Metabolismo de Farmacos

METABOLISMO DE FARMACOS

KELLY ARAGÓN NARIÑO

METABOLISMO DE FÁRMACOS

Cambios bioquímicos que las sustancias extrañas sufren en el organismo para poder eliminarse mejor

Constituye un proceso de detoxificación por el que cualquier fármaco o molécula extraña al organismo (xenobiótico) experimenta diversas transformaciones químicas que tienden a incrementar su solubilidad en agua con el objeto de facilitar su eliminación

Los fármacos son Xenobióticos, los cuales se caracterizan por la presencia de:• cadenas alquílicas• anillos aromáticos• halógenos

Son sustancias poco ionizadas, lipofilicas que:

atraviesan membranas biológicas con facilidad se excretan a baja velocidad se acumulan en compartimientos hidrofóbicos


Las sustancias hidrosolubles se eliminan sin sufrir transformación alguna, mientras que las sustancias poco ionizadas y por tanto mas liposolubles necesitan ser transformadas a compuestos mas polares, que son los metabolitos. La biotransformación puede producir inactivación del compuesto original. Sin embargo, hay fármacos que se convierten en metabolitos que son igual de activos o mas que los productos de los que derivan. Estos metabolitos pueden:• prolongar los efectos del compuesto original• ejercen efectos semejantes o diferentes de la molécula madre• pueden ocasionar efectos tóxicos


El hígado contribuye de forma mayoritaria a la función de facilitar la eliminación de los xenobióticos lipófilos, mediante un conjunto de reacciones, globalmente denominadas de biotransformación, en las que se modifica de manera más o menos compleja la estructura química de los xenobióticos para aumentar su hidrosolubilidad y así facilitar su eliminación. Intestino, pulmones, piel y riñón siguen en importancia al hígado, en cuanto a su capacidad para metabolizar xenobióticos. También contribuyen a estos procesos de biotransformación los microorganismos saprofíticos que colonizan el tracto intestinal. El resultado final de la biotransformación de un xenobiótico es la formación de metabolitos que, por su menor lipofilicidad son más solubles en agua,más fácilmente eliminables por vía renal o biliar y, por lo general, menos tóxicos

PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIÓN

Se lleva a cabo en forma secuencial en dos fases o etapas. En la fase I se añaden sustituyentes a la molécula, grupos funcionales que aumentan su ionización e hidrosolubilidad. El metabolito resultante es más polar, más reactivo, y sensiblemente menos lipófilo. Estos procesos son mayoritariamente catalizados por enzimas presentes en la fracción microsomal del homogenado celular. Su mayor concentración y diversidad se encuentra en los hepatocitos. en la fase II al producto resultante se acoplan compuestos endógenos poco liposolubles, como ácido glucurónico, ácido acético o ácido sulfúrico, que aumentan el tamaño de la molécula . Con todo esto se inactiva el fármaco y también se incrementa su hidrosolubilidad, facilitándose su excreción por orina o bilis. Por tanto en esta fase solo ocurren reacciones de síntesis o conjugación

Aunque lo mas usual es que los fármacos pasen por las fases I y II secuencialmente, también es posible que solo pasen por la fase I o que sufran solo modificaciones de la fase II. También es posible que se transformen primero por enzimas de la fase II y luego por las que suelen hacerlo por la fase I.

BIOTRANSFORMACION MICROSOMAL

Las reacciones de fase I son catalizadas por un grupo de enzimas que se encuentran en el retículo endoplásmico del hepatocito. En la fracción microsomal destaca sobretodo la presencia de una actividad monooxigenasa singular.

Las monooxigenasas son enzimas que hacen uso del oxígeno molecular, del que utilizan uno de los átomos para oxigenar al fármaco (oxidación + incorporación de oxígeno a una molécula orgánica), formando un grupo hidroxilo en el (OH) al tiempo que el otro átomo termina reducido a agua. La oxidasa terminal es una hemoproteína, denominada citocromo P-450.

