Metformīna ietekmē uz vairogdziedzeri

Jeļena ProkofjevaMF VI 11.grupa

11.02.2014.

Kas ir metformīns? (1)Metformīns (MF)

• Metformīns – biguanīdu grupas preparāts, kas indicēts 2.tipa CD pacientiem ar adipozitāti, ja diētas terapija un fiziskās aktivitātes palielināšana nesasniedz CD kompensācijas mērķa lielumus.• Samazina glikēmijas līmeni tukšā dūšā par 3,3 – 3,9 mmol/l un postprandiālu glikēmiju (PPG) par 4,6 mmol/l.• Samazina HbA1C par 2%.

Kas ir metformīns? (2)• Pierādīta MF kardiovaskulārā riska samazināšanās;

samazina arī TG un ZBL H, palielina ABL H. Ar CD saistītu nāves risku samazina par 42% un visa veida nāves gadījumus par 36% (pēc UKPDS datiem).• Veicina fibrinolīzi, samazina plazminogēna aktivatora inhibitoru-1 (PAI-1).• Samazina ķermeņa svaru.• Neizraisa hipoglikēmiju.• Optimālā diennakts deva 2000 mg (jālieto ēšanas laikā vai pēc ēšanas, sadalot 2 vai 3 lietošanas reizēs).

http://www.medscape.com/viewarticle/745820

Kombinācijas, kuru lietošanas laikā ir nepieciešama īpaša piesardzība Glikokortikoīdiem (tos lietojot sistēmiski vai lokāli),

β2 receptoru agonistiem un diurētiskajiem līdzekļiem ir raksturīga iekšēja hiperglikēmiska aktivitāte. Pacienti par to ir jāinformē, turklāt pastiprināti ir jākontrolē glikozes koncentrācija, īpaši uzsākot lietot preparātu, kad var būt nepieciešams koriģēt metformīna devas lielumu.

Glikozes koncentrāciju asinīs var samazināt AKE inhibitoru lietošana. Tādēļ šo zāļu lietošanas laikā, kā arī šos preparātus pievienojot terapijas shēmai vai atceļot, var būt nepieciešams koriģēt metformīna devu.

Farmakokinētiskās īpašības (1)Uzsūkšanās:

◦Pēc metformīna devas perorālas lietošanas Tmax tiek sasniegta 2,5 stundu laikā. 500 mg vai 850 mg metformīna hidrohlorīda tabletes absolūtā biopieejamība veseliem cilvēkiem ir aptuveni 50 - 60%. Pēc perorālas lietošanas neabsorbētā daļa, kas konstatējama izkārnījumos, bija 20 – 30%.

Metformīna hidrohlorīds nokļūst eritrocītos. Maksimālā koncentrācija asinīs ir zemāka nekā plazmā un tiek sasniegta aptuveni vienā un tai pašā laikā

Farmakokinētiskās īpašības (2)Biotransformācija un eliminācija:

◦Metformīna hidrohlorīds izdalās ar urīnu nemainītā veidā. Cilvēka organismā metabolīti nav konstatēti.

◦Metformīna hidrohlorīds tiek izvadīts glomerulāras filtrācijas un tubulāras sekrēcijas veidā. Pēc perorālas lietošanas šķietamais terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 6,5 stundas.

Metformīna darbības mehānisms (1)Metformīna hidrohlorīds var darboties ar 3

mehānismiem: (1) samazināt glikozes veidošanos aknās, nomācot

glikoneoģenēzi un glikogenolīzi; (2) muskuļos, palielinot jutību pret insulīnu, uzlabojot

perifēro glikozes saistīšanu un izmantošanu (3) un aizkavējot glikozes uzsūkšanos zarnās.Metformīna hidrohlorīds stimulē intracelulāro glikogēna

sintēzi, iedarbojoties uz glikogēna sintāzi. Metformīna hidrohlorīds palielina visu veidu līdz šim

zināmo membrānas glikozes transportvielu (GLUTs) transportēšanas kapacitāti.

AMPK un vairogdziedzeris (1)AMPK - 5’ adenozīna monofosfāta

aktivizētā proteīnkināze, kas ir šūnu enerģijas sensors, kar regulē šūnu vielmaiņu un integrē signālus hipotalāma par uzturu un hormonu aktivitāti.

Hipotalāms ar AMPK starpniecību kontrolē perifēro metabolismu. AMPK nomākšana hipotalāmā samazina perifēru glikozes ražošanu.

AMPK un vairogdziedzeris (2)AMPK ietekmē glikozes regulāciju ar taukskābju

sintēzi (FA) ar karboksilēšanas palīdzību no acetil-CoA veidot melonil-CoA, kuru katalīzē acetil-CoA karboksilāze (ACC). AMPK kontrolē ACC fosforilēšana vai inhibēšana. Tās ierobežo malonil-CoA produkciju, kas ar reducējošo ķēžu pagarināšanu katalizē taukskābju sintāze (FAS). Paralēli malonil-CoA kavē FA oksidāciju, translocējot FA uz mitohondriju un šo reakciju katalīzē karnitīna palmitoiltransferāze-1 (CPT1).

