Meccanismo d’azione dei farmaci antiflogisticieventi Fiera ... · antistaminici, i cromoni, gli antinfiammatori steroidei (FAS - glucocorticoidi), gli antinfiammatori non steroidei

Meccanismo d’azione dei farmaci antiflogisticiFiera Internazionale del Bovino da Latte.

Cremona 25-28 ottobre 2007

ANNA ZAGHINI

Dipartimento di Sanità Pubblica Veterinaria e Patologia Animale - Facoltà di Medicina Veterinaria - AlmaMater Studiorum - Università di Bologna

eventisivar

A. Zaghini. Large Animal Review 2007; 13: 277-282 277

PREMESSA

Scopo della presente rassegna è quello di focalizzare i meccani-smi di azione dei farmaci antinfiammatori utilizzati in Medi-cina Veterinaria. Dopo un breve cenno ai meccanismi che sonoalla base del processo infiammatorio, verranno considerati gliantistaminici, i cromoni, gli antinfiammatori steroidei (FAS -glucocorticoidi), gli antinfiammatori non steroidei (FANS), imodulatori della funzione dei leucotrieni ed i FANS donatoridi ossido nitrico (NO-FANS). Dei diversi gruppi di farmaci, ol-tre alla farmacodinamica, saranno considerati anche gli effettiindesiderati/tossici sia di tipo secondario che collaterali.

MECCANISMI ALLA BASE DEIPROCESSI INFIAMMATORI: CENNI

Il processo infiammatorio coinvolge una serie di meccanismiche possono essere innescati da numerosi stimoli (es. agentiinfettivi, interazioni antigene-anticorpo, stimoli termici o fi-sici, ecc.); la capacità di iniziare una risposta infiammatoriarappresenta quindi un essenziale meccanismo di difesa, daparte dell’organismo, contro i patogeni ed i traumi. Tuttavia,in alcune situazioni, la risposta infiammatoria può essere ec-cessiva o prolungata senza nessun apparente vantaggio. Ingenerale, la risposta infiammatoria aspecifica, è caratterizza-ta da reazioni molto potenti e rapide, che agiscono “ad am-pio spettro”, cioè nei confronti di grandi categorie di eventiestranei. Sicuramente l’infiammazione, il dolore e la febbre

rappresentano causa di sofferenza e di stress per l’animale, edil contrastarle, da una parte, rientra nel comportamento eti-co del Medico Veterinario, e dall’altra, è alla base di una mag-giore velocità e probabilità di guarigione.Tuttavia gli antiinfiammatori, accanto ad una ben nota uti-lità terapeutica, sono quasi sempre contraddistinti anche danumerosi effetti indesiderati/tossici, per cui la scelta dell’an-tiinfiammatorio giusto deve essere il più possibile “raziona-le”, quindi basata sulla corretta diagnosi, ma anche su ade-guate conoscenze farmacodinamiche e farmacocinetiche del-le molecole in oggetto.Sicuramente, il sempre maggiore uso e successo di queste so-stanze, anche in campo veterinario, è dovuto alla sintesi dimolecole sempre più potenti, a sua volta determinata dallesempre maggiori conoscenze relative ai meccanismi di azio-ne che permettono di definirne meglio le potenzialità appli-cative. Infatti le conoscenze delle caratteristiche funzionalidel processo infiammatorio hanno evidenziato i numerosipunti (bersagli farmacologici) dove “il farmaco” può in-fluenzarne l’evoluzione promuovendo potenti inibizioni ostimolazioni (modulazione del processo infiammatorio) (Fi-gura 1).

ANTIISTAMINICI E CROMONI

L’istamina è stata uno dei primi mediatori del processo in-fiammatorio ad essere identificato. Sebbene siano disponibi-li numerosi antagonisti del recettore H1 dell’istamina, questi

RIASSUNTOCome in Medicina Umana, anche in Medicina Veterinaria, gli antiflogistici (steroidei e non steroidei [FANS]) rivestono unagrande importanza terapeutica in tutte le specie animali. L’infiammazione è una normale risposta protettiva ad un danno tes-sutale causato da traumi fisici, da sostanze chimiche o da microrganismi. Si tratta di un processo molto complicato nell’ambi-to del quale la “cascata dell’acido arachidonico” rappresenta il meccanismo fisiopatologico che può essere efficacemente mo-dulato per mezzo di farmaci. Questa cascata può essere interrotta a tre livelli differenti: 1) liberazione dell’acido arachidonicodai fosfolipidi di membrana [glucocorticoidi]; 2) ossidazione dell’acido arachidonico dalle cicloossigenasi (COX) [FANS anti-COX]; 3) ossidazione dell’acido arachidonico dalle lipoossigenasi (LOX) [FANS anti-LOX]. I glucocorticoidi esercitano unapotente azione antinfiammatoria inibendo la sintesi di proteine pro-infiammatorie (citochine), ma soprattutto inducendo lasintesi di proteine anti-infiammatorie (lipocortine) in cellule come i fibroblasti, i neutrofili, i macrofagi. I FANS sono un grup-po di sostanze chimicamente distinte che si differenziano per la loro attività antipiretica, analgesica ed antinfiammatoria. Essiagiscono principalmente attraverso l’inibizione delle COX che catalizzano la prima fase della biosintesi dei prostanoidi; ne con-segue che gli effetti indesiderati di questi farmaci sono una conseguenza inevitabile degli effetti terapeutici ricercati. Per mi-gliorarne la maneggevolezza, recentemente l’attenzione viene rivolta alla possibilità di inibire contemporaneamente la via ci-cloossigenasica e la via 5-lipoossigenasica (FANS inibitori duplici COX/LOX). Infine, date le potenzialità farmacologiche del-l’ossido nitrico (NO) notevole interesse riveste la sintesi di FANS in grado di liberare NO (FANS donatori di NO o NO-dona-tori).

PAROLE CHIAVEFarmaci antinfiammatori steroidei e non-steroidei; Meccanismo di azione; Effetti farmacologici; Tossicità.

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278 Meccanismo d’azione dei farmaci antiflogistici

sono utilizzati soprattutto nel controllo del processo infiam-matorio scatenato dall’istamina (farmaci anti-allergici). LaTabella 1 riassume le principali caratteristiche dei principiattivi più comunemente utilizzati.Va sottolineato come, attualmente, gli antistaminici di 2a ge-nerazione siano utilizzati quasi esclusivamente in campoumano.Per quanto riguarda i cromoni (sodio cromoglicato e sodionedocromile), ad oggi sono considerati soprattutto per il lo-ro aspetto antiinfiammatorio. Sono farmaci utilizzati princi-palmente nella “prevenzione” delle manifestazioni allergi-co/infiammatorie. Infatti agiscono sulla liberazione, indottada IgE e da stimoli non immunogeni, di mediatori quali:istamina, serotonina, leucotriene B4 (LTB4), fattori chemio-tattici per i neutrofili e gli eosinofili, citochine, tumor necro-sis factor (TNFa). Prevengono inoltre la liberazione di me-diatori dell’infiammazione e di sostanze broncospastiche e

Figura 1 - Principali mediatori dell’infiammazione.

1a GENERAZIONE

Etilendiamine: - Sedazione moderata (++) - Lieve azione antimuscarinica (+) - I più specifici tra gli anti H1

pirilamina di 1a generazionetripelennamina - Comune insorgenza di antazolina disturbi gastroenterici e

sensibilizzazione cutanea

Etanolamine: - Sedazione marcata (+++) - Marcata azione antimuscarinica (+++) - Il dimenidrinato è un sale difenidramina - Effetti antiemetici marcati (+++) - Azione anestetica locale della difenidramina con la dimenidrinato 8-cloroteofillinaclemastinadoxilamina

Alchilamine: - Sedazione lieve (+) - Lieve azione antimuscarinica (+) - Sono i composti più potenticlorfeniramina - Comune insorgenza di effetti bromfeniramina eccitativitriprolidina

Fenotiazine: - Sedazione marcata (+++) - Marcata azione antimuscarinica (+++) - Comune insorgenza di prometazina - Effetti antiemetici marcati (+++) - Azione β-bloccante fotosensibilizzazionetrimeprazina - Azione anestetica locale - Privi di azione metdilazina antidopaminergica

Piperazine: - Sedazione moderata (++) - Lieve azione antimuscarinica (+) - Idrossizina produce ciclizina - Effetti antiemetici moderati (++) sedazione marcata (+++)clorciclizina - Tra gli anti H1 di 1a

idrossizina generazione, idrossizina e cinnarizina meclizina hanno la durata meclizina d’azione più lunga

Piperidine: - Sedazione moderata (++) - Moderata azione antimuscarinica (++) - Ciproeptadina mostra ciproeptadina - Azione antiserotoninergica marcata azione fenindamina antiserotoninergicaazatidina FASamitriptilina

2a GENERAZIONE

Alchilamine: - Sedazione scarsa o nulla (+/-)acrivastina

Piperazine: - Sedazione scarsa o nulla (+/-) - Azione antinfiammatoria cetrizina H1-indipendentelevocetrizina

Piperidine: - Sedazione scarsa o nulla (+/-) - Azione antinfiammatoria fexofenadina H1-indipendenteloratadinadesloratadina

Tabella 1 - Caratteristiche delle principali famiglie di antistaminici (anti- H1).

Famiglie chimiche Effetti centrali Azioni Commentie principi attivi H1 -correlati H1-indipendenti



citotossiche da macrofagi, linfociti, eosinofili e neutrofili. In-fine, sarebbero in grado di inibire l’attivazione di cellule flo-gistiche indotte da sostanze chemiotattiche.

INIBITORI DELLA CASCATADELL’ACIDO ARACHIDONICO

Il meccanismo fisiopatologico del processo infiammatorioche ancora oggi può essere modulato nella maniera più effi-cace, è rappresentato dalla “cascata dell’acido arachidonico”(Figura 2) che regola la sintesi e porta alla liberazione dei duepiù importanti mediatori dell’infiammazione: i prostanoidi(prostaglandine, prostacicline e trombossani) ed i leucotrieni(LT).Questa serie di reazioni a cascata può essere interrotta a trelivelli diversi, in tutti i casi ne derivano utili azioni farmaco-logiche:1) interruzione della liberazione di acido arachidonico daifosfolipidi di membrana per opera della fosfolipasi A2 (glu-cocorticoidi);2) ossidazione enzimatica dell’acido arachidonico da partedelle cicloossigenasi (COX), con formazione di prostanoidi(FANS anti-COX);3) ossidazione enzimatica dell’acido arachidonico da partedelle lipoossigenasi (LOX) (FANS anti-LOX).

GlucocorticoidiQuesti farmaci sono caratterizzati da una potente azione an-tinfiammatoria che si evidenzia con l’inibizione della sintesidi proteine pro-infiammatorie come le citochine; tuttavia,data la loro natura steroidea, la loro più importante funzio-ne antinfiammatoria è determinata dall’induzione della sin-tesi (espressione genica) di lipocortine (es. lipocortina-1) incellule coinvolte nel processo flogistico (fibroblasti, neutrofi-li, macrofagi). Queste proteine hanno un’azione anti-fosfoli-pasica, quindi bloccano la liberazione di acido arachidonicodalle membrane cellulari. Oltre alla contemporanea inibizio-ne della sintesi di prostanoidi e di leucotrieni, svolgono altrieffetti molto importanti nel processo infiammatorio rappre-sentati essenzialmente da:- stabilizzazione delle membrane cellulari (minor rilascio di

mediatori)- inibizione della fagocitosi (neutrofili e macrofagi)- inibizione della migrazione leucocitaria

- inibizione della risposta proliferativa cellulare (fibroblasti)- inibizione della produzione di citochine e di anticorpi.A questi effetti si deve aggiungere una potente azione immu-nosoppressiva, che li rende particolarmente utili nel tratta-mento delle flogosi immuno-mediate.La Tabella 2 riporta le principali caratteristiche di alcuni glu-cocorticoidi comunemente utilizzati.Numerosi sono i fattori che possono condizionare la rispostaa questi farmaci; tra i più importanti vanno segnalati: unacompromissione della funzionalità epatica che, da una partepotrebbe diminuire considerevolmente l’azione dei profar-maci (es. prednisone), mentre dall’altra potrebbe ritardaremolto l’escrezione di quei farmaci che hanno bisogno di unelevato metabolismo. Quando si usano questi antinfiamma-tori, va posta inoltre una particolare attenzione alle intera-zioni farmacologiche, sia per le loro capacità di determinareinduzione o inibizione enzimatica, sia per la elevata percen-tuale di legame con le sieroproteine che li contraddistingue.Il limite più grande all’impiego terapeutico dei glucocorti-coidi è rappresentato dagli effetti tossici che si manifestano acarico del metabolismo lipidico, protidico, glucidico, ma so-prattutto a carico dell’equilibrio idrico-salino. Proprio perridurre il più possibile questi effetti tossici, alcuni frammen-ti peptidici della lipocortina-1 vengono studiati per la pro-gettazione di farmaci in grado di “mimare” i suoi effetti, chequindi manterrebbero la potente attività anti-infiammatoria,ma sarebbero contraddistinti da effetti indesiderati/tossicimolto inferiori.

Antiinfiammatori non steroidei (FANS; farmaci aspirino-simili)Gli antinfiammatori non steroidei, inizialmente definiti co-me “farmaci aspirino-simili”, costituiscono un gruppo moltoeterogeneo di molecole in grado di modulare la “cascata del-l’acido arachidonico” a livello dell’ossidazione enzimaticadell’acido arachidonico stesso ad opera delle ciclossigenasi(COX) con la mancata sintesi di prostanoidi. Poiché alcuni diquesti ultimi sono coinvolti anche in altri meccanismi fisio-patologici (genesi e trasmissione dell’impulso sensoriale[dolore]; termoregolazione, ecc.), i FANS possono essere piùcorrettamente definiti come “antinfiammatori, analgesici edantipiretici”.I primi veri progressi nella conoscenza dei meccanismi diazione di queste molecole risalgono agli anni ’70, quando fudimostrato che sono inibitori della prostaglandin-sintetasi ociclossigenasi, enzima fondamentale nella sintesi dei prosta-noidi (prostaglandine, prostacicline, trombossani). Nono-stante molte siano state le dimostrazioni di questo meccani-smo, di difficile comprensione risultavano ad esempio:1) l’assoluta mancanza di una relazione struttura/attività, es-sendo tutte molecole strutturalmente e chimicamente moltodiverse tra loro;2) i diversi effetti farmaco-tossicologici (diversità tra le mo-lecole nella potenza degli effetti antinfiammatori, analgesicied antipiretici, come pure nella incidenza degli effetti indesi-derati/tossici), non sono spiegabili solo sulla base delle diffe-renze cinetiche.Infine, essendo le prostaglandine, insieme agli altri prosta-noidi, coinvolte anche nella regolazione di numerosi proces-si fisiologici responsabili dell’omeostasi dell’organismo, erappresentando anche il bersaglio di queste sostanze, risultaevidente come gli effetti tossici indesiderati che si possonoFigura 2 - Cascata dell’acido arachidonico.



osservare in corso di terapia, siano una conseguenza inevita-bile del meccanismo d’azione responsabile dell’effetto tera-peutico cercato.Le ricerche via via sempre più approfondite hanno dimo-strato l’esistenza di due isoforme di COX, codificate da genidiversi:- la COX-1 fisologica, costitutivamente espressa nelle cellu-

le, responsabile della formazione dei prostanoidi “fisiologi-ci” protettivi

- la COX-2 patologica, inducibile che presiede alla sintesidelle prostaglandine pro-infiammatorie.

Di conseguenza, gli effetti terapeutici dei FANS sono attri-buibili all’inibizione della COX-2, mentre gli effetti indeside-rati all’inibizione della COX-1 costitutiva. Quindi, il poterdisporre di molecole in grado di agire selettivamente sullaCOX-2 (celecoxib, rofecoxib) determina sicuramente unamaggiore tollerabilità rispetto ai FANS classici, a parità di ef-ficacia terapeutica.L’esistenza di queste due isoforme di COX fornisce una spie-gazione sia della apparente mancanza del rapporto struttu-ra/attività, ma anche della differente tollerabilità, in partico-lare di quella gastrica.Per approfondire ulteriormente le conoscenze su questi far-maci e per determinarne un uso terapeutico più razionale,sono stati messi a punto test in vitro che permettono di valu-tare separatamente l’attività inibitoria di una stessa moleco-la di FANS su ciascuna delle isoforme, definendone la poten-

za inibitoria o affinità (IC50 = concentrazione della sostanzanecessaria per ottenere il 50% di inibizione dell’attività enzi-matica) e la selettività per le due isoforme di COX, (ratioCOX-1/COX-2 = rapporto tra i valori di IC50 per COX-1 evalori di IC50 per COX-2). Sulla base della loro interazionecon questi enzimi, i FANS possono essere suddivisi in treclassi principali:

- inibitori preferenziali (ratio < 1) o selettivi (ratio << 1) perla COX-1 (piroxicam, aspirina)

- inibitori non selettivi (ratio = 1) (ibuprofene, naproxene)- inibitori preferenziali (ratio > 1) o selettivi (ratio >> 1) per

la COX-2 (celecoxib, rofecoxib, firocoxib, deracoxib, me-loxicam, nimesulide, etodalac).

Sicuramente questa classificazione riveste una grande im-portanza nell’uso clinico dei FANS poiché consente di sce-gliere la molecola più adatta alla situazione patologica deter-minando il minor grado possibile di problemi tossicologici.Tuttavia sono molti gli aspetti che possono condizionare lerisposte terapeutica e tossicologica e che non emergono daquesta classificazione. Ad esempio:

a) l’esistenza di differenze specie-specifiche della strutturamolecolare delle COX può modificare l’affinità e/o la se-lettività dei farmaci per le COX di specie animali diffe-renti. Risulta quindi impossibile estrapolare i valori delle

CORTISONE Importante funzionalità↓ epatica

IDROCORTISONE + Scarsa +++ +++ <18 h

PREDNISONE Importante funzionalità ↓ epatica

PREDNISOLONE + + +++ +++ <18 h

6α-metil EffettiPREDNISOLONE ++ +++ + 18-30 h antiossidanti

LAZZAROIDI

DESAMETAZONE +++ +++ + ++ >30 h

BETAMETAZONE +++ +++ + ++ >30 h

TRIAMCINOLONE +++(?) ++ + ++ 18-30 h

TRIAMCINOLONE ++ ++ + ++ Scarso 17α-acetonide assorbimento

BETAMETAZONE17α-valetato +++ +++ ++++ ++

BECLOMETAZONE17α, 21diproprionato Importante funzionalità

↓ +++ +++ ++++ ++ epaticaBECLOMETAZONE

17α- propionato

FLUNISONIDE ++ ++ +++

BUDESONIDE +++ ++++ +++

FLUTICAZONE +++ +++ +++

Tabella 2 - Caratteristiche di alcuni glucocorticoidi.

SELETTIVITÀ AFFINITÀ METABOLISMO LEGAME DURATA NOTESIERO-PROT D’AZIONE

SIS

TE

MIC

IT

OP

ICI

INA

LAT

OR

I



ratio di un FANS da una specie all’altra.b) la classificazione dei FANS basata sulla selettività anti-

COX non tiene conto della potenza inibitoria delle mole-cole, quindi è richiesta una particolare attenzione al do-saggio di questi farmaci ed è fondamentale non “adatta-re” dosaggi stabiliti su una determinata specie animale adun’altra;

c) la suddetta classificazione non tiene conto anche delmeccanismo con il quale gli enzimi vengono inibiti. In-fatti può essere caratterizzato da una COMPETIZIONESEMPLICE (competizione reversibile con l’acido arachi-donico che forma rapidamente un complesso enzima-inibitore facilmente dissociabile), da una COMPETIZIO-NE TEMPO-DIPENDENTE (lentamente reversibile) oda una COMPETIZIONE TEMPO-DIPENDENTE IR-REVERSIBILE. Alcuni esempi sono riportati in Tabella 3.

Benché il modello COX-1/COX-2 abbia consentito di mi-gliorare considerevolmente l’impiego di queste molecole interapia, non consente ancora di spiegare molti altri aspettidell’inibizione farmacologica del sistema cicloossigenasico.Ad esempio nel caso dell’acetaminofene (paracetamolo),questo modello non consente di interpretare la mancanza dieffetti antinfiammatori di questo principio attivo che, vice-versa, risulta caratterizzato da potenti effetti antipiretici edanalgesici COX-mediati a livello del Sistema Nervoso Cen-trale (SNC). Recentemente è stata dimostrata l’esistenza diuna variante della COX-1, la COX-3, codificata dallo stessogene, ma principalmente espressa nel SNC e particolarmen-te sensibile all’attività inibitoria di paracetamolo e congene-ri. Tuttavia, questa COX-3 sarebbe un enzima costitutivo, sa-rebbe espressa soprattutto a livello corticale e non, ad esem-pio, a livello ipotalamico, infine, al momento della percezio-ne centrale del dolore, si assiste ad una brusca up-regulationdella COX-2 e non della COX-3. Questo particolare compor-tamento della COX-2 centrale, dove è costitutivamenteespressa ma può anche essere facilmente indotta, suggeriscel’esistenza di una variante COX-2b riconosciuta dal parace-tamolo e responsabile degli effetti centrali analgesici ed anti-piretici di questo FANS.

Modulatori della funzione dei leucotrieni ed inibitoriduplici COX/LOXAl momento hanno ancora un uso quasi esclusivamenteumano, ed in parte, anche in questo settore, sono ancora og-getto di studio, molecole che agiscono sempre lungo la “ca-scata dell’acido arachidonico” ma a livello dei leucotrieni.Questi prodotti della via lipoossigenasica giocano un ruolo

importante nella modulazione del processo infiammatorio,in particolare LTB4 è un potente agente chemiotattico per ileucociti e svolge importanti funzioni nello sviluppo delle ul-cere gastrointestinali. Infine i leucotrieni inducono anche lasintesi e la liberazione di mediatori pro-infiammatori qualile interleuchine ed il PAF.Molecole come: zafirlukast, montelukast, pobilukast e pran-lukast sono caratterizzate da una elevata azione antagonistanei confronti dei recettori per i leucotrieni. Viceversa, so-stanze come zileuton, rappresentano gli inibitori della sinte-si dei leucotrieni, agendo a livello dell’enzima lipoossigenasi.Altrettanto recenti sono gli inibitori duplici COX/LOX. Prin-cipi attivi come tepoxalin e licofelone sono tra i farmaci dielezione per il trattamento delle affezioni broncopolmonarisoprattutto in campo umano (i leucotrieni sono potentibroncocostrittori) e sono caratterizzati da una elevata poten-za antiinfiammatoria associata ad una maggiore tollerabilitàgastroenterica rispetto ai FANS tradizionali. Tuttavia, te-poxalin, un inibitore COX1 preferenziale/LOX, è soggetto aduna degradazione metabolica molto veloce, con formazionedi un metabolita ancora attivo, ma con un’attività esclusivaanti-COX. Di conseguenza, in vivo, l’inibizione duplice risul-terebbe molto breve. L’utilità di questi COX/LOX-inibitori,sarebbe anche supportata dall’osservazione che una forteinibizione cicloossigenasica FANS-indotta è spesso associataad un incremento della produzione di leucotrieni attribuibi-le alla deviazione del metabolismo dell’acido arachidonico.

FANS donatori di ossido nitrico (NO-FANS)L’ossido nitrico (NO), da molti considerato solo come un in-quinante atmosferico, in realtà è anche una sostanza endoge-na biologicamente attiva che svolge importanti processi biolo-gici (a livello: cardiovascolare, respiratorio, di sistema nervosocentrale e periferico, ecc.). NO viene prodotto in differenti ti-pi cellulari ad opera della NO-sintasi e, tra i vari effetti, insie-me alle prostaglandine, riveste un ruolo fondamentale nelmantenimento dell’integrità delle mucose ed in particolare diquella gastrica. Di conseguenza, l’impiego di molecole diFANS in grado di liberare NO (NCX-4016: nitro-aspirina) po-trebbe controbilanciare gli effetti negativi gastroenterici legatialla inibizione della sintesi delle prostaglandine. Infine è statodimostrato che NO gioca un ruolo modulatore importante incondizioni in cui sono attivamente coinvolti elementi quali lepiastrine, le cellule endoteliali ed altre cellule ematiche che ri-vestono un ruolo importante nel processo infiammatorio. Diconseguenza i FANS donatori di NO avrebbero un’attività an-tiinfiammatoria molto potenziata.

