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1. Introducción.

Este manual representa un paso más en el conocimiento que nuestra fuerza de venta ha adquirido en relación con nuestro producto IFOS. La característica específica de esta capacitación se refiere a la nueva dosis de IFOS que ofrecemos al cuerpo médico para seguir creciendo hacia nuestro liderazgo en el mercado de los antibióticos.

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IFOS ha representado un desafío muy importante. Hemos introducido no solo un producto, sino también un concepto dentro del manejo empírico de las infecciones más frecuentes: “el curar en el primer intento”. Ahora, presentamos a IFOS 750, una concentración más alta de levofloxacina que representa en el mercado venezolano una novedad terapéutica. Nuevamente somos primeros frente a nuestros competidores... Esta nueva concentración de IFOS reduce los días de tratamiento ofreciendo excelente perfiles de eficacia y seguridad. Menos días de tratamiento significa, por otra parte, más rápido alivio de los síntomas asociados a las infecciones y mejor adhesión del paciente al tratamiento. Con IFOS 750 nuestros médicos no solamente podrán “curar en el primer intento”, sino “con menos días de tratamiento”, las infecciones más frecuentes. Al final, se incluye un resumen de la bibliografía que ha sido utilizada en el desarrollo de la pieza promocional. Estamos seguros que IFOS 750 representará un nuevo éxito para nuestra fuerza de ventas y nos permitirá consolidar nuestro crecimiento dentro del mercado de antibióticos.

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2. Conceptos generales sobre Farmacocinética y Farmacodinamia de los Antibióticos.

La capacidad de un agente infeccioso de causar enfermedad depende de:

El tamaño del inóculo (cantidad de partículas infecciosas que ingresan al organismo y causan la infección)

La patogenicidad del agente (capacidad de producir enfermedad), particularmente en cuanto a su capacidad de adherencia, penetración y daño a los tejidos del huésped.

La integridad y capacidad de respuesta de los mecanismos inmunes inespecíficos y específicos (contra cualquier agresión y contra esa en particular) del huésped.

Por ello, al momento de elegir un antimicrobiano, debe considerarse no sólo la

susceptibilidad (“sensibilidad”) del agente infeccioso a los diferentes agentes antimicrobianos demostrada en laboratorio (in vitro) o supuesta experiencias previas, sino también las características farmacocinéticas (tránsito) y farmacodinámicas (modos de acción) de estos antimicrobianos en relación con

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el paciente en cuestión, el agente infeccioso y el tipo de infección (localización, etc.)1.

Farmacocinética

La farmacocinética (KP) comprende el paso de las drogas, en este caso los antimicrobianos, a través del organismo en función del tiempo y de la dosis.

1 Beltrán C. Farmacocinética y farmacodinamia de antimicrobianos: Utilidad práctica. Rev Chil Infect 2004; 21(Supl1):S39-S44.

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Incluye el conocimiento de parámetros tales como el Volumen aparente de distribución, el Clearance, la Vida Media Plasmática o Vida Media de Eliminación, y la Biodisponibilidad.

Volumen aparente de distribución: (Vd)

Es un parámetro farmacocinética que relaciona la dosis administrada con la concentración plasmática resultante. Es un concepto teórico ya que para la

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determinación del Vd se considera al organismo como un único compartimiento homogéneo en el que se distribuye el fármaco.

Puede variar de acuerdo a la proporción de grasa de cada organismo y al funcionamiento de los mecanismos de eliminación del fármaco en cuestión, así como modificarse en un mismo individuo como consecuencia del incremento de la permeabilidad vascular producido en algunas enfermedades como sepsis, quemaduras, cirrosis, insuficiencia cardíaca y al masivo aporte de fluidos.

Vida media plasmática: (T½) (o vida media de eliminación).

Es el tiempo necesario para eliminar el 50% del fármaco administrado del organismo. También puede definirse como el tiempo que tarda la concentración plasmática en reducirse a la mitad.

Clearance: (Cl)

Es la eliminación (depuración) de una droga por unidad de tiempo. Es generalmente constante dentro de las concentraciones terapéuticas. No indica cuanta es la cantidad de droga que se elimina sino el volumen de plasma que es eliminado de la droga por minuto:

Cl sistémico = Cl renal + Cl hepático + otros Cl

Concentración estable (estado estacionario) o “steady state”:

El T½, el Vd y el Cl determinan la frecuencia de la administración del fármaco y las dosis requerida para alcanzar el estado estacionario o steady state de una droga.

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Biodisponibilidad Fracción de la dosis administrada que llega al plasma y está disponible para cumplir el efecto farmacológico.

En el caso de los antimicrobianos, además de la mencionada Vida Media Plasmática, los parámetros farmacocinéticos más relevantes son la Concentración Máxima o Pico y el Área Bajo la Curva (AUC).

Concentración Pico o Cmáx:

Es la mayor concentración alcanzada o estimada en el compartimiento de referencia. Debe dejarse establecido cómo se determinó el nivel pico y su relevancia en el compartimiento de la infección. Se expresa como concentración (mg/l o mcg/ml).

AUC (o ABC):

Es el área bajo la curva concentración–tiempo durante las 24 hs en el estado estacionario. La AUC en los cálculos PK/PD es usada como un valor de referencia. Si no se indica otro período de tiempo mediante un sufijo, se asume el valor de 24 hs en el estado estacionario. Debe establecerse cómo se determinó la AUC, en base a la regla trapezoidal (regular o por regresión logarítmica lineal), en base a la dosis, el clearance y la biodisponibilidad, o en base a micro-constantes. En definitiva, este parámetro evidencia la exposición acumulativa del antimicrobiano, y se expresa como concentración en función del tiempo (mg.h/l o mcg.h/ml). (Figura 1).

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Debe considerarse que cambios en la perfusión sanguínea digestiva, subcutánea o muscular pueden modificar la absorción del fármaco por esas vías modificando las concentraciones obtenidas.

Diferencias en el grado de unión a las proteínas plasmáticas pueden derivar en modificaciones en la concentración del fármaco, y por lo tanto cambios sustanciales en la exposición de los tejidos al mismo, pues es la fracción libre la difunde desde la sangre a los mismos. Las concentraciones plasmáticas y

tisulares no siempre correlacionan en forma lineal en todos los antimicrobianos, aquellos con menor unión a proteínas (como las quinolonas) poseen una mayor correlación plasma/tejidos que aquellos que poseen una mayor unión a las mismas (beta-lactámicos).

La penetración tisular es relevante en infecciones de órganos con baja penetración habitual a los antimicrobianos como son el Sistema Nervioso Central, el ojo, los huesos, el páncreas y el pulmón. Ciertos trastornos, como es el caso de la meningitis bacteriana, pueden incrementar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica.

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Farmacodinamia

Es el estudio de efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus

mecanismos de acción2. En el caso de los antimicrobianos, sus efectos sobre el

organismo (por ejemplo, normalización de los glóbulos blancos y de la

temperatura corporal) son un resultado secundario a su interacción con el agente

patógeno. Se evalúa a través de parámetros como la Concentración Inhibitoria

Mínima (MIC) y la Concentración Bactericida Mínima (MBC) entre otros.

Clínicamente es de utilidad la evaluación la interrelación entre el perfil

farmacocinético de estos agentes y la susceptibilidad bacteriana a través de los

índices PK/PD, los cuales se componen de un farmacocinético (AUC, nivel pico,

etc.) y otro microbiológico (CIM, etc.), e Incluyen AUC/MIC, AUIC, Peak/MIC, el

T>MIC y Efecto Post-Antibiótico (PAE) entre otros3.

2 Ross E. The Pharmacological Basis of Therapeutics – Goodman & Gilman’s. 9th Edition. 3 Mouton JW, Dudley MN, Cars O, Derenfort H, Drusano GL. Standarization of pharmacokinectic/pharmacodynamic (PK/PD) terminology fonr anti-infective drugs. Int J Antimicrob Agents. 2002 Apr 19 (4), 28, 1-12.

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MIC (o CIM):

Concentración Inhibitoria Mínima. Cualquier cálculo de MIC debe incluir la

descripción del método por el cual se determinó la MIC o una referencia al

método publicado, por ej. NCCLS o BSAC. Se expresa en concentración (mg/l o

mcg/ml).

AUC/MIC (o ABC/CIM):

Es el área bajo la curva concentración tiempo durante 24 hs dividida por la MIC.

Si no figura otro tiempo en subíndice se asume que el valor es de 24 hs en

estado estacionario. Se expresa como tiempo (h).

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AUIC: Es el área bajo la curva por sobre la MIC; si no figura otro tiempo en subíndice, se asume que se calculó en 24 hs en estado estacionario. Para evitar mayores confusiones, la AUIC debe reservarse para aquellos casos en los cuales hayan sido medidos, y utilizados en el cálculo, los títulos inhibitorios. Deben evitarse términos como “AUIC (AUC/MIC)”. Para cualquier propósito práctico la expresión AUC/MIC debe utilizarse para relaciones PK/PD que involucren a la AUC y la MIC. Se expresa como tiempo (h) (figura 2).

Cmax/MIC (Peak/MIC):

Es la concentración pico dividida por la MIC. Es una relación numérica.

Tiempo>MIC (T>MIC):

Es el porcentaje acumulativo del tiempo durante el cual las concentraciones de la

droga exceden la MIC en condiciones de estado estacionario. Si el tiempo es

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diferente a 24 hs se debe dejar expresado. Si el antimicrobiano es administrado

por una vía diferente a la intravenosa en bolo (por ej. vía oral), debe tenerse en

cuenta para el cálculo al tiempo en el cual las concentraciones están por debajo

de la MIC en la porción ascendente de la curva. Se expresa como porcentaje.

Efecto Post-Antibiótico (PAE):

Es la supresión persistente del crecimiento bacteriano luego de una corta

exposición al antimicrobiano. Puede determinarse in vitro (en cultivos) o in vivo

(en inóculos en animales).

Actividad antibacteriana

El mecanismo de acción de cada familia de antimicrobianos determina una

cinética bactericida específica.

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Algunos, como las quinolonas, tienen una acción bactericida que depende de la

concentración (concentración-dependiente), lo que implica que su acción

bactericida es más rápida cuanto más alta es la Cmax, en particular frente a

inóculos bacterianos altos. En estos antimicrobianos, la concentración pico

(PEAK) obtenida y en segundo término la AUC se relacionan directamente con el

éxito clínico, más allá de las concentraciones posteriormente caigan por debajo de

la MIC de la bacteria a tratar, no produciéndose recrecimiento bacteriano

significativo (PAE) (Figura 3).

Como ejemplo, se determinó que, en el caso de la levofloxacina, los resultados clínicos y microbiológicos óptimos se obtienen, independientemente del sitio de la infección y de la bacteria involucrada,

cuando en paciente alcance una relación Cmax/MIC 12,2, la que corresponde a una evolución clínica y microbiológica favorable en el 99% y el 100% de los pacientes, respectivamente, en contraposición con el 83% y el 81%, respectivamente, si no se alcanza dicho valor4.

4 Amsden GW. Interrelationship of pharmacokinetics/pharmacodynamics: antibiotic dosing for the future. Eur Respir Mon, 2004, 28, 1–12

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Al utilizar este tipo de antibióticos, el objetivo es lograr Cmax/MIC o AUC/MIC muy altas, por lo cual es recomendable utilizar dosis altas y espaciadas. En el caso de las quinolonas AUC/MIC iguales a 125 o250 logran la erradicación bacteriana en 7 días, mientras que valores de AUC/MIC mayores a 250 logran una muerte bacteriana muy rápida, erradicando a la bacteria en menos de 2 días.

Los antimicrobianos que actúan sobre la pared bacteriana, como los beta-lactámicos, tienen un mecanismo de acción que depende en forma predominante del tiempo de exposición de la bacteria a concentraciones superiores a la MIC (tiempo-dependiente), por lo cual la eficacia máxima se logra obteniendo tiempos prolongados de concentración del antimicrobiano de 4 veces sobre la MIC de la bacteria (figura 4).