Vairogdziedzera hormoni tieši ietekmē šos regulācijas ceļus.

AMPK un vairogdziedzeris (3)

•Duntas Leonidas H., Jacques Orgiazzi, Georg Brabant The interface between thyroid and diabetes mellitushttp://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2265.2011.04029.x/full

AMPK un vairogdziedzeris (4)Dzīvniekiem ar selektīvu aknu simpātisko

un parasimpātisko denervāciju, hipotalāma T3 tieši kontrolē endogenu glikozes produkciju, bet perifērijā hormonu koncentrācija, piemēram, insulīna, glikagona un kortikosterona, neietekmē glikozes produkciju. T3 stimulē perifērijā AMPK daudzumu.

AMPK un vairogdziedzeris (5)Lopez ar līdzautoriem eksperimentā

apstiprināja, ka vairogdziedzera hormoniem tiešie mērķi ir CPT1 un AMPK. Pētījumos ar dzīvniekiem ar hipotireozi parādīts, ka hipotalāmā selektīvi pieaug AMPKα1 koncentrācija un aktivitāte, bet to nenovēro ne muskuļos, ne baltajos taukos.

AMPK aktivitāte samazinās, ja regulāri intracerebroventrikulāri ievadīt T3 tādā devā, kas nav spējīga palielināt perifērijā T3 līmeni. AMPK izmaiņas ir saistītas ar CPT1, kas savukārt ir saistīts ar perifēriem, enerģiju regulējošiem, peptīdiem, piemēram, grelīnu, kas pakļaujas vairogdziedzera hormonu regulācijai. Grelīns ar atpakāļsaites palīdzību ietekmē AMPK/CPT1 hipoglikēmijas gadījumā, bet ilgtermiņā spēj ietekmēt enerģijas homeostāzi.

METFORMĪNS UN VAIROGDZIEDZERIS

1. Metformīns, galvenokārt, kavē glikoneoģenēzi aknās, aktivējot AMPK.

2. Iedarbojoties metformīnam uz hipotalāma AMPK, notiek pretējais efekts un šis enzīms tiek inhibēts. Pagaidām nav datu par to, kā metformīns

iedarbojas uz hipotalāma AMPK subformām – α1 un α2, bet zināms, ka šis inhibējošs efekts tiek inaktivēts ar T3 palīdzību hipotalāma līmeni.

Metformīna iedarbībaNesen eksperimentos ar žurkām tika

pieradīts, ka metformīns spēj šķērsot hematoencefālisko barjeru un tā koncentrācija hipotalāma ir tāda pati kā plazmā.

Metformīnam līmenis hipofīzē būs ievērojami palielināts.

Metformīns un TSH (1)Neliela retrospektīvā pētījumā, pieradīts,

ka metformīns spēj samazināt TSH līdz subnormālam līmenim, bez ietekmes uz FT4 un FT3 līmeņiem. Citos prospektīvos pētījumos pacientiem ar cukura diabētu un hipotireozi, kas ārstēta ar levotiroksīnu (LT4), lietojot metformīnu trīs mēnešus, TSH bija ievērojami zemāks, salīdzinot ar pacientiem, kas metformīnu nelietoja.

Metformīns un TSH (2)Anil C. pētījumā „Traucēts glikozes metabolisms kā

riska faktors palielinātām vairogdziedzera tilpumam un mezglu prevalencei reģionos ar joda deficītu” tika iekļauti 156 pacienti ar pre-diabēta stāvokli, 123 pacienti ar 2.tipa cukura diabētu un 114 pacienti ar normālu metabolismu. Rezultātā vidējais TSH līmenis pacientiem ar diabētu (1,9 ± 0,9 mIU/L) ir augstāks nekā pacientiem ar normālu metabolismu (1,4 ± 0,8 mIU.L) un pre-diabēta grupu (1,5 ± 0,8 mIU/L) (p<0,0001 abos gadījumos). Savukārt vidējais vairogdziedzera tilpums ir lielāks diabēta (20,0 ± 8,2 mL) un pre-diabēta (18,2 ± 9,2 mL) grupās nekā kontrolgrupā (11,4 ± 3,8 mL).

Metformīns un vairogdziedzera mezgliņiNesenā pētījumā, vērtējot 66 pacientus ar

labdabīgiem vairogdziedzera mezgliem, pierādīja, ka metformīns spēj samazināt mezgliņu izmēru pacientiem ar insulīna rezistenci. Lietojot metformīnu tikai sešus mēnešus, kopā ar TSH kritumu, novēroja mezgliņu samazināšanu par 30% no sākotnēja lieluma, bet, lietojot metformīnu ar levotiroksīnu, šis efekts sasniedza 55%.

