3232 Medical Tribune · Nr. 3 · März 2018 · Onkologie · HämatologieMEDIZIN

Impressum | Idee und Konzeption: Inter Medical Sonderpublikationen · Redaktion: Christine Vetter · Leitung Corporate Publishing: Hannelore Schell · Mit freundlicher Unterstützung der Roche Pharma AG · Medical Tribune Onkologie 3/2018 – 28452

Der Verlag ist für die Richtigkeit der Beiträge nicht verantwortlich. Die presserechtliche Haftung liegt bei den jeweiligen Unternehmen.

EXPERTEN-ROUNDTABLE

vante Situation sowie vollständige „Post-Marketing“-Untersuchungen zur Sicherheit und eine präzise Zu-ordnung zum jeweiligen Präparat in zentralen Registern.

Außerdem müsse die Entschei-dung zum Austausch des Origina-tors durch einen biosimilaren An-tikörper stets in Therapeutenhand liegen. Ferner dürfe es zum jetzigen Zeitpunkt ohne das Vorliegen von Langzeitdaten zur Sicherheit und Ef-fektivität keinesfalls vorgeschriebene Verordnungsquoten geben.

Besondere Herausforderung

in der Onkologie

„Ansonsten wird die Evidenz ausge-hebelt“, so der Kommentar von

Biosimilare Antikörper – ähnlich, aber keineswegs identisch

Es gibt noch einige off ene Fragen zum Einsatz von biosimilaren Antikörpern in der Onkologie

FRANKFURT. Antikörper haben einen Siegeszug in der Me-

dizin angetreten, ein Trend, der sich insbesondere in der On-

kologie fortsetzt. Zunehmend drängen nunmehr biosimilare

Antikörper auf den Markt und es steigt der ökonomische

Druck, die preiswerteren Präparate zu verordnen. Doch sind

biosimilare Antikörper ebenso wirksam und sicher wie die

Originale, denen sie nur ähnlich, mit denen sie aber nicht

identisch sind? Welche Konsequenzen ergeben sich aus dem

Prinzip der Extrapolation? Und ist ein Switch – allein be-

gründet durch geringere Therapiekosten – medizinisch und

ethisch vertretbar? Welche Regularien sind bei der Verord-

nung der biosimilaren Antikörper zu beachten? Die relevan-

ten Fachgesellschaften haben inzwischen Positionspapiere

zu dieser Thematik verö% entlicht, die von Experten bei

einem Roundtable-Gespräch in Frankfurt diskutiert und

eingeordnet wurden.

Medizinische Behandlungen müssen stets entsprechend dem „Stand des medizini-

schen Wissens“ erfolgen. Was dies je-doch bedeutet, ist nach Dr. Johannes Bruns, Generalsekretär der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG), Berlin, oft-mals nicht genau defi niert. „Der Stand des medizinischen Wissens ist nicht konkret verankert und es gibt keinen Bundesausschuss oder Einrichtungen, die entsprechende Vorgaben machen.“

Zu berücksichtigen sind laut Dr. Bruns insbesondere klinische Stu-dien, da sie die Evidenz für thera-peutische Maßnahmen bieten. Aus den Ergebnissen lässt sich aber nicht immer das im individuellen Fall op-timale Vorgehen ablesen. Therapeu-tische Entscheidungen sind erheblich komplexer zu treffen: „Die Patienten und ihre Lebensqualität müssen un-bedingt in die Entscheidung einbezo-gen werden“, forderten der Mediziner und Doris Christiane Schmitt, Kom-munikationstrainerin und Vorstand der Stiftung PATH (Patients’ Tumor Bank of Hope) aus Konstanz, beim Experten-Roundtable zum Thema „Therapeutische Antikörper in der Onkologie: Originale und Nachah-merpräparate“ in Frankfurt. Zudem sei zu bedenken, dass oftmals Inte-ressen aus unterschiedlichen in der Medizin und im Gesundheitswesen beteiligten Bereichen Einfl uss auf me-dizinische Entscheidungen nehmen.

