Mekanisme molekuler hipertrrofi ventrikel kiri pada hipertensi sistemik peluang pandangan terapetik

Mekanisme molekuler hipertrrofi ventrikel kiri pada hipertensi sistemik peluang pandangan terapetik

Prof. Dr. dr. Djanggan Sargowo, SpPD, SpJP (K)

By: Andita GustriaHVK merupakan peningkatan massa otot miokardial yang disebabkan oleh pembesaran miosit. Mekanisme kompensasi terhadap meningkatnya tekanan perifer atau muatan volum. Proses: peningkatan komponen muskuler, vaskuler, dan kolagen dari miokardium. HVK: bentuk patologis dan fisiologis. HVK patologis: adaptasi miokardial tidak dapat memenuhi kebutuhan hanya dapat memenuhi kebutuhan pada fungsi normal yang ditingkatkanjaringan ikat konektif relatif meningkat pada miosit, pertumbuhan kapiler 2x.HVK pada HS bergantung pada: overload hemodinamik kronis, induksi bahan neurohumoral komponen jantung (respon terhadap >> tekanan dan volum)

Angiotensin II (Endothelin-1)Heat shock proteinG proteins (Rho dan Ras proteins)Kalsium (kalsineurin dan kalmodulin)IntegrinAldosteron

Jalur dan molekul sinyal yang menginduksi HVKAngiotensin II lokal:aktivasi protein kinase (ERKs) sintesis protein ppada sel miokard. Berperan pada fibroblas jantung protein matriks ekstraseluler (seperti kolagen dan fibronektin) induksi fibrosis jantung.Berkontribusi pada hipertrofi jantung: aktivasi protein G dan protein G kecil (protein Rho).efek langsung hipertrofi pada miosit jantung (-), respon hipertrofik (+) induksi sekresi endotelin-1 dari fibroblas jantung.Angiotensin IIkelompok protein dalam sel: saat terekspos suhu tinggi / stres lainLee dan koleganya: HSP90 meregulasi hipertrofi jantung yang diinduksi angiotensin II melalui stabilisasi kompleks IKB kinase (IKK). Nuclear Factor-b (NF-B): protein inti yang mengontrol transkripsi DNA. Li et al: aktivasi NF-B pada jantung yang hipertrofik pada tikus. Inhibisi spesifik aktivasi NF-B dengan gen yang dimediasi adenovirus atau terapi dengan antioksidan perkembangan hipertrofi miosit.Freund et al: inhibisi faktor transkripsi NF-B oleh ekspresi dari NF-B super-repressor IBN, yang terbatas pada kardiomiosit, sufisien terhadap menurunnya hipertrofi kardiomiosit angiotensin II.Geldanamisin (GA), sebuah penghambat HSP90: menginduksi pemeliharaan stabilitas kompleks IKK. Terapi GA degradasi IKK/ hipertrofi angiotensin II melalui sistem ubiquitin-proteasom (SPU).Heat Shock ProteinSalah satu protein yang teraktivasi dalam proses sinyal induksi HVKSmall G protein (GTP-binding protein): Ras dan Rho families menstimulasi pertumbuhan hipertrofik miosit jantung oleh fenilefrin.Protein Rho menginduksi pembentukan aktin menjadi serabut lurik (miofibril) dan nonlurik (premiofibril) oleh MAPK.

Protein GBeberapa studi: hipertrofi kardiomiosit berhubungan dengan kadar kalsium intrasel atau sensitivitas terhadap kalsium. Protein regulator kalsium yang berperan: kalsineurin dan kalmodulin kinase II (CaMKII). Ketika teraktivasi, kalsineurin mengikat pada faktor inti dari sel T yang teraktivasi dan defosforilasi faktor tersebut, menyebabkan translokasi pada nukleus yang merupakan tempat terjadinya ekspresi gen hipertrofik.KalsiumIntegrin: mentransmisi tekanan mekanik melawan membran plasma dan merasakan muatan mekanik pada kardiomiosit. Bersama dengan beberapa protein sitoskeletal yang terkait, menghubungkan sarcomeric contractile apparatus dengan matriks ekstraseluler melewati membran plasma, dan mencetus jalur sinyal intrasel yang mengaktivasi hipertrofi kardiomiosit. Integrin juga berperan seperti AKT, RAS, dan MAPK.

IntegrinPendekatan terapetik terhadap HS dan HVKEfek anti hipertensiEfek antihipertrofiAngiotensin converting inhibitor++++Angiotensin receptor blocker++++Beta blocker++++Ca antagonist+++Nifedipin+++Diltiazem+?Verapamil--Diuretics++/?Antagonis Siklin G1Nozato et al : Siklin G1 terlibat dalam hipertrofi miokardialGeldanamisin, inhibitor HSP90Fasudil, Rho-kinase inhibitormenghambat hipertrofi dan fibrosis interstisial miokard tanpa mempengaruhi tekanan darah.Siklosporin: menghambat kalsineurin dan jalur c-Jun NH2-terminal kinase pengembalian hipertrofi jantungMemiliki efek toksik: nausea, tremor, diare, nyeri kepala, dan lemah ototBahan yang Bekerja terhadap HVK sajaCS866, antagonis reseptor angiotensin II tipe Imendukung regresi hipertrofi jantung dengan menurunkan ekspresi integrin 1protektif pada kasus nefropati dan lesi aterosklerosispenghambat 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase (statin)mengeblok isoprenilasi Rho menghambat hipertrofi jantung meningkatkan produksi nitrit oksida antihipertrofik Bahan yang Bekerja terhadap HVK sajaSkutelarin, flavonoid dari herbal cina tradisional:mengurangi ukuran infark baik pada iskemia miokard maupun serebralWei Pan dan rekannya: efek antihipertrofik, melalui supresi jalur kalsineurin yang dimediasi Ca++ dan CaMKIIEfek samping: menginduksi neo-angiogenesisAldosteron inhibitor:Matsumura et al: aldosteron menginduksi HVKLIFE: ARB (losartan) menghambat HVKALLAY: aliskiren (sebuah penghambat renin secara langsung) >> regresi ketebalan dinding ventrikel kiri dan penurunan indeks miokardial ventrikel kiri Bahan yang Bekerja terhadap HVK sajaHVK yang diinduksi oleh HS, meskipun merupakan suatu respon adaptif awal, selanjutnya dikaitkan dengan meningkatnya resiko morbiditas dan mortalitas kardiovaskuler yang meningkat lebih dari dua kali lipat. Data menunjukkan bahwa regresi massa ventrikel kiri memperbaiki ketahan hidup pada pasien hipertensi. Beberapa antihipertensi dapat menurunkan tingkat perburukan kardiovaskuler yang tidak bergantung pada tingkat tekanan darah yang diturunkan untuk regresi HVK.HVK tidak selalu membaik dengan penurunan tekanan darah. Terapi spesifik untuk regresi HVK, yang tidak bergantung pada penurunan tekanan darah, dibutuhkan untuk menghindari atau menunda komplikasi kardiovaskuler.Beberapa molekul yang dapat melawan pertumbuhan massa ventrikel kiri dapat berguna jika digunakan, baik secara tunggal maupun dengan kombinasi dengan obat antihipertensi, untuk menghindari komplikasi kardiovaskuler yang terkait HVK. Bahan antihipertrofik baru dapat digunakan dalam waktu dekat untuk secara spesifik mencegah HVK dan komplikasi kardiovaskulernya.Kesimpulan