SISTEMA CITOCROMO P-450

Sin embargo, los alcaloides y los fármacos también son sustratos potenciales de este grupo enzimático. Estas enzimas tienen un importante papel destoxificador, no obstante en el proceso de oxidación por el citocromo P-450 además de generarse agua también pueden liberarse radicales libres de oxigeno, es por ello que la toxicidad de algunos fármacos como paracetamol, isonaicida, furosemida, y metildopa puede deberse en parte a la formación de estas especias reactivas de oxigeno

Se localiza en el retículo endoplásmico liso de todas las células del organismo, pero sus mayores concentraciones se encuentran en hígado, en la pared intestinal, en riñón y en las mitocondrias de la corteza suprarrenal.


La CYP-450 es una proteína hémica cuyo átomo de hierro, actúa como donador o receptor de electrones y utiliza como cofactores el NADHP y oxigeno molecular para producir finalmente el fármaco o tóxico en su forma oxidada.


El sistema del citocromo P-450 comprende una gran familia de enzimas relacionadas. Su clasificación y denominación se estableció de acuerdo con la similitud en sus cadenas nucleotídicas.Se nombran con el prefijo CYP, cuando existe homología del 35-40% en la secuencia de aminoácidos, se establece una familia, que se designa con números arábigos (CYP1, CYP2 etc.). Cuando la homología es del 65 al 70% se constituye una isoforma o subfamilia designada por letras mayúsculas (CYP1A, CYP2D, etc.). Posteriormente se escribe el gen que codifica para la enzima como un numero arábigo (CYP1A2).


LAS FAMILIAS MAS IMPORTANTE EN EL METABOLISMO HEPATICO DE FARMACOS

CYP1 CYP2 CYP3

LAS FORMAS MAS USADAS SON: CYP2D6 CYP3A4

LAS FORMAS QUE PREDOMINAN EN EL HIGADO SON: CYP3A4 CYP3A5

LA VELOCIDAD DE BIOTRANSFORMACION DE LOS FARMACOS DEPENDE DE:

CONCENTRACION TOTAL DE CITOCROMO P-450

PROPORCIONES DE LAS DIVERSAS FORMAS DEL CITOCROMO P-450

POR SUS AFINIDADES POR EL SUSTRATO

CONCENTRACION DEL CITOCROMOP-450 REDUCTASA

LA VELOCIDAD DE REDUCCION DEL COMPLEJO FARMACO-CITOCROMO P-450

CICLO CATALITICO DE OXIDACION POR EL CITOCROMO P-450

1 •El sustrato se une la forma Fe3+ del enzima P-450.

2 •Un electrón (e-) donado por el NADPH puede entonces ser transferido al complejo enzima-sustrato vía la NADPH-Citocromo P450-reductasa

3 •El oxígeno molecular es incorporado al complejo enzima-sustrato en el que se ha producido la reducción del Fe3+ del P450 a Fe2+

4 •Este complejo formado acepta un segundo e- que puede ser donado bien por el NADH vía la NADH-Citocromo b5-reductasa (Fp2) y Citocromo b5, o bien por el NADPH vía Fp1

BIOTRANSFORMACION NO MICROSOMAL

•SE PRODUCE EN HIGADO, PLASMA Y OTROS TEJIDOS. •TODAS LAS CONJUGACIONES DE FARMACOS EXCEPTO LA DE FORMACION DE GLUCORONIDOS SON CATALIZADAS POR ENZIMAS NO MICROSOMALES.• ESTOS PROCESOS SE REALIZAN GENERALMENTE EN LA MITOCONDRIA

REACCIONES

OXIDACION DE ALCOHOLESOXIDACION DE VITAMINA A DESAMINACION OXIDATIVA EXTRAMICROSOMAL DE ALGUNAS AMINAS Y FARMACOSOXIDACION DE ALDEHIDOS ALIFATICOSOXIDACION DE PURINAS

