T.C. Sağlık Bakanlığı Haydarpaşa NumuneEğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Nöroloji Kliniği Şef: Doç.Dr.Hülya TİRELİ

MİGRENLİ KADIN HASTALARDA

ATAK SIRASINDA VE ATAKLAR ARASI DÖNEMDE

SEKS HORMON DÜZEYLERİ

(Uzmanlık Tezi)

Dr.Mithat DEMİRKAYA

İstanbul-2006

1

T.C. Sağlık Bakanlığı Haydarpaşa NumuneEğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Nöroloji Kliniği Şef: Doç.Dr.Hülya TİRELİ

MİGRENLİ KADIN HASTALARDA

ATAK SIRASINDA VE ATAKLAR ARASI DÖNEMDE

SEKS HORMONU DÜZEYLERİ

(Uzmanlık Tezi)

Dr.Mithat DEMİRKAYA

İstanbul-2006

2

ÖNSÖZ

Nöroloji uzmanlık eğitimim süresince engin deneyim ve bilgilerinden

yararlandığım değerli klinik şefim Sayın Doç. Dr. Hülya TİRELİ’ye;

Sağladığı uygun çalışma ortamı nedeni ile Başhekimimiz Sayın Prof. Dr.

Yusuf ÖZERTÜRK’e

Eğitimime katkıları dolayısı ile 1. Nöroloji Klinik Şefi Sayın Dr. Nuri Yaşar

ERENOĞLU’na, Şef Yardımcımız Sayın Dr. Cihat ÖRKEN’e ve 1. Nöroloji Klinik

Şef Yardımcısı Sayın Dr. Handan MISIRLI’ya;

Rotasyonlarım sırasında birlikte çalışma fırsatı bulduğum Sayın Prof. Dr.

Ayşin DERVENT, Sayın Dr. Latif ALPKAN, Sayın Dr. Arslan DAĞAR’a;

Çalışmalarım sırasında her türlü desteğini benden esirgemeyen Dr.Yılmaz

ÇETİNKAYA’ya;

Birlikte çalışmaktan her zaman mutluluk duyduğum, tüm uzman ve asistan

doktor arkadaşlarıma ve nöroloji servisinin diğer çalışanlarına;

Her konuda desteğini esirgemeyen sevgili aileme;

Sonsuz teşekkürlerimle.

Dr. Mithat DEMİRKAYA

İstanbul – 2006

3

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ VE AMAÇ.........................................................1

GENEL BİLGİLER.....................................................3

YÖNTEM VE GEREÇ................................................32

BULGULAR.................................................................34

TARTIŞMA..................................................................42

SONUÇ..........................................................................50

ÖZET.............................................................................52

KAYNAKLAR..............................................................54

4

GİRİŞ ve AMAÇ

Migren, ataklarla seyreden ve ataklar arasında semptom göstermeyen

kronik tekrarlayıcı bir bozukluktur. Baş ağrısı ve eşlik eden belirtiler, migrenli

kişinin yaşantısını her zamanki gibi sürdürmesini engeller ve belirgin bir

işgörmezliğe yol açar. Migren atakları tedavi edilmez ya da yapılan tedavi etkin

olmazsa 4-72 saat sürebilir.

Migren ağrıları, genellikle tek taraflı yerleşim gösteren, zonklayıcı

özellikte olan, kişinin günlük yaşam aktivitelerini engelleyecek derecede ve

başın hareketleri ile artan ağrılardır. Ağrı sırasında bulantı ve zaman zaman

kusmaya rastlanır. Hastalar ışık ve ses gibi çevreden gelen uyarılardan rahatsız

olur.

Migren tanısında dikkatli bir öykü alınması çok önemlidir. Fizik

muayene temel olarak normaldir ve bugün için doğrulayıcı hiçbir tanı testi veya

tetkiki yoktur.

Migren genel olarak iki alt tipe ayrılır: Auralı ve aurasız migren. Aura,

baş ağrısı döneminden önce ortaya çıkan ya da ona eşlik eden, genellikle bir

saatten kısa süren, görsel, duyusal ve motor bozuklukların eşlik ettiği bir

dönemdir. Hastaların % 10-30’unda auralı migren bulunmaktadır.

Migren sıklığı çocuklukta ve ileri yaşlarda cinsiyet farkı gözetmezken,

puberteden sonra kızlarda erkeklerdekinin iki katına çıkar ve kadınların

5

doğurgan olduğu yaşlar boyunca görülme sıklığı erkeklerden yüksektir.

Menstruasyon, oral kontraseptifler, hormon replasman tedavisi, gebelik

ve menapoz migrenin seyrinde değişikliklere neden olmaktadır. Bu durum kadın

seks hormonları ile migren arasında bir bağlantının varlığını düşündürmektedir.

Yapılan çalışmalarda, başta östrojen hormonu olmak üzere, dişi seks

hormonları seviyelerindeki dalgalanmalar, migrenin tipini ve seyrini önemli

ölçüde etkilemektedir.

Bu çalışmada; auralı ve aurasız migren tanısı almış kadın hastalarda,

migren atağı sırasında ve ataklar arası dönemde serum östrojen, progesteron,

folikül stimülan hormon, luteinizan hormon ve prolaktin hormon düzeyleri ile

baş ağrısı ve aura durumu arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi

amaçlanmaktadır.

6

GENEL BİLGİLER

Migren, vasküler başağrıları içinde en sık olanı ve en fazla işgücü

kaybına yol açanıdır. Çocukluk yaşlarından itibaren başlayabilen bir hastalık

olup 50 yaşın üzerinde başlaması ise enderdir.

Migren tanısı öyküye dayanarak konan bir tanıdır. Fizik ve nörolojik

muayene, laboratuvar ve görüntüleme incelemeleri normaldir. Muayene ve

gereğinde incelemeler, başka bir hastalığı dışlamak için yapılır.

Migren, başağrısı atakları ile seyreden bir hastalıktır, bununla birlikte

nadir olarak, başlangıcından beri her gün ağrılı olgular da olabilmektedir.

Migrenli hastaların dörtte birinde ise ataklar halinde gelen başağrısı, aşırı ilaç

kullanımı, diğer arttırıcı faktörler veya eşlik eden diğer durumlar nedeniyle

zaman içinde sıklaşıp günlük veya gün aşırı gelen başağrısı karakterine bürünür.

Migren tanısı konarken, öyküde tipik başağrısı atağının özellikleri

yanısıra bu atakların zamansal seyri bilgi vericidir. Migren ataklarının sıklığı

migrenli kişi için zaman içinde değişiklik göstermekle birlikte aylarla ifade

edilebilecek daha kısa zaman dilimleri içinde genellikle belirgin değişimler

göstermez. Migrenlilerin % 60 kadarında başağrısı atakları ayda bir ya da daha

seyrek olurken, % 10 olguda ise ataklar ayda 5 veya daha fazladır.

En sık rastlanan migren formu "aurasız migren" olup migrenlilerin % 90

kadarında yalnızca bu tür migren bulunmaktadır. Geri kalan olgularda ise "auralı

migren" atakları tek başına veya aurasız migren atakları ile birliktedir.

7

Epidemiyoloji:

Gelişmiş ülkelerde yapılan migren prevelans çalışmaları bu tür

başağrısının erişkin kadınlarda % 12-24, erkeklerde ise % 5-12 oranlarında

görüldüğünü göstermektedir. Ülkemizde 15-55 yaş grubunda migren prevelansı

% 16.4 olarak bulunmuş olup, bu oran kadınlar için % 21.8, erkekler için % 10.9

belirlenmiştir.Bu değerler göreceli olarak yüksek izlenimi vermekle birlikte

yakın zamanda batıda yapılmış çalışmalar ile uyumludur.

Migren prevelansı ırklara göre değişim gösterebilir. Örneğin beyaz

Amerikalılarda migren prevelansı % 20.4, Afrika kökenli Amerikalılarda %

16.2, ve asya kökenli Amerikalılarda % 9.2 olarak bulunmuştur (1).

Migrenle karşılaşma sıklığı çocukluk döneminde anlamlı bir cinsiyet

farkı göstermezken, puberteden sonra kadınlarda artmakta ve erişkin nüfusta

kadın-erkek oranı 2/1’e ulaşmaktadır.

Toplumumuzda migrenin en çok görüldüğü yaş grubu 30-39 olarak

bulunmuştur. Bu batı toplumlarında da aynıdır. Bu yaş aralığında kadın erkek

oranı 3-4 katına çıkar (2).

Aile bireylerinin birinde migren olması, o ailenin diğer fertlerinde

migrenle karşılaşma olasılığını, ailesinde migreni olmayanlara göre 2-4 kez daha

arttırmaktadır.

Amerikan migren çalışmasında migren atak sıklığı ayda birden az

olanların oranı % 36, 1-3 arası olanlar % 38, daha sık olanların oranı ise % 26

olarak bulunmuştur (1).

8

Tipik migren atağı, çoğunlukla yalnızca başağrısı ile sınırlı değildir.

Atakta 4 evre bulunabilir: "Prodrom evresi", "aura evresi", "başağrısı evresi"

ve "postdrom evresi".

Prodrom evresi:

Başağrısından saatler, hatta bazen günler önce başlayabilen,

semptomlarından hipotalamusun sorumlu olduğu düşünülen bu evre

migrenlilerin yarısından fazlasında bildirilmektedir. Başlangıç anı, hasta

tarafından migren aurası denli net farkedilmeyen bu dönemde iştah değişikliği

(acıkma, susama), duygu durum değişikliği (depresyon, öfori, huzursuzluk),

kognitif bozukluk belirtileri ortaya çıkabilir. Bu dönemde başağrısı başlamamış

olduğu için hasta bu değişiklikleri başağrısıyla yanlış ilişkilendirebilir (3).

Aura evresi:

Migrenlilerin % 25-30 kadarında, auralı migren atakları bulunmaktadır.

Başağrısından sıklıkla önce olan bu evre hasta tarafından prodrom evresine göre

çok daha net olarak ifade edilir. Dört dakikadan uzun ve 60 dakikadan daha kısa

süren bu evreyi takiben hemen veya en çok 60 dakika içinde başağrısı başlar.

Ender olarak başağrısıyla birlikte de başlayabilir ve yine seyrek olarak aura

evresi 60 dakikadan uzun sürebilir. Aurayı bazen başağrısı takip etmeyebilir.

Aura bulguları çoğunlukla görsel bulgulardır. Görsel aura bulguları; yarı alanı

görememe (hemianopi), yarı alanda (bazen tüm görme alanında) parlak ışıklar

veya karanlık noktalar görme, zigzag çizgiler görme şeklindedir. Nadir olarak

aura bulguları duysal (hemihipoestezi veya parestezi), motor (hemiparezi veya

pleji), afazi, oftalmopleji, beyin sapı disfonksiyonu (baziler semptomlar: çift

9

görme, bulantı, kusma, baş dönmesi, motor ve duysal kusurlar, dizartri gibi

bulguların tümü veya birkaçı) şeklinde olabilir ve bunlara vizüel bulgular eşlik

edebilir veya etmeyebilir (3,4,5).

Başağrısı evresi:

Başağrısının karakteri, süresi, şiddeti, eşlik bulguları kişiden kişiye veya

ataktan atağa değişebilir. Bununla birlikte genel karakter olarak ağrı çoklukla

başlangıçta tek yanlı olup ilerleyen saatlerde diğer yana da yayılabilir ya da aynı

yanda devam eder (% 30 olguda başlangıçtan itibaren iki yanlı). Ağrı zonklayıcı

karakterde olup şakak ve göze yayılım gösterir, çoğu kez ensede de ağrı

hissedilir. Migren ağrısının şiddeti daha çok orta veya ileri derecede olup, hafif

şiddette ağrılar daha seyrek görülür. Migren ağrısı tipik olarak fıziksel aktiviteyle

(yürümek, merdiven çıkmak gibi) artış gösterir. Ağrı sırasında çoklukla ışığa

(fotofobi) ve sese (fonofobi) duyarlılık vardır, hasta loş ve sessiz bir ortam

arayışı içinde olur. Sıklıkla kokuya da artmış duyarlılık (osmofobi) bulunur. Ağrı

başladıktan genellikle bir süre sonra bulantı hissi ve bazen kusma olur.

Ağrı genellikle 4 saatten daha uzun ve 72 saatten daha kısa sürelidir (atak

ilacı kullanılmadığında). Nadir olarak 4 saatten daha kısa ya da 72 saatten daha

uzun atakları olan migrenliler de olabilmektedir. Uyku çoğunlukla ağrıyı

dindiricidir (4,6).

Postdrom evresi:

Ağrıyı takip eden dönemdir. Ağrının bitişiyle birlikte çoğu kez atak

sonlanmaz. Postdrom evrede hasta yorgunluk, bitkinlik, tedirginlik hisseder.

Bazen de aşırı iyilik hissi de oluşabilir. Bu evre saatler veya gün boyu sürebilir.

Migren atağı sırasında başağrısının neden olduğu yetersizlikler hesaplanırken

10

ağrıdan sonraki bu dönem de göz önünde bulundurulmalıdır, çünkü başağrısının

olmadığı bu evrede hasta postdrom belirtileri nedeniyle hala normal günlük

fonksiyonlarına dönemeyebilir (7).

Migrenin tetikleyicileri:

Migrenli kişiler bazen nedensiz olarak başağrısı ataklarının ortaya

çıktığını ifade ederler. Bununla birlikte atağı davet eden çoklukla iç (hormonal

değişimler gibi) veya dış (koku, hava değişimi gibi) bir veya birkaç tetikleyici

neden bulunur. Her migrenli, tetikleyicilere aynı derecede duyarlı olmayabilir.

Bazı migrenlilerde tek bir tetikleyici ile migren atağı başlayabilirken bazılarında

birkaçının birlikte bulunmasıyla ancak atak oluşabilir. Migreni en sık olarak

tetikleyenler stres, menstrüasyon, az veya fazla uyku, öğün atlamak, yorgunluk,

hava değişikliği (basınç, nem, rüzgar), alkol (özellikle şarap, bira), koku (parfüm

veya keskin kokulu kimyasal maddeler), parlak ışık, sigara dumanı, yüksek

rakım, öksürük, bazı gıdalardır. Bununla birlikte bu tetiklerin çoğu migren dışı

başağrılarında da benzer tetikleyici özelliğe sahip olup, migrene özgü

tetikleyiciler olarak "koku", "sigara dumanı", "hava değişikliği" ve "parlak ışık"

sayılabilir. Gıdalar migrenlilerin küçük bir kısmında tetikleyicidirler ve bunlar

içinde peynir, alkol (özellikle kırmızı şarap), nitratlı besinler sayılabilir. Az

sayıda hastaya özgü başka gıdalar da bildirilmiştir (4,7).

Diğ er migren tipleri:

Baziler tip migren

11

Baziler migren terimi, vasküler bir etyolojiyi ima ettiği için yanlış

yönlendirici olabilir; aslında ilgili mekanizmaların vasküler değil nöral

mekanizmalar olduğu düşünülmektedir. Baziler tip migren her cinsten ve her yaş

grubundan hastaları etkileyebilir; ancak migrenin bir özelliği olan kadınlarda

baskınlık burada da söz konusudur. Tek özelliği klinik olarak beyinsapına

lokalize edilen aurasıdır. Baziler tip migrende tipik hemianopik aura bazen her

iki görme alanını kapsayarak geçici körlüğe yol açabilir. Bu görsel auranın

ardından sıklıkla ataksi, vertigo, kulak çınlaması, çift görme, bulantı-kusma,

nistagmus, iki yanlı paresteziler veya uyanıklık kusuru ya da mental durum

değişikliği görülebilir. Her aura semptomu genellikle 5 dakika ya da üzerinde

sürer ve 60 dakikadan kısadır (8).

Konfüzyonel migren

Konfüzyonel migren, tipik bir aura, baş ağrısı ve konfüzyonla

karakterizedir. Konfüzyon baş ağrısından önce olabilir veya baş ağrısını

izleyebilir. Burada asıl olay başlıca uyanıklığı ve bilinç durumunu kontrol eden

merkezlere ait bir auradır. Konfüzyon başlıca dikkatsizlik, dikkatin kolay

dağılabilmesi ve konuşma ile diğer motor aktivitelerin sürdürülmesinde zorluk

şeklinde karşımıza çıkabilir (9).

Oftalmoplejik migren

Oküler kranyal sinir parezisi (sıklıkla okülomotor sinir) ve pupil

dilatasyonu ile tek taraflı migrenöz göz ağrısıyla karakterize en az iki atak olması

gerekmektedir. Nadiren dördüncü ve altıncı kranyal sinirler de etkilenir.

Oftalmoplejinin süresi saatlerden aylara değişebilir. Oftalmoplejik migren

muhtemelen bir migren varyantı değildir de, idyopatik bir inflamatuar nevrittir

(10).

12

Hemiplejik migren

Hemiplejik migrenin başlangıç yaşı tipik migrenden daha erken olabilir.

Ataklar sıklıkla minör kafa travması ile tetiklenebilir. Hemipleji auranın bir

parçası olabilir ve bir saatten kısa sürebilir veya günlerce, haftalarca devam

edebilir. Baş ağrısı hemipareziden önce olabilir veya hiç bulunmayabilir.

Hemiparezinin başlangıcı ani olabilir ve inmeye benzeyebilir. Hemiplejik migren

prevalansı tam olarak bilinmemektedir.

Ailesel hemiplejik migren otozomal dominant geçişlidir. Sorumlu genin,

ailelerin üçte birinde 19. kromozom , bir kısmında birinci kromozom üzerinde

lokalize olduğu gösterilmiştir; diğerlerinde bağlantı bulunamamıştır.

Sporadik hemiplejik migrende, migren atakları aile öyküsü olmadan,

genellikle tek tarafta, motor güçsüzlük ile giden aura ile olur. Temel bulgu

tamamen geri dönüşlü motor güçsüzlüktür, bazen görsel, duyusal ya da disfazik

aura ile de birlikte olabilir (11).

Migren ba şa ğ rısının pato genezi:

Migren başağrısı, genetik yatkınlığı olan kişilerde endojen ve/veya

ekzojen faktörlerle tetiklenen nöronal vasküler olaylar zinciri sonucu ortaya

çıkmaktadır. Bu olaylar zinciri sırasında trigeminal vasküler sistemin

aktivasyonu migren başağrısının esasını teşkil eder. Son yıllarda elde edilen

bilgiler ışığında, migren patofizyolojisinde vasküler teoriden uzaklaşılmış integre

norövasküler teori benimsenmiştir (12,13). Vasküler teori kranyal damarlardaki

13

vazospazm ve vazodilatasyon ile migren semptomlarının ortaya çıktığını öne

sürerken, nörovasküler teoriye göre migren başağrısında nöronal aktivasyona

ikincil olarak vasküler değişiklikler görülmektedir. Nöral olaylar sonucunda

ağrıya duyarlı yapılardaki kan damarları dilate olmakta bu ise daha fazla

trigeminal sinir aktivasyonu ve ağrıya yol açmaktadır (14,15,16).

Migren başağrısının patogenezini anlamak için başın ağrı duyusunu

taşıyan trigeminal siniri ve vasküler innervasyonu iyi bilmek gerekmektedir.

Trigeminal sinir oftalmik dalı aracılığı ile pia, araknoid ve dura materdeki

damarları, intrakranyal damarların proksimalini yoğun bir biçimde inerve

etmektedir.

Trigeminal aksonların ve nosiseptörlerin perivasküler lokalizasyonu

nedeniyle meninksler ve büyük damarlar ağrıya duyarlı iken trigeminal

inervasyondan yoksun beyin parenkiminde ağrı duyusu bulunmamaktadır

(17,18). Küçük çaplı trigeminal sinir liflerinin bir kısmı aksonal dallanma

nedeniyle hem pia-araknoid (orta serebral arter) hem de dural damarları (orta

meningeal arter) inerve etmektedir (19,20). Trigeminal sinirin periferik

aksonlarının aktivasyonu ağrı duyusunu trigeminal ganglion ve santral aksonları

aracılığı ile 2. nöronlarını oluşturan C2’den bulbusa dek uzanan trigeminal

nucleus caudalise (TNC) iletir. Periferik trigeminal aksonların aktivasyonu bir

yandan da antidromik olarak içerdiği nöropeptitlerin (CGRP, substance P, NKA)

perivasküler alana salınması ile vazodilatasyon, kan akımı artışı ve protein

ekstravazasyonuna yani nörojenik inflamasyona neden olur. Bu vazodilatasyon

ve ödem perivasküler trigeminal aksonların daha fazla uyarılmasına ve daha

fazla ağrıya yol açmaktadır (13,21).

Ağrı duyusu TNC’den çıkarak beyin sapında orta hatta çapraz yapıp

14

trigeminal lemniskusu oluşturarak talamusun posteromediyal ventral

çekirdeğinde sonlanır, daha sonra primer somatosensoriyel korteks ve singulat

kortekse ulaşır. Ağrıya eşlik eden afektif ve emosyonel durumdan ise parabrakial

nukleus, talamusun intralaminar nukleusu, amigdala ve insuler korteksi içine

alan farklı bir yolağın aktivasyonu sorumludur (24,25).

Beyin sapı yapılarının migren atakları sırasında aktive olduğu PET ve

fonksiyonel MRI çalışmalarıyla gösterilmiş, buna dayanarak beyin sapının

migren jeneratörü olabileceği de öne sürülmüştür (26).

Migrenlilerin 1/5’inde ağrıdan 20-40 dakika önce ortaya çıkan görsel

semptomlara bir oksipital lobdan kaynaklanan, yayılan nöronal ve glial

eksitasyon neden olmaktadır. Son zamanlarda fMRI ve PET çalışmaları ile görsel

aura semptomlarının altında yatan patofizyolojik mekanizmanın Leao’nun

yayılan kortikal depresyon dalgaları olduğu gösterilmiştir (27,28,29,30). Bu

fenomen yayılan kortikal potansiyelde ani azalma, ekstrasellüler iyon ve

nörotransmitterlerde geçici artış ve buna eşlik eden hiperemiyi takip eden uzun

süreli nöronal uyarılabilirlikte ve kan akımında azalma ile karakterize yavaş

yayılan (3 mm/dk) bir dalganın korteks boyunca ilerlemesidir. Migren ağrısı

sırasında da oksipital korteksten başlayarak öne doğru yayılan hiperemi ve

ardından oligemi dalgasının görsel semptomlarla korele olarak ortaya çıktığı

gösterilmiştir. Daha ötesi korteksteki oligemi migren ağrısı sırasında da sürmekte

bazı aurasız migren ağrılarında da gözlenebilmektedir. Auranın başağrısına

neden olabileceği 60 yıla yakın bir süredir öne sürülmesine karşın aura ve

migren arasındaki sebep sonuç ilişkisi 2002 yılında gösterilmiştir (16,17). Laser

spectle adı verilen yeni bir görüntüleme yöntemi kullanılarak serebral korteks ve

dura materdeki kan akımı aynı anda görüntülenebilmiş ve intrinsik beyin

aktivitesinin, yayılan kortikal depresyonun meningeal trigeminal sinir uçlarını

15

aktive edebildiği gösterilmiştir. Yayılan kortikal depresyon sonrası korteks

oligemi fazında iken ağrıya hassas dura materde 45 dk süren kan akımı artışı,

vazodilatasyon gözlenmiş, bu cevabın trigeminal sinirin oftalmik dalı aracılığı ile

ortaya çıktığı ve beyin sapındaki ağrıya duyarlı çekirdeklerin de aktive olduğu

gösterilmiştir. Ayrıca yayılan kortikal depresyonun trigeminal sinir

aktivasyonuna yol açarak durada nörojenik inflamasyona neden olduğu da

gösterilmiştir (15,16).

Migren başağrısı endojen (aura, stress, uykusuzluk v.b) ve ekzojen

(yiyecekler, nitrogliserin) çok çeşitli faktörler ile tetiklenebilmektedir. Nitrik

oksitin migen ağrısındaki rolü değişik çalışmalarda gösterilmiştir (31,32). Nitrik

oksit donörü olan nitrogliserinin başağrılarına yolaçtığı uzun yıllardır

bilinmektedir. Nitrogliserin akut dönemde herkeste kısa süreli bir başağrısına

neden olmakta ancak sadece migren hastalarında 4-6 saat sonra tipik migren

atağını başlatmaktadır.

Migren patofizyolojisine açıklık getiren bir diğer gelişme de serotonin

reseptörlerinin alt tiplerinin ve dağılımlarının keşfi ile birlikte vazokonstriktör

özellikleri nedeniyle kullanılan ergot alkaloidlerinin 5HT-1BD reseptör agonisti

olduğunun anlaşılmasıdır. Daha sonra bu reseptörlerin spesifik agonisti olan

triptanlar etkin migren ilaçları olarak geliştirilmiştir. 5HT-1BD reseptörleri

trigeminal akson uçlarında yoğun olarak bulunmakta ve trigeminal aktivasyonu

ve dolaylı olarak nöropeptid salınımını ve nörojenik inflamasyonu inhibe

etmektedir (21,36,37). Ergotamin, dihidroergotamin ve sumatriptan 5-HT1A

reseptörü agonisti olup akut migren tedavisinde etkilidir.

Migrenli hastalarda transkranial manyetik stimülasyonla yapılan

çalışmalarda beyinin uyarılma eşiğinin daha düşük olduğu ve antiepileptik

16

ilaçlardan sodyum valproat ile bunun normale çevrildiği gösterilmiştir. Bu

değişiklikler özellikle auralı migrenlilerde daha belirgin saptanmıştır.

Migren genetik olarak multifaktoriyal bir hastalık olarak ele

alınmaktadır. Auralı migrenin en ağır formunu oluşturan otozomal dominant

geçişli ailevi hemiplejik migren hastaları gibi homojen alt grupların genetik

incelemesi hastalığın patogenezine ait çok önemli keşiflerin yapılmasını

sağlamıştır. Yaklaşık ailelerin yarısında 19. kromozomdaki nöronal P/Q tipi

kalsiyum kanallarının alfa-1a alt ünitesini kodlayan CACNA1A genindeki

missense mutasyondur. Son zamanlarda 2. FHM gen (FHM2) mutasyonu 1.

kromozomda (1q23) Na,K-ATPaz geninde saptanmıştır. Diğer kanal

patolojilerinin de migren patofizyolojisinde yer alması olasıdır. Aurasız migrende

daha farklı genlerin etkilenebileceği düşünülmektedir.

Migrenin Tedavisi

Migren tedavisinde amaçlar; migren atak sıklığını, süresini ve şiddetini

azaltmak, migrenden kaynaklanan kayıpları azaltmak, yaşam kalitesini arttırmak,

ilaç aşırı kullanımını engellemek, migrenli hastayı normal fonksiyonlarına geri

döndürmek, hastanın hastalığı ve tedavisi konusunda bilgilendirip eğitmektir.

Bu amaçlara ulaşmak için değişik yaklaşımlar bulunmaktadır. Atakların

gelmesini engellemek amacıyla "profilaksi" ve başlayan bir atağı dindirmek için

"akut atak tedavisi" şeklinde farmakolojik tedaviler uygulanabileceği gibi,

farmakolojik tedavi olsun veya olmasın, hastayı tetikleyicilerden kaçınması

yönünde uyarmak ve eğitmek de migrenle başa çıkmada önemlidir.

17

Farmakolojik Tedavi

Migren ataklarının ilaçla tedavisi "profilaksi" (engelleyici tedavi) ve/

veya "akut tedavi" (abortif tedavi) olarak farklı tedavi algoritmalarını içerir. Akut

tedavi, başlamış olan bir başağrısı atağını azaltmak veya sonlandırmak için

yapılan tedavidir. Bazı hastalar sadece akut tedavi alarak migrenleriyle baş

edebilirler. Profilaksi ise atakları sık olan migrenli hastalarda baş vurulan, atak

tedavisine ek bir tedavi yoludur (38).

Akut Tedavi

Migrenin akut tedavisi, profilaksi uygulanıyor olsun veya olmasın her

atak için geçerlidir.

Akut tedavide amaçlar:

Akut tedavide amaçlanan iyiliği her yönüyle sağlayan ilaç henüz yoktur.

Varolan ilaçlar ise kimi ilaçlar bazı yönlerden kimisi ise diğer yönlerden birbirine

üstünlük taşırlar. Bununla birlikte, akut tedavide hasta özelinde hangi amacın

öncelikli olduğu, ilaç seçimini etkiler. Bu amaçlar:

Hızlı etkinlik: Kullanılan ilaç hangi gruptan olursa olsun, migrenin

doğasından ötürü, atak ne kadar erken iyileştirilmeye çalışılırsa başarı şansı o

denli yüksek olur. Tüm oral preparatların, gastrointestinal yoldan emilimi için

zamana ihtiyacı vardır. Emilimi iyileştiren bir uygulama, atak dindirici ilaçtan

15-20 dakika önce antiemetik alımıdır. Daha hızlı etki başlangıcı istenen

durumlarda ağız dışı yollar öne çıkar. İntranazal preparatlarla, oral preparatlara

göre ortalama 15 dakika kadar daha erken etki sağlanabilir. Subkutan

18

sumatriptan ile etkinlik, uygulamanın ilk 5-10 dakikası içinde beklenebilir (38).

Tutarlı etkinlik: Migren hastasının migren atağında iyi gelen bir ilacın

her atakta benzer iyiliği göstermesi olarak tanımlanabilir. Triptanlar ile yüksek

tutarlılık bildirilmiştir. NSAİ ilaçlarla da hafif ve orta şiddette ağrılarda tutarlılık,

şiddetli ataklara göre daha yüksektir (38).

Uzun süreli iyilik: Migren atağının kendiliğinden sonlanması halinde, ilaç

aşırı kullanımı gibi komplike durumlar dışında, 24 saat içinde yinelemesi

alışılmış değildir. Akut tedavi ilaçlarının etkinliğini ölçmede uygulanan bir ölçek

olarak uzun süreli iyilik, ilaç alımından sonra 2-4 saat içinde iyilik oluştuğunda

bu iyiliğin yeniden artış veya yeni bir atak olmaksızın en az 24 saat sürmesidir.

Yarı ömrü uzun ilaçlar (basit veya kombine analjezikler, NSAI ilaçlar gibi) ile bu

amaca ulaşılmaktadır. Triptanların ise yarı ömürleri kendi aralarında farklar

gösterir. Tüm triptanlarla, 24 saat içinde ağrının yineleme riski, diğer gruplara

göre yüksektir (38).

Hastayı yeniden fonksiyonel kılma: Hastanın migren atağı nedeniyle eğer

varsa fonksiyon kaybını giderme, hastanın fonksiyonlarına göre edinilecek bir

amaçtır. Fonksiyon kaybı nedeniyle kişisel ve toplumsal maliyeti yüksek olan

kişilerde veya migrene bağlı olarak ağır fonksiyon kaybı olanlarda akut tedavi

olarak, en hızlı etki gösteren etkin bir ilaç grubunu seçmek mantıklıdır (38).

Tekrar ilaç alımını en aza indirme: Her bir atak için alınan ilaç sayısı

arttıkça ilaç kötüye kullanım riski ve ilaç yan etki riski artacaktır. Bu amaca

yönelik yaklaşımlar şunlar olabilir; akut tedavi ilacının etkinliğini arttırmak için

önce antiemetik alınması, mümkün olan en erken dönemde atağı dindirici ilaç

19

kullanılması, veya etkili bir abortif ilaç kullanılması (38).

Kendi başına tedaviye yöneltme: Hastanın, migren atağının dindirilmesi

için hastaneye veya bir sağlık kurumuna başvurmasına gerek duyurmamak için,

hastanın ağrısı ne kadar şiddetli olursa olsun kendisinin planlayıp kullanabileceği

bir tedavi şeklini hasta ile birlikte belirlemek gerekir (38).

Az ya da hiç yan etki: Basit analjezik ilaçlar yan etki yönünden en masum,

fakat etkinlik olarak da en düşük etkinlikte ilaçlardır. NSAİ ilaçlar daha etkin

olmakla birlikte gastrointestinal yan etki riskleri yüksektirler, riskli hastalarda

kullanımları tercih edilmemelidir. Bu olgularda NSAİ ilaç seçilecekse COX2

selektif inhibitörleri, gastrointestinal yan etki riskleri daha düşük olduklarından

seçenek olabilir. Ergotaminin kronik kullanımda yan etkileri yaşamı tehdit

edicidir. Triptanların komplike migrenliler, koroner arter hastalıklılar ve

kontrolsüz hipertansiyonlular dışında kullanımının kısıtlandığı hasta grubu

olmamakla birlikte, olguların %20-25'inde görülen yan etkiler bazen hasta

tarafından tolere edilemez (38).

Akut tedavide kullanı lan ilaçlar:

Migren atağını dindirmek için kullanılan ilaçlar "spesifik ilaçlar"

(triptanlar, ergot alkaloidleri) ve "nonspesifik ilaçlar" (antiemetikler, NSAİ

ilaçlar, basit ve kombine analjezikler, opioidler) olarak gruplanabilir (38,39) .

Basit Analjezikler: Parasetamol veya metamizol gibi, antiinflamatuvar

olmayan basit analjezikler bulantısız hafif migren ataklarında etkilidirler (39).

20

Kombine analjezikler: Ülkemizde en yaygın olarak bulunan

kombinasyonlar parasetamol ve kafeindir. Kombine analjezikler, migren atağının

dindirilmesinde basit analjeziklere göre daha etkili olmalarına karşın sık

kullanıldıklarında bağımlılık riskleri yüksektir (39).

Nonsteroid antiiflamatuvar (NSAİ) ilaçlar: NSAİ ilaçlar, akut tedavide

özellikle hafif ve orta şiddette migren ataklarında etkinlikleri kanıtlanmıştır. Akut

tedavide en çok kullanılan ilaçlar bu gruptandır (39,40).

Ergot alkaloidleri: Ergotamin migren için spesifik ilaç olmakla birlikte

özellikle tedavi için agonist etkinin gerektigi 5-HTI reseptörü için selektif

degildir, hem 5-HT1 hem de 5-HT2 reseptörüyle etkileşime girer ve bu da yan

etkileri için nedeni oluşturur. Gerek periferik damar daraltıcı etkisi, gerek

kolayca kötüye kullanımın gelişebilmesi, özellikle sık ataklarda kullanımını

sakıncalı hale getirir (38,39).

Triptanlar: Migren spesifik ilaçların en son keşfedilen molekül grubu olan

triptanlar 5-HT1 reseptörüne selektif agonistik etkiye sahip olduklarından

ergotaminin periferik damar daraltıcı yan etkisinden arınmışlardır. Aynı

zamanda, çok düşük emilim oranlarına sahip ergotamine kıyasla çok yüksek

emilim oranlarına sahiptirler.

Triptanlar, NSAI ilaçlar gibi atağın yalnızca erken evresinde değil tüm

evresinde etkilidirler fakat erken evrede etkinlikleri daha yüksektir. Triptanlar,

yüksek emilim oranlarına sahip olmaları nedeniyle, antiemetik ardından alınmayı

gerektirmez. Tümünde "gögüste sıkışma hissi"; "sersemlik", "fenalık hissi" gibi

yan etkiler, degişik oranlarda görülürler. Tüm triptanlar, koroner iskemililerde,

kontrol edilemeyen hipertansiyonlu hastalarda ve komplike migrenli olgularda

21

(hemiplejik migren, baziler migren, oftalmoplejik migren gibi) kullanılmamalıdır

(38,39).

Profilaksi

Migrende profilaksi genel kural olarak sık migren atağı geçirenlere

uygulanmakla birlikte, atak tedavisine rağmen günlük aktiviteleri engelleyen

ataklar, 2-3 gün süren ve fonksiyon kaybına yol açan ataklarda da profilaksi

uygulanabilir.

Farmakolojik tedavide kullanılan ilaç grupları başlıca beta blokerler,

antikonvülzanlar, antidepresanlar, kalsiyum kanal blokerleri ve daha seyrek

kullanılan diğer grup ilaçlardır. Profılakside çok etkili bir ilaç bulunmamaktadır.

Bu ilaçların etki mekanizmaları 5HT2 reseptör antagonizmi (beta blokerler),

antitrombosit etkiler (aspirin), vazodilatasyonun engellenmesi,

vazokonstriksiyonun engellenmesi, serotonerjik iletimin kuvvetlendirilmesi,

lökotrien antagonizması, prostaglandin ve monoamin aracılıklı etkilerdir.

Profilaksi ilaçları seçilirken birlikteki diğer durumlar (depresyon, obezite

gibi) dikkate alınmalıdır. Hipertansiyonun olduğu durumlarda öncelikli ilaç

olarak beta bloker, koroner iskemisi olduğunda kalsiyum kanal blokeri, stresin

yoğun olarak bulunduğu durumlarda beta bloker, depresyon eşlik ettiğinde

trisiklik antidepresan veya SSRI, uykusuzluk eşlik ettiğinde trisiklik

antidepresan, epilepsi ile birlikteyse valproat seçilebilir (39,41).

Beta blokerler: Profilakside en çok kullanılan ilaç grubudur. Bu grupta

propranolol, ilk kullanıma girmiş olanıdır. Atak sıklığında % 50 veya daha fazla

azalma, olguların % 60-80'inde görülür. Propranolol ve timolol profilakside en

etkili olanlarıdır. Propranolol non selektif beta bloker olup 4-6 saat yarı

ömürlüdür. Profilakside etkili dozları günlük 40-200 mg'dir. Beta blokerlerin

22

profilaktik etkisi haftalar sonra başlar (39,41).

Antidepresanlar: Etkinliği kanıtlanmış olanlar yalnızca trisiklik

antidepresanlar ve bu grup içinde de amitriptilin'dir. Bununla birlikte sedasyon

etkisinin fazla oluşu nedeniyle çalışanlarda kullanımı zor olabilir. Etkili dozları

25-200 mg olmakla birlikte yaşlılarda başlangıç dozu olarak 10 mg

yeğlenmelidir. Etki günler içinde gözlenebilir. Günlük 75 mg doza çıkmadan,

etkili olmadığına karar verilmemelidir. Venlafaksin, günlük 150 mg dozda hem

serotonin hem norepinefrin geri alım inhibitörü olarak çalıştığı için amitriptiline

mekanizma olarak SSRI'lardan daha yakındır. Uzun etkili formunun başlangıç

dozu 75 mg olarak günlük 150-300 mg dozları profilakside etkilidir. SSRI ilaçlar

tek başına migren tedavisi için ilk seçenek ilaçlar değildir. Bununla birlikte,

depresyonun eşlik ettiği durumlarda, yan etki istenmediğinde SSRI grubu ilaçlar

seçilebilir (39,41).

Kalsiyum kanal blokerleri: Verapamil ve flunarizin en çok

kullanılanlarıdır. Verapamil uzun etkili formları günlük 240-720 mg kullanılır.

Flunarizin ise günlük 10 mg tek doz kullanılır. Flunarizin, iştah açıcı yan etkisi

ve hareket bozukluğu ortaya çıkarma riski nedeniyle ilk seçenek değildir (39,41).

Antikonvülzanlar: Antiepileptik ilaçlar içinde valproat ve topiramat en

etkin profilaksi ilaçlarıdır. Valproat uzun etkili formu günlük tek doz 1000 mg

kullanılmalıdır. Kullanımını en çok kısıtlayan yan etkileri belirgin iştah artışı ve

saç dökülmesine neden olmasıdır. Ayrıca, karaciğer hastalığı olanlarda

verilmemelidir. Topiramat, migren profilaksisinde valproat kadar etkili bir diğer

antikonvülzandır. Topiramat'ın migren profilaksisi için önerilen günlük dozları

100-200 mg'dır. Kilo kaybına neden olması , ayrıca el ve ayaklarda uyuşmalar,

23

kullanan hemen herkeste görülen yan etkiler olup genellikle tolere edilebilir

düzeyde kalırlar. Böbrek taşı öyküsü olanlarda kullanımı, taş oluşum riskini

artıracağı için kontraendikedir (41).

Migren ve hormonlar:

Kadın seks hormonlarıyla migren arasında bir ilişki söz konusudur.

Çocuklukta ve ileri yaşlarda migren sıklığı cinsiyet farkı gözetmezken, 14

yaşında kızlarda artık erkeklerdekinin iki misline çıkmıştır ve kadınların

doğurgan olduğu yaşlar boyunca kadınlarda görülme sıklığı erkeklerden yüksek

olarak devam eder (22).

Menstrüasyon, oral kontraseptifler, hormon replasman tedavisi, gebelik

ve postpartum dönemde ortaya çıkan hormon değişiklikleri migrenin seyrinde

değişimlere neden olabilir (23). Migren atakları periyodik olarak

menstrüasyonun 2 gün öncesinden mens başlangıcından 3 gün sonraya dek

zaman içinde geliyor ve bunun dışında hiç gelmiyor ise bu duruma "gerçek

menstrüel migren" adı verilir. "Menstrüasyonla ilintili migren" ise, menstrüasyon

döneminde oluşması yanı sıra, bunun dışındaki dönemde de ortaya çıkabilen

migren atakları için yapılan tanımlamadır. Gerçek menstrüel migren ve

menopozla ortaya çıkan migren, östrojen düzeylerinin düşmesi ile tetiklenir ve

çoğunlukla aurasız migrendir.

Gebelik veya oral kontraseptiflerle olduğu gibi, yüksek östrojen hormon

düzeyleriyle tetiklenen migren ise daha sıklıkla auralı migrendir. "Oral

kontrasepti.f" kullanımı migreni iyileştirebilir, kötüleştirebilir veya

etkilemeyebilir.

Bunun dışında, oral kontraseptiflerin migrenlilerde kullanımında önemli

24

bir konu, tıkayıcı beyin damar hastalıklarına eğilim oluşturmasıdır. Özellikle, 50

µg üzerinde etinilöstradiol içeren oral kontraseptifler auralı migreni olanlarda

inme riskini 10 kat arttırabilmektedir. Bu nedenle auralı migrenlilerde 50 µg

üzerinde etinilöstradiol içeren oral kontraseptiflerin kullanılması inme riski

yönünden sakıncalı olarak kabul edilmiştir (33, 34). Aurasız migrenlilerde ise bu

risk daha düşüktür, oral kontraseptiflerin kısıtlanması şeklinde bir görüş birliği

oluşmamıştır. Östrojen ve progesteron içeren "hormon replasman tedavisi" ile

migren yeniden canlanabilir, fakat iskemi riski için yeterli veri birikmediğinden

kısıtlanmasına yönelik bir fikir birliği oluşmamıştır (33).

"Menopoz" ile birlikte migren ataklarının şiddeti ve sıklığı çoklukla

azalır veya migren tümüyle diner. Bununla birlikte, fızyolojik ve cerrahi

menopozların seyri farklılık gösterir. Fizyolojik menopozluların üçte ikisinde

migren dinerken, cerrahi menopozluların üçte ikisinde migren artış gösterir (23).

"Gebelik" de migren seyrini etkiler. Gebelikte migrenlilerin % 70

kadarının migren atakları ikinci ve üçüncü trimesterde azalır veya kaybolur (35).

Migren öykülü kadınların % 58'inde "postpartum dönem" içinde migren atakları

tekrar başlar.

Prolaktin

Prolaktin, ön pituiter bezden, laktotrof hücrelerce salınır. Prolaktin

molekülü, üç disülfid bağı içeren 199 aminoasidden oluşur. Memelilerde,

laktasyondan sorumlu anahtar hormondur. Prolaktin, diğer ön pituiter hormonlar

gibi epizodik olarak salınır. Bu salınım hipotalamik prolaktin-inhibe edici

hormon olan dopamin ve değişik prolaktin salıveren faktörler aracılığı ile regüle

25

edilir. Dopamin laktotrof hücreler üzerindeki D2 reseptörlerini uyararak adenilat

siklaz enzimini inhibe eder ve prolaktin sentez ile salınımını engeller. Prolaktin

salınımını artırıcı etkileri olduğu düşünülen faktörler ise tirotropin salan hormon

(TRH), vazoaktif intestinal peptid(VIP) ve PHM-27(VIP homoloğu) peptididir.

Prolaktin 24 saat boyunca belirli bir düzeyde salınır. En düşük prolaktin

düzeyleri gün ortasında izlenip, öğleden sonra gittikçe yükselmeye başlar.

Uykudan hemen sonra artan düzeyler, gece yarısı ve sabaha karşı en yüksek

düzeylere ulaşır. Ayrıca akut baş ağrısında prolaktin seviyeleri yüksek

saptanabilir.

Hipofizden salgılanan ve kadınlarda laktasyonu sağlayan prolaktin,

hamilelikte artar. Prolaktin hamilelik ve süt vermenin dışında, normal düşük

seviyelerinde bulunur (5-16 ng/mL). Adölesans döneminde bir miktar artar.

Uyku, egzersiz, hipoglisemi, stres insanlarda prolaktin salgısını arttıran diğer

durumlardır. Normal prolaktin düzeyi kadınlarda siklusun her fazında değişimler

gösterse de, 16 ng/ml düzeyini aşmaz. Prolaktin serumda ölçülen en yüksek

düzeyine korpus luteum fazında ulaşır. Menarş öncesi serum prolaktin seviyesi,

reprodüktif fazdaki seviyeden daha düşüktür.

Prolaktin, meme, karaciğer, over, testis, prostat, pituiter bez, böbrek,

akciğer, lenfoid doku, adrenal bez ve hipotalamus üzerindeki reseptörleri

aracılığı ile etki eder (42,43).

Menstrüel Döngü

Menstrüel döngü düzenli aralıklarla görülen siklik menslerle

karakterizedir. Menstrüasyonun düzenliliği hipotalamus, hipofiz ve over

26

arasındaki koordinasyona ve buna bağlı olarak hedef organ endometriumda

meydana gelen siklik değişikliklere bağlıdır.

Tanım gereği her döngü menstruasyonun birinci günü başlar ve bir

sonraki menstruasyonun başlayacağı gün öncesi biter. Ortalama döngü 28 gün

sürerse de bu süre 21-40 gün arasında değişir. Siklus uzaması en çok menarş

sonrası ve menapoza yaklaşırken görülür. Menstrüel döngünün en düzenli olduğu

dönem 20-30 yaşları arasıdır. Menstrüasyon siklusunun üç fazı vardır. Foliküler

faz, ovülasyon ve lüteal faz. Luteal faz uzunluğu fazla çeşitlilik göstermez ve 14

gün sürer. Bunun aksine foliküler faz çok değişkenlik gösterir ve 7 gün ile 3

hafta arasında değişir.

Menstrüasyon, yeni bir siklusun başlangıcını işaret eder. Plazma folikül

stimulan hormon, bir önceki siklusun lüteal fazının sonlarına doğru yükselmeye

başlar ve folikül olgunlaşmasını sağlar. Bu fazda gelişen folikül gittikçe artan

miktarda östradiol salgılar, luteinizan hormonun ovülasyon sırasındaki

yükselişinden yaklaşık 12 saat önce salgı zirveye ulaşır. Östradiol düzeyindeki

bu ani yükseliş, ön hipotalamusa pozitif geri-besleme etki ile LH/FSH artışına

sebep olur. Siklus ortasında görülen gonadotropin artışı, ovulasyona sebep olur.

Ovülasyonu takiben yırtılan folikül, korpus luteum haline dönüşür. Luteal fazın

başlangıcında serum östradiol düzeyinde hızlı bir düşme ve serum progesteron

düzeyinde ise yükselme olur. Gelişen korpus luteum, gittikçe artan miktarda

progesteron ve östradiol salgılar ve bunların düzeyleri ovülasyondan sonra

yaklaşık yedinci günde zirveye ulaşır. Daha sonra, korpus luteumda regresyon

olur ve serum hormon düzeyleri düşer. Siklusun 28’inci gününde, östrodiol ve

progesteron seviyeleri en düşük seviyededir ve menstrüasyon meydana gelir,

yeni siklus başlar (44).

27

Menstruel siklus sırasındaki hormonal dalgalanmalar

Foliküler faz Luteal faz

Foliküler toplanma Baskın folikül Korpus luteum

Gonadotropinler

Gonadotropinler (Follikül stimülan hormon ve Luteinizan hormon) hipofiz

gonadotrop hücrelerinden salgılanan glikopeptidlerdir. FSH ve LH’nun uyarıcısı

hipotalamustan salgılanan Gonadotropin salgılatıcı hormon(GnRH) dur (44).

Folikül stimülan hormon (FSH)

28

Bir yandan granüloza hücrelerinden östrojen salgısını uyarırken öte yandan

da kendi reseptörlerinin çoğalmasını da stimüle eder. Ayrıca artan östrojen

düzeyleri negatif geri besleme ile FSH düzeylerinin düşmesine neden olur.

Bunun sonucu olarak FSH düzeyleri döngünün 5-7. günlerinden sonra düşer.

FSH reseptörü açısından en zengin olan folikül, büyümesine devam ederken

diğerleri atreziye uğrarlar.

Dolaşımdaki FSH düzeyleri foliküler fazın 2. yarısında yükselen östrojen

ve granüloza hücrelerinden salgılanan inhibin etkisi ile baskılanırken bazal

Lüteinizan hormon düzeyleri de yavaş yavaş yükselir. Östrojen ve FSH

sinerjistik olarak foliküler fazın sonuna doğru granüloza üzerinde LH

reseptörlerinin oluşumunu indüklerler.

FSH gebelikte baskılanır. Menopozda ve östrojen yetmezliğine neden olan

over hastalıklarında yükselir (44).

Luteinizan Hormon(LH)

Folliküler fazda overler tarafından salgılanan östrojen seviyelerinin

artışıyla LH salgısı artar. Östrojenin kritik seviyeye ulaşmasıyla LH pik yapar.

Buna FSH artışıda eklenince ovulasyon gerçekleşir. LH daha sonra korpus

luteumun progesteron salgılamasını sağlar. LH gebelik oluşmamışsa, menstrüel

siklusun luteal fazında düşer, korpus luteum atrofiye uğrar (44).

Östrojen

18 karbonlu steroidlerdir. Esas olarak folliküllerin teka interna ve

29

granüloza hücrelerinden FSH kontrolü altında salgılanır. Ayrıca korpus luteum,

plasenta tarafından ve az miktarda adrenal korteks ve testisten salınır. Yine

karaciğer, böbrek, beyin ve yağ dokusu da sentezlenebildiği yerlerdir.

Overlerde prekürsörü androstenediondur. Bu madde overlerde testosteron

ve östrona dönüşür. Testesteron sonradan östradiol(E2)’e dönebilir. Estron

(E1)’da östradiole dönüşebilir. Vucutta en etkin olan östradiol, en az etkin olan

ise % 90 fetal kaynaklı olan östriol(E3)’dür.

Östradiol düzeyi 20-60 pg/ml’dir. Ovulasyon sırasında 200 pg/ml’yi aşar.

Erkeklerde 50 pg/ml’nin altındadır. Dolaşımdaki östradiol’ün yaklaşık 1/3’ü

serbesttir, geri kalanı proteinlere bağlıdır. Albümine % 60, gonadal steroid

bağlayan globuline % 37 oranında bağlanır.

Karaciğerde östrojenler okside olurlar veya glukronit ve sulfat

konjugatlarına çevrilirler. Dikkate alınacak miktarı safraya salınır ve kan akımına

geri absorbe olurlar(enterohepatik sirkülasyon). İnsan idrarında en az 10 farklı

östradiol metaboliti vardır.

Östrojenlerin arttığı durumlar; gebelik, ovulasyon, luteoma, HCG üreten

tümör varlığı ve granüloza hücreli tümördir.

Östrojenin etkileri:

1. Endometriumda proliferatif dönemden sorumludur. Uterus kan akımını

arttırır. Servikste mukus sekresyonunu, ovaryan folikül maturasyonunu sağlar.

Fazlalığı endometriumda hiperplazi ve uterus kanamaları yapar.

2. Vajina, uterus, dış genital organ gelişimi, memede duktal sistem gelişimi

ve büyümesi, dişi sekse yönelik fenotipin sağlanması gibi dişi seksin gelişimi

30

üzerine etkileri vardır.

3. Östrojenlerle kadın sekse özgü davranış kazanılır ve libido artar.

4. Epifizlerin puberte sırasında kapanmasını sağlar.

5. Faktör 2, 7, 9, 10 düzeylerini arttırır. Plazminojeni arttırır. Antitrombin 3

düzeylerini azaltır. Sonuç olarak pıhtılaşmayı arttırıcı etki yapar. Venöz tromboza

eğilim yaratır.

6. HDL kolesterol artar, LDL kolesterol azalır. Yağ dokusunda lipid

oksidasyonu azalır, trigliserid sentezi artar. Anti insülin etkisi vardır.

7. İntraselüler sıvının ekstraselüler bölgeye geçişini arttırarak ödem

oluşumunu kolaylaştırır.

8. Kemik yıkımını engeller, parathormon etkisini azaltır.

9. Barsak hareketliliğini azaltır. Karaciğerde taşıyıcı proteinleri arttırır (44).

Serum östrojen seviyesindeki değişimler migren atağı ve tipini

yakından ilgilendirmektedir. Aurasız migrenli hastalarda bu birliktelik daha sık

olmakla beraber, olayın etyopatogenezi henüz tam aydınlatılamamıştır.

Progesteron

Progesteron korpus luteum, plasenta ve az miktarda adrenal kortekste

yapılan 21 karbonlu steroiddir. Endometriumun sekretuvar döneminden

sorumludur. Steroid hormon salgılayan bütün dokulardaki steroid biyosentezinde

önemli bir ara üründür. Progesteronun dolaşımdaki yaklaşık % 40’ı transkortine,

31

% 50’si albumine bağlı, % 1-2’si ise serbesttir. Karaciğerde pregnanediol’e

çevrilir ve idrarla atılır. Kadınlarda lüteal evrede 220 ng/ml, folliküler evrede 2

ng/ml den az, erkeklerde 2 ng/ml den azdır.

Progesteronun arttığı durumlar;

- menstrüel siklusun lüteal dönemi,

-gebelik,

-ovaryumda lüteal kistler,

-ovaryum tümörleri,

-adrenal tümörlerdir.

Progesteronun etkileri:

1. Fertilize ovumun yerleşmesi için endometriumu hazırlar, kontraksiyonları

engeller, servikal mukus viskozitesini arttırır. Memede glandüler gelişim sağlar.

2. Protein, yağ, karbonhidrat metabolizmasını değiştirir. Hipoglisemik etki

yapar.

3. Sodyum geri emilimini azaltır (özellikle gebelikte). Aldosteron sentezi

artabilir.

4. Hipotalamus termik merkezini etkiler, bazal vucut ısısını yarım derece

arttır.

5. Gevşetici ve mammotropik etkilidir.

6. Virilizan etkilidir.

7. Hipnotik etkilidir (44).

Progesteron hormonu ve migren arasındaki ilişki net değildir.

Yapılan çoğu çalışmada progesteron hormonu ve migren arasında bir ilişki

32

saptanmamasına rağmen, progesteronun santral serotoninerjik ve opioid

reseptörler üzerinde güçlü etkiler göstererek nöronal aktiviteyi değiştirdiği

bilinmektedir.

2003 Uluslararası Başağrısı Sınıflaması

Migren BA;

1.1 Aurasız migren

1.2 Olası aurasız migren

1.3 Auralı migren

1.3.1 Tipik auralı migren

1.3.2 Tipik aura,migren olmayan başağrıları

1.3.3 Tipik başağrısız aura

1.3.4 Familyal hemiplejik migren

1.3.5 Sporadik hemiplejik migren

1.3.6 Baziler migren

1.4 Olası auralı migren

1.5 Çocukluk çağının periyodik sendromları

1.5.1 Siklik kusma atakları

1.5.2 Abdominal migren

1.5.3 Çocukluk çağı benin paroksismal vertigosu

1.6 Retinal migren

1.7 Migren komplikasyonları

1.7.1 Kronik migren

1.7.2 Migren statusu

1.7.3 İskemi olmaksızın dirençli aura

1.7.4 Migrenöz infarktlar

1.7.5 Migrenin uyardığı epileptik nöbetler

33

Aurasız Migren İçin Tanısal Kriterler

A.B-D kriterlerini dolduran en az 5 atak

B.Başağrısı ataklarının 4-72 saat sürmesi (tedavi edilmemiş ya da başarısız

tedavi edilmiş)

C.Başağrısının aşağıdaki özelliklerden en az ikisine sahip olması:

-tek taraflı yerleşim

-zonklayıcı nitelikte

-orta ya da şiddetli ağrı

-günlük fiziksel aktivite ile artması ya da bu aktiviteden kaçınılmasını

sağlaması (örneğin yürümek,merdiven çıkmak vb.)

D. Başağrısı sırasında aşağıdakilerden en az biri:

-bulantı ve/veya kusma

-fotofobi ve fonofobi

E. Başka bir bozukluğa bağlanamaması

34

Auralı Migren İçin Tanısal Kriterler

A.B-D kriterlerini dolduran en az 2 atak

B.Motor güçsüzlük olmadan auranın aşağıdakilerden en az bir tanesini içermesi

-Pozitif özellikleri (örn. Yanıp sönen ışıklar, noktalar ya da çizgiler) ve/veya

negatif özellikleri (görme kaybı) içeren tümüyle geri dönebilen duyusal

semptomlar

-Pozitif özellikleri (örn. İğnelenme) ve/veya negatif özellikleri (uyuşma)

içeren tümüyle geri dönebilen duyusal semptomlar

-Tümüyle geri dönebilen disfazik özellikte konuşma bozukluğu

C.Aşağıdakilerden en az ikisi:

-Homonim görsel belirtiler ve/veya tek yanlı duyusal belirtiler

-En az bir aura semptomunun 5 dakika veya daha uzun sürede yavaş yavaş

gelişmesi ve/veya farklı aura belirtileri 5 dakika veya üzerindeki sürede ard

arda olması

-Her bir belirtinin 5 dakika veya üzerinde ve 60 dakika veya daha altında süre

devam etmesi

D.Aurasız migrenin B-D kriterlerini dolduran başağrısı, aura sırasında ya da

auradan sonra 60 dakika içinde başlaması

E.Başka bir bozukluğa bağlanamaması

35

YÖNTEM VE GEREÇ

Çalışmaya, Mayıs 2005 ve Şubat 2006 tarihleri arasında İstanbul

Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2.Nöroloji Başağrısı

Polikliniğinde, 15-45 yaş arasında migren tanı kriterlerine uyan ve sistemik

herhangi bir hastalığı olmayan 81 kadın hasta alındı. Bu hastalardan 35’i atak

döneminde kontrole gelmediğinden çalışma dışı bırakıldı, bundan dolayı

çalışmada toplam 46 hasta değerlendirildi.

Başağrısı polikliniğimize gelen 15-45 yaş arasındaki kadın hastaların

anamnez, özgeçmiş ve soygeçmiş bilgileri alındı. Ayrıntılı sistemik ve nörolojik

muayeneleri yapıldı.

2003 uluslararası başağrısı sınıflamasına göre hastalar auralı ve aurasız

migren olarak iki gruba ayrıldı.

Hormon düzeyi değişikliği ile giden sistemik hastalığı olan, 15 yaşından

küçük ve 45 yaşın üzerinde olan, hormon replasman tedavisi veya herhangi bir

nedenle hormon tedavisi gören, oral kontraseptif kullanan, menarş öncesi ve

menopoz sonrası olan, gebe veya puerperal dönemde olan hastalar çalışmaya

alınmadı.

Hastaların atak sırasında menstrüasyonun hangi evresinde olduğu

sorgulandı. Atak sırasında ve ataklar arası dönemde alınan iki kanın, menstruel

döngünün aynı evresine denk gelmesine dikkat edildi.

Hastalardan, Clot activator’lü Becton-Dickinson marka tüplere atak

36

sırasında ve ataklar arası dönemde olmak üzere, iki kez 5 cc kan alındı.

Haydarpaşa Numune Hastanesi Biyokimya laboratuarında 1800 g de 10

dakika santrifüj edilerek serumları ayrıldı. Roche Modular E-170 cihazında,

Roche kitleri kullanılarak, elektrokemiluminesans metodu ile serumda Östrojen,

Progesteron, LH, FSH ve Prolaktin hormonu düzeyleri ölçüldü.

İstatistik

Çalışmada yapılan istatistiksel analizler SPSS 10.0 paket programıyla

yapılmıştır.

Verilerin değerlendirilmesinde ortalamaları karşılaştırmaya yönelik

istatistiksel metodlardan çift örneklem t testi ve bağımsız örneklem t testi

kullanılmıştır. Çift örneklem t testi uygulamasında, örneklemlerden birini atak

sırasındaki hastalar oluştururken diğerini ataklar arası dönemdeki hastalar

oluşturur. Atak sırasındaki hastaların hormon seviyelerinin ortalamaları ile,

ataklar arası dönemdeki hastaların hormon seviyeleri ortalamaları karşılaştırılır.

