Kartal Dr.Lütfi Kırdar Eğitim ve Araştırma Hastanesi

2.İç Hastalıkları Kliniği

Şef: Prof.Dr.Mustafa Yaylacı

KOLOREKTAL KANSERLİ HASTALARDA SURVİVİN

EXPRESYONUNUN SAĞKALIM ve HİSTOPATOLOJİK DEĞİŞKENLERLE

İLİŞKİSİ

Dr.Serap KAYA

Uzmanlık Tezi

2008

 

 

  2

 

 

 

 

 

 

Asistanlık  sürem  boyunca  bilgi  ve  becerilerinden  yararlandığım  Hocalarım  Sayın  Prof  Dr Mustafa Yaylacı ve Prof Dr Birsel Kavaklı’ya en içten teşekkürlerimi borç bilirim.  

Yine rotasyonlarım süresince eğitimime katkılarından dolayı 1.İç Hastalıkları Klinik Şefi Sayın Dr Ali Yayla’ya , İnfeksiyon Hastalıkları Klinik Şefi Sayın Dr Serdar Özer’e, Göğüs Hastalıkları Klinik Şefi Sayın Doç Dr Benan Çağlayan’a, Kartal Koşuyolu Yükses İhtisas Hastanesi Kardiyoloji Klinik Şefi Sayın Doç Dr   Cevat Kırma’ya, Biokimya Klinik  Şefi  Sayın Dr. Asuman Orçun’a,  kliniğimiz  Şef  Yardımcıları sayın Dr. Selahattin Ertürk ve Sayın Dr. Rahmi Irmak’a, 

Tezimin  hazırlanmasındaki  katkılarından  dolayı  Sayın Doç Dr Mahmut Gümüş  ve Dr.Faysal Dane’ye ve tüm Tıbbi Onkoloji Ünitesindeki arkadaşlarıma, 

Ayrıca 5 yıl boyunca birlikte çalıştığım ve büyük mutluluk duyduğum 2.  İç Hastalıkları Kliniği uzman, asistan ve tüm çalışanlarına, 

Yine  bu  süre  içerisinde  desteklerini  ve  sevgilerini  her  zaman  yanımda  hissettiğim    sevgili anneme, babama ve kardeşlerime, 

              Teşekkür ederim. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

İÇİNDEKİLER

 

Genel Bilgiler…………………………………………………………………….. 4 

Gereç ve Yöntemler…………………………………………………………… 36 

Bulgular…………………………………………………………………………… 39 

Tartışma…………………………………………………………………………... 44 

Özet……………………………………………………………………………….. 46 

Kaynaklar………………………………………………………………………… 47 

 

 

 

 

 

 

  3

GENEL BİLGİLER

EPİDEMİYOLOJİ

Tüm kanserlerin %10’undan sorumlu olarak her yıl yaklaşık 800000 yeni

kolorektal kanser vakasının meydana geldiğine inanılır. Yılda tahmin edilen mortalite

yaklaşık 450.000. 1998 de US de yeni vaka sayısı 131.600 ve ölüm sayısı 56.500

dür. Kolorektal kanserler US deki kanser ölümlerinin yaklaşık %11 den sorumludur.

Prevelans tahminleri 50 yaş ve üzeri taranmamış kişilerin %0,5-%2 invaziv kolorektal

kanser, %1-%1,6 insitu ca, %7-%10 1cm den büyük adenoma ve %25-%40 herhangi

boyuttaki adenoma barındırma ihtimalini göstermiştir.

Yaş kolorektal kanser insidansını diğer demografik faktörlerden daha fazla

etkiler. Sporadik kolorektal kanser insidansı tüm gruplar için 45–50 yaş üzerinde

dramatik olarak artar. Tüm ülkelerde yaş standardize insidans oranı kadınlarda

erkeklerden daha düşüktür.1990 da erkeklerdeki kolorektal kanser insidansı

19,4/100.000 ve kadınlarda 15,3/100.000 dir.

Son 10–15 yılda US de kolorektal ca insidansı ve mortalitesinde azalma

olmasına karşın uzamış yaşamla dengelenebilir.

