KEMA200 – Johdatus laboratoriotöihin

Työ 8 ja 9: Metyylisalisylaatin valmistaminen aspiriinista

Antti Tapio StrömJyväskylän yliopisto

Kemian laitos8. ja 15. marraskuuta 2013

Ryhmä 5Ohjaaja Jussi Ahokas

Tiivistelmä

Työn tavoitteena oli valmistaa metyylisalisylaattia aspiriinista. Työskentely suo-ritettiin kahdessa vaiheessa, joissa ensimmäisessä aspiriinista valmistettiin metanolinavulla metyylisalisylaattia ja jälkimmäisessä syntynyt tuote puhdistettiin uuttamal-la, suodattamalla ja tislaamalla. Metyylisalisylaattia saatiin työssä valmistettuapunnituksen mukaan 0,6033 g, kun sen teoreettinen saanto oli 1,2668 g. Synteesinsaantoprosentiksi muodostui siten 48 %. Suurin hävikki syntyi, kun eri työvaiheissakaikki metyylisalisylaatti ei siirtynyt työn seuraavan vaiheen.

1 Johdanto

Aspiriini (kuva 1a) on perinteinen käsikauppalääke, jota voi ostaa apteekista Suomessailman reseptiä. Aspiriinista voidaan syntetisoida metanolin avulla metyylisalisylaattia(kuva 1b), joka on salisyylihapon metyyliesteri. Olomuodoltaan metyylisalisylaatti onhuoneenlämmössä öljymäinen kirkas neste,1 jolla on oma tunnusomainen tuoksu. Metyy-lisalisylaatti onkin aromaattinen yhdiste, joka antaa oman vivahteensa monien kasvien,kuten mustikan, tuoksulle.2

Botanistien tutkimuksissa metyylisalisylaatin merkitystä kasveille on pyritty selvittä-mään useissa erilaisissa tutkimuksissa. Tutkimuksien perusteella osa tieteilijöistä uskoometyylisalisylaatin toimivan kasvien välisenä viestiaineena, joka leviää ilman kautta va-roittamaan muita kasveja tai saman kasvin muita osia.3 Teoriaa ei ole kuitenkaan pystyttytäysin vahvistamaan.4

Kaupallisissa tuotteissa metyylisalisylaattia käytetään monella tapaa. Tuoksunsa vuok-si sillä hajustetaan erilaisia tuotteita, esimerkiksi käsirasvoja. Lääketieteessä metyylisa-lisylaattia käytetään kipuvoiteissa, kuten useita muitakin salisyylihapon johdannaisia.Metyylisalisylaatin hyödystä voiteena kivun lievityksessä ei kuitenkaan ole aukottomiatodisteita.5

Tässä työssä metyylisalisylaattia valmistetaan juuri aspiriinista metanolin avulla. Työtarjoaa hyvän johdannon orgaanisten aineiden syntetisointiin esteröimällä. Selostus onsyntynyt Jyväskylän yliopistolla KEMA200–kurssilla 8. ja 15.11.2013 suoritettujen töidenpohjalta, ja se on osa kyseisen kurssin suorittamista.

(a) Aspiriini eli asetyylisalisyylihappo (b) Metyylisalisylaatti

Kuva 1: Aspiriinin ja metyylisalisylaatin rakennekaavat

1

Kuva 2: Fischerin esteröinti

2 Teoria

2.1 Synteesireaktiosta

Orgaanisessa kemiassa erilaiset synteesit ovat tärkeässä roolissa. Tällöin yksinkertaisem-mista lähtöaineista tuotetaan monimutkaisempia yhdisteitä orgaanisen kemian reaktiope-riaatteita hyödyntäen.

Eräs syntetisointitapa on esteröinti, jossa lähtöaineista muodostuu esteri. Tässä työssähyödynnetään keksijänsä mukaan nimettyä Fischerin esteröintiä, jossa karboksyylihaponja alkoholin välisestä reaktiossa syntyy esteriä ja vettä. Reaktion nopeuttamiseksi reaktiotakatalysoidaan happolla, joka tässä työssä on rikkihappo. Periaattelinen reaktiomekanismiesteröinnistä on esitetty kuvassa 2.

Työssä metyylisalisylaattia valmistetaan asetyylisalisyylihapon ja metanolin väliselläesteröintireaktiolla, jossa katalyyttinä käytetään siis rikkihappoa. Kokonaisuudessaanreaktio sisältää useita välivaiheita ja on monimutkainen esteröitymisreaktio. Reaktiostavoidaan kuitenkin erottaa kaksi tärkeää vaihetta, jotka kuvaavat kokonaistapahtumaa. En-simmäinen vaihe perustuu siihen, että asetyylisalisyylihapon karboksyyliryhmä esteröityy.Tämän jälkeen reaktiossa syntynyt välituote reagoi veden kanssa, jolloin asetyyliryhmävaihtuu OH–ryhmäksi synnyttäen lopputuotteeksi metyylisalisylaattia ja etikkahappoa.Reaktion keskeiset tapahtumat on esitetty kuvassa 3. Reaktio voidaan kirjoittaa ilmanrakennekaavoja muodossa

(CH3COO)C6H4COOH + CH3OH−−>(HO)C6H4COOCH3 + CH3COOH. (1)

Reaktio on itsestään hidas ja endoterminen. Endotermisyyden vuoksi reaktiokolvia refluk-soidaan, jotta reaktiotasapaino siirtyisi Le Châtetlierin periaatteen mukaisesti mahdolli-simman paljon tuotteiden puolelle.

2

Kuva 3: Yksinkertaistettu reaktiomekanismi asetyylisalisyylihapon ja metanolin välisestäreaktiosta, jossa syntyy metyylisalisylaattia. Ensin (1.) karboksyyliryhmä esteröityy jaseuraavaksi (2.) asetyyliryhmä vaihtuu alkoholiryhmäksi.

2.2 Synteesin saantoprosentti

Kemianteollisuudessa on tärkeää seurata erilaisten syntetisointiprosessien tehokkuutta.Tämän mittarina käytetään yleisimmin syntyneen tuotteen saantoprosenttia, jolla voidaanverrata reaktion teoreettista ja todellista saantoa.

Teoreettinen saanto voidaan selvittää synteesissä tapahtuvan reaktion avulla. Tarkas-telemalla reaktioyhtälöä 1 nähdään syntetisoinnissa syntyvän asetyylisalisyylihaposta jametanolista tuotteina metyylisalisylaattia ja etikkahappoa samassa suhteessa. Asetyylisa-lisyylihapon ja metyylisalisylaatin ainemäärille, n, voidaan kirjoittaa yhteys

n(asetyylisal.) = n(metyylisal.)

m(asetyylisal.)M(asetyylisal.) = m(metyylisal.)

M(metyylisal.) ,

missä M tarkoittaa kyseisen yhdisteen moolimassaa. Tästä saadaan ratkaistua teoreettinensaanto metyylisalisylaatille, kun ratkaistaan yhtälö metyylisalisylaatin massan suhteen.Tällöin

m(metyylisal.)teo = m(asetyylisal.) · M(metyylisal.)M(asetyylisal.) (2)

Työssä synteesin tehokkuuden ja työskentelyn onnistumisen pohdintaan käytetäänsaantoprosenttia, joka saadaan todellisen ja teoreettisen saannon suhteen avulla. Saanto-prosentin kaava on

3

Kuva 4: Havainnekuva työssä käytetystä refluksointilaitteistosta (1=statiivi kourineen;2=pystyjäähdytinputki, jossa vesi tulee hanasta alemmasta ja poistuu ylemmästä letkulii-toksesta; 3=kolvi; 4=vesihaude; 5=sähkölevy magneettisekoittajalla).

saanto–% = m(punnittu metyylisal.)m(metyylisal.)teo

· 100%. (3)

3 Työn suoritus ja tulokset

Metyylisalisylaatin valmistaminen aloitettiin punnitsemalla tarvittava määrä, m(asetyylisal.) =1,5003 g, aspiriinia. Punnituksen avulla saadaan laskettua teoreettinen saanto synteesille.Teoreettiseksi saannoksi kaavasta 2 saadaan

m(metyylisal.)teo = 1,5003 g · 152,114 gmol−1

180,157 gmol−1 = 1,2668 g.

Punnituksen jälkeen aspiriini laitettiin pieneen, 25ml, kolviin, jossa se liuotettiin 8mlmetanolia. Synteesireaktion katalyytiksi kolviin lisättiin vielä 0,5ml väkevää (18M) rikki-happoa ja magneettisauva mahdollistamaan seoksen sekoittaminen refluksoinnin ajaksi.

