MENOPOZ GÜNCEL-2011

Prof.Dr.Hakan SEYİSOĞLU

İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp FakültesiKadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

HRT-VTE (EMAS Position Statement)

HRT-KVH (EMAS Position Statement)

OSTEOPOROZ (EMAS Position Statement)

TSEC

HRT-VTE

• Menopozdan sonra artış gösterir• HRT (-) :

• Premenopozal genel insidens 0,5/1000• 60 yaş üzeri genel insidens 2-3/1000

Grady HERS, 2000Rossouw WHI, 2007

HRT-VTE (VERİLİŞ YOLU - TROMBİN)

• Oral yol (östrojen)• Karaciğer üzerinden E1 potensi ile trombin üretimi• Protrombin Aktivasyon Peptid (F1+2) plazma konsantrasyonu• Trombin jenerasyonu

• Antitrombin konsantrasyonu

• Transdermal yol bu trombotik etkileri göstermez

Lowe GD, Thromb Haemost, 2001Scarabin PY, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1997Oger E, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2003Bagot CN, J Thromb Haemost, 2010

HRT-VTE (VERİLİŞ YOLU - APC)

• Oral yol (östrojen)• Aktive Protein C (APC) Rezistansını arttırır• APC, naturel antikoagulandır• Faktör V Leiden APC yi aktive eder• Mutasyon durumunda APC aktive edilemez ve koagulasyon artar

• Transdermal yol APC aktivitesini bozmaz

Hoibraaten E, Br J Haematol 2001Post MS, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003Canonico M, Menopause 2010

Transdermal HRT , VTE riskini arttırmaz

Renoux C et al, J Thromb Haemost 2010

Canonico M et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30:340-45

Ε3Ν Study: HRT kullanım yolu ve progestin tipi, VTE riskini etkiler

HRT-VTE (PROGESTERON SEÇİMİ)(E3N Study)

• Transdermal E2 + Mikronize Progesteron• Transdermal E2 + Didrogesteron

Kombinasyonlarında risk artışı olmadığı bildirilmekteAPC Rezistansını ve Prothrombin Activation Peptid (F1+2) konsant. arttırmazlar

Canonico M, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2010 ve Menopause 2010

HRT-VTE YÜKSEK RİSKLİ GRUPLAR VE ÖNERİLER

• VTE öyküsü bulunan kişiler• Oral yol kontrendike• Transdermal sistemler kullanılabilir

– MEVE (Menopause, Estrogen and Venous Events) Çalışması

• Protrombotik mutasyonu olanlar• Kesinlikle kontrendike

• Obezite• Zayıflara göre risk 2,9 kat• Düşük doz transdermal uygundur

Olive V, et al. Menopause, 2010

Menopoz sonrası ilerleyen yaş ile birlikte VTE riski artar

Trombojenik mutasyon ve obezite risk faktörleridir

Genel olarak oral CE ya da kombinasyonları, VTE riskini arttırır

Transdermal sistemler VTE açısından daha güvenlidir

Obezitede transdermal sistemler bu nedenle tercih edilmelidir

Özgeçmiş ve soygeçmişte VTE ya da özellikle protrombotik mutasyon varsa oral

yol kesinlikle kontrendikedir, transdermal sistemler ise çok gerekirse yarar&zarar

durumuna göre verilebilir

Mikronize Progesteron ya da Didrogesteron emin progesteronlardır

EMAS Position Statement (07.March.2011)Managing menopausal women with personal or family history of VTE

Maturitas, June 2011

Erken yaşta başlama kuralı halen geçerliliğini korumaktadır

Düşük doz ve erken kullanım konusunda yarar çalışmaları devam

etmektedir

Şu anda HRT nin kardioprotektif amaçlı endikasyonu yoktur

HRT ve KVH

WHI : Evolution of Messages From the Investigators

2002 : WHI Study stopped : ‘Risk exceed benefits’. The only fundamentally new finding : ‘Substantial risks for CVD’

2003 : Re-analysis : HRT may increase the risk of CHD

2007 : Further re-analysis : Woman who initiated HRT closer to menopause tended to have reduced CHD risk