Bağımsız örneklem testinde ise ataklar arası dönemde ve atak sırasında

seviyeleri ölçülen 5 hormonun, auralı ve aurasız hastalardaki ortalamaları

karşılaştırılır. Tüm sonuçlar % 5 hata payı (p = 0.05) anlamlılık düzeyinde

değerlendirilmiştir.

37

BULGULAR

Tablo 1: Ataklar arası dönemde ve atak sırasında ortalama hormon

seviyelerindeki değişiklikler

-2,5035 12,82622 1,89112 -6,3124 1,3054 -1,32448,4830 84,44290 12,45043 23,4066 73,5595 3,894-2,8686 14,59625 2,15210 -7,2031 1,4660 -1,333-1,6598 6,89805 1,01706 -3,7082 ,3887 -1,632

,7772 3,55457 ,52409 -,2783 1,8328 1,483

PROLA1 - PROLA21.ÇiftESTRA1 - ESTRA22.ÇiftLH1 - LH23.ÇiftFSH1 - FSH24.ÇiftPROGES1 - PROGES25.Çift

OrtalamaStandartSapma

StandartHata Alt Sınır Üst Sınır

95 % de GüvenAralıkları

t değeri

46 hastanın atak sırasında ve ataklar arası dönemde ölçülen hormon

değerlerine bakıldığında, atak sırasında estradiol hormonu anlamlı derecede

düşük bulunmuştur(mutlak değer t>1,96).Diğer hormonlarda istatistiksel olarak

anlamlı fark bulunmamıştır(mutlak değer t<1,96).

38

0,00

20,00

40,00

60,00

80,00

100,00

120,00Ö

LÇÜ

M D

EĞ

ER

LER

İ

PROLAKT İN ESTRADIOL LH FSH PROGESTERON

HORMONLAR

AĞRI YOK AĞRI VAR

Grafik 1: Ağrı durumuna göre ortalama hormon seviyeleri.

39

Tablo 2-A: Ataklar arası dönemde, aura durumuna göre ortalama hormon

seviyelerindeki değişiklikler

1,529 4,4097 2,88359 -1,40182 10,22117,499 14,2942 28,65099 -43,44806 72,03649

-1,461 -4,7036 3,21895 -11,19096 1,78379-1,887 -13,5762 7,19544 -28,07769 ,925221,277 1,2328 ,96520 -,71247 3,17801

PROLA1ESTRA1LH1FSH1PROGES1

t değeriOrtalamaFarklar

StandartHata Alt Sınır Üst Sınır

95% de GüvenAralıkları

Ortalamaların Eşitliği Testi

Baş ağrısı yokken incelenen 31 aurasız ve 15 auralı migrenli hastada ölçülen

hormon değerlerine bakıldığında, auralı ve aurasız grup arasında istatistiksel

olarak anlamlı fark bulunamamıştır(mutlak değer t<1,96).

40

0,00

20,00

40,00

60,00

80,00

100,00

120,00Ö

LÇÜ

M D

EĞER

LER

İ

PROLAKTİN ESTRADIOL LH FSH PROGESTERON

HORMONLAR

AURASIZ AURALI

Grafik 2-A: Ataklar arası dönemde, aura durumuna göre ortalama

hormon seviyeleri

41

Tablo 2-B: Atak sırasında, aura durumuna göre ortalama hormon

seviyelerindeki değişiklikler

-1,792 -7,5466 4,21021 -16,03171 ,938552,656 43,3539 16,32038 10,46236 76,24547,410 2,0146 4,90918 -7,87920 11,90842

-1,719 -12,4492 7,24089 -27,04222 2,143902,165 1,1715 ,54113 ,08093 2,26206

PROLA2ESTRA2LH2FSH2PROGES2

t değeriOrtalamaFarklar

StandartHata Alt Sınır Üst Sınır

95% de GüvenAralıkları

Ortalamaların Eşitliği Testi

Baş ağrısı varken incelenen 31 aurasız ve 15 auralı hastada ölçülen

hormon değerlerine bakıldığında auralı hastalarda estradiol ve progesteron

seviyelerinde anlamlı farklılık tespit edildi (mutlak değer t>1,96).

42

0,00

10,00

20,00

30,00

40,00

50,00

60,00

70,00

80,00

90,00Ö

LÇÜ

M D

EĞ

ER

LER

İ

PROLAKTİN ESTRADIOL LH FSH PROGESTERON

HORMONLAR

AURASIZ AURALI

Grafik 2-B: Atak sırasında, aura durumuna göre ortalama hormon

seviyeleri

43

Tablo 3:Aurasız migren hastalarında, atak sırasında ve ataklar arası

dönemde hormon seviyeleri arasındaki değişiklikler

-6,4023 13,01019 2,33670 -11,1744 -1,6301 -2,74057,9590 78,54733 14,10752 29,1476 86,7704 4,108

-,6779 7,14571 1,28341 -3,2989 1,9432 -,528-1,2923 7,88051 1,41538 -4,1829 1,5983 -,913

,7573 2,60221 ,46737 -,1972 1,7118 1,620

PROLA1 - PROLA21.ÇiftESTRA1 - ESTRA22.ÇiftLH1 - LH23.ÇiftFSH1 - FSH24.ÇiftPROGES1 - PROGES25.Çift

OrtalamaStandartSapma

StandartHata Alt Sınır Üst Sınır

95% de GüvenAralıkları

t değeri

31 aurasız migren hastasının baş ağrısı yokken ve baş ağrısı varken hormon

seviyeleri ölçüldü, prolaktin ve estradiol hormon değerlerinde istatistiksel olarak

anlamlı farklılık tespit edildi(mutlak değer t>1,96).

44

0,00

20,00

40,00

60,00

80,00

100,00

120,00Ö

LÇÜM

DEĞ

ERLE

Rİ

PROLAKTİN ESTRADIOL LH FSH PROGESTERON

HORMONLAR

AĞRI YOK AĞRI VAR

Grafik 3: Aurasız migren hastalarında, atak sırasında ve ataklar arası

dönemde hormon seviyeleri

45

TARTIŞMA

Migrenle karşılaşma sıklığı çocukluk döneminde anlamlı bir cinsiyet farkı

gözetmezken, puberteden sonra kadınlarda artmakta ve erişkin nüfusta kadın-

erkek oranı 2/1’e ulaşmaktadır.

Genel olarak kadınlarda sık görülmesi, bir çok kadında menstrüasyonla

ilişkili migrenin olması, hamilelik ile migrenin göreceli olarak hafiflemesi ve

doğum kontrol hapı kullanan bazı kadınlarda migren sıklığının değişmesi, kadın

seks hormonlarının migren patofizyolojisinde rolü olduğuna açıkça işaret

etmektedir.

Somerville bir çalışmasında normal ve migrenli kadınlardaki serum

hormon seviyelerini ölçmüştür. Bu çalışmada, östradiolun iki kez yükselmekte

ve düşmekte olduğu; preovulatuar yükselmeyi hızlı bir düşüşün, luteal fazdaki

yükselmeyi ise menstrüasyona kadar devam eden yavaş bir düşüşün izlediği

tespit edilmiştir. Progesteronun ise foliküler fazda düşük kalmakta, siklus

ortasında yükselmeye geçip, luteal faz süresince yüksek kalmakta ve

menstrüasyon öncesi düşmekte olduğu saptanmıştır. Somerville normal ve

migrenli kadınlardaki bu dalgalanmalar arasında bir fark tespit edememiştir.

Ancak migren atağının östrojen ve progesteron en düşük değerlere indiğinde

veya hemen akabinde ortaya çıktığını gözlemlemiştir.

Somerville bu hormonlardan hangisinin etkili olduğunu anlamak için,

premenstrüel devrede hastaların altısına östradiol, altısına da progesteron

46

hormonu vermiştir. Progesteron verdiklerinde menstrüasyonun geciktiğini, ancak

migren atağının beklendiği zamanda ortaya çıktığını gözlemlemiştir. Östradiol

enjeksiyonunun ise kanamayı geciktirmediğini, ama migreni 3-9 gün

ertelediğini, östradiol 20 ng/100ml’nin altına düştüğünde ise migren atağının

başladığını tespit etmiştir.

Bu çalışmayı izleyen 3 çalışmasında, Somerville en az 6 ay boyunca,

özellikle menstrüasyonla ilişkili migren hikayesi olan 14 migrenli kadın hasta ile

çalışmıştır. Normal menstrüel döngünün geç luteal fazında östrojen seviyesinin

düşmesinin migreni tetiklediğini göstermiştir. Uzun etkili östradiol valerat ile

yüksek plazma östradiol seviyesi korunduğunda, migren atağının ertelenebildiği

saptanmıştır. Endojen progesteron seviyelerinin düşmesi ile normal menstrüel

kanamanın ortaya çıktığı, fakat bunun migren atağına neden olmadığı

gözlemlenmiştir. Bununla birlikte sadece serum östradiol seviyesindeki düşüşün

migren atağı oluşturduğu, fakat kısa etkili bir östrojen preparatı uygulandığında

aynı etkiyi ortaya çıkarmadığı tespit edilmiştir. Bu durum Somerville’e,

ovulasyonda değil ama geç luteal evrede olduğu gibi, uzamış östrojen etkisinin

ardından östrojen seviyesinin düşmesinin migreni tetiklediğini düşündürmüştür

(45,46).

Somerville’in, yüksek östrojen seviyelerine maruz kalındıktan sonra

östrojen hormonu azalması ile bağlantılı migren atakları teorisini destekleyen

durumlar:

-Kombine oral kontraseptif ilaç kullanan çoğu kadında, 21 gün yüksek

östrojen seviyelerine maruz kaldıktan sonraki bir haftalık ilaçsız dönemde,

östrojen seviyeleri düşünce migren ataklarının oluşması.

47

-Migrenin hamilelik sırasında östrojen seviyeleri yükselince kısmen

düzelmesi, ama doğum sonrası östrojen seviyesi düşünce tekrar şiddetlenmesi.

- Eskiden uygulanan hormon yerine koyma tedavisinde, 21 gün östrojen

aldıktan sonraki 7 günlük ilaçsız dönemde migrenin ortaya çıkması.

-Migrenin, menapozdan sonra over siklusu sona erip östrojen ufak

dalgalanmalar ile birlikte düşük seviyelerde kalınca düzelmesi.

Östrojen düşüşünün hangi mekanizma ile migrene sebep olduğu tam

anlamıyla açıklığa kavuşmuş değildir. Grant “başağrısına eğilimli” kadınlardan

söz etmiştir. Bu kadınların uterus arterleri hipertrofik bulunmuştur. Aynı

değişikliklerin karotis arter sisteminde de görülebileceğini öne sürmüş ve

normal hormon oynamalarının patolojik bir damar cevabına yol açacağına

dikkati çekmiştir (47).

Literatürde Somerville’in yaptığı çalışmaları destekleyen birçok çalışma

vardır. Bunları aşağıda özetlemeye çalışacağız.

Mc Gregor ve arkadaşları 29-49 yaşları arasında , menstrüel veya

menstrüasyon ilintili migreni olan 40 kadın ile yaptığı çalışmada, idrarda

östrojen, progesteron, FSH ve LH değerlerini ölçmüştür. Bu çalışmanın

sonucunda migren atağının, menstrüel siklusun geç luteal veya erken foliküler

fazında, östrojen hormonunun ani düşüşü ile ilişkili olabileceği sonucuna

varılmıştır. Progesteron seviyeleri ile migren atağı arasında hiçbir ilişki

bulunamamıştır (48).

Epstein ve arkadaşları, migreni olan 14 kadında östrojenin azalma

48

miktarını migreni olmayan 8 kadınla karşılaştırmış; migreni olan kadınlarda

östrojen düşüş miktarı daha fazla bulunmuştur. Bu çalışma sonucunda östrojen

hormonu aktivitesindeki değişimin migrenli tüm kadınlarda etyoloji ile ilgili bir

faktör olabileceği sonucuna varılmıştır (49).

Lichten ve arkadaşları östrojen verilen 28 menopoz sonrası kadın ile

çalışma yapmıştır. Menopoz öncesi menstrüasyonla ilişkili migren hikayesi olan

kadınlarda plazma östrojen konsantrasyonundaki bir düşüşün migren ataklarını

başlatabileceğini göstermişlerdir (50).

Bizim çalışmamızda 46 kadın hastanın atak sırasında ve ataklar arası

dönemde ölçülen hormon değerlerine bakıldığında; atak sırasında ölçülen

estradiol hormonu seviyesi ataklar arası dönemde ölçülen estradiol hormonu

seviyesinden anlamlı derecede düşük bulunmuştur. Fakat progesteron, prolaktin,

FSH ve LH hormon seviyeleri ile ilgili anlamlı bir fark saptanmamıştır.

Literatürde, migrenin iki alt tipi olarak bilinen auralı ve aurasız migrenin,

iki farklı antite olduğunu iddia eden çeşitli çalışmalar vardır.

Akut migrende bölgesel beyin kan akımı çalışmalarında, auralı migrende

olan fakat aurasız migrende olmayan, yayılan hipoperfüzyon durumu

gösterilmiştir. Bu iki migren formu arasındaki patofizyolojik farklılığı

göstermektedir. Bununla birlikte; bölgesel beyin kan akımı ve transkranyal

doppler kullanılarak yapılan yeni çalışmalarda, her iki migren tipinin ağrı fazında

benzer hemodinamik değişiklikler saptanmıştır. Ek olarak auralı ve aurasız

migren tipinin ağrı fazı aynı tür ilaçlara cevap vermektedir. Yine de her iki

migren tipindeki epidemiyolojik çalışmalar, aile hikayesi, semptomatoloji ve

tetikleyici faktörler dikkate alınırsa, auralı ve aurasız migrenin iki ayrı sendrom

49

olduğu sonucuna varılmaktadır (52).

Çeşitli çalışmalar auralı ve aurasız migrenin, dişi seks hormonlarına farklı

derecede duyarlılığının olduğunu öne sürmektedir.

Kaiser ve Meienberg, migren öyküsü olan ve menopoz tedavisi için

günlük 50 mikrogram transdermal östrojen yaması kullanan 10 kadın hasta ile

çalışma yapmıştır. Bunlardan 3 auralı migren öyküsü olan hastada, hormon

yerine koyma tedavisi başlandıktan sonra başağrısı şiddetinde ve görsel aura

süresinde artış olduğu belirtilmiştir. Bunun dışında daha önceden migren tanısı

almamış bir hastada baş ağrısı olmadan sadece görsel aura ortaya çıktığı tespit

edilmiştir (51).

Bu ve benzeri çalışmalar sonucunda; aurasız migren atağı ile östrojen geri

çekilmesi arasındaki bağlantının aksine, auralı migren ataklarının yüksek plazma

östrojen konsantrasyonu ile ilişkili olduğu sonucuna varılmıştır.

Cupini ve arkadaşlarının 88 auralı ve 180 aurasız migrenli kadın hastada

yaptığı çalışmada kadın seks hormonları ve migren arasındaki bağlantı

araştırılmıştır. Menstrüasyon sırasında migren atağı geçiren hastaların aurasız

migrenli grupta daha sık olduğu saptanmıştır. İlk atağın gebelik sırasında

başlaması auralı migrenli grupta anlamlı derecede sık bulunmuştur. Oral

kontraseptif kullanımı ve menapozun auralı ve aurasız migrenli grubu benzer

şekilde etkilediği saptanmıştır. Bu çalışma sonucunda auralı ve aurasız migrenin

her ikisininde hormonal değişikliklerden etkilendiği sonucuna varılmıştır (52).

Mac Gregor ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, migren atağı sırasında

auralı migrenli kadınlarda ortalama östradiol seviyesi(94,4 pg/ml), kontrol grubu

50

(50,6 pg/ml) ve aurasız migrenli kadınların(41,6 pg/ml) iki katı civarı

yükseklikte bulunmuştur. Ayrıca gebelikle(özellikle 3. trimesterde) yeni başlayan

aura arasında anlamlı bir ilişki saptanmıştır (53).

Granella ve arkadaşlarının tipik auralı migreni olan 100 kadın hasta ile

yaptıkları çalışmada, auralı migreni olan kadınlarda, kontrol grubu ile

karşılaştırınca, oral kontraseptif kullanımı ile migren atağı sıklık ve şiddetinde

artış saptanmıştır. Bunun aksine aurasız migreni olan kadınlarda kombine oral

kontraseptif kullanımının ataklar üzerine olumlu sonuçlar sağladığı saptanmıştır

(54).

Bu çalışmalar bize, aurayı tetikleyen kritik bir östrojen konsantrasyonun

olabileceğini göstermektedir.

Yüksek östrojen seviyeleri trombosit agregasyonunu arttırmaktadır; bu

durum inme için bir risk faktörüdür. Kombine oral kontraseptif kullanımı ve

gebelikte östrojen yüksekliğine bağlı trombosit agregasyonu artar. Kombine oral

kontraseptif kullanımı ile aura gelişmesini gösteren çalışmalar, aura oluşumu ile

trombosit agregasyonu arasında bir ilişki olduğunu savunmaktadır. Kombine oral

kontraseptiflerin kesilmesinden sonra auranın kaybolması, trombosit

agregasyonunun azalması ile ilişkili bulunmuştur. Artmış trombosit agregasyonu,

görsel korteksteki damarlarda trombosit mikroembolilerine neden olduğu, bu

durumunda auraya neden olduğu iddia edilmektedir (55,56).

Beckham ve arkadaşları yaptıkları çalışmada, luteal evrede serum

progesteron seviyeleri ile baş ağrısı indeksi arasında pozitif bir ilişki saptamıştır.

Hafif-orta serum progesteron seviyesi migrende koruyucu olabilirken, yüksek

progesteron seviyesinin migreni arttıracağı sonucuna varılmıştır. Fakat bu

51

çalışmada auralı veya aurasız migren ayırımı yapılmamıştır (57).

Biz çalışmamızda atak sırasında auralı migreni olan hastalarımızda

östrojen ve progesteron düzeylerinde anlamlı bir artış olduğunu tespit ettik.

Literatürleri incelediğimizde östrojen artışının auralı migren ile ilişkisi tespit

edilmesine rağmen, progesteron artışı ile auralı migren arasındaki ilişkiyi

gösteren çalışma yoktur.

Literatürde migren patogenezi ile prolaktin hormonu arasındaki ilişkiye

değinen önemli çalışmalar vardır.

Epstein ve arkadaşları, 14’ü migren tanısı almış, 8’i migren başağrısı

olmayan 22 kadın hasta ile çalışma yapmıştır. Yaş ortalaması 18-43 olan

hastaların çalışmaya başlamadan 2 hafta önce migren tedavisi için kullandıkları

ilaçlar kesilmiş, çalışma süresince de ilaç verilmemiştir. Migren hastalarında ve

kontrol grubunda ortalama serum FSH benzer düzeyde, ortalama serum LH

seviyeleri migren hastalarında kontrol grubundan biraz daha düşük bulunmuştur.

Migren hastalarında ve kontrol grubunda serum prolaktin hormonunda belirli

döngüsel değişimlere rastlanmamıştır, hormon düzeyinde önemli dalgalanmalar

ve siklus boyunca rastgele yükselmeler saptanmıştır. Ortalama serum prolaktin

düzeyleri, migren hastalarında kontrol grubu ile kıyaslandığında anlamlı fark

göstermediği tespit edilmiştir (49).

Cassidy ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, 10 auralı migren, 10 aurasız

migren ve 10 kontrol grubu olmak üzere 30 kadına 5HT1A reseptör agonisti olan

buspiron verilmiştir. Endokrin cevap prolaktinin taban değeri ve buspiron sonrası

maksimum prolaktin artış miktarı arasındaki fark ölçülerek değerlendirilmiştir.

Gruplar arasındaki prolaktin taban değeri eşit bulunmuştur. Auralı migrenli

52

hastalarda buspirona prolaktin cevabı, sağlıklı kontrollerle aynı olmasına

rağmen, aurasız migrenlilerde buspirona prolaktin cevabı kontrol grubundan 4

kat fazla saptanmıştır (58).

Bu çalışma göstermiştirki, aurasız migrende olan santral amin reseptör

aşırı duyarlılığı, auralı migrende yoktur. Bu bulgular, merkezi 5HT fonksiyonun

migren alt tipleri arasında değiştiği hipotezini desteklemektedir.

Cavestro ve arkadaşlarının 17-57 yaşları arasında, başağrısı atakları

tarifleyen 27 kadın hasta ile yaptıkları çalışmada, 7 kadın hastada prolaktin

seviyeleri yüksek bulunmuştur. 7 hastadan 4’ünde saf aurasız migren, 3’ünde

aurasız migrenle birlikte gerilim tipi başağrısı saptanmıştır. 6 ila 16 ay arası bir

süre kabergolin tedavisi uygulanan 7 hastadan 6’sı tedaviye olumlu yanıt

vermiştir (59).

Prolaktin hormonunun akut faz reaktanı gibi davrandığı, bu nedenle

migren atağı sırasında kan düzeyinin arttığı düşünülmektedir. Literatürde

özellikle aurasız migren hastalarında atak sırasında prolaktin hormonu yüksekliği

tespit edilmiştir.

Bizim çalışmamızda 31 aurasız migrenli kadın hastanın atak sırasında kan

prolaktin hormonu seviyesi, ataklar arası dönemdeki düzeyden anlamlı derecede

yüksek bulunmuştur. 46 hasta auralı ve aurasız migren diye ayrılmadan

incelendiğinde, atak sırasında serum prolaktin seviyesi ataklar arası dönemde

ölçülen değerden yüksek saptanmasına rağmen, istatistiksel olarak anlamlı

bulunmamıştır.

53

SONUÇ

Mayıs 2005 ve Şubat 2006 tarihleri arasında, 15-45 yaş aralığında olan,

migren tanı kriterlerine uyan, 31’i aurasız ve 15’i auralı migren olan toplam 46

kadın hasta ile yapılan bu çalışmada, migren atağı sırasında ve ataklar arası

dönemde östrojen, progesteron, FSH, LH ve prolaktin hormon seviyeleri

değerlendirilmiştir.

46 hasta auralı ve aurasız migren olarak ayrılmadan değerlendirildiğinde,

östradiol hormonu atak sırasında, ataklar arası dönemle kıyaslanınca, düşük

bulunmuştur. Bu durum pek çok çalışmada saptanan belli bir süre yüksek

östradiol seviyelerine maruz kalındıktan sonra, östradiolun düşmesi ile migren

atağı ortaya çıkması hipotezi ile uyumludur. Çalışmamızda diğer hormonlar ile

ilgili anlamlı bir fark saptanmamıştır.

46 hastada ataklar arası dönemde, auralı ve aurasız migrenli grup arasında

hormon seviyelerinde anlamlı bir fark saptanmamıştır.

Migren atağı sırasında 46 hasta değerlendirildiğinde, aura sırasında ölçülen

östradiol ve progesteron hormonlarının ortalaması, aura yokken ölçülen

seviyelerden anlamlı şekilde yüksek saptanmıştır. Östradiol hormon seviyesinin

yüksekliği ile auranın tetiklendiğini gösteren bir çok çalışma vardır. Fakat

literatürde progesteron hormonu yüksekliği ile aura arasında anlamlı bir

bağlantıdan söz edilmemektedir; sadece progesteron seviyesinin yüksekliğinin

başağrısını provake ettiğine değinilmektedir.

54

Sadece 31 aurasız migrenli hastayı değerlendirdiğimiz zaman, migren atağı

sırasında, ataklar arası dönemle kıyaslandığında östradiol hormonu düşmekte ve

prolaktin hormonu yükselmektedir. Literatürde çalışmamızla uyumlu olarak

östradiol geri çekilmesinin –uzun süre yüksek östradiole maruz kalındıktan sonra

östradiolun aniden düşmesi durumu- özellikle aurasız migrenli kadınlarda

migren atağına sebep olduğu saptanmıştır.

Sonuç olarak migrenli kadın hastalarda, atak sırasında ve ataklar arası

dönemde östrojen ve prolaktin hormon düzeylerinde anlamlı değişiklikler

olmaktadır. Migren başağrısı olan hastalarda bu hormon değerlerinin takibi,

migrenin etyopatogenezi ve tedavisinde faydalı olabilecektir.