BÖLGESEL DEĞİŞİM

Kolorektal kanser insidansında coğrafik değişim çevresel faktörlerin önemini

vurgular. En yüksek ve en düşük insidans oranları arasında 30–40 kat farklılık

  4

görülür. Alaska milletlerindeki insidansı 70/100.000 aşarken Gambiya ve Cezayir’de

2/100.000 den daha azdır. Genel olarak kolorektal ca insidansı ve mortalitesi

gelişmiş batı milletlerinde en yüksektir.

Daha önce belirtildiği gibi US de kolorektal kanser insidansı ve mortalitesinde

son dönemlerde azalma görülmektedir. Diyet ve yaşam tarzı değişiklileri ve koruyucu

ilaçların kullanımına rağmen, polipektomi ile kolonoskopi kullanımının artmasının

önemli bir neden olduğu açıkça görülür.

POPULASYON GRUPLARINDAKİ GÖÇ ÇEŞİTLERİ

Çalışmalar düşük insidanslı alanlardan yüksek insidanslı alanlara göçenlerin

bir kuşak içinde gittikleri ülkenin insidansına ulaştığını gösteriyor.

IRK

Bazı Ashkenazi Yahudi ailelerinde bulunan kalıtsal APC gen mutasyonu,

I1307K kolorektal kanser riskinde artışı gösteriyor. DNA mismatch onarım

genlerindeki kalıtsal mutasyonlar Afrikalı Amerikalılarda daha yaygındır.

SOSYOEKONOMİK FAKTÖRLER

Genel olarak kanser insidansı ve mortalite oranı ekonomik düzeyi yüksek

ülkelerde daha yüksektir. Buna belki yüksek yağ ve kırmızı et tüketimi, obeziteye

neden olan fiziksel aktivite yokluğu ve mortalitededeki değişiklikler neden olabilir.

ANATOMİK DEĞİŞİM

Klasik olarak kolon ca sol kolon ve distal kolon hastalığı olarak bilinir. Bununla

beraber sağ ve proksimal kolon ca insidansı Kuzey Amerika'da ve Avrupa’da

artmaktadır. Asya’da da benzer eğilim görülmektedir. Bu anatomik değişim olasılıkla

  5

multifaktöriyel:1)Yaşam süresinin uzaması artıyor.2)Luminal prokarsinojen ve

karsinojenlere kolon ve rektumun farklı bölgelerinde cevap değişebilir.3)Genetik

faktörler tercihen mikrosatellite instabilite ile sonuçlanan mismatch repair genlerindeki

defektlerle ilişkili olarak proksimal kolon kanserlere neden olurlar ve kromozomal

instabilite sol kolon ve rektal karsinomlarda üstün olabilir. Bu gelişmeler özellikle

tarama prosedürlerinde, ilaçla korumaya cevapta, kemoterapiye cevapta ve

nihayetinde hastalık spesifik yaşam süresinde muhakkak etkindir.

ETİYOLOJİ

GENETİK PREDİSPOZİSYON

Aile hikayesi yaşam boyu kolorektal kanser riskinin artışında etkindir ama

artmış risk aile hikayesinin doğasına bağlı olarak değişir. Ailesel faktörler birinci

derece, ikinci derece akraba ya da her ikisi ve kolorektal kanserin başlangıç yaşına

bağlı olarak sporadik kolorektal kanser riskine önemli bir şekilde katkıda bulunur. En

az birinci derece yakınlardan bir kişide olması riski iki katına çıkarır(30,31).Böyle bir

yakında 60 yaştan önce saptanması riski daha yükseltir. Benzer şekilde kolorektal

kanserli hastaların birinci derece yakınlarında premalign adenoma ya da kolorektal

ca ihtimali artmıştır(32–36).

Çevresel faktörlere maruz kalmanın derecesine bağlı olarak kolorektal

adenom ve kanserlere kalıtsal duyarlılık ileri sürülür(37,38).Bu duyarlılık faktörleri

nelerdir? Cevabı henüz açıklanmadı. Bununla beraber örneğin Glutathion S-

transferase(39),ethylene tetrahydrofolate reductase(40,41) ve N-

acetyltransferaslar1–2(39,42–44)da bulunan genetik polimorfizmlerin önemi olabilir.

  6

Gerçekte genetik polimorfizmler kolorektal kanserin coğrafik değişimi içindede ipucu

verebilen ırksal ve etnik gruplar arasında değişebilir(42,45).

DİYET

TOPLAM KALORİ: Obezite ve toplam kalori alımı kolorektal kanser için

bağımsız risk faktörleri olduğu kohort ve vaka kontrol çalışmaları gösteriyor(46,47).

Artmış vücut kitlesi kolorektal ca da iki kat artışla sonuçlanabilir.

ET, YAĞ VE PROTEİN: Kırmızı et tüketimi artmış kolorektal kanser ile ilişkili

olup(21,45–48) kuvvetli bağımsız risk faktörüdür. Yüksek protein alımı karsinogenezi

artırabilir fakat kesin kanıt mevcut değildir. Kırmızı etin yağlı elemanları tümör

büyümesini artırabilir çünkü yağlar luminal bakteriler tarafından anormal kolon

epitelyum proliferasyonuna neden olabilen karsinojenlere metabolize edilebilir(45,52)

FİBER: Klasik olarak yüksek fiber diyet düşük kolorektal kanser insidansı ile

ilişkili(54) olduğu yapılan birçok çalışma ile gösterilmiştir(55,56). Yüksek lifli diyetin

fekal karsinojenleri seyrelttiği, kolondan geçiş zamanı kısalttığı ve lümende uygun bir

ortam oluşturduğuna inanılmıştır. Bununla beraber yapılan daha büyük çalışmalar

kolorektal kanser ile fiber alımı arsında ters bir ilişki olduğunu

göstermemektedir(48,57).

SEBZE VE MEYVE: Genel olarak sebze ve meyve tüketiminin kolorektal

kansere karşı koruyucu etkisi olduğuna inanılır(21,45).Daha çok çiğ, yeşil ve

turpgiller türündeki sebzelerde gözlemlenmiştir.

Kalsiyum da koruyucu etkisi olanlara dahil edilmiştir. Kalsiyumun zararlı safra

asitlerine bağlanabildiği ve kolonik epitel proliferasyonunu azalttığı

  7

görülebilir(45,61).Bununla beraber popülasyon temelli çalışmaların sonuçları kesin

değildir(21,45).

YAŞAMTARZI: Fiziksel inaktiflik rektal kanserden daha çok kolon kanser ile

ilişkilidir(13.21.45).Mekanizma açık olmamasına rağmen sedanter yaşam tarzı

kolorektal ca için artmış bir risk faktörüdür.

Alkol ve sigara artmış kolorektal kanser riski ile ilişkilidir.

NSAİD: Çalışmalar Aspirin ve diğer NSAİD ile kolorektal kanser ve adenomlar

arasında ters ilişki olduğunu kuvvetle desteklemektedir(66–69). NSAİD kullanım

süresi önemli ve sağ kolon kanserleri sol kolondan daha fazla yarar görebilir. İlginç

olarak NSAİD türü önemli değildir.

ARTMIŞ İNSİDANS

Yüksek kalorili diyeti

Artmış kırmızı et tüketimi

Fazla pişirilmiş kırmızı et tüketimi

Fazla doymuş yağ tüketimi

Aşırı alkol tüketimi

Sigara

Sedanter yaşam tarzı

Obezite

  8

AZALMIŞ İNSİDANS

Antioksidan vitamin tüketimi

Taze meyve ve sebze tüketimi

NSAİD kullanımı

Yüksek kalsiyum diyeti

KOLOREKTAL KANSERİN AİLESEL VE AİLESEL OLMAYAN NEDENLERİ

ADENOMATOZ POLİP SENDROMLARI

APC GEN MUTASYONLARI(1%)

FAP(Familial adenomatoz polipozis)

Turcot sendromu(2/3)

MMR GEN MUTASYONLARI(3%)

Herediter nonpolipozis kolorektal kanser tip 1 ve2

Muir-Torre sendromu

Turcot sendromu (1/3)

HAMARTOMATOZ POLİP SENDROMLARI(<1%)

Peutz-Jeghers sendromu

Juvenil polipozis

Cowden sendromu

  9

Mixt polipozis

DİĞER AİLESEL NEDENLER(20–25%)

Ailesel adenomatoz polip hikayesi

Ailesel kolon kanseri hikayesi

Ailesel kolon-meme kanseri

AİLESEL OLMAYAN NEDENLER

Adenomatoz polip hikayesi

Kolorektal kanser hikayesi

İnflamatuvar barsak hastalığı(Ülseratif Kolit, Crohn hastalığı)

Radyasyon koliti

Üreterosigmoidostomi

Akromegali

Cronkhite-Canada sendromu

FAMİLYAL ADENOMATOZ POLİPOZİS

Tüm kolorektal kanserlerin %1 oluşturur.15–30 lu yaşlarda yüzlerden binlere

ulaşan kolonik polip gelişimi ile karakterize olup kolon opere edilmezse %100 kanser

gelişimi ile sonuçlanır. Kolon dışı bulgular konjenital retinal pigment epitelyum

hipertrofisi, mandibuler osteomlar, fazla sayıda diş, epidermal kistler, adrenal kortikal

adenomlar, desmoid tümörler gibi çeşitli benign durumlar ile tiroid tümörleri, düodenal

ya da ampuller adenokarsinoma neden olabilen gastrik ve ince barsak polipleri ve

  10

beyin tümörleri gibi malign durumları içerir(71). Beyin tümörleri Glioblastoma

multiforme ya da medulloblastoma olabilir ve belirli beyin tümörleri ile ilişkili kolonik

polipozis Turcot sendromu olarak adlandırılır(72).

HEREDİTER NONPOLİPOZİS KOLOREKTAL KANSER

Tüm kolorektal kanserlerin %3 oluşturur. Göze çarpan özellikleri tercihen sağ

ya da proksimal kolonda yüze yakın kolonik polip varlığını içerir(77).Bu küçük, düz

poliplerden kolorektal kanser progresyonunun ortalama başlangıç yaşı 43tür.Bu tip 1

HNPKK olarak isimlendirilir. HNPKK tip2 mide, ince barsak, safra kanalı, renal pelvis,

üreter, mesane, uterus, over, deri ve pankreastan kaynaklanan extrakolonik

tümörlerden ayırt edilir. HNPKK da yaşam boyu kanser riski kolorektal ca için %80,

endometrial ca için %40 ve tüm diğer kanserler için %10 dan azdır(78). Deri

tümörlerini içeren HNPKK Muir-Torre sendromu olarak isimlendirilir.

HAMARTOMATOZ POLİPOZİS SENDROMLARI

Nadir olup çoğunlukla pediatrik ve adolesan popülasyonu etkiler ve kolorektal

kanserlerin %1 den azını teşkil eder. Peutz-Jeghers sendromu büyük fakat az sayıda

kolonik ve ince barsak polipi içerir ve gastrointestinal kanama, obstrüksiyon ve artmış

kolorektal kanser riski ile kendini gösterir. Polipler düz kas bandı ile submukozada

ayrılırlar. Klinik özellikleri eller, dudak çevresi, yanak mukozası ve periorbital bölgede

lekelenmelerdir. Sinüs, bronşiyal ve mesane polipleri içerirler ve %5–10 hastada sex

cord tümörleri mevcuttur. Hastalarda akciğer ve pankreas adenokarsinoma da

gelişebilir. Bu sendromdan sorumlu olan gen bir serin threonine kinazdır ve LKB1

olarak adlandırılır.

  11

FAMİLYAL KOLOREKTAL KANSER

Kolorektal kanserlerin %20–30 unun sendromlardan bağımsız olarak kalıtsal

predispozisyonla uyumlu olduğu tahmin ediliyor(79). Diğer sorumlu genlerin

tanımlanması büyük klinik etkisi olacak. Sporadik ailesel adenomatoz polip hikayesi

olanlar hastalarda artmış adenomatoz polip riski olabilir.

SPORADİK KOLOREKTAL KANSER PATOGENEZİ

Büyük çalışmalar kolorektal kanser progresyonunu kanser biyolojisi ve genetik

için bir paradigma olarak tarif ediyor. Normal kolonik mukozanın adenomatoz polip ve

kolorektal kansere dönüşmesi bir dekadan daha uzun süre alabilir. Araştırmacılar iki

genetik yol tanımladılar. Birincisi adenomatoz poliplerin %80 APC gen mutasyonları

içerir. APC proteini kapı koruyucu görevi olup bu proteinin disfonksiyonu kromozomal

instabiliteye neden olur. APC proteini sitoplazmadaki Beta -katenin onkoprotein ile

ilişkilidir ve glikojen sentazkinaz-3beta ile birlikte indirgenmesi için Betakatenini

transfosforile ederler. APC mutasyonunda Beta-katenin indirgenmeden kaçar ve

transkripsiyonel faktörlerle ilişkili olacağı nukleus içine transloke olur ve c-myc, cyclin

D1 gibi kritik genleri aktive eder.

%40–50 vakada polipler büyüdükçe Ras onkogeninde mutasyon kazanırlar.

Ras aracılı sinyal yolları hücre proliferasyon, büyüme ve transformasyonunda çok ve

can alıcıdır.

Kolorektal kanser oluşumu yaklaşık olarak vakaların %80 inde P53 ve SMAD4

tümör süpresör genlerindeki mutasyonlarla ilişkilidir. Adenomatoz polip ve kolorektal

kanserlerin %70–80 inde COX–2 overekspresyonu saptanmıştır. COX–2 apoptozi

inhibe eder ve anjiogenezi uyarır.

  12

TANI

Kolorektal kanser ile ilişkili belirtiler lokalizasyonuna göre değişmekte, genel

olarak alt gastrointestinal kanama, bağırsak alışkanlıklarında değişiklikler, tam

lokalize edilemeyen karın ağrısı, kilo kaybı, iştahsızlık ve halsizlik olup özellikle

obstrüksiyon belirtileri alarm vericidir(85). Bununla beraber obstrüksiyon dışındaki

belirtiler muhakkak hastalığın evresi ile ilişkili değildir ya da özel bir tanıyı önceden

haber vermez(80). Yakın takip önemlidir.

Fizik muayene palpabl bir kitle, rektumda taze kanama yada melena (daha az

kanama GGKT ile saptanabilir) gösterebilir. Metastatik hastalık LAP, hepatomegali,

sarılık, ya da pulmoner bulgular ile prezente olabilir. Sigmoid ya da sol kolon

kanserleri obstrüksiyona neden olup abdominal distansiyon ve konstipasyon ile

sonuçlanırken, sağ kolon kanserleri daha sinsi seyirlidir. Kolorektal kanser

komplikasyonları akut GİS kanama, akut obstrüksiyon, perforasyon ve uzak organ

disfonksiyonu yapan metastazlardır.

Laboratuar testleri demir eksikliği anemisi, elektrolit bozuklukları ve KFT

anormallikleri gösterebilir. Karsinoembriyonik antijen (CEA) düzeyi yükselebilir ve

cerrahi sonrası normal seviyeye inmişse takipte en yararlı göstergedir(87).

Endoskopi kolonun tam değerlendirilerek, eşzaman tümör ve poliplerin ortaya

konulmasını sağlar.

Biyopsi kesin tanının konulmasını sağlar.

Radyolojik Görüntüleme tanı konulduktan sonra metastaz şüphesi varlığında

yapılır. Batın ve pelvisin kontrastlı BT ile görüntülenmesi karaciğer ve intraabdominal

metastazı belirler. Gerekli durumlarda MRG tetkiklerinde başvurulabilir.

  13

Değerlendirme anamnez, aile hikayesi, fizik muayene, laboratuar testleri,

kolonoskopi ve tüm vücut BT ile yapılmalıdır. Teşhis ve evreleme tamamlandıktan

sonra medikal, radyasyon ve cerrahi onkoloji uzmanların içerdiği tedavi planı yapılıp

yürütülmesi gereklidir.

TARAMA

Tarih boyunca çeşitli tarama yöntemleri önerilmiştir. Bunlar parmakla rektal

muayene, gaitada gizli kan testi, sigmoidoskopi, baryum enema testi ve

kolonoskopiyi içerir. Yaşı 50 nin üzerinde olan erişkinlerde yılda bir kez parmakla

rektal muayene ve GGKT, 5 yılda bir çift kontrast baryum enema testi ve 10 yılda bir

fleksibl kolonoskopi yapılması önerilmektedir. Tüm pozitif testler kolonoskopi ile

değerlendirilmeli, ailesel kolorektal kanser, polip yada iltihabi barsak hastalığı

hikayesi olanlarda, tarama daha önceye alınmalı ve daha sık test yapılmalıdır.

PATOLOJİ

Kolon karsinomalarının anatomik dağılımı belirgin morfolojik özellikler gösterir.

Sağ taraf tümörleri genellikle polipoid, egzofitik vasıfta büyürler, gizli kan kaybına

neden