Diskussionen tun sich, so Dr. Bruns, v.a. bei neuen diagnostischen und therapeutischen Optionen auf, für die eine klinische Evidenz nicht gegeben und deren Validität somit zu hinter-fragen ist, die in ihren Konsequenzen den Patienten schwer vermittelt wer-den können und die eindeutig von speziellen und primär ökonomischen Interessen gesteuert werden. Ein Beispiel für eine solche Situa-tion ist die Verordnung von bio-

similaren Antikörpern, wie Dr. Bruns in Frankfurt darlegte. Nach-dem bei einigen Antikörpern der Patentschutz abgelaufen ist, sind die wirtschaft lichen Anreize groß, Nachahmerprodukte auf den Markt zu bringen. Immerhin bieten die biosimiliaren Antikörper ein Ein-sparpotenzial von 20 bis 30 % der Tages therapiekosten, berichtete Pro-fessor Dr. Irene Krämer, Direktorin der Apotheke der Universitätsmedi-zin Mainz.

Biosimilare Antikörper

sind keine Generika

Anders als bei den Generika handelt es sich bei den Nachahmerproduk-ten aber nicht um klar defi nierte Moleküle, die vergleichsweise ein-fach mittels einer chemischen Syn-these herzustellen und mit dem Ori-ginalpräparat damit identisch sind. Antikörper sind vielmehr komplexe biologische Wirkstoffe, deren kli-nische Wirksamkeit und Sicherheit nicht allein auf der Molekülzusam-mensetzung beruhen, sondern auch durch die räumliche Anordnung und Faltung des Moleküls bestimmt werden. Nachahmerprodukte wer-den zudem mittels eines biologi-schen Systems aus unterschiedlichen Zelllinien und mit unterschiedlichen Herstellungsverfahren produziert. Das bedingt eine gewisse Variabilität und erklärt nach Dr. Bruns, warum biosimilare Antikörper den Origi-nalantikörpern ähnlich, jedoch nicht mit ihnen identisch sind.

Biosimilare Antikörper:

Positionierung ist gefragt

Vor diesem Hintergrund ist laut Dr. Bruns eine konkrete Positionierung zwischen ökonomischen Zwängen, krankenversicherungsrelevanten In -teressen und dem medizinischen Stand der Therapie vonnöten. Inzwi-schen liegen dazu Positionspapiere verschiedener Fachgesellschaften vor, allerdings mit unterschied-lichem Tenor und Empfehlungen.

„Die Stellungnahmen aus den Po-sitionspapieren sind unterschiedlich

differenziert gegenüber biosimilaren Antikörpern“, sagte der DKG-Gene-ralsekretär. Dies trägt der Tatsache Rechnung, dass es noch viele offene Fragen gibt. So ist der Prozess der Extrapolation von Studiendaten über verschiedene Indikationen hinweg bislang unüblich und bei Originalpräparaten nicht zulässig. Kontrovers diskutiert wird vor al-lem die Option eines Switchs vom Original zu einem biosimilaren An-tikörper bei bis dato gut eingestell-ten Patienten.

Zu hinterfragen ist aus Sicht der Experten ferner, inwieweit durch den ökonomischen Druck, biosi-milare Antikörper zu verordnen, die Therapiefreiheit und die Thera-piekompetenz des Arztes gefährdet werden. Zu klären ist auch, inwie-weit der Patient über das Prozedere aufzuklären und seine Zustimmung einzuholen ist. Last, but not least müssen schon aus rechtlichen und medizinischen Gründen die Nach-vollziehbarkeit und „Rückverfolg-barkeit“ der Verordnung gegeben sein, was besondere Anforderungen an die Dokumentation der Verord-nung von therapeutischen Antikör-pern bedingt.