Kardiovasküler riskin belirlenmesi

• Yaş

• Menopozdan sonra geçen süre

• VKİ

• Kan basıncı

• Lipidler

• Sigara

• Diabetes mellitus

• İlave risk faktörleri

Klinik koroner arter hastalığı

Kronik böbrek hastalığı

Atrial fibrilasyon

Sol ventrikül hipertrofisi

Am J Cardiol 2009:103:1174

HRT kullanılabilir

HRT kullanılabilir, şu öneriler doğrultusunda :

• Transdermal yol• Mümkün olabilen düşük doz• Düşük riskli progestin• Diğer risk faktörlerini de düzelterek

Düşük KVH riski

Orta KVH riski

• Klinik KVH olanlar

• Kronik böbrek hastalığı olanlar

• Kontrolsüz Diabetes Mellitus olanlar

• USG de unstabil aterosklerotik plak tespit edilenler

Yüksek KVH Riski

KVS riskleri nedeni ile HRT önerilmemelidir.

www.heartscore.org

AYRICA,

KVH, kadınlarda önemli ölüm nedenleri arasındadır. Menopoz, koroner kalb

hastalıklarının prevalansında artış nedenidir

Randomize kontrollü çalışmalar 50 yaş üzeri kadınlarda HT nin koroner kalb

hastalığı açısından primer korumada rolü olmadığını bildirmektedir. Fakat

verilerin çok büyük bölümü CEE+MPA kombinasyonu ile sınırlıdır

HT nin koroner kalb hastalığı açısından sekonder korumada rolü yoktur. Fakat

bu konudaki randomize kontrollü çalışmalarda olgu sayısı düşüktür

EMAS Position Statement (14.October.2010)Managing the menopause in the context of coronary heart disease

(1)

Maturitas, January 2011

Postmenopozal semptomların giderilmesinde düşük doz östrojen kullanılmalıdır

(17 beta E2 (oral)= 0.5-1mg ; 17 beta E2 (transdermal)=25-50 mikrogr ;

CEE=0.3-0.625 mg )

Artmış KVH riski olanlarda ya da geçirilmiş hastalığı olanlarda kullanmak

gerekirse, koagulasyon üzerinde etkisinin çok az olması nedeni ile transdermal

sistemler tercih edilmelidir

Tedavi altındaki kadını düzenli kontrol ve takip edebilecek bölümlerin bulunması

tercih sebebidir

EMAS Position Statement (14.October.2010)Managing the menopause in the context of coronary heart disease

(2)

Maturitas, January 2011

HRTnin osteoporoz üzerine olumlu etkisi kesindir (A sınıfı)

İleri yaşta KMY belirleyicilik oranı yükselmektedir. Bu nedenle tarama başlangıç

yaşının ileriye alınması görüşü hakimdir

50 yaş KMY taramasında pozitif belirleyicilik %11

65 yaş KMY taramasında pozitif belirleyicilik %24

KMY sensitivitesi %18 dir. Yani her 100 kırıktan 82 tanesinin KMY değeri normal

ya da osteopenidedir

Bu nedenle ‘Kemik Gücü’nün tespiti daha anlamlıdır. Ancak bu konuda rutin

yöntem yoktur

FRAX algoritması Dünya Sağlık Örgütü tarafından geliştirilmiş, popülasyon

tabanlı bilgiye dayanan, klinik risk faktörleri ve femur boynu KMY ölçümüne göre

hesaplanabilen, yaklaşık 10 yıllık fraktür öngörüsü veren sistemdir.

KEMİK

Kanis JA, et al Osteoporos Int, 2010 ; Brincat M, et al Maturitas,2011

Kemik mineral yoğunluk ölçümü, postmenopozal dönem osteoporoz

taramasında halen geçerli yöntemdir

İleri yaş taramalarında bu yöntemin belirleyiciliği, sensitivite ve spesifisitesi daha

yüksektir

FRAX algoritması fraktür riski açısından ilave bilgi verir

EMAS Position Statement (22.September.2010)Boen densitometry screening for osteoporosis

Maturitas, January 2011

Doku Selektif Östrojen Kompleksi

TSEC (Tissue Selective Estrogen Complex)

TSEC AMAÇ

• Yaşam kalitesi parametreleri üzerine olumlu etki sağlamak ve SERM in bu yöndeki etkisini önlemek

• SERM olumlu etkilerini potansiyalize etmek• SERM lerin yetersizliği olan nonvertebral kırıklarda etkinliği arttırmak• Meme üzerinde proliferasyona antagonist etki sağlamak• Endometrium güvenliğini sağlamak ve progestin kullanımını

devreden çıkarmak

Hem temel hormon Östrojeni vermek ve hem de bunun olası yan etkilerini en aza indirgemek.