Metformīns un vairogdziedzera tilpums (1)Ittermann T. ar līdzautoriem savā pētījuma pierādīja,

ka metformīns spēj samazināt strumu pacientiem ar 2.tipa cukura diabēta. Pētījumā tika iekļauti 2570 pacienti šķērsgriezuma analīzē un 1088 pacienti longitudināla analīzē. Rezultātā, sievietēm, kas nelietoja metformīnu, bet citus antidiabētiskus medikamentus, bija lielāks vairogdziedzera tilpums (β=4.69; 95% CI 1.87 to 7.50) un lielāka varbūtība uz vairogdziedzera strumu (odds ratio OR=1.71; 95% CI 1.05 to 2.79) nekā sievietēm bez cukura diabēta, bet vīriešiem šī likumsakarība netika atrasta.

Metformīns un vairogdziedzera tilpums (2)Longitudinālās analīzēs, pacientiem, kas

nelietoja metformīnu bija lielāks risks vairogdziedzera strumai nekā populācijā kopumā (incidence rate ratio (IRR)=1.70; 95% CI 1.10 to 2.91), bet pacientiem ar 2.tipa cukura diabētu bija lielāks risks vairogdziedzera strumai nekā pacientiem bez 2.tipa cukura diabēta (IRR=2.71; 95% CI 1.74 to 4.20).

Metformīns un vairogdziedzera tilpums (3)Jorge Rezzónico ar līdzautoriem tika apskatīts vai

metformīns spēj samazināt vairogdziedzera mezgliņus sievietēm ar insulīna rezistenci. Pētījumā tika iekļautas četras grupas: pirmā grupā (n=14) – pacienti, kuri lieto metformīnu, otrā grupā (n=18) – pacienti, kuri lieto metformīnu un levotiroksīnu, trešā grupā (n=19) – pacienti, kuri lieto levotiroksīnu un ceturtā (n=15) – pacienti bez jebkādas ārstēšanas. Rezultātā, pirmajā un otrajā grupā pēc terapijas saņemšanas vairogdziedzera mezgliņi samazinājās par 30% un 50% attiecīgi katrā grupā (p<0,0008 un p<0,0001), bet trešajā un ceturtajā grupā vairogdziedzera mezgliņu izmērs nesamazinājās (P = not significant (N.S.)).

Izmantotā literatūra (1)1. Konrāde I. Cukura diabēts. No Lejnieka A. redakcijā Klīniskā medicīna Otrā

grāmata. Rīga: Medicīnas apgads 2012. 207.-213. lpp. un 225.-242. lpp.2. Konrāde I. Vairogdziedzeris. No Lejnieka A. redakcijā Klīniskā medicīna Otrā

grāmata. Rīga: Medicīnas apgads 2012. 61.-71. lpp. un 77.-86. lpp.3. Purvņš I., Purviņa S. Perorālie un citi hipoglikemizējošie līdzekļi. No Purvņš I.,

Purviņa S. Praktiskā farmakoloģija. Rīga: Zāļu infocentrs, 2011. 394.-395. lpp.4. A. Sharif Should Metformin be Our Antiglycemic Agent of Choice Post-

transplantation? http://www.medscape.com/viewarticle/745820_25. Duntas Leonidas H., Jacques Orgiazzi, Georg Brabant The interface between

thyroid and diabetes mellitus http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2265.2011.04029.x/full

6. MEDIKAMENTI CUKURA DIABĒTA ĀRSTĒŠANAI HTTP://MSDPACIENTIEM.LV/LV/DIABETS/DIABETA_ARSTESANA/MEDIKAMENTI

7. Leonidas H. Duntas, Jacques Orgiazzi, Georg Brabant The Interface Between Thyroid and Diabetes Mellitus http://www.medscape.com/viewarticle/745282_5

8.   López Miguel, Luis Varela, María J. Vázquez, Sergio Rodríguez-Cuenca, Carmen R. González, Vidya R. Velagapudi, Donald A. Morgan, Erik Schoenmakers, Khristofor Agassandian, Ricardo Lage, Pablo Blanco Martínez de Morentin, Sulay Tovar, Rubén Nogueiras, David Carling, Christopher Lelliott, Rosalía Gallego, Matej Orešič, Krishna Chatterjee, Asish K. Saha, Kamal Rahmouni, Carlos Diéguez and Antonio Vidal-Puig Hypothalamic AMPK and fatty acid metabolism mediate thyroid regulation of energy balance http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2935934/#__ffn_sectitle

Izmantotā literatūra (2)9. Rezzónico Jorge, Mariana Rezzónico, Eduardo

Pusiol, Fabian Pitoia, and Hugo Niepomniszcze Metformin Treatment for Small Benign Thyroid Nodules in Patients with Insulin Resistance http://online.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/met.2010.0026

10. Anil C, Akkurt A, Ayturk S, Kut A, Gursoy A. Impaired glucose metabolism is a risk factor for increased thyroid volume and nodule prevalence in a mild-to-moderate iodine deficient are, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23395200

11. Ittermann T, Markus MR, Schipf S, Derwahl M, Meisinger C, Völzke H. Metformin inhibits goitrogenous effects of type 2 diabetes http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23572084

Paldies par uzmanību!