Similaritäts-Prüfung lässt

Ober- und Untergrenzen zu

Bei einem Biosimilar handelt es sich nach der Defi nition der EMA um „eine Kopie eines in der EU zu-gelassenen biologischen Produkts mit nachgewiesener Ähnlichkeit in physikalisch-chemischen Eigen-schaften, Wirksamkeit und Sicher-heit basierend auf einer umfassen-den vergleichenden Untersuchung“. Das impliziert nach Professor Dr. Michael Lux, stellvertretender Di-rektor der Frauenklinik am Univer-sitätsklinikum Erlangen, „eine nied-rige Wahrscheinlichkeit signifi kanter klinischer Unterschiede. Allerdings erwarte ich bei dem Begriff der Ko-pie eigentlich ein identisches Pro-dukt, nicht aber ein nur ähnliches.“

Für biosimilare Antikörper und Originalpräparate gelten unter-schiedliche Rahmenbedingungen: Während für die Zulassung von Ori-ginalantikörpern für jede Indikati-on neben den präklinischen Daten mindestens eine Phase-III-Studie ge-fordert wird und der Nachweis von „Patientennutzen“ erbracht werden muss, durchlaufen biosimilare Anti-körper laut Prof. Lux einen verkürz-ten Zulassungsweg: „Es muss der Nachweis der ‚Similarität‘ in einem

Direktvergleich zum Originalanti-körper erbracht werden.“ Dazu sind pharmakokinetische Daten und eine Phase-III-Studie in einer sensitiven Population erforderlich.1

Hierbei werden außerdem eine Obergrenze für einen potenziellen „akzeptablen Vorteil“ und auch eine Untergrenze für einen potenziellen „akzeptablen Nachteil“ defi niert. Es wird damit, so Prof. Lux, in Kauf ge-nommen, dass biosimilare Antikör-per in gewissen Grenzen besser als das Originalpräparat abschneiden, aber ebenso, dass sie innerhalb die-ser vordefi nierten Grenzen schlech-ter hinsichtlich der Wirksamkeit sein können. „Der Nachweis von Patien-tennutzen wird nicht gefordert“, so Prof. Lux.

Die Deutsche Gesellschaft für Hä-matologie und Onkologie (DGHO) nimmt hierzu wie folgt Stellung: „Aus pharmazeutischer Sicht sind Biosimilars gleichwertige Alterna-tiven zu Originalprodukten. Sie bewegen sich in einem molekula-ren Variationskorridor, der von den Originalprodukten vorgegeben ist und der auch von den Originalpro-dukten genutzt wird. Aus klinischer Sicht ist Obacht angebracht. Die unterschiedliche Glykosylierung von Biologicals kann die Rezeptor-bindung beeinfl ussen, z.B. auch bei dualer Blockade, die Wirkung verän-dern und zu verstärkter Immunoge-nität mit dem Risiko einer erhöhten Rate neutralisierender Antikörper führen“, heißt es in der Stellung-nahme.2 Auch die Arzneimittelkom-mission der Deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) und die EMA fordern nach der Zulassung von Biosimilars ob-ligatorische Sicherheitsstudien, die Aussagen zur Langzeitanwendung erlauben.1,3

Folgen der Extrapolation

Ist der Nachweis der Similarität im Rahmen einer klinischen Phase-III-Studie in einer Indikation erbracht, können die Daten auf andere, nicht klinisch geprüfte Indikationen extra poliert werden. So können biosimilare Antikörper zu Infl i-ximab in allen Indikationen, in denen sich der Originator in klini-schen Studien als effektiv und sicher erwiesen hat – von der Rheumato-iden Arthritis (RA) über die Spon-dylitis ankylosans, den Morbus Crohn und die Colitis ulcerosa bis hin zur Psoriasis und zur Psoriasis-Arthritis –, eingesetzt werden, ob-wohl sie lediglich bei der Rheuma-toiden Arthritis im Rahmen einer Zulassungsstudie geprüft wurden.

Der Mediziner forderte vor die-sem Hintergrund insbesondere für die Anwendung biosimilarer Antikörper in der Onkologie eine zurückhaltende Extrapolation von Daten aus der metastasierten Situation mit einem heterogenen Patientenkollektiv auf die adju-

Dr. Johannes Bruns

Generalsekretär

der Deutschen

Krebsgesellschaft (DKG),

Berlin

Foto: MT-Archiv

Dr

Kre

Professor Dr.

Irene Krämer

Direktorin der Apotheke,

Universitätsmedizin

Mainz

Foto: Peter Pulkowski

Dir

Professor Dr.

Michael Lux

Stellvertretender Direktor

der Frauenklinik

am Universitätsklinikum

Erlangen

Foto: Privat

Ste

am

Dr. jur. Ulrich Grau

Fachanwalt für

Medizinrecht,

Berlin

Foto: Privat

Dr

Professor Dr.

Stephan Schmitz

Vorsitzender des Berufsver-

bandes der Niedergelas-

senen Hämatologen und

Onkologen in Deutsch-

land e.V. (BNHO), Köln

Foto: MT-Archiv

St

Vor

ban

sen

Onk

Professor Dr.

Giovanni Maio

Institut für Ethik und Ge-

schichte der Medizin an

der Universität Freiburg

Foto: Oliver Lieber/Trias Verlag

Ins

sch

der

Doris Christiane

Schmitt

Kommunikationstrainerin

und Vorstand der Stiftung

PATH , Konstanz

Foto: Privat

Kom

und

Der „Stand des

medizinischen Wissens“ ist

nicht festgeschrieben

Klinische Studien

sind Basis der Evidenz

Impressum | Idee und Konzeption: Inter Medical Sonderpublikationen Redaktion: Christine Vetter Leitung Corporate Publishing: Hannelore Schell · Mit freundlicher Unterstützung der Roche Pharma AG · Medical Tribune Onkologie 3/2018 28452

3333Medical Tribune · Nr. 3 · März 2018 · Onkologie · Hämatologie MEDIZIN

Impressum | Idee und Konzeption: Inter Medical Sonderpublikationen · Redaktion: Christine Vetter · Leitung Corporate Publishing: Hannelore Schell · Mit freundlicher Unterstützung der Roche Pharma AG · Medical Tribune Onkologie 3/2018 – 28452

Der Verlag ist für die Richtigkeit der Beiträge nicht verantwortlich. Die presserechtliche Haftung liegt bei den jeweiligen Unternehmen.

DKG-Generalsekretär Dr. Bruns. In der Onkologie bestehen besondere Herausforderungen beim Einsatz neuer Präparate. Denn anders als beispielsweise bei der Rheumatoiden Arthritis gibt es keine Biomarker, anhand derer zeitnah die klinische Wirksamkeit der Medikation zu überprüfen ist.

Kommt es zudem nach einer ge-wissen Zeit zum Rezidiv, ist nicht festzustellen, ob der Rückfall auf eine Einschränkung in der Wirk-samkeit eines therapeutischen Anti-körpers zurückgeht oder ob andere Ursachen vorliegen.

Substitution ist rechtlich

nicht zu vertreten

Aus rechtlicher Sicht problematisch wäre nach Dr. jur. Ulrich Grau, Ber-lin, außerdem die Substitution eines Originators durch ein Biosimilar oder von Biosimilars untereinander, da die Wirkstoffe nicht identisch sind. Die-ser Meinung schloss sich Professor Dr. Stephan Schmitz, Vorsitzender des Berufsverbandes der Niedergelas-senen Hämatologen und Onkologen in Deutschland e.V. (BNHO), Köln, an. Alle Biosimilars erhalten die glei-che Wirkstoffbezeichnung und somit den gleichen INN (international non-proprie tary name) wie das Original-produkt. Sie werden von den Zulas-sungsbehörden allerdings wie neue Wirkstoffe behandelt und es sind ne-ben einem Risiko-Management-Plan gegebenenfalls auch zusätzliche Si-cherheitsstudien und eine zusätzliche Überwachung im Rahmen der Phar-makovigilanz (Kennzeichnung mit schwarzem Dreieck q) notwendig.

Keinesfalls dürfen laut Prof. Schmitz biosimilare Antikörper wie Generika vom Apotheker substitu-iert werden. Die Entscheidung, wel-cher biosimilare Antikörper oder ob ein Original verordnet wird, müsse vielmehr eine aktive Entscheidung des Arztes sein. „Eine Substitution

ist nur mit ausdrücklicher ärztlicher Zustimmung und konsequenter me-dizinischer Überwachung zu recht-fertigen“, so Prof. Schmitz.

Auch bei der Neueinstellung ei-nes Patienten darf es aus seiner Sicht nicht zu einem Produktaustausch in der Apotheke kommen, da die The-rapieentscheidung durch den Arzt und unter Einbeziehung der Pati-enten, die entsprechend aufgeklärt werden müssen, getroffen wird.

Switch in der Diskussion

Ein Switch, also ein Produktwech-sel unter laufender Therapie, solle nur auf Basis medizinisch-basierter Überlegungen erfolgen, so Prof. Schmitz. „Ich kenne allerdings keine medizinische Begründung für einen Switch in der Hämatologie und On-kologie, sondern nur wirtschaftliche Argumente“, merkte der Mediziner an.

An die Umstellung einer Biologika-Therapie auf einen biosimilaren Antikörper stellt auch die AkdÄ Bedingungen: Neben der „ausführ-lichen ärztlichen Information und Aufklärung des Patienten“ in der ersten Zeit nach der Umstellung soll eine engmaschige Überwa-chung wie bei der Neueinstellung erfolgen.3 Der Bundesverband Deutscher Krankenhausapotheker (ADKA) fordert, dass „im Falle des Switchings eine intensivierte Post-Marketing-Surveillance, ein eng-maschiges klinisches Monitoring durch den verantwortlichen Arzt und die Information und Schulung des Patienten zum neuen Produkt gewährleistet sein sollen.“4

Verordnung unter Handels -

namen und Chargennummer

Ein breiter Konsens besteht in der Fachwelt darüber, dass die Verord-

nung transparent sein muss und Biologika deshalb unter ihrem Han-delsnamen zu verordnen sind. Denn die Verordnung muss der Forderung der „Rückverfolgbarkeit“ genügen, so Dr. Grau: „Das Arzneimittelgesetz verlangt vom Paul-Ehrlich-Institut, dass die Rückverfolgbarkeit und da-mit die eindeutige Zuordnung von Nebenwirkungen sichergestellt ist“, erklärte der Rechtsanwalt. „Dazu müssen der Handelsname und nach Möglichkeit auch die Chargenbe-zeichnung in der Patienten akte do-kumentiert werden.“

Wird das Einsparpotenzial

überschätzt?

Es wird nach Prof. Krämer davon ausgegangen, dass der Einsatz von biosimilaren Antikörpern ein er-hebliches Einsparpotenzial bein-haltet. Dabei ist allerdings nicht nur der Preis entscheidend, es müssen vielmehr alle Einfl ussfaktoren auf die Kosten-Erlös-Situation in die Bewertungen einfl ießen. So spie-len auch das Spektrum der Darrei-chungsformen und deren Handha-bung eine Rolle, die individuellen Stabilitätsdaten, die nicht einfach zu übertragen sind, und die Beeinfl us-sung der Kostensituation durch den Befüllungsgrad der Flaschen.

Mit ins Kalkül zu ziehen sind fer-ner möglicherweise abweichende Infusions- oder Injektionszeiten des biosimilaren Antikörpers und deren Auswirkung auf die Ambulanzkapa-zitäten, der zeitliche und personelle Aufwand bei den Pharmakovigi-lanz-Maßnahmen und auch die Beurteilung der durchgängigen Lie-ferfähigkeit des pharmazeutischen Unternehmers.

Abstriche bei der Therapie-

sicherheit sind ethisch

bedenklich

Einsparungen bei der medikamen-tösen Therapie sind ethisch nur vertretbar, wenn sichergestellt ist, dass die jeweiligen Maßnahmen dem Patienten nicht schaden. Das

betrifft die Wirksamkeit wie auch die Sicherheit der Medikation. „Bei den biosimilaren Antikörpern ist die Datenlage zu beiden Aspekten ver-gleichsweise dünn“, mahnte Profes-sor Dr. Giovanni Maio, In stitut für Ethik und Geschichte der Medizin an der Universität Freiburg.

Damit werden direkt auch die Interessen der Patienten berührt. Diese erwarten nach Prof. Maio mit Recht, dass der Arzt frei ist in seinen Therapieentscheidungen, dass er sich eingehend Gedanken macht, was im individuellen Fall die beste Therapie ist, und dabei von medizinischen und nicht von wirtschaftlichen Überlegungen ge-leitet wird und dass er nicht als Ge-schäftstreibender agiert. Nur wenn dies gegeben ist, wird ein Vertrau-ensverhältnis zwischen Arzt und Patient möglich sein, betonte der Medizinethiker. Das unterstreicht nach seinen Worten die Forderung, dass der Arzt frei sein muss in sei-nen Entscheidungen und keinesfalls durch Verordnungen oder die Ge-setzgebung in einen Interessenkon-fl ikt gebracht werden darf.