ALDEHIDOS Y ACETONAS

BIOTRANSFORMACION NO MICROSOMAL

ENZIMAS: MAO (FLAVOPROTEINA MONOAMINOOXIGENASA ) SE CONOCEN 2 ISOFORMAS•MAO-A: PREDOMINA EN MUCOSA INTESTINAL Y EN HEPATOCITOS•MAO-B: TIENE MAYOR IMPORTANCIA EN EL ENCEFALO

REACCIONES DE OXIDACION CATALIZADAS POR EL SISTEMA DE LA CITOCROMO P450

HIDROXILACION ALIFATICA Y AROMATICA

NH

NH

O

O O

C2H5

CH3OH

NH

NH

O

O O

C2H5CH-CH2-CH2-CH3

PENTOBARBITAL

CH-CH2-CH-CH3

CH3

HIDROXILACIÓN DE CADENAS ALIFÁTICAS

EL PRODUCTO FORMADO POR LA HIDROXILACION DE CADENAS ALIFATICAS ES UN ALCOHOL QUE POSTERIORMENTE PUEDE TRANSFORMARSE EN ALDEHIDO. ESTAS REACCIONES LA SUFREN FARMACOS COMO BARBITURICOS, TOLBUTAMIDA, ETC.

HIDROXILACION ALIFATICA Y AROMATICA

HIDROXILACIÓN DE UN ANILLO AROMÁTICO

DESALQUILACION

SE SUPRIMEN RADICALES ALQUILOS ASOCIADOS A GRUPOS N (N-DESALQUILACION), O (O-DESALQUILACIONES) Y S (S-DESALQUILACIONES)

N-DESALQUILACIONSE PRODUCE SOBRE GRUPOS DE NITRÓGENO QUE FORMAN AMINAS, AMIDAS O SULFONAMIDAS. OCURRE EN FARMACOS COMO MORFINA, CODEINA, CLORPROMACINA, IMIPRAMINA,EFEDRINA, ETC.

N

NCH

3

CH3

N

NH

CH3

IMIPRAMINA DESIPRAMINA

DESALQUILACION

O-DESALQUILACIONSE ESCINDEN LOS RADICALES LIBRES UNIDOS AL OXIGENO. OCURRE EN LA CODEINA Y LA ACETOFENITIDINA.

DESALQUILACION

S-DESALQUILACION

TIENE COMO SUSTRATOS TIOESTERES.

DESAMINACION OXIDATIVA

EL OXIGENO SUSTITUYE A UN GRUPO NH2 Y DA LUGAR LA FORMACION DE NH3 EJ: ANFETAMINA

N-OXIDACION Y N-HIDROXILACION

N-OXIDACION

ES LA OXIDACION DEL N DE AMINAS TERCEARIAS. SE PRODUCE, POR EJEMPLO, EN LA CLORPROMACINA Y A IMIPRAMINA. PRODECE N-OXIDOS.

N-OXIDACION Y N-HIDROXILACION

N-HIDROXILACIONSE PRODUCE SOBRE AMINAS PRIMARIAS O SECUNDARIAS DE ANILLOS AROMATICOS QUE SE TRANSFORMAN EN HIDROXILAMINAS. SON SUSTRATOS COMUNES LOS ANALOGOS DE LA ANILINA.

SULFOXIDACIÓN

SE INTRODUCE UN OXIGENO EN UN RADICAL TIOETER, FORMADOSE EL CORESPONDIENTE SULFÓXIDO. OCURRE EN LA CLORPROMACINA.