55

ÖZET

Migren, nörolojik, gastrointestinal ve otonom değişikliklerin çeşitli

kombinasyonlarda eşlik ettiği, birincil epizodik bir baş ağrısı bozukluğudur. Baş

ağrısı 4-72 saat arasında sürer; ataklar arası dönemde hasta genellikle

semptomsuzdur.

Tüm migrenli hastaların % 70-90'ı aurasız migren, % 10-30'u auralı

migrendir. Migrenin iki alt tipi olarak bilinmelerine rağmen, son zamanlardaki

çalışmalarda saptanan patogenetik ve klinik farklılıkları nedeniyle iki ayrı

sendrom olarak değerlendirilme eğilimi vardır.

Menstrüel siklus hipotalamus, hipofiz ve overler arasındaki etkileşimler

dizgesinin sonucunda oluşur.

Çocukluk çağında her iki cinste eşit sıklıkta saptanan migrenin, puberteden

sonra kadınlarda 2 kat sık görülmesi kadın seks hormonları ile ilişkilendirilir.

Menstrüasyon dışında, oral kontraseptifler, menapoz, hormon yerine koyma

tedavisi ve gebelik de migrenin seyrini değiştiren diğer durumlardır.

15 auralı ve 31 aurasız migrenli kadın hasta ile yaptığımız bu çalışmada,

kadın seks hormonları ile migren atağı ve aura durumu arasındaki ilişkiyi

inceledik.

Çalışmamızda; özellikle aurasız migrenli hastalarda östradiol geri

çekilmesinin migren atağını başlattığını saptadık. Auralı migrende ise, aurasız

56

migrenin tam tersine, yüksek serum östradiol seviyelerinin migren atağını

tetiklediğini saptadık. Ayrıca aurasız migrende, atak anında ölçülen prolaktin

seviyesini, ataklar arası dönemdekinden yüksek bulduk. Özellikle 15-45 yaş

arasındaki kadın hastalarda östrojen ve prolaktin hormon düzeylerine bakılarak

migrenin etyopatogenezi hakkında bilgi elde edilebilir. Migrenin profilaktik

tedavisinde östrojen preparatlarının kullanımı yararlı olabilir.

57

KAYNAKLAR

1.Lipton RB, Stewart WF, Diamond S, Diamond ML, Reed M. Prevalence and burden of migraine in the United

States: Data from the American Migraine Study 2. Headache 2001; 41:646-57.

2.Özge A, Buğdaycı R, Şaşmaz T, Kaleağası H, Kurt Ö, Karakelle A, Tezcan H, Siva A. The Sensitivity and

Specificity of the Case Definition Criteria in Diagnosis of Headache Cephalgia, 2002; 22: 791-8.

3.Silberstein SD, Young SD, Young WB, Migraine aura and prodrome. Sem Neurol 1995; 45: 175-82.

4.Jensen K, Tfelt-Hansen P, Lauritzen M, Olesen J. Classic migraine, a prospective recording of symptoms. Acta

Neurol Scand 1986; 73:359-62.

5.Blau JN. Classical migraine: symptoms between visual aura and headache onset. Lancet 1992; 340: 355-6.

6.Olesen J. Some Clinical features of the acute migraine attack. An analysis of 750 patients. Headache 1978;

18:268-71.

7.Sacks O. Migraine: understanding a common disorder. Berkeley: University of California Press, 1985.

8. Bickerstaff ER. Migraine variants and complications. In: Blau JN, ed. Migraine: Clinical and Research

Aspects. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1987, 55-75.

9.Hosking G. Special forms: variants of migraine in childhood. In: Hockaday JM, ed. Migraine in childhood.

Boston: Butterworths, 1988, 35-53.

10.Marks As, Casselman J, Brown D et al. Ophthalmoplegic migraine: reversible enhancement and thickening of

the cistemal segment of the oculomotor nerve on contrast-enhanced MR images. Am J Neuroradiol 1988; 19:

1887-91.

11.Bradshaw P, Parsons M. Hemiplegic migraine, a clinical study. Q J Med 1965; 133: 65-85.

12.Graham, JR. &Wolff, HG. Mechanism of migraine headache and action of ergotamine tartate. Arch

Neurol Psychiat 1938;39,737-63 (Abstract).

13.Moskowitz MA. Neurogenic versus vascular mechanism in migraine headaches. Trend Pharmacol Sci.

1992;13:307-11.

14.Goadsby PJ, Lipton R, Ferrari M. Migraine: current understanding and management. N Engl J Med

2002;346(4): 257-70

15.Bolay H, Reuter U, Dunn A, Huang Z, Boas D, Moskowitz A. Intrinsic brain activity triggers trigeminal

meningeal afferents in a migraine model. Nature Medicine, 2002; 8(2): 136-42.

58

16.Iadecola C. From CSD to headache: a long and winding road. Nature Med, 2002; 8(2): 110-12.

17.Penfield, W.&McNaughton,F. Dural headache and innervation of the dura mater. Arch Neurol Psychiatr

1940;44,43-75 (Abstract).

18.Ray, BS. & Wolff, HG. Experimental studies on headache: pain sensitive structures of the head and their

significance in headache. Arch Surg 1940;41,813-56 (Abstract).

19.Mayberg M, Langer RS,Zervas NT,& Moskowitz MA. Perivascular meningeal projections from cat

trigeminal ganglia: possible pathway for vascular headaches in man. Science 1981; 213,228-30.

20.Feindel W, Penfield W. &McNaughton F. The tentorial nerves and localization of intracranial pain in man.

Neurology 1960; 10,555-63 (Abstract).

21.Buzzi MG. & Moskowitz MA. The antimigraine drug, sumatriptan (GR43175), selectively blocks

neurogenic plasma extravasation from blood vessels in dura mater. Br J Pharmacol 1990; 99,202-6.

22.Sillanpaa M. Changes in the prevalence of migraine and other headaches during the first seven school years.

Headache 1983;23:15-9.

23. Silberstein SD, Capobianco DJ, Dodick DW. Migraine in special populations. Neurology 2003;60

(Suppl. 2):S50-57.

24.Allen GV, Barbrick B. & Esser MJ. Trigeminal-parabrachial connections: possible pathway for nociception-

induced cardiovascular reflex responses. Brain Res 1996; 715, 125-35.

25.Bolay H, Moskowitz MA, Mechanisms of Pain Modulation in Chronic Syndromes. Neurology, 2002; 59 (5

suppl 2): S2-7.

26.Weiller C, May A, Limmroth V, Jupther M, Kaube H, Schayck RV, Coenen HH, Diener HC. Brain stem

activation in spontaneous human migraine attacks. Nat Med. 1995; 1(7): 658-60.

27.Leao, A.Spreading depression of activity in the cerebral cortex. Journal of Neurophysiology, 1944; 7:32

(Abstract).

28.Hadjikhani N. Et al. Mechanism of migraine aura revealed by functional MRI in human visual cortex. Proc

Natl Acad Sci USA, 2001; 98: 4687-92.

29.Cao Y, Welch KM, Aurora S. &Wikingstad Em. Functional MRI-BOLD of visually triggered headache in

patiens with migraine. Arch Neurol, 1999;56: 548-54.

30.Lauritzen M, &Olesen J. Regional cerebral blood flow during migraine attacks by Xenon-133 inhalation and

emission tomography. Brain, 1984;107:447-61.

31.Olesen J, Iversen HK, Thomsen LL. Nitric oxide supersensitivity: a possible molecular mechanism of

59

migraine pain. Neuroreport. 1993; 4: 1027-30.

32.Lassen LH, Ashina M, Christiansen I, Ulrich V, Olesen J. Nitric oxide synthase inhibition in migraine.

Lancet 1997; 349: 401-2.

33. Bousser MG, Conard J, Kittner S, de Lignieres B, MacGregor EA, Massiou H, et al. Recommendations on

the risk of ischemic stroke associated with use of combined oral contraceptives and hormone replacement

therapy in women with migraine. Cephalgia 2000;20(155-6).

34. Becker WJ. Use of oral contraceptives in patients with migraine. Neurology 1999;53(Suppl. 1):S19-25.

35. Bousser MG, Ratinahirana H. Migraine and pregnancy: a prospective study in 703 women after delivery.

Neurology 1990;40:437 (Abstract).

36.Ferrari MD, &Saxena PR. Clinical and experimental effects of sumatriptan in humans. Trends Pharmacol Sci

1993; 14, 129-33.

37.Cumberbatch MJ. Williamson DJ. Mason GS. Hill RG, & Hargreaves RJ. Dural vasodilation causes a

sensitization of rat caudal trigeminal neurones in vivo that is blocked by a 5-HT1B/1D agonist. Br J

Pharmacol 1999;126, 1478-86.

38.Silberstein SD. Preventive treatment of migraine: an overview. Cephalgia 1997; 17:67-72

39.Matchar DB, Young WB,Rosenberg JA et al. Evidence-based guidelines for migraine headache in the

primary care setting: pharmacological management of acute attacks.

40. Lange R, Schwarz JA, Hohn M. Acetylsalicylic acid effervescent 1000 mg (AspirinH) in acute migraine

attacks; a multicentre, randomized, double-blind, single-dose, placebo-controlled parallel group study.

Cephalalgia 2000;20:663-7.

41. Silberstein SD, Freitag FG. Preventive treatment of migraine. Neurology 2003;60(Suppl. 2):S38-S44.

42. Cecil Essentials of Medicine. Bölüm 9: S463-S464.

43. Bükülmez O, Arıcı A. Temel Kadın Hastalıkları ve Doğum Bilgisi. Bölüm 6: S1113-S1114.

44. Oktay K, Bükülmez O, Arıcı A. Temel Kadın Hastalıkları ve Doğum Bilgisi. Bölüm 6: S1119-S1144.

45. Somerville BW. The role of estradiol withdrawal in the etiology of menstrual migraine. Neurology

1972; 22:355-65.

46. Somerville BW. The role of progesterone in menstrual migraine. Neurology 1971; 21: 853-59.

47. Grant ECG. Relation between headaches from oral contraceptives and development of endometrial

arterioles. Br Med J 1968; 3: 402-5.

48. MacGregor EA, Frith A, Ellis J, Aspinall L, Estrogen ‘withdrawal’ : a trigger for migraine? A double-

60

blind placebo-controlled study of estrogen supplements in the late luteal phase in women with migraine.

Cephalgia 2003; 23:684.

49. Epstein MT, Hockaday JM,Hockaday TD. Migraine and reproductive hormones throughout the

menstruel cycle. Lancet 1975; 1: 543-48.

50. Lichten EM, Lichten JB, Whitty A, Pieper D. The confirmation of a biochemical marker for women’s

hormonal migraine : the depo-estradiol challange test. Headache 1996; 36: 367-71.

51. Kaiser HJ, Meienberg O. Deterioration of onset of migraine under estrogen replacement therapy in the

menopause. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 240: 195-97.

52. Cupini LM, Matteis M, Troisi E, Calabresi P, Bernardi G, Silvestrini M. Sex-hormone-related events in

migrainous females. A clinical comparitive study between migraine with aura and migraine without aura.

Cephalgia 1995; 15: 140-4.

53. MacGregor A. Estrogen replacement and migraine aura. Headache 1999; 39: 674-678.

54. Granella F, Sances G, Pucci E, Nappi RE, Ghiotto N, Nappi G. Migraine with aura and reproductive life

events: a case control study. Cephalgia 2000; 20: 701-7.

55. Hanington E, Jones RJ, Amess JA. Platelet aggregation in response to 5-HT in migraine patients taking

oral contraceptives. Lancet 1982; 1: 967-968.

56. Mazal S. Migraine attacks and increased platelet aggregability induced by oral contraceptives. Aust N Z

J Med. 1978; 8: 646-648 (Abstract).

57. Beckham JC, Krug LM, Penzien DB. The relationship of ovarian steroids, headache activity and

menstruel distress: a pilot study with female migraineurs. Headache 1992; 32:292-297.

58. Cassidy EM, Tomkins E, Sharifi N, Dinan T, Hardiman O, O’Keane V. Differing central amine receptor

sensitivity in different migraine subtypes? A neuroendocrine study using buspirone. Pain. 2003 Feb; 101:

283-90 (Abstract).

59. Cavestro C, Rosatello A, Marino MP, Micca G, Asteggiano G. High prolactin levels as a worsening

factor for migraine. J Headache Pain. 2006 Apr; 7: 83-9 (Abstract).

61