Kolvin ympärille rakennettiin tämän jälkeen kuvan 4 mukainen refluksointilaitteisto,joka kuvassa olevan lisäksi oli varustettu lämpölevyn korkeutta säätävällä hissillä. Kolviaja sen sisältöä lämmitettiin vesihauteessa, kunnes seos kolvissa alkoi kiehua. Seoksen

4

annettiin tämän jälkeen kiehua 90min ajan pitäen samalla huolta, ettei seos kiehu liianvoimakkaasti ja nouse ulos pylväsjäähdyttimestä.

Seoksen kiehuttua tarvittava aika jäähdytettiin kolvi sisältöineen huoneenlämpöön.Jäähtymistä nopeutettiin vaihtamalla vesihauteen kuuma vesi viileään. Jäähdyttyäänseos siirrettiin kolvista kierrekorkilliseen koeputkeen, minkä jälkeen koeputki siirrettiinviikoksi odottamaan seuraavaa työvaihetta. Viikon odottaminen johtui laboratoriovuoronpäättymisestä. Ajan mahdollistaessa seuraavan työvaiheen voisi aloittaa refluksoinninjälkeen.

Työn toisessa vaiheessa syntetisoitu metyylisalisylaatti erotetaan uuttamalla ja tislaa-malla. Ensimmäisenä reaktiossa katalyyttinä toiminut väkevä rikkihappo on kuitenkinneutraloitava. Neutralointi suoritettiin kaatamalla varovasti näyte koeputkesta 100mlerotussuppiloon, jonne oli lisätty 10ml natriumvetykarbonaattia. Neutraloitumisreaktiononnistumisen varmistamiseksi erotussuppiloa käänneltiin ja syntynyttä kaasua päästettiinaika-ajoin ulos suppilon hanasta.

Neutraloimista seurasi uutto, joka toteutettiin kaksi kertaa. Yhtä uuttoa varten ero-tussuppiloon lisättiin 10ml dikloorimetaania, jonka jälkeen suppiloon erottui ravistelunjälkeen kaksi eri nestefaasia. Näistä kirkkaampi, alempi, oli työn kannalta tärkeä orgaani-nen faasi, joka erotettiin sameammasta faasista dekanterilasiin mahdollisimman tarkasti.Ensimmäisen uuton jälkeen työvaihe toistettiin ja uuttotuote kerättiin toiseen dekanterila-siin. Tämän jälkeen orgaaniset faasit yhdistettiin, erotussuppilo pestiin ja sinne kaadettiinyhdistetty metyylisalisylaatin sisältävä faasi, minkä jälkeen sinne lisättiin pesua varten10ml kylläistä natriumvetykarbonaattia, NaHCO3. Lopulta orgaaninen faasi erotettiin100ml erlenmeyer-pulloon.

Erlenmeyerpulloon lisättiin kaksi pientä lusikallista kidevedetöntä natriumsulfaattia,Na2SO4, jolla liuos kuivatettiin neutraloinnissa syntyneestä vedestä. Liuosta kuivatettiin30min ajan. Odotusaikana rakennettiin tislauslaitteisto, jolla uutossa käytetty dikloori-metaani tislattiin pois. Laitteisto on esitetty kuvassa 5. Ennen tislaamista kuivauksessasyntynyt kidevedellinen natriumsulfaatti suodatettiin kuitenkin pois suppilon ja pumpulinavulla. Tislauksen tiedettiin edenneen loppuun saakkaa silloin, kun vastaanottokolviin eienää tullut mitään eikä lähtökolvissa enää kiehunut.

Lähtökolviin jäänyt metyylisalisylaatti siirrettiin näyteastiana toimineeseen dekan-terilasiin, joka oli punnittu tyhjänä, mpurkki = 21,0714 g. Tämän jälkeen dekanterilasipunnittiin näytteen kanssa, jolloin niiden massa oli mpurkkijnäyte = 21,6747 g. Näidenerotuksena saatiin syntetisoidun metyylisalisylaatin massaksi mnäyte = 0,6033 g.

Saantoprosentti synteesille voidaan laskea kaavan 3 avulla jakamalla punnitun näyt-teen massa teoreettisen saannon massalla. Tällöin metyylisalisylattin saantoprosentiksi

5

Kuva 5: Havainnekuva työssä käytetystä tislauslaitteistosta (1=vesihaude; 2=näytekolvi;3= statiivit ja kourat; 4=Liebig-jäähdytin; 5=hioslämpömittari; 6= tislausväliosa;7=vesijäähdytys (nuoli osoittaa virtaussuunnan); 8= sitomisputki; 9=vastaanottokolvi;10=hissi).

synteesissä saadaan

saanto–% = 0,6033 g1,2668 g · 100% = 47,62 . . . % ≈ 48 %.

4 Työn ja tulosten tarkastelu

Työssä oli tarkoituksena syntetisoida asetyylisalisyylihaposta ja metanolista metyylisa-lisylaattia esteröintireaktiota hyödyntäen. Tässä uskoakseni onnistuttiin, sillä synteesinja puhdistamisen tuloksena saatiin kirkasta öljymäistä nestettä, joka vastaa metyylisali-sylaatin olomuodon luonnehdintaa huoneen lämmössä.1 Lopputuotteen puhtaudesta eikuitenkaan ole varmuutta, koska tuotteen todellista puhtautta työssä ei määritetty millääntavalla.

Saantoprosentin, 48%, perusteella synteesi onnistui odotuksiin nähden tyydyttävästi.Erinomaisen saannon rajana pitäisin 90% tulosta, koska se synteesimenetelmän optimoin-nilla olisi luultavasti saavutettavissa ja koska 100% saanto olisi mahdoton. Työhön läh-dettäessä mahdollisimman hyvään saantoprosenttiin pyrittiin pääsemään huolellisella työn

6

toteuttamisella. Työskentelyssä tässä onnistuttiin, koska selkeitä huolimattomuusvirheitätyöskentelyn aikana ei havaittu.

Työskentelyn aikana havaittiin kuitenkin selkeitä vaiheita, joissa syntetisoitua metyyli-salisylaattia on käytetyillä menetelmillä mahdotonta estää menemästä hukkaan. Nämävaiheet olivat niitä, joissa metyylisalisylaatin sisältävää nestettä puhdistettiin ja siirrettiinvuoroin astiasta toiseen. Laboratoriopöytäkirjaan (Liite 1) nämä kohdat on merkattukolmiolla. Useimmissa kohdissa, kuten kaadettaessa näytettä suppiloon, hävikki oli todellapientä. Kahdessa otteessa hävikki oli huomattavampaa.

Ensimmäisen kerran huomattavaa hävikkiä saattoi syntyä huudeltaessa erotussuppiloanatriumvetykarbonaatilla, koska suppiloon erottui kirkkaat faasit sameamman faasinmolemmin puolin. Näistä alin kirkas faasi saatiin erotettua ja samea sekä toinen kirkasjäivät suppiloon. Ylempi kirkas faasi oli hyvin pieni eikä sen koostumuksesta ole täyttävarmuutta, koska uuton toimintaperiaatteen mukaisesti halutun faasin tuli olla tässätyössä juuri alimmaisena. Siksi ylimpänä ollut pieni kirkas faasi sisälsi todennäköisestipääosin jotain muuta kuin metyylisalisylaattia, jos sisälsi sitä lainkaan. Kaiken kaikkiaanuutossa varmasti syntyi pientä metyylisalisylaatin hävikkiä, koska halutun aineen kulkuasulkuventtiiliin oli hankala havainnoida ehdottoman tarkasti.

Varma metyylisalisylaatin häviö, joka vaikutti saantoprosenttiin, tapahtui siirrettäessäpuhdistettua lopputuotetta tislauskolvista näyteastiaan. Öljymäisenä nesteenä metyyli-salisylaatti ei valunut kunnolla ja sitä jäi huomattava kerros kolviin sekä sen reunoille.Jäämistä syntyi selvä hävikki, koska ne eivät tulleet mukaan loppupunnitukseen. Josmetyylisalisylaatin huono valuvuus olisi ollut tiedossa ennen tislaamista, olisi tässä synty-neen hävikin määrän voinut selvittää punnitsemalla ensin tyhjä tislauskolvi ja tislauksenloputtua kolvi, jonne näyte jäi. Tästä olisi selvinnyt synteesin todellinen saanto, eikä vainse osuus joka näytepurkkiin päätyi. Luultavasti synteesin todellinen saanto olisi ollut noin55-60%:n luokkaa, jos kolviin jäänyt metyylisalisylaatti olisi saatu huomioitua. Jos työsuoritettaisiin toiseen kertaan, suorittaisin loppupunnituksen ja saantoprosentin käsittelynedellä kuvatulla tavalla.

