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Metabolismo do ácido úrico e Doença renal associada a
ácido úrico
David Muniz
R1 Clínica Médica
Hospital do IPSEMG
Janeiro 2011
Ácido Úrico
É o produto final do metabolismo das purinas pKa 5,75 no sangue e 5,35 na urina Ácido Úrico <—> Urato - + H+ No pH 7,40 circula na forma de ânion urato Limite de solubilidade no soro=6,8mg/dL Não é ingerido Dieta livre de purina reduz a excreção urinária de
ácido úrico em 40% Não é metabolizável (ausência de uricase em seres
humanos)
Becker MA. Uric Acid Balance.Disponível em: http://www.uptodate.com
Ácido Úrico
Uricólise intestinal por bactérias é responsável pela excreção de 1/3 do ácido úrico
Excreção urinária resulta de:– Filtração glomerular: apenas 5% ligado a proteína;
clearance de apenas 7-12% (reabsorção de cerca de 90%)
– Reabsorção e secreção nos túbulos proximais: maior parte é reabsorvida no início do túbulo proximal, seguida de secreção no segmento S2(retorno de 50% do ácido úrico filtrado para o túbulo proximal), seguida de reabsorção pós-secretória no segmento S3
Becker MA. Uric Acid Balance.Disponível em: http://www.uptodate.com
Ácido Úrico
Transportador urato/ânion orgânico(URAT1) está localizado na membrana luminal das células epiteliais do túbulo proximal
É inibido por ânions orgânicos (lactato, nicotinato, acetoacetato, hidroxibutirato e succinato)
Acúmulo intracelular de ânions orgânicos favorece a reabsorção de urato em troca desses ânions
Probenecida, fenilbutazona, sulfimpirazona, losartan, benzobromarona e diuréticos afetam transporte de ácido úrico
Transportador de glicose 9(GLUT9) também medeia reabsorção tubular (possível ligação entre hiperuricemia, gota e componentes da síndrome metabólica com dieta rica em frutose)
Becker MA. Uric Acid Balance.Disponível em: http://www.uptodate.com
Becker MA. Uric Acid Balance.Disponível em: http://www.uptodate.com
Hiperuricemia
Eficiência diminuída na excreção de ácido úrico é responsável por 85-90% da hiperuricemia primária ou secundária
A produção aumentada de ácido úrico responde pelos 10-15% restantes– Defeitos na regulação da síntese de purinas– Aumento do “turnover” celular– Metabolismo defeituoso do ATP
Becker MA. Uric Acid Balance.Disponível em: http://www.uptodate.com
Becker MA. Uric Acid Balance.Disponível em: http://www.uptodate.com
Doença renal associada a ácido úrico Nefropatia aguda pelo ácido úrico Nefropatia crônica pelo ácido úrico Nefrolitíase pelo ácido úrico
Rose BD, Becker MA. Uric acid renal diseases. Disponível em: http://www.uptodate.com
Nefropatia aguda
Caracterizada pelo insuficiência renal aguda oligúrica ou anúrica por precipitação de ácido úrico dentro dos túbulos
Resulta da superprodução e superexcreção de ácido úrico em pacientes com linfoma, leucemia, doenças mieloproliferativas(e.g. policitemia vera), principalmente após rápida lise celular induzida por quimioterapia e radioterapia
Causas menos comuns: crise convulsiva, tratamento de tumores sólidos, superprodução em síndromes raras (Lesch-Nyhan:deficiência de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase), hiperuricosúria por redução na reabsorção (síndrome Fanconi-like, atividade física em pacientes com deficiência de URAT1)
Rose BD, Becker MA. Uric acid renal diseases. Disponível em: http://www.uptodate.com
Nefropatia aguda
Tipicamente sem sintomas relacionados ao trato urinário, apesar de dor em flanco poder ocorrer se houver obstrução de pelve renal ou ureter
Deve-se suspeitar quando há lesão renal aguda(LRA) em vigência de hiperuricemia importante (geralmente >15mg/dL)
EAS pode revelar cristais de ácido úrico Relação ácido úrico/creatinina acima de 1,0;
enquanto em outras formas de LRA é de 0,6 a 0,75 Associação com hipercalemia, hiperfosfatemia e
hipocalcemia (síndrome de lise tumoral)
Rose BD, Becker MA. Uric acid renal diseases. Disponível em: http://www.uptodate.com
Nefropatia aguda
Prevenção em pacientes de alto risco Hidratação agressiva
– Alopurinol ou rasburicase Tratamento
– Alopurinol ou rasburicase– Diuréticos de alça e fluidos– Bicarbonato de sódio não deve ser administrado pois é
difícil aumentar o pH urinário nessa situação(*)– Hemodiálise
Recuperação completa se terapia for iniciada precocemente
Rose BD, Becker MA. Uric acid renal diseases. Disponível em: http://www.uptodate.com
Nefropatia Crônica
Resulta da deposição de cristais de ácido úrico no interstício medular, que desencadeia uma resposta inflamatória (similar à formação de microtofos pelo corpo), levando à fibrose intersticial e insuficiência renal crônica
Antes das drogas hipouricêmicas, dos pacientes com gota:– 25% proteinúria– 50% DRC– 10-25% DRC estágio V
Rose BD, Becker MA. Uric acid renal diseases. Disponível em: http://www.uptodate.com
Nefropatia Crônica
Nefropatia não se deve apenas à deposição de cristais de ácido úrico
Proliferação de células musculares lisas da vasculatura e disfunção endotelial
Hiperuricemia é fator de risco independente para desenvolvimento de DRC– Ácido úrico > 7mg/dL está associado a aumento de 3,8
vezes em homens– Ácido úrico > 6,0 está associado a aumento de 10,8 vezes
em mulheres
Rose BD, Becker MA. Uric acid renal diseases. Disponível em: http://www.uptodate.com
Kang DH, Johnson RJ. Hyperuricemia, Gout, and the Kidney. In: Schrier RW. Diseases of the Kidney & Urinary Tract. 8ªed. Denver: Lippincott Williams & Wilkins; 2007. p. 1987-96
Nefropatia crônica
Histologia semelhante a nefropatia hipertensiva ou do envelhecimento:– Arterioloesclerose– Glomeruloesclerose– Fibrose tubulointersticial– Deposição de cristais de urato no interstício
medular
Rose BD, Becker MA. Uric acid renal diseases. Disponível em: http://www.uptodate.com
Kang DH, Johnson RJ. Hyperuricemia, Gout, and the Kidney. In: Schrier RW. Diseases of the Kidney & Urinary Tract. 8ªed. Denver: Lippincott Williams & Wilkins; 2007. p. 1987-96
Nefropatia Crônica
Maior parte dos pacientes com gota terão envolvimento renal assintomático
Fração de excreção de ácido úrico <10% Proteinúria em faixa não nefrótica HAS em 50-60% Elevação de ácido úrico desproporcional ao grau de
insuficiência renal
>9 mg/dL, se creatinina ≤1,5 mg/dL
>10 mg/dL, se creatinina entre 1,5 e 2,0 mg/dL
>12 mg/dL se creatinina >2,0 mg/dL
Rose BD, Becker MA. Uric acid renal diseases. Disponível em: http://www.uptodate.com
Nefropatia Crônica
Manejo– Dieta pobre em purina(carne “gorda”, vísceras, frutos do
mar), etanol e frutose– Controle pressórico– Uso de IECA e ARA2– Evitar uso de diúreticos (dar preferência à amilorida e
espironolactona)– Alopurinol, Febuxostat (ácido úrico >8mg/dL)
Rose BD, Becker MA. Uric acid renal diseases. Disponível em: http://www.uptodate.com
Kang DH, Johnson RJ. Hyperuricemia, Gout, and the Kidney. In: Schrier RW. Diseases of the Kidney & Urinary Tract. 8ªed. Denver: Lippincott Williams & Wilkins; 2007. p. 1987-96
Nefropatia Crônica por Chumbo
Tríade doença renal, hipertensão e hiperuricemia está associada a intoxicação por chumbo (gota saturnina)
Lesão tubular proximal com inclusões intranucleares Defeito na excreção de ácido úrico Alterações histológicas e de sedimento urinário
semelhante a nefropatia hipertensiva Diagnóstico com EDTA (>600mcg de Pb na urina de
72 horas) Tratamento com EDTA 1g semanal por 3 meses
Kang DH, Johnson RJ. Hyperuricemia, Gout, and the Kidney. In: Schrier RW. Diseases of the Kidney & Urinary Tract. 8ªed. Denver: Lippincott Williams & Wilkins; 2007. p. 1987-96
Nefropatia hiperuricêmica juvenil familiar Doença medular cística tipo 2 Autossômica dominante: mutação na uromodulina(gene que
decodifica a proteína de Tamm-Horsefall) Reabsorção proximal aumentada de sódio e ácido úrico
secundária à perda renal de sal Hiperuricemia (em geral >9 mg/dL), gota e doença renal
progressiva em crianças e adultos jovens Fração de excreção de ácido úrico <5%
Rose BD, Becker MA. Uric acid renal diseases. Disponível em: http://www.uptodate.com
Nefrolitíase
Cálculo radiolucente Antes da terapia eficaz, cerca de 20% dos pacientes com gota
apresentavam nefrolitíase Correspondem a 5-10% de todos os cálculos nos EUA e
Europa, mas até 40% em áreas de clima quente 80% dos cálculos são de ácido úrico puro Prevalência de 10 a 30 vezes maior de cálculos de oxalato de
cálcio (excreção aumentada de cálcio e reduzida de citrato)
Rose BD, Becker MA. Uric acid nephrolithiasis. Dispomível em: http://www.uptodate.com
Nefrolitíase
Fatores de risco– Níveis séricos elevados de ácido úrico– pH urinário baixo– Fração de excreção de urato baixa– Gota (pode anteceder quadro articular em 40%
dos indivíduos)– Diarreia crônica (perda de bicarbonato e
desidratação)– Diabetes e síndrome metabólica
Rose BD, Becker MA. Uric acid nephrolithiasis. Dispomível em: http://www.uptodate.com
Nefrolitíase
Patogênese– Alta concentração de ácido úrico na urina e pH urinário
ácido– Deslocamento do equilíbrio de urato(íon solúvel) para ácido
úrico– Urina com pH 7: solubilidade de 200mg/dL– Urina com pH 5: solubilidade de 15 mg/dL– Em pacientes com gota, excreção urinária de 800mg/dia
(valor normal) está associada a cálculo em 20% Excreção urinária >1000mg/dia está associada a cálculo em 40-50%
– Uso de uricosúricos leva a nefropatia aguda, mas não a formação de cálculo
Rose BD, Becker MA. Uric acid nephrolithiasis. Dispomível em: http://www.uptodate.com
Nefrolitíase
Diagnóstico– Dor em flanco, TC positiva para cálculo e história de
predisposição (gota)– RX não é útil pois os cálculos são radiolucentes– Urina 24 horas pode revelar hiperuricosúria– pH urinário persistentemente baixo é fator de risco em
pacientes com excreção normal de ácido úrico
Rose BD, Becker MA. Uric acid nephrolithiasis. Dispomível em: http://www.uptodate.com
Nefrolitíase
Tratamento– Manter débito urinário > 2L/dia– Alcalinização da urina (60-80 mEq/dia)– Alopurinol– Redução da ingestão de purina
Rose BD, Becker MA. Uric acid nephrolithiasis. Dispomível em: http://www.uptodate.com