Patienten haben Recht

auf Aufklärung

„Die Ärzte sind jedoch bereits so ge-fangen, dass sie kaum wahrnehmen, wie ihre Therapiefreiheit beschnit-ten wird. Setzt sich dieser Trend fort, steht zu befürchten, dass das Vertrau-en der Patienten weiter schwinden wird“, betonte Prof. Maio vor dem Hintergrund der aktuellen Entwick-lungen im Gesundheits wesen.

Patientenaufklärung

statt Verunsicherung

Ein besonderes Problem stellt in dieser Hinsicht die Arzt-Patienten-Kommunikation dar, berichtete in Frankfurt Doris Christiane Schmitt. Das gilt nach ihrer Darstellung ganz besonders für die Onkologie. Denn auf die Vermittlung der Diagnose Krebs reagieren die Patienten mit Verunsicherung, Ängsten und auch

Impressum | Idee und Konzeption: Inter Medical Sonderpublikationen Redaktion: Christine Vetter Leitung Corporate Publishing: Hannelore Schell · Mit freundlicher Unterstützung der Roche Pharma AG · Medical Tribune Onkologie 3/2018 28452

mit Wut und Verzweifl ung. Ratio-nalen Erklärungen sind sie in dieser Situation oft nicht zugänglich. Auf keinen Fall aber darf die Verunsiche-rung der Patienten weiter geschürt werden, mahnte die Kommunika-tionstrainerin.

Für einen „informed consent“

mit dem Patienten sorgen

Andererseits ist eine umfassende Aufklärung der Patienten über ihr Krankheitsbild und die geplante Therapie zu fordern. Die Patienten sind in die Therapieentscheidung mit einzubeziehen, es ist im Arzt-Patienten-Gespräch ein „informed consent“ hinsichtlich der Behand-lung herzustellen.

Voraussetzung hierfür ist, dass Transparenz zu den geplanten Maß-nahmen besteht. „Das ist eindeutig ein Patientenrecht“, so Schmitt. Der Patient muss eine „ausführliche ärztliche Information und Aufklä-rung“ erhalten – und das hinsicht-lich aller verfügbaren Therapieopti-onen. Das gilt nach Schmitt auch für die Verordnung eines biosimilaren Antikörpers. Denn im Zentrum der Therapieüberlegungen muss nach ihren Worten stets der Patient ste-hen: „Es darf nicht nur um Kosten gehen und es darf auch nicht sein, dass die Verordnungen und damit die Therapie durch politischen oder gesundheitspolitischen Druck ge-steuert werden.“

1. European Medicines Agency: Guideline on similar biological medicinal products contai-ning monoclonal antibodies – non-clinical and clinical issues; 30.5.2012

2. DGHO: Positionspapier Biosimilars von mo-noklonalen Antikörpern in der Medizinischen Onkologie, 3. Mai 2017; https://www.dgho.de/informationen/nachrichten/dgho-positionspa-pier-zu-biosimilars

3. AkdÄ: Leitfaden „Biosimilars“, 1. Au$ age, August 2017, https://www.akdae.de/Arzneimit-teltherapie/LF/Biosimilars/index.html

4. Positionspapier des Bundesverbandes Deut-scher Krankenhausapotheker ADKA e.V.: Der Beitrag des Krankenhausapothekers zu Aus-wahl und Einsatz biosimilarer Antikörper in der Onkologie, KPH Nr. 9 2017

Biosimilare ...Fortsetzung von Seite 32

Generika (A), Biosimilars (B) und Biosimilare Antikörper (C) unterscheiden sich deutlich in Größe und Komplexität – etwa so wie ein Fahrrad, ein Auto und ein Hightechfl ugzeug. © Roche

Die Substitution

ist unzulässig