N

S

Cl

(CH2)

2 - N

CH3

CH3

N

S

Cl

(CH2)

2 - N

CH3

CH3

O

CLORPROMAZINA

DESULFURACION

SE SUSTITUYE AZUFRE (S) POR OXIGENO , ESTA TRANSFORMACION EN OCURRE EN LOS TIOBARBITURICOS CUANDO SE CONVIERTEN EN OXIBARBITURICOS

NH

NH

O

S O

CH(CH3)-CH2-CH2-CH3

C2H5

NH

NH

O

O O

C2H5

CH(CH3)-CH2-CH2-CH3

TIOPENTAL

EPOXIDACION

ADICION E UN OXIGENO MEDIANTE LA ESCINSION DE UN DOBLE ENLACE. POR LO GENERAL EL EPOXIDO SE CONVIERTE EN FENOL O DIHIDRODIOL O SE CONJUGA CON GLUTATION.

DESHALOGENACION

SE DESPLAZA AL HALOGENO POR UN GRUPO HIDROXILO (OH). OCURRE EN ANESTESICOS GENERALES VOLATILES HALOGENADOS, LA TIROXINA Y LA YODOTIRONINA.

Cl

BrCF3

H

ClCF3

O

OHCF3

O

- HBr

HALOTANO

REACCIONES DE REDUCCION

NITRORREDUCCION Y AZORREDUCCION

ESTAS REACCIONES ESTAN MEDIADAS POR ENZIMAS NITROREDUCTASAS Y AZORREDUCTASA, QUE SON FLAVOPROTEINAS QUE REDUCEN EL FAD A FADH2

DESHALOGENACION REDUCTORA

LOS HALOGENOS SON DESPLAZADOS POR GRUPOS H. OCURRE EN ANESTESICOS VOLATILES

REACCIONES DE HIDROLISIS

HIDROLASAS QUE SEGÚN EL ENLACE HIDROLIZADO PUEDEN SER:

ESTERASAS (ENLACE ESTER) AMIDASA (ENLACE AMIDO) GLUCOSIDASAS (ENLACE GLUCOSIDICO PEPTIDASAS (ENLACE PEPTIDICO)

LA HIDRÓLISIS DE AMIDAS ES UN PROCESO MÁS DIFICULTOSO QUE LA DE ÉSTERES

REACCIONES DE ACETILACIONParticipa como grupo donate de acetilo: S-acetil co-AEnzimas: acetil transferasas

NH2 SO2NHO

N

CH3CH3

SULFISOXAZOL

Acetilados de menor solubilidad urolitiasis

N

NH

O

NH2

Amrinona

N

NH

O

CH3CO-NH

Amrinona

REACCIONES DE METILACIÓNParticipa como grupo metilante S-adenosil.metioninaEnzimas: metil transferasas (COMT)

OH

OH

NHCH3

CH3

OH

CH3O

OH

NHCH3

CH3

OH

Isoprotenerol

REACCIONES DE CONJUGACIÓN1.- Conjugación con ácido glucurónicoRuta de metabolismo mas importante de fármacos y productos endógenos

Glucosa 1,2 difosfato

Uridina- difosfato- -D-glucosa (UDPG)

oxidación

Ac. Uridina-difosfato--D-glucurónico

“ACIDO GLUCURÓNICO ACTIVO”

Glucuronil Transferasa

Metabolismo HC

O

OH

OHOH

O

COOH

P O

O

OH

O

OH

P O O N

NH

O

O

OH OH

ACIDO GLUCURONICO ACTIVO

+ R-X- H

O

OH

OHOH

X-R

COOH

X= O, NH, S, COO

3.- CONJUGACIÓN CON GLUTATION

Elevada concentración tisular, “neutraliza” grupos electrofílicosParticipa glutation transferasaEpoxidos, dobles enlaces activados, haluros activados, quinonasEj: paracetamol

NH

NH

SH CO

NH2

COOH

O COOH

GLUTATION (GSH)

NH

NH

CO

NH2

COOH

O COOH

E-S

GLUTATION CONJUGADO O OH

E-SNH

CH3O

DERIVADO DEL ACIDO MERCAPTURICO

varios pasos

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