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Al utilizar estos antibacterianos, el objetivo es lograr tiempos sobre la CIM

(T>MIC) prolongados, lo cual también se asocia con AUC/MIC más altas.

Generalmente se recomienda utilizar dosis fraccionadas ajustadas a la vida media

del antimicrobiano. Esto es particularmente aplicable en bacterias muy sensibles o

inóculos bajos, pero frente a inóculos altos la Cmax cobra importancia, pudiendo no

alcanzarse la máxima actividad bactericida aun con relaciones Cmax/MIC de 128 o

más (figura 5).

Aplicación en la Práctica Clínica

En términos generales, al administrarse cualquier antibacteriano deben considerarse los niveles plasmáticos alcanzados y la MIC de las bacterias responsables de la infección, asegurándose la máxima eficacia terapéutica.

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En la práctica diaria no se mide habitualmente la concentración alcanzada del antimicrobiano administrado, si bien puede estimarse con bastante precisión mediante otras metodologías.

La penetración en los tejidos, por su parte, depende de diferentes factores tales como la difusión, el transporte activo, la liposolubilidad y la unión a proteínas, entre otros.

Si bien algunos antimicrobianos pueden presentar una limitada penetración en Sistema Nervioso Central (beta-lacta micos, quinolonas) esta puede verse favorecida por el aumento de permeabilidad secundaria a la infección, requiriéndose dosis mayores que las habituales.

En la osteomielitis, las quinolonas logran concentraciones superiores a la MIC de los principales patógenos habitualmente involucrados

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En el caso de infecciones severas o por agentes menos susceptibles, o en caso de compromiso de múltiples tejidos con diferencias en la penetración del antibacteriano, pueden asociarse dos o más antimicrobianos.

Por último cabe considerar, que el uso de dosis mayores del antimicrobiano

también se orienta tanto a disminuir la aparición de resistencia, mediante la

eliminación de potenciales mutantes, como a abreviar los tratamientos, facilitando

la adherencia a los mismos sin incrementar en forma considerable, en muchos

casos, la incidencia de efectos adversos (quinolonas).

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3. Por qué una dosis de 750mg de Levofloxacina.

La razón más importante de la concentración de 750mg de levofloxacina la encontramos en la “farmacocinética”.

Cuando se administra un Antibiótico (ATB) ocurren los siguientes eventos:

Estos eventos dependen de las características de cada ATB desde el punto de vista molecular y de su comportamiento en el organismo: FARMACOCINETICA.

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Luego tendrá que actuar sobre los microorganismos (MO) que se quieren erradicar, es decir, producir el efecto antimicrobiano: FARMACODINAMIA.

La relación entre ambas funciones es estrecha. Desde este punto de vista recordemos que existen dos grandes categorías de ATB:

1. Antibióticos cuya acción es “Tiempo Dependiente”.

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2. Antibióticos cuya acción es “Concentración o dosis dependiente”.

Antes de seguir adelante veamos cuáles son los ATB que entran en estas dos categorías:

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Para entender esta división recordemos qué pasa cuando el ATB ingresa al torrente sanguíneo:

su concentración va aumentando hasta alcanzar un pico máximo,

luego desciende en la medida que se metaboliza,

ingresa a los tejidos o se elimina.

Al hacerlo dibuja una curva que encierra una superficie cuyo límite inferior

es la Concentración Mínima Inhibitoria (CIM o MIC) del MO. Esta

superficie se denomina AREA BAJO LA CURVA INHIBITORIA(ABCI o

AUIC). Su dibujo y superficie varía con cada ATB frente a diferentes MO,

los cuales poseen diferentes CIMs (cada MO tienen una CIM diferente

para cada ATB con el cuál se lo quiera erradicar).

Cuando un ATB es dosis o concentración dependiente la estrategia para la erradicación consiste en lograr la mayor dosis posible para poder acortar los tiempos de tratamiento y lograr la mayor eficacia.

El aumento de las dosis puede conllevar un riesgo de intolerabilidad por parte del paciente, si el ATB tiene efectos adversos importantes.