Loppujen lopuksi työn suoritus oli melko helppoa, vaikka se sisälsi uusia työtapoja.Metyylisalisylaatin puhdistamiseksi muista aineista jouduttiin ensimmäistä kertaa suorit-tamaan uutto erotussuppilolla, minkä lisäksi tislaaminen dikloorimetaanin poistamiseksioli uusi työtapa. Syntetisoidun ja puhdistetun metyylisalisylaatin jatkotutkiminen olisikiinnostava lisä työhön. Puhdistuksen tehokkuuden selvittämiseksi lopputuotteen metyyli-salisylaattipitoisuus olisi mielenkiintoista tietää. Nyt sen puhtauden arviointi perustuioptiseen havaintoon siitä, ettei tislauskolvissa enää näkynyt kiehuntaa eikä vastaanotto-kolviin tullut lisäpisaroita. Työ palveli kuitenkin tarkoitustaan hyvin.

7

Viitteet1 TAMRO OYJ. Käyttöturvallisuustiedote - metyylisalisylaatti (methylium salicylicum),28.10 2011.

2 Timo Hirvi and Erkki Honkanen. The aroma of blueberries. Journal of the Science ofFood and Agriculture, 34(9):992–996, 1983.

3 S.-W. Park, E. Kaimoyo, D. Kumar, S. Mosher, and D.F. Klessig. Methyl salicylate is acritical mobile signal for plant systemic acquired resistance. Science, 318(5847):113–116,2007. cited By (since 1996)211.

4 A Corina Vlot, Daniel F Klessig, and Sang-Wook Park. Systemic acquired resistance:the elusive signal(s). Current Opinion in Plant Biology, 11(4):436 – 442, 2008.

5 Lorna Mason, R Andrew Moore, Jayne E Edwards, Henry J McQuay, Sheena Derry,and Philip J Wiffen. Systematic review of efficacy of topical rubefacients containingsalicylates for the treatment of acute and chronic pain. BMJ, 328(7446):995, 2004.

Liitteet

1. Laboratoriopöytäkirja

8

k€n 2oc’ ‘T\Y

I j9 5(7 //t577/i’ Aa//

o‘ 1i 1..4iAap1w

{f_i,fy)

o VL1 I Aj)iZ1Pü’ - ‘3-) ,_ /z..

•7_ 5/C1

SO t)/;t) L,i/ep1acj“

L) 3/ri/;i

(o/U3ttL1L1tZ

.lL 2ci

OSoQ —

This u&m-

i

0

((i&/-)

(o

o 4 4c/1Lkt‘3

o an’)’ lL121L11O

o

W

/—

!I; .4Iy)

1’I9),Y) ha

&4111’/

Ooo- /,i1 Ci)i g

)1 2-/ /L<)IYI,-, /CL fr4-LtiL

i I eJh’it:He4-/ciILIcH po OI

— okehi fItikc ;nho’_ ICA4IkfhIfl

- Jc QO’l

4’ô+

(iio)Lij.rc’ujw

V-k-o

1’)ur7C,12Cic’’

p1L/Q/

ç—,c.-, 0l,, 1

CAr711 7I.(IC/tic)

(i-)’2)C.( 1c

SlI/4‘?r’ti/i2(?2/—

2’7

r4’ç/iç,p 7l‘2f”/922k5’’7(fm2p/,’Q,W-R/i21

(z2O7)S9//,‘/fl2/cç/

41H‘17,

w0Ji’cz 7/

//2-j’c-1cit?1)/l1m2.9JO.tOly7g/2t////f,pcfw

)1’cLuiiQr?/W//2/A4’z222Cp2c/2/j-.

122//4’?72cc’/.’dQ’4)ti-1ic/t’,’ 1’

/ttfgi2’2//27f,7”7’7I

v4c0,?y

rlU0r7L7’7.‘7

lu-OS

?/-‘‘(Qy‘‘y<-

(c.tl_j.-“wv)

/71Yj/&tt4f7/JJ?9(J‘?4’

v(tc’C,ay 72

(7)‘7)g)f°919/

A(1,,/

/‘A.‘SlI-,

(k)!t’7/t72?97,7ç-H7)cq

-LT’f“UL/’WOdw?2/9o.’ci(

(‘s)

•i11qj14.a

/tr 7(J:,Wç

IrJmQLEiQ91

‘r-)9ççC/1777

‘9

c’7-L

L)24Qc2/7.’72

Ii

l:cJ:u/1c

971I

j//!cu2QJ 1/p,n44Q/x

/tdJçç-oj 1?

l’Jti

co&o

:i?))cis‘WL1?/1L’/LU,7i2/

c’1’11,’cu/W0/•x.-c

‘7

0

C,

(Ij

Q)!dncn’y0

1(1100/0:L)9(117 11

£/C7Z’//c/