Dr. JUAN AQUINO P.

D EMED IC

INA

AL

FA

CU

EQ

AR

UIPA

T D

C

C

C

N

N

CHNH

CH

N

GlicinaCO2

Aspartato

FormiatoFormiato

Gluatamina

Ribosa 5 fosfato

OCH2O

OHOH

OH

OH

O

P

OH

OCH2O

OHOH

OH

OH

O

P

P

O

O

OH

O

OH

OH

O

P

ADP

AMP

FOSFORRIBOSILPIROFOSFATOSINTETASA

Fosforribosil pirofosfato(PRPP)

NH2

OCH2O

OHOH

OHOH

OP

Glutamina + H2O

Glutamato + PPi

AMIDOFOSFORRIBOSILTRANSFERASA

Fosforribosil amina

Glicina + ATP

ADP + Pi

FOSFORRIBOSILGLICINAMIDASINTETASA

Fosforribosil glicinamida

NH

OCH2O

OHOH

OHOH

OP

O

HC

C

NH2

N10-Formil THF

THF

FOSFORRIBOSILGLICINAMIDAFORMILTRANSFERASA

Fosforribosil formil glicinamida

O

HC

C NHCHO

N

OCH2O

OHOH

OHOH

OP

HC

CNH2NH

CHON

OCH2O

OHOH

OHOH

OP

Glutamina + H2O+ ATP

Glutamato + ADP+Pi

FOSFORRIBOSILFORMILGLICINAMIDINASINTETASA

Fosforribosil formil glicinamidina

HC

CNH2N

CHN

OCH2O

OHOH

OHOH

OP

ATP

ADP + Pi

FOSFORRIBOSILAMINOIMIDAZOLSINTETASA

Fosforribosil aminoimidazol

CO2 FOSFORRIBOSILAMINOIMIDAZOLCARBOXILASA

Fosforribosil aminoimidazol carboxílico

C

CNH2N

CHN

OCH2O

OHOH

OHOH

OP

C

O

OH

Aspartato + ATP

ADP + Pi

FOSFORRIBOSILAMINOINIDAZOLSUCCINOCARBOXIAMIDA SINTETASA

Fosforribosil aminoimidazol carboxí-amida succinico

OCH2O

OHOH

OHOH

OP

C

C

C

NH2N

CHN

O

COOHCH2

HCCOOH

NH

C

C

C

NH2

NH2

NCH

N

O

OCH2O

OHOH

OHOH

OP

Fumarato

FOSFORRIBOSILAMINOIMIDAZOLCARBOXILASA

Fosforribosil aminoimidazol carboxí-amida

C

C

C

N

NH2CH N

CHN

O

O

OCH2O

OHOH

OHOH

OP

N10 Formil THF FOSFORRIBOSILAMINOIMIDAZOLCARBOXIAMIDAFORMIL TRANSFERASA

THF

Fosforribosil formil aminoimidazol carboxíamida

C

C

C

N

NH

CH NCH

N

O

OCH2O

OHOH

OHOH

OP

H2O

INOSINA MONOFOSFATOCICLOHIDROLASA

Inosina monofosfato (IMP)

C

C

C

N

NH

CH NCH

N

O

OCH2O

OHOH

OHOH

OP

Inosina monofosfato (IMP)

Aspartato + GTP

GDP + Pi

NAD+ + H2O

NADH + H+

O

C

C

C

NH

NH

C NCH

N

O

OCH2O

OHOH

OHOH

OP

Xantosina monofosfato (XMP)

Adenilsuccinato

Guanosina monofosfato (GMP)

Adenosina monofosfato (AMP)

GlutaminaATP + H2O GUANOSINA

MONOFOSFATOSINTETASA Fumarato

ADENILSUCCINATOSINTETASA

INOSINA MONOFOSFATODESHIDROGENASA

ADENILSUCCINATOLIASA

GlutamatoAMP +PPi

NH2

C

C

C

N

NH

CH NCH

N

OCH2O

OHOH

OHOH

OP

NH2

C

C

C

N

NH

C NCH

N

O

OCH2O

OHOH

OHOH

OP

FIGURA 3.- Sintesis de AMP y GMP

C

C

C

N

NH

CH NCH

N

OCH2O

OHOH

OHOH

OP

COOHCH2CHHOOC

NH

ADP

AMP

FOSFORRIBOSILPIROFOSFATOSINTETASA

Fosforribosil pirofosfato(PRPP)

Glutamina + H2O

Glutamato + PPi

AMIDOFOSFORRIBOSILTRANSFERASA

Fosforribosil amina

Glicina + ATP

ADP + Pi

FOSFORRIBOSILGLICINAMIDASINTETASA

Fosforribosil glicinamida

Ribosa 5 fosfato

N10-Formil THF

THF

FOSFORRIBOSILGLICINAMIDAFORMILTRANSFERASA

Fosforribosil formil glicinamida

Glutamina + H2O+ ATP

Glutamato + ADP+Pi

FOSFORRIBOSILFORMILGLICINAMIDINASINTETASA

Fosforribosil formil glicinamidina

ATP

ADP + Pi

FOSFORRIBOSILAMINOIMIDAZOLSINTETASA

Fosforribosil aminoimidazol CO2

FOSFORRIBOSILAMINOIMIDAZOLCARBOXILASA

Fosforribosil aminoimidazol carboxílico

Esqem a 1 .- Acción de las su lfon ilamidas

Aspartato + ATP

ADP + Pi

FOSFORRIBOSILAMINOINIDAZOLSUCCINOCARBOXIAMIDA SINTETASA

Fosforribosil aminoimidazol carboxí-amida succinico

Fumarato

FOSFORRIBOSILAMINOIMIDAZOLCARBOXILASA

Fosforribosil aminoimidazol carboxí-amida

N10 Formil THF FOSFORRIBOSILAMINOIMIDAZOLCARBOXIAMIDAFORMIL TRANSFERASA

THF

Fosforribosil formil aminoimidazol carboxíamida

H2O

INOSINA MONOFOSFATOCICLOHIDROLASA

Inosina monofosfato (IMP)

Reacciones inhibidas indirectamente por las sulfonilamidas que impiden la sintesis de ácido fólico por compentencia con el ácido p-amino benzoico.

Las sulfonilamidas impiden la síntesisde ácido fólico en las bacterias susceptibles

Ribosa-5-P PRPP Fosforribosilamina

IMP

Adenilsuccinato

Xantosinamonofosfato

AMP ADP ATP

GMP GDP GTP

+

- -

Regulacion de la sintesis de nucleotidos púricos

Adenina

NH2

C

C

C

N

NH

CH NH

CHN

Adenosina monofosfato (AMP)

PPiPRPP

ADENINA FOSFORRIBOSIL TRANSFERASA

NH2

C

C

C

N

NH

CH NCH

N

OOHOH

OP OCH2

OHOHH

O

C

C

C

N

NH

CNH

CH

N

NH2Guanina

O

C

C

C

N

NH

CHNH

CH

N

Hipoxantina

O

C

C

C

N

NH

CN

CH

N

NH2

OOHOH

OP OCH2

OHOHH

O

C

C

C

N

NH

CHN

CH

N

OOHOH

OP OCH2

OHOHH

PPiPRPP

HIPOXANTINA:GUANINA FOSFORRIBOSIL TRANSFERASA

Guanina monofosfato (AMP)

Inosina monofosfato (AMP)

VIAS DE RESCATE DE LOS NUCLEOTIDOS PURICOS

- La deficiencia en HGPRT es un defecto La deficiencia en HGPRT es un defecto genético ligado al sexo masculino. genético ligado al sexo masculino. - Resulta en la excesiva producción de ácido Resulta en la excesiva producción de ácido úrico (producto de la degradación de las úrico (producto de la degradación de las purinas), lo cual causa anormalidades purinas), lo cual causa anormalidades neurológicas, retardo mental, comportamiento neurológicas, retardo mental, comportamiento autodestructivo y agresivo, además de autodestructivo y agresivo, además de automutilación. automutilación. - La acumulación de PRPP incrementa la La acumulación de PRPP incrementa la síntesis de purinas, la degradación de este síntesis de purinas, la degradación de este exceso ocasiona el incremento de ácido úricoexceso ocasiona el incremento de ácido úrico

SINDROME DE LESCH-NYHAN

Ernie Burford

CH

CH

CH

N

N

HC

Aspartato

Glutamina

CO2

Origen de los atomos del anillo pirimidínico

Sintesis de Uridina m onofosfato

HCO3- + Glutamina + H2O

2 ATP

2 ADP + Pi+ Glutamato

CARBAMILFOSFATOSINTATASA

NH2

CO

OHOOH

OP

Carbamil fosfato

OHCH2

CH

C

NH

NH2

C

O

OCOOH

Aspartato

Pi

ASPARTATOTRANSCARBAMILASA

Carbamil aspartato

CH2

HC

C

NH

NH

C

O

OCOOH

H2ODEHIDROOROTASA

Dehidroorotato

CH

CH

C

NH

NH

C

O

OCOOH

NAD+

(FAD, FMN)

NADH + H+

DEHIDROOROTATODESHIDROGENASA

orotatoPRPP

PPi

OROTATOFOSFORRIBOSILTRANSFERASA (OPRT)

CH

CH

C

N

NH

C

O

O

OCH2O

OHOH

OH

OH

O

P

HH

COOH

Orotidina monofosfato (OMP)

CH

CH

C

N

NH

C

O

O

OCH2O

OHOH

OH

OH

O

P

HH

CO2

OROTIDINADESCARBOXILASA (OD)

Uridina monofosfato (UMP)

ENFERMEDADES ASOCIADAS A LA SINTESIS DE LAS

PIRIMIDINAS

HCO3- + Glutamina + H2O Carbamil

fosfatoAcido orótico

OMP

UMP

UMPS

UMPS = URIDINA MONOFOSFATO SINTEASA

Enzima bifuncional (un gen)

OPRT

OD

a) Orotato fosforribosil transferasa (OPRT)b) Orotidina descarboxilasa (OD)

DEFICIENCIA DE UMPS

=ACIDURIA OROTICA HEREDITARIA

CONDICIONES MARCADAS

Anemia megaloblástica en infantes

Si no se trata a tiempo conduce a retardo Psicomotor

terapia: Uridina de 100 - 150 mg/kg/día

Uridina monofosfato(UMP)

Sintesis de Uridina trifosfato

ATP

ADP

URIDINA MONOFOSFATO QUINASA

Uridina Difosfato(UMP)

Uridina Trifosfato(UMP)

ATP

ADP

URIDINA DIFOSFATO QUINASA

Uridina trifosfato(UTP)

CH

CH

C

N

NH

C

O

O

OCH2

OHOH

HH

P-P-P

Citidina trifosfato(CTP)

CH

CH

C

N

NH

C

NH2

O

OCH2

OHOH

HH

P-P-P

Glutamina+

H2O + ATP

Glutamato+

ADP + Pi

Sintesis de Citidina trifosfato

CITIDINA TRIFOSFATO

SINTEASA

CTPCO2 + Glutamina + ATP carbamilfosfato

Carbamilaspartato

UMP UTP-

-

Regulación de la sintesis de nucleótidos pirimidinicos

VIA METABOLICAVIA METABOLICA SINTESIS DE UREASINTESIS DE UREA SINTESIS DE SINTESIS DE NUCLEOTIDOS NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOSPIRIMIDINICOS

FUENTE DE NFUENTE DE N AMONIOAMONIO GLUTAMINAGLUTAMINA

LOCALIZACIONLOCALIZACION MITOCONDRIAMITOCONDRIA CITOSOLCITOSOL

ACTIVADORACTIVADOR N-ACETIL- N-ACETIL- GLUTAMATOGLUTAMATO

PRPPPRPP

INHIBIDORINHIBIDOR UTPUTP

COMPARACION DE LA CARBAMIL FOSFATO SINTEASA

CPS I CPS II

Vias de rescate de las bases pirimidínicas

Uridina UMP

ATP ADP

Citidina CMP

ATP ADP

Timidina TMP

URIDINA-CITIDINA CINASA

TIMIDINA CINASA

dCMPdesoxicitidina

ATP ADP

DESOXICITIDINA CINASA

Base Base

TIORREDOXINASH

SHTIORREDOXINA

S

S

RIBONUCLEÓTIDO REDUCTASANTP, Mg+

TIORREDOXIN REDUCTASA

NADPH + H+NADP+

OH2

Ribonucleósidodifosfato (NDP)

Desoxirribonucleósidodifosfato (dNDP)

Biosintesis de desoxirribonucleótidos

H2CO

OHOH

H

OH

PO OH

O

OH

O

O P

CH2O

HOH

H

OH

PO OH

O

OH

O

O P

TIMIDILATO SINTEASA

N5,N10 metilen THF

DHF

CH

CH

C

N

NH

C

O

O

OCH2O

HOH

OH

OH

O

P

HH

Desoxiuridinamonofosfato

(dUMP)

CH

C

N

NH

C

O

O

OCH2O

HOH

OH

OH

O

P

HH

CH3

Desoxitimidinamonofosfato

(dTMP)

Biosintesis de ácido desoxitimidílico

Serina

FdUMP

NADPH + H+

AminopterinAmetopterinTrimetropim

N5, N10 Metilen THF DHF

THF

dUMP dTMP

NADP+NH2 CH COOH

CH2OH

NH2 CH2 COOH

Glicina

SERINA HIDROXIMETILTRANSFERASA

Regeneración del N5, N10 Metilen THF

R = H Aminopterina

R = CH3 Ametopterina o metotrexato

Trimetropim

Dihidrofolato

C

O

Glutamato

NHN

NHN

N

H2N

CH2

OH

C

O

Glutamato

NRN

NHN

N

H2N

CH2

NH2

OCH3

OCH3

OCH3

NH

CH2

NH2

NH2

DIFERENCIAS ENTRE LA VIA DE SINTESIS DE NOVO DE LOS NUCLEOTIDOS PURICOS Y

PIRIMIDINICOS

• N.Pu : Se forma de frente el nucleótido.

• N.Pi : Se forma primero el anillo pirimidínico y después se agrega la ribosa P.

• N.Pu : Todas las enzimas son citosólicas

• N.Pi : La orotato reductasa es mitocondrial

Catabolismo de las purinas

O

C

C

C

N

NH

CN

CH

N

Rib - P

NH2

O

C

C

C

N

NH

CN

CH

N

Rib

NH2

H2O

NUCLEOTIDASA

O

C

C

C

N

NH

CNH

CH

N

NH2

PNP

Pi

Ribosa 1-P

Guanina

O

C

C

C

NH

NH

CN

CH

N

Rib - P

O

O

C

C

C

NH

NH

CN

CH

N

Rib

O

O

C

C

C

NH

NH

CNH

CH

N

O

O

C

C

C

NH

NH

CNH

C

NH

O

O

ADENOSINADEAMINASA

H2O NH4+

PNP

H2O

PiNUCLEOTIDASA

Pi

O2 + H2O XANTINOOXIDASA

Pi

Ribosa 1-P

O

C

C

C

N

NH

CHN

CH

N

Rib - P

AMPDEAMINASA

H2O NH4+

IMPXMP GMP

NH2

C

C

C

N

NH

CHN

CH

N

Rib - PAMP

NH2

C

C

C

N

NH

CHN

CH

N

Rib

H2O

PiNUCLEOTIDASA

Adenosina

O

C

C

C

N

NH

CHN

CH

N

Rib

H2O

PiNUCLEOTIDASA

Inosina XantosinaGuanosina

H2O2

O2 + H2O H2O2

XANTINOOXIDASA

O

C

C

C

N

NH

CHNH

CH

N

Pi

Ribosa 1-P

PURINANUCLEOTIDOFOSFORILASA(PNP)

Hipoxantina Xantina

Äcido úrico

GUANINODEAMINASA

H2ONH4+O

C

C

C

N

NH

CHNH

N

CH

Alopurinol

Pi

Citidina

RNA

CMP UMP

Uridina

Pi

NH4+

Desoxicitidina timidina

dUMPDesoxiuridina

DNA

dCMP dTMP

Pi PiNH4+

NH4+

Pi

Desoxirribosa 1-P

Desoxirribosa 1-P

C

CH

C

NH

NH

C

O

O

CH3

Rribosa 1-P

CH

CH

C

NH

NH

C

O

O

timinaUracilo

CH2

CH2

C

NH

NH

C

O

O

CH

CH2

C

NH

NH

C

O

O

CH3

dihidrouracilo dihidrotimina

NADPH + H+

NADPH + H+

NADP+

NADP+

DIHIDROPIRIMIDINADESHIDROGENASA

CH2

CH2

HOOC

NH

NH2

CO

CH

CH2

HOOC

NH

NH2

CO

CH3

B-ureidopropionato B-ureidoisobutirato

DIHIDROPIRIMIDINASA

CH2 CH2 COOHH3N+

CH3 CH COOH

CH2H3N+

-aminoisobutirato-alanina

UREIDOPROPIONASA UREIDOISOBUTIRASA

CO2 + NH3 CO2 + NH3

Malonil CoA metilmalonil CoA

C

CHCOOH

S

(CH3)

O

Co A

Catabolismo de las pirimidinas

Deficiencia de pirimidina 5' nucleotidasaAnemia hemolítica crónica mas punteado basofílico de eritrocitos

Deficiencia de Timidina fosforilasaMNGIE = Encefalopatia Mitocondrial neurogastrointestinalDesorden mitocondrial con excreción elevada de timidina urinaria

Defectos en la Degradación de pirimidinas

HCO3- + Glutamina + H2O Carbamil

fosfatoAcido orótico

OMP

UMPTMP

UridinaTimidina

UraciloTimina

TIMIDINA FOSFORILASA

NUCLEOTIDASA 5' CITOSÓLICA

UMPS

- Es una enfermedad que cursa con niveles - Es una enfermedad que cursa con niveles elevados de ácido úrico en sangre pueden elevados de ácido úrico en sangre pueden ocasionar la formación de cristales de ácido ocasionar la formación de cristales de ácido úrico en forma de aguja, que se depositan en las úrico en forma de aguja, que se depositan en las articulaciones y riñones. articulaciones y riñones. - La gota es una enfermedad mucho más - La gota es una enfermedad mucho más común entre los hombres, ya que sólo en un común entre los hombres, ya que sólo en un 5% se presenta en mujeres. 5% se presenta en mujeres. - Este exceso puede deberse a un aumento en - Este exceso puede deberse a un aumento en su producción, a una eliminación insuficiente del su producción, a una eliminación insuficiente del ácido úrico por el riñón y/o a un exceso de ácido úrico por el riñón y/o a un exceso de ingesta de alimentos ricos en purinas que son ingesta de alimentos ricos en purinas que son metabolizadas por el organismo a ácido úricometabolizadas por el organismo a ácido úrico

CRISTALES DE ACIDO URICO FOTOGRAFIADOS BAJO LUZ POLARIZADA

O

C

C

C

N

NH

CHNH

CH

N

Hipoxantina

O

C

C

C

N

NH

CHNH

N

CH

Alopurinol

H3OC

H3OC

H3CO

H

NH

CH3

O

OCOLCHICINA

OHSN

.

.

O

O

PROBENECID (BENEMID)

-La SCID es un conjunto de enfermedades muy La SCID es un conjunto de enfermedades muy raras que están presentes al nacer y que ponen raras que están presentes al nacer y que ponen en peligro la vida. La enfermedad hace que el en peligro la vida. La enfermedad hace que el niño tenga su sistema inmunológico deprimido niño tenga su sistema inmunológico deprimido o no lo tenga. Como consecuencia, el cuerpo o no lo tenga. Como consecuencia, el cuerpo del niño no puede combatir las infeccionesdel niño no puede combatir las infecciones- Niños con esta rara enfermedad hereditaria se - Niños con esta rara enfermedad hereditaria se enferman gravemente con enfermedades como enferman gravemente con enfermedades como la neumonía, la meningitis y la varicela y la neumonía, la meningitis y la varicela y pueden morir en su primer año de vida. Sin pueden morir en su primer año de vida. Sin embargo, los niños con SCID pueden tratarse embargo, los niños con SCID pueden tratarse con éxito con los nuevos avances logradoscon éxito con los nuevos avances logrados

ASHANTI DESILVA, primera paciente que recibió terapia génica, Fue tratada a los cuatro años (1990: 9 AÑOS DE EDAD).