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La actividad bactericida es la expresión farmacodinámica de la muerte bacteriana en función del tiempo, aunque también exhibe marcada dependencia de la concentración.

La levofloxacina mata rápidamente a las bacterias a la concentración máxima (pico) y continúa matándolas durante tanto tiempo como la concentración del ATB supere a la CIM de la bacteria.

Los modelos que estudian la resistencia en relación con la concentración tienen mucha importancia.

Hay una estrecha relación entre el ABC/CIM y la emergencia de resistencia.

Cuando este índice es menor a 100, se interpreta que la selección de resistencia por parte del ATB es muy posible.

Cuando se eleva la dosis, el área y el tiempo que dura el efecto bactericida es mayor, y por lo tanto el índice es mayor a 100, dando resultados terapéuticos eficaces.

Los picos altos prolongan el tiempo y logran actuar antes que emerjan bacterias

resistentes (generalmente ocurre a las 24 horas de exposición al ATB),

presumiblemente matando aquellas de bajo nivel de resistencia (que son las

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mutantes más frecuentes) e impidiendo que pasen a adquirir resistencia en

múltiples escalones o de alto nivel que son muchísimo menos frecuente en las

poblaciones bacterianas (recordar la concentración preventiva de mutantes).

El aumento de las dosis para mejorar la velocidad y eficiencia de la bactericida es posible cuando el ATB carece de efectos adversos importantes como es el caso de la levofloxacina.

La dosis de 750mg de levofloxacina la transforma en un antibiótico donde se privilegia la concentración y el TIEMPO DE APLICACIÓN (tratamiento).

La dosis de 750mg de levofloxacina, permite alcanzar una relación ABC/CIM mayor a 100, que ha demostrado ser ampliamente eficaz en el manejo de las neumonías adquiridas en la comunidad y aun en las nosocomiales.

En las Figuras que se muestran a continuación, se representan gráficamente dos situaciones:

- en la primera un ATB a una determinada dosis frente a un MO,

- y en la segunda, el mismo ATB en la misma dosis frente a otro MO.

Vemos que cada MO tiene una CIM diferente (señaladas por las líneas verde y roja en cada una de las figuras).

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En cada caso el AUIC o área bajo la curva inhibitoria, será totalmente diferente. La estrategia para ampliar el AUIC cuando la CIM del MO es elevada es aumentar la dosis del ATB (en el caso de los concentración dependiente y siempre que su tolerabilidad lo permita).

Si elevamos el pico el área aumentará aun frente a MO con CIM más elevada.

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Farmacocinética - Famacodinamia

El uso de levofloxacina de 750mg privilegia esta farmacocinética, permitiendo acortar los tiempos de tratamiento, evitando la presión de selección de resistencia en función del tiempo de exposición.

Parámetros Farmacocinéticas de la Levofloxacina.

Farmacocinética y dosis.

Su vida media de eliminación permite dosificarla cada 24 horas habitualmente y tiene excelente penetración tisular en tejido alveolar pulmonar.

Hasta hace poco tiempo se recomendaba la dosis de 500mg para las

infecciones respiratorias. Al analizar el comportamiento de la levofloxacina de

acuerdo a lo que hemos explicado (farmacocinética), se comprendió cómo es

posible reducir el tiempo de tratamiento con el aumento de la dosis diaria en las

patologías respiratorias: sinusitis, otitis, reagudización de bronquitis crónica y

neumonías de la comunidad y nosocomiales.

Muchas GUIAS TERAPEUTICAS colocan a la levofloxacina como un antibiótico

de segunda elección. Creemos que debería incluirse como una alternativa

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terapéutica eficaz en el manejo empírico de las infecciones respiratorias de la

comunidad.

INFECCIONES RESPIRATORIAS ALTAS

SINUSITIS

OTITIS

(NUNCA EN FARINGITIS)

INFECCIONES RESPIRATORIAS BAJAS

REAGUDIZACION DE BRONQUITIS CRÓNICA

NEUMONIA adquirida en la comunidad sin criterios de internación (Servicio de Urgencias).

NEUMONIA de origen comunitario con criterios de internación

NEUMONIA de origen comunitario grave con internación en UTI.

En las neumonías aspirativas, donde seguramente hay participación de MO

anaerobios NUNCA debe utilizarse como único ATB ya que la levofloxacina no

tiene actividad sobre los mismos.

Desde un punto de vista clínico Levofloxacina 750mg tiene tres ventajas:

posibilidad de tratar alérgicos a betalactámicos,

simplificación de manejo (dosis única y monoterapia)

posibilidad de realizar el tratamiento vía oral por menos tiempo.

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Desde un punto de vista teórico, se sabe que es activa sobre Neumococos sensibles (MO predominante en todas las infecciones respiratorias tanto altas como bajas, con excepción de la faringitis), sobre la mayoría de los resistentes a betalactámicos, sobre MO denominados atípicos (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittacci, Legionella pneumophila).

Además, posee una excelente difusión en tejido alveolar pulmonar.

Con estas se logra un índice terapéutico ideal.

Índice terapéutico =

Concentración en el sitio de la infección

CIM del MO

Recordando los mecanismos de resistencia. La levofloxacina oral comenzó a ser utilizada en el tratamiento de las infecciones

en concentraciones de 250 y 500 mg, en una sola toma diaria. Los resultados

obtenidos fueron buenos. Sin embargo, actualmente se registran microorganismos

(MO) resistentes, particularmente entre los bacilos gran negativos.

Recordemos que la resistencia a levofloxacina puede deberse a tres mecanismos y que puede producirse en “escalones”:

1. Alteración del sitio blanco (ADN girasa y topoisomerasa IV)

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2. Impermeabilidad

3. Eflujo

Hasta ahora se sabía que estos mecanismos eran codificados en el cromosoma de la bacteria y no se habían descrito plásmidos de resistencia; esto es ADN extracromosómico, capaz de ser transferido de una bacteria a otra.

Por lo tanto se presume que la aparición de la resistencia sería más lenta que la que afecta a los antibióticos con mecanismos de resistencia plasmídicos. Sin embargo han aparecido unos elementos transponibles, llamados integrotes, que son capaces de codificar resistencia a las flouroquinoloanas.

¿Qué impacto tiene esto en la clínica?

Por ahora no se han generalizado y no se ha visto un aumento de la resistencia por este mecanismo. Pero hay que tenerlo en cuenta pues el uso de otros antibióticos puede seleccionar también a las bacterias portadoras de estos integrotes.

¿Por qué aumenta la resistencia?

Es probable que las dosis no sean lo suficientemente altas como para vencer determinados parámetros o alcanzar una concentración suficiente en el sitio de la infección dejando microorganismos con “mutaciones“ en primer escalón, confierendo una resistencia de BAJO NIVEL soslayable generalmente con la dosis terapéutica. Pero existe el riesgo de que estas mutantes en primer escalón

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puedan multiplicarse y pasar a tener mutaciones en dos o tres escalones, las que darían resistencia de ALTO NIVEL.

¿La dosis de 750mg reemplazaría en todo los casos a la de 500mg?

NO TIENE SENTIDO PENSAR ESTO pues para determinadas patologías donde se alcanza fácilmente la concentración óptima de levofloxacina, las dosis ya propuestas sirven.

Recordemos que la denominada CPM (Concentración Preventiva de Mutantes)5, favorece a la levofloxacina dentro de las fluoroquinolonas, pues dicha concentración es alcanzada y se superada con las dosis terapéuticas ya establecidas en las infecciones más frecuentes.

4. Trabajos Científicos.

En esta parte del manual encontraremos aquellos estudios más importantes que dan soporte científico a nuestro producto.

Estos estudios están traducidos y resumidos para hacer más sencilla su interpretación.

5 Es la CIM de las cepas mutadas en un escalón que existen espontáneamente en una población bacteriana.

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a. A trial of high-dose, short-course levofloxacin for the treament of acute bacterial sinusitis.Otolaryngol Head Neck Surg. 2006 Jan;134(1):10-7.

Poole M, Anon J, Paglia M, Xiang J, Khashab M, Kahn J.

OBJECTIVO: Comparar dos dosis de levofloxacina en el tratamiento de la sinusitis bacteriana aguda.

DISEÑO DEL ESTUDIO: Estudio clínico multicéntrico comparando 750 mg de levofloxacina por día durante 5 días vs 500 mg de levofloxacina por día durante 10 días.

RESULTADOS: Se obtuvieron muestras de fluído sinusal mediante punción antral

(59,2%) o mediante endoscopía sinusal (40,8%). Entre los pacientes

microbiológicamente evaluables, el 91,4% (139/152) de los que recibieron la

dosis de 750 mg alcanzaron el éxito clínico vs el 88,6% (132/149) de los que

recibieron 500 mg (95% CI –10,0, 4,2). Las tasas de éxito clínico por patógeno

estuvieron por arriba del 90% en ambos grupos de tratamientos para los 3

patógenos típicos de la sinusitis aguda: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus

influenzae y Moraxella catarrhalis. El perfil de seguridad de ambas dosis fue

similar.

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CONCLUSIÓN: La levofloxacina en dosis de 750 mg por día durante 5 días no es inferior a 500 mg por día durante 10 días.

SIGNIFICACIÓN: 750 mg de levofloxacina por día durante 5 días representa un régimen de tratamiento seguro y efectivo para el tratamiento de la sinusitis bacteriana aguda.

b. High-dose, short-course levofloxacin for community - acquired pneumonia: a new treatment paradigm.

Clin Infect Dis. 2003 Sep 15;37(6):752-60.

Dunbar LM, Wunderink RG, Habib MP, Smith LG, Tennenberg AM, Khashab MM,

Wiesinger BA, Xiang JX, Zadeikis N, Kahn JB.

La levofloxacina demuestra una actividad bactericida concentración-dependiente

más estrechamente relacionada con los parámetros farmacodinámicos de las

relaciones entre el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) y la

concentración inhibitoria mínima (MIC) y la concentración plasmática máxima o

pico (Cmax) y la MIC. El incremento de la dosis de levofloxacina a 750 mg

explota estos parámetros mediante el aumento de las concentraciones pico de la

droga, permitiendo un curso de tratamiento más corto sin disminución del

beneficio terapéutico. Esto fue demostrado en un estudio multicéntrico,

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randomizado y a doble ciego que comparó dosis de levofloxacina de 750 mg por

día durante 5 días con 500 mg por día durante 10 días para el tratamiento de la

Neumonía Adquirida en la Comunidad Leve a Severa (NAC). En la población

clínicamente evaluable, la tasa de éxito clínico fue 92,4% (183 de 198 personas)

para el grupo con 750mg y 91,1% (175 de 192 personas) para el grupo con 500

mg (95% Intervalo de Confianza, -7,0 to 4,4). Las tasas de erradicación

microbiológica fueron 93,2% y 92,4% en los grupos con 750 mg y 500 mg,

respectivamente. Estos datos demuestran que la levofloxacina 750 mg por día

durante 5 días es al menos tan efectiva como 500 mg por día durante 10 días

para el tratamiento de la NAC leve a severa.

c. Patient stratification in the management of acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis: the role of levofloxacin 750mg.

Eur Respir J. 2005 Jun;25(6):1001-10

Martinez FJ, Grossman RF, Zadeikis N, Fisher AC, Walker K, Ambruzs ME, Tennenberg AM.

Este es el primer estudio clínico prospectivo en el cual pacientes con exacerbación aguda de Bronquitis Crónica fueren estratificados por el grado de enfermedad subyacente.

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Los pacientes no complicados fueron asignados al azar para recibir 750 mg de levofloxacina una vez al día (UD) durante 3 días o azitromicina UD durante 5 días. Los pacientes complicados fueron asignados al azar para recibir 750 mg de levofloxacina UD durante 5 días o amoxicilina 875 mg/clavulanato 125 mg dos veces al día durante 10 días.

A pesar de los tratamientos, los pacientes complicados demostraron menor éxito clínico y microbiológico que los no complicados. El éxito clínico para los pacientes clínicamente evaluables fue similar para la levofloxacina y la azitromicina (93 vs 90,1%, respectivamente), y la levofloxacina y la amoxicilina/clavulanato (79,2 vs 81,7%, respectivamente). Para los pacientes microbiológicamente evaluables, la respuesta clínica a la levofloxacina durante 3 días fue superior a la azitromicina durante 5 días (96,3 vs 87,4%, respectivamente), y la levofloxacina durante 5 días fue similar a la amoxicilina/clavulanato durante 10 días (81,4 vs 80,9%, respectivamente). La erradicación microbiologica fue superior para la levofloxacina durante 3 días comparado con la azitromicina durante 5 días (93,8 vs 82,8%, respectivamente), y similar para la levofloxacina y la amoxicilina/clavulanato durante 10 días (81,4 vs 79,8%, respectivamente). En conclusión, la levofloxacina 750 mg durante 3 días fue comparable a la azitromicina durante 5 días para los pacientes no complicados con exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica, mientras que 5 días de levofloxacina 750 mg fue comparable a 10 días de amoxicilina/clavulanato para las exacerbaciones bacterianas agudas complicadas de la bronquitis crónica.

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d. Clinical implications of 750 mg, 5-day levofloxacin for the treatment of community-acquired pneumonia.

Curr Med Res Opin. 2004 Sep;20(9):1473-81.

File TM Jr, Milkovich G, Tennenberg AM, Xiang JX, Khashab MM, Zadeikis N.

OBJETIVO: Evaluar el tiempo hasta la resolución de los síntomas y la transición de la vía IV a la Oral en pacientes con Neumonía Adquirida en la Comunidad (NAC) tratados con 750 mg o 500 mg de levofloxacina.

DISEÑO DEL ESTUDIO: Análisis retrospectivo de subconjuntos de un estudio mutlitcéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado comparando 750mg de levofloxacina durante 5 días y 500 mg de levofloxacina durante 10 días para el tratamiento de la NAC.

PACIENTES Y MÉTODO: Un total de 528 con NAC fueron incluidos. Al tercer día de tratamiento se recalcularon los síntomas de base, y en los pacientes internados se registró el tiempo de transición de la vía IV a la oral.

RESULTADOS: Sobre la población total, el 67,4% de los pacientes que

recibieron 750 mg de levofloxacina estuvieron afebriles hacia el 3er día de

tratamiento, en comparación al 54,6% de los pacientes tratados con 500 mg (P

= 0,006). Los pacientes que comenzaron con 750 mg de levofloxacina IV (N =

108) pasaron a la vía oral en un promedio de 2,68 días mientras que en los que

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comenzaron con 500 mg IV (N = 124) el promedio fue de 2,95 días (P =

0,144). El tiempo medio para el cambio de la vía IV a la oral fue de 2,35 días y

2,75 días para los pacientes que recibieron 750 mg y 500mg de levofloxacina

respectivamente ( P = 0,098, test Log Rank). Para el 3er día de tratamiento, el

68% de los pacientes que recibían la dosis de 750 mg de levofloxacina habían

pasado de la vía IV a la oral, en comparación con el 61% de el grupo de los que

recibían 500 mg (P = 0,280). Los perfiles de seguridad fueron comparables en

entre los dos regímenes.

CONCLUSIONES: La dosis de levofloxacina de 750 mg obtuvo una mayor

proporción de pacientes con resolución de los síntomas de NAC para el día 3 en

comparación con el tratamiento con 500 mg. Consecuentemente, el régimen de

750mg tendió a una transición más rápida a la vía oral, con una reducción

potencial en los costos del tratamiento. El tiempo de transición de la vía IV a la

oral fue determinado por la discreción de los investigadores más que por un

protocolo establecido. Adicionalmente, no se registró el tiempo de estadía en este

estudio, el cual puede impactar significativamente en los costos generales de

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tratamiento. Se requieren más estudios para comprender completamente el

impacto económico del régimen de 750mg de levofloxacina durante 5 días.