ŠIRENJE

Maligne neoplazme rastu progresivnom infiltracijom, invazijom, destrukcijom i penetracijom u okolno tkivo i duž anatomskih površina i šupljina.

*Invazija tumorskog tkiva u ekstracelularni matriks omogućena je citokinima koje luče tumorske ćelije koji podstiču eksprimiranje receptora na površini tumorskih ćelija za ligande na ćelijama strome ili bazalne membrane, što omogućava prianjanje tumorskih ćelija uz njih. Nakon toga, proteaze koje luče tumorske ćelije razgrađuju ove strukture, i na taj način, omogućavaju dalje prodiranje ćelija karcinoma kroz stromu tkiva, ili, kroz bazalnu membranu u susedno tkivo ili krvni sud.

ANGIOGENEZAANGIOGENEZA

Tumorske i ćelije domaćina sintetišu i luče razne angiogene (FGF, PDGF, IL8, PGE1 i E2, angiogenin i dr.) i angiostatske (angiostatin, endostatin, INF-α, INF-β) faktore. Prevagom angiogenih faktora, počinje neovaskularizacija tumora i taj događaj obeležava prelaz iz premalignog skupa ćelija u maligni tumor.

Krvni sudovi ne donose samo kiseonik i hranjive materije tumoru, već omogućuju i ulaz tumorskih ćelija u krvotok, što je prvi korak ka metastaziranju.

*Endotelne ćelije ubrajaju se u najmirnije ćelije u telu. Angiogeni faktori koje luče tumorske ćelije povećavaju njihovu deobnu sposobnost do 10 000 puta. Potaknute, one se umnožavaju i migriraju, rastvarajući bazalnu membranu kapilara i međućelijski matriks proteazama koje luče same, ili ih luče tumorske ćelije, ili makrofage. Novi krvni sudovi su nepravilni, sa isprekidanom bazalnom membranom i vrlo propusnim kapilarima.

METASTAZIRANJEMETASTAZIRANJE

Metastaze su sekundarni depoziti poreklom iz tumorskog tkiva koji nisu u dodiru sa primarnim tumorom, a nalaze se u udaljenim organima.

METASTAZIRANJEMETASTAZIRANJE

ODNOS TUMORA I DOMAĆINAODNOS TUMORA I DOMAĆINA(MALIGNA BOLEST)(MALIGNA BOLEST)

Obe vrste neoplazmi mogu uzrokovati poremećaje u organizmu zbog:

1. lokalizacije i uticaja na okolne strukture2. funkcionalne aktivnosti (produkcija

hormona)3. krvarenja u tumoru, sekundarne infekcije4. rupture ili infarkta tumorskog tkiva

Karcinomi mogu biti uzrok kaheksije (ekstremne pothranjenosti) ili paraneoplastičnih sindroma

PARANEOPLASTIČNI SINDROMPARANEOPLASTIČNI SINDROM

Pojava simptoma i znakova koji su posledica poremećaja funkcije organa udaljenih od mesta primarnog tumora i

njegovih metastaza (~10% pacijenata)

Paraneoplastični sindrom može biti prvi znak maligne bolesti i ponekad može omogućiti

otkrivanje tumora

1. Kahektički sindrom2. Povišena telesna temperatura3. Hematološki poremećaji4. Hormonski poremećaji5. Poremećaji CNS-a6. Promene na koži, mišićima, vezivnom tkivu,

zglobovima

LABORATORIJSKA DIJAGNOSTIKA LABORATORIJSKA DIJAGNOSTIKA KARCINOMAKARCINOMA

o HISTOLOŠKE I CITOLOŠKE METODE-ekscizija/biopsija (uključuje i analizu zamrznutih preseka tkiva)-aspiracija finom iglom-citološki (Pap) razmazio IMUNOCITOHEMIJAo MOLEKULARNA DIJAGNOSTIKAo PROTOČNA CITOMETRIJAo TUMORSKI MARKERI (površinski ćelijski antigeni, citoplazmatski proteini, enzimi, hormoni...)*Predstavljaju biohemijske indikatore prisustva tumora u organizmu i

mogu se detektovati u plazmi ili drugim telesnim tečnostima. Značajni su za postavljanje dijagnoze, kao i za praćenje uspešnosti terapije ili pojave recidiva. Mogu biti specifični za pojedine vrste tumora.

TUMORSKI MARKERI NISU DOVOLJNI ZA POSTAVLJANJE DIJAGNOZE!!!(mogu biti prisutni i u odsustvu maligne bolesti)

TUMORSKI MARKERITUMORSKI MARKERI

Documents

maligna transformacija ćelije