BAZ+CE nin diğer SERM+CE kombinasyonlarına üstünlüğü

Östrojenin

Meme üzerindeki proliferatif etkisini baskılamada

Uterustaki etkisini baskılamada

Kemik volümünü (konnektivite+kalınlık) arttırmada

en güçlü etki

Kharode Y et al. Endocrinology 2008Peano BJ et al. Endocrinology 2009

PROTOKOL

SMART-1

SMART-2

SMART-3

SMART-4

SÜRE

2 yıl

12 hf

12 hf

2 yıl

OLGULAR

Postmenopozal kadın

(n=3397)

Postmenopozal kadın vazomotor yakınma

(n=318)

Postmenopozal kadın

vajinal atrofi (n=652)

Postmenopozal kadın

(n=1083)

PROTOKOL

BAZ 10, 20, 40 mg + CE 0.45, 0.625 mg vs. RAL 60mg vs. plasebo

BAZ 20mg + CE 0.45, 0.625 mg vs. plasebo

BAZ 20mg + CE 0.45, 0.625 vs. BAZ 20mg vs. plasebo

BAZ 20mg + CE 0.45, 0.625 vs. CE 0.45 + MPA 1.5mg vs. plasebo

PRİMER AMAÇ

Bir yılda endometrial

hiperplazi

4 – 12 hafta orta veşiddetli vazomotoryakınma

Vajinal atrofi(superfisyel veparabazal hücreler

Bir yılda endometrialhiperplazi ve KMY değişimi

SEK. AMAÇ

2 yılda endometrial hiperplazi ; meme ağrısı ; KMY değişimi

Meme hassasiyeti ; uyku kalitesi

Seksüel fonksiyon ; menopozda yaşam kalitesi

Uterus kanaması/ spotting ; memede ağrı

BAZ + CE klinik faz III çalışmalarıSMART (Selective estrogen, Menopause, And Response to Therapy) Trial

Gallagher et al; Lindsay et al; Bergmann Koury; Pinkerton et al; Kagan et al 2007

(Gennari et al Ther Clin Risk Manag. 2008)

Baz

ale

göre

değ

işim

**

* **

* *

Olg

u yü

zdes

i

***

**

* *

*

*

Olg

u yü

zdes

i

Genel Hasta Memnuniyeti

QoL Parametreleri ve TSEC

Utian W, Pickar J. et al. Maturitas, 2009

**

Lindsay R, Gallagher JC, et al. Fertil Steril,2009

BAZ+CE vs. Raloksifen : KMY değişimi

BAZ+CE her dozda bazal değer ve plaseboya göre anlamlı

40 mg BAZ dozları hariç diğer tüm dozlarda RAL e göre anlamlı BAZ dozu artınca, CE etkisini attenüe ediyor. Bu nedenle kombinasyonlarda BAZ dozu 20 mg da tutuluyor

Bazedoksifen + CE(Endometrium güvenilirliği) (SMART-1)

• Kümülatif Amenore oranları: (13 ay)• 0-13 ay %83• 10-13 ay %93(Archer DF, Pickar JH, et al. Fertil Steril, 2009)

• Endometrial güvenilirlik: (n=3.397 – 2 yıl)• Hiperplazi oranı < %1 ns vs. plasebo(Pickar JH, Speroff L, et al. Fertil Steril, 2009)

** PROGESTIN-FREE MENOPAUSAL THERAPY**

HRT den optimal etkiyi alabilmemiz için şu kurallara dikkat etmeliyiz :

Uygun tedavi başlama zamanı

Uygun hasta seçimi

Uygun hormon tipi ve dozu

MENOPOZ GÜNCEL-2011

Prof.Dr.Hakan SEYİSOĞLU

İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp FakültesiKadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı