INTRODUÇÃO AO METABOLISMO ÓSSEO E MINERAL

1. Metabolismo Ósseo

Ha dois tipos de ossos: cortical (denso e compacto, 80% do esqueleto! principal função é fornecer força mecânica e proteção) e trabecular (encontrado na porção interna dos ossos, é mais ativo metabolicamente e fornece suprimento mineral na fase inicial da deficiência mineral, em adultos 25 % é reabsorvido e neoformado a cada ano).

O ciclo de remodelação consiste em três fases:- reabsorção (dura em torno de 2 semanas, realizada pelos osteoclastos que se

ligam através das superfícies ósseas pela osteopontina e secreta enzimas ácidas e hidrolíticas que removem mineral e matriz, liberando fragmentos minerais ósseos e colágeno, os osteoclastos são estimulados por calcitriol, PTH, TNF alfa, PGE2, IL 1, 11 e 6, e são inibidos por IL4 e IL13).

- reversão (células mononucleares da linhagem dos macrofagos e monócitos preparam a superfície para novos osteoblastos iniciarem a formação, pois produzem uma glicoprpteína para a ligação dos osteoblastos).

- formação óssea (se prolonga até o quarto mês, até que o osso reabsorvido seja completamente substituído, inicia com os osteoblastos que sintetizam colágeno do tipo I e proteínas, essas proteínas são depositadas na superfície óssea de maneira organizada, formando a matriz osteóide onde ocorre a mineralização)

1.1 Marcadores de remodelação óssea

São marcadores de formação óssea:- fosfatase alcalina, preferencialmente a específica do osso, que reflete a atividade

osteoblastica.- osteocalcina sérica, que reflete a síntese dessa proteína pelos osteoblastos e,

portanto sua atividade.- fragmento carbóxi-terminal do colágeno tipo I (PICP), que reflete as mudanças na

síntese do colágeno por osteoblastos ou por fibroblastos.

São marcadores de reabsorção óssea:- fosfatase ácida específica do osso sérica ou fosfatase ácida tártaro resistente.- Calciúria que traduz a taxa de reabsorção óssea, embora também reflita a

capacidade renal de exceção e reabsorção de cálcio e a dieta.- hidroxiprolina urinária, que reflete a degradação do cálcio ósseo, embora seja

tbm influenciada pela detração da cartilagem e pele.- exceção urinária de pontes de colágenos (desoxipiridinolina urinária e NTX) , é o

método mais específico pois derivam quase que exclusivamente do osso e também não sofre influência da dieta.

Obs: Deve considerar a variação circadiana na maioria dos marcadores que apresentam um pico por volta de 6h da manhã, com concentrações menores por volta das 6h da tarde. Alguns autores referem que os marcadores estão mais altos em jovens e diminuem rapidamente até os 40 anos e mais lentamente até os 60 anos.

Os marcadores de reabsorção óssea mais usados são os da exceção urinária de pontes de colagens, dente os de formação óssea é a fosfatase alcalina.

2. Metabolismo dos Minerais

Os minerais cálcio e fósforo são responsáveis por cerca de 65 % do peso do osso. Cerca de 99% do cálcio é encontrado no ooso, o restante circulante pode estar ligado a proteínas (como albulimina ou ânions como o fosfato e citrato) ou sobre a forma ionizada (que é metabolicamente ativa, servindo de substrato para mineralização de cartilagens e ossos, além de participar de várias funções orgânicas, como contração muscular e cardíaca, transmissão sináptica, agregação placentária, coagulação e secreções endógenas e exógenas. O cálcio mantêm-se no nivel mais constante possível pela ação do PTH e vitamina D.

Cerca de 85 % do fósforo está na fae mineral óssea, e o restante encontra-se sob forma orgânica ou inorgânica, nos compartimentos intra e extracelular. O fosfato orgânico é importante como componente de formação de fosfolipídeos, ácidos nucléicos, enzimas, etc.

Metade do magnésio do corpo está no osso e outra metade nos músculos e tecidos moles. No osso 50% se encontra na fase mineral e 50% na fase lábil (em troca constante com o meio extra-ósseo). Do magnésio sérico, 55% estão na forma livre, 30% ligado a proteínas e 15% a fosfato e outros ânios. No meio intracelular atua como estabilizador de macromoléculas, sendo fundamental para o metabolismo energético e manutenção da instabilidade intracelular.

3. Papel dos nutrientes na formação óssea

Ingesta adequada de protínas mostrou níveis elevados de IGF-! (fator anabólico para o osso), apesar de que dietas hiperprotéicas não mostraram benefícios.

O fluor participa do processo de hidroxilização da hidroxiapatita, promovendo aumento do tamanho dos cristais.

No processo de formação das fibrilas de colágeno participam tabém: cobre (constituinte enzimático), zinco (participando das reações com a fosfatase alcalina), o manganes e o ferro (cofatores enzimáticos na formação da matriz ossea).

As vitaminas também participam da formação da matriz óssea. Vit K (participação na síntese da osteocalcina), Vit A (com atividade no processo de reodelação óssea) e a Vit C (importante na formação da hidroxiprolina e hidroxilisina, estimulando ainda a fosfatase alcalina óssea).

4. Regulação da função da célula óssea

É regulada por mecanismos sistêmicos e locais. Os principais sistêmicos são: PTH e vitamina D, além da calcitonina, o GH, glicocorticóides, hormônios tireoidianos e sexuais também interferem. Fatores com IGF tem influencia sistêmica e local, eqto as prostaglandinas e as citocinas exercem apenas efeitos locais.

5. Reguladores do metabolismo do cálcio

5.1 PTH:

Sua principal função é manter o cálcio no líquido extracelular. Atua diretamente no osso (estimulando a ação osteoclástica de reabsorção e liberação de cálcio para o LEC e aumenta a produção de fatores locais, IGF-1, Il-6 e prostaglandinas) e no rim (atuando no túbulo contorcido distal, estimulando a reabsorção de cálcio, e no proximal, inibindo a reabsorção do fosfato) e indiretamente no intestino, sobre a sintese do 1,25-diidroxivitamina. A produção é regulada por feedback pela concentração sérica de calcio sérico. Uma vez secretado, o PTH tem meia-vida de 2-4 min.

5.2 Calcitonina

É uma proteína com 32 aminoácidos secretada pelas células parafoliculares C da tireóide. Em muitos aspectos atua com antagonista fisiológico do PTH. Sua atividade hipocalcêmica é

explicada, primariamente, pela inibiçaõ da reabsorção óssea mediada por osteoclastos e, secundariamente, pela estimulação da excreção renal de cálcio e inbição da reabsorção do fosfato, promovendo calciúria e fosfatúria. A sua secreção também é influencia pela concentração sérica do cálcio. É improvavel que a calcitonina exerça papel importante na regulação do metabolismo ósseo, pois a tireodectomia não causa nenhum problema metabólico.

5.3 Vitamina D

A principal ação da vitamina D é manter a homeostase de cálcio. Através dos VDRs (vitamin D receptor) de membranas aumenta o transporte de cálcio do meio extracelular para o intracelular e mobiliza cálcio dos estoques intracelulares. É imprescindível à absorção de cálcio na luz intestinal e estimula a absorção ativa de fosfato e magnésio. A vitamina D está associada intimamente ao PTH (paratormônio) no metabolismo de cálcio e este serve de indicador no caso de deficiência. Níveis inadequados da [25(OH)D3] implicam diminuição do cálcio sérico pela redução da absorção intestinal desse mineral, que, por sua vez, ocasiona a hiperestimulação da glândula paratireoide à liberar PTH, a fim de elevar a reabsorção renal e óssea de cálcio. Além disso, no caso de deficiência de vitamina D, existe um aumento compensatório na secreção do PTH, o que estimula o rim a produzir mais a [1,25-(OH)2-D3], mantendo estável o nível desta vitamina no organismo. No osso a [1,25-(OH)2-D3] estimula os osteoblastos a produzirem osteocalcina e fosfatase alcalina, aumenta o recrutamento, a diferenciação e a fusão dos precursores em osteoclastos ativos, aumenta ainda a reabsorção de cálcio e fosfato em osso ainda não mineralizado. Além de participar da homeostase do cálcio e do fósforo, na regulação do magnésio, por sua ação nos ossos, rins e intestinos, estudos têm mostrado evidências da ação da Vitamina D em outras células que apresentem o VDR, como células hematopoiéticas, linfócitos, células epidérmicas, ilhotas pancreáticas, músculos e neurônios. Nestas células, a [1,25-(OH)2-D3] participa de várias ações que não estão relacionadas ao metabolismo do cálcio, como por exemplo, na liberação de insulina pelo pâncreas, na secreção de prolactina pela hipófise, na manutenção da musculatura esquelética e alguma participação na depuração da creatinina.

6. Outros reguladores da função da célula óssea

O GH, IGF-1 e o IGF-2 são importantes para o crescimento esquelético, especialmente nas cartilagens de crescimento e na formação óssea endocondral.

Glicocorticóides têm ações estimulatórias e inibitórias sobre as células ósseas. São essenciais para a diferenciação dos osteoblastos e sensibilizam o IGF-1 e PTH. Inibem diretamente a formação óssea, induzindo osteoporose.

Hormônios tireoidianos estimulam tanto a formação como a reabsorção óssea, mas a remodelação ossea é aumentada no hipertireoidismo, e pode ocorrer perda óssea.

Os hormônios sexuais têm importantes efeitos. O estrógeno influencia o desenvolvimento do esqueleto em ambos os sexos, e na puberdade tardia, diminui a remodelação óssea, por inibir a a reabsorção, além de ser necessário para o fechamento das cartilagens de crescimento em ambos os sexos. Além disso, influencia fatores locais como prostaglandinas e citocinas. Andrógenos estimulam a formação óssea diretamente ou mediante efeitos no tecido muscular adjacente.

A IL-1 e a IL-7, assim como TNF alfa, estimulam a reabsorção e inibem a formação óssea, e a IL-6 e a IL-11estimulam a reabsorção e formação óssea, e IL-4, IL-13 e IL-18 ibem apenas a reabsorção óssea.

As prostaglandina tem efeito bifásico na reabsorção e formação óssea, mas o efeito dominante é estimulador. A sua produção pode ser estimulada por impacto e por citocinas inflamatórias. O óxido nítrico inibe os osteoclastos, enquanto os leucotrienos estimulam a reabsorção óssea.