IBUPROFENE LEGAME DEBOLEPIROXICAM - Rapidamente reversibile - Breve durataSULINDAC - Eventualmente sormontabile - Concentrazione dipendentiNAPROXENE COMPETITIVO - Condizionati dalla cinetica

REVERSIBILEINDOMETACINADICLOFENAC LEGAME TENACE - Effetto prolungatoROFECOXIB/ - Lentamente reversibile - Meno condizionati dalla CELECOXIB - Difficilmente sormontabile cinetica

ASPIRINA COMPETITIVO IRREVERSIBILE - Effetto prolungato(sintesi ex novo di COX)

Tabella 3 - Meccanismo di COX-inibizione esercitato dai FANS.

FANS MECCANISMO di INIBIZIONE EFFETTI



CONCLUSIONI

A conclusione di questa breve rassegna va sottolineato come,ancora oggi, non esista l’antiinfiammatorio “ideale”, nono-stante si assista ad una continua evoluzione delle conoscenzee nonostante questa categoria di farmaci sia continuamenteoggetto di studio sia nella medicina Umana che in quella ve-terinaria. In generale sono tutte molecole caratterizzate daun’attività farmacologica molto buona, ma quasi sempre in-dissociabile da effetti secondari anche molto gravi, di conse-guenza è assolutamente necessario l’utilizzo “razionale” degliantinfiammatori. Se non è possibile disporre di un antin-fiammatorio ideale, è tuttavia possibile un “utilizzo ideale”degli antinfiammatori.

RINGRAZIAMENTI

Si ringrazia la Prof.ssa Chiara Belloli per il prezioso materialeche ha messo a disposizione.

❚ Mechanism of action of anti-inflammatory drugs

SUMMARYAs well as in Human Medicine, also in Veterinary Medicine,the anti-inflammatory drugs (steroidals and no-steroidals[FANS]) are very important drugs commonly used in all ani-mal species. The inflammatory process involves a series ofevents that can be elicited by numerous stimuli (infectiousagents, thermal or mechanical, physical and chemical stimu-li). The main function of this complex process is to protectthe animal organism against external injuries. Inside thisprocess, the “arachidonic acid cascade” represents the phy-sio-pathological mechanism that drugs can modulate effica-ciously. Three are the steps of the arachidonic acid cascadethat anti-inflammatory agents can interrupt: 1) the libera-tion of arachidonic acid from membrane phospholipids[(glucocorticoids]; 2) the oxidation of arachidonic acid bycyclooxygenases (COX) [anti-COX FANS]; the oxidation ofarachidonic acid by lipoxygenases (LOX) [anti-LOX FANS].The potent anti-inflammatory action of glucocorticoids oc-curs by means the inhibition of pro-inflammatory proteinsynthesis (cytokines), and moreover, the induced synthesis of

a protein or a family of proteins (lipocortins). FANS are a he-terogeneous group of compounds; they are antipyretic, anal-gesic, and anti-inflammatory, but there are important diffe-rences in their activities. Their pharmacological actions arerelated to the COX block in the first steps of prostanoidsynthesis. FANS adverse and/or toxic effects are the directconsequence of their mechanism of action and are strictlyrelated to the therapeutic effects. To improve the therapeuticindex of these drugs, the new perspectives are turned on thesimultaneous inhibition of the cyclooxygenase and the 5-li-poxygenase ways [FANS COX/LOX inhibitors]. Finally, ba-sed on the knowledge of the pharmacologic properties of ni-tric oxide (NO), the synthesis of FANS able to release NO[NO donors FANS] is of great interest.

KEY WORDS Steroidal and nonsteroidal anti-inflammatory drugs; Mecha-nism of action; Pharmacological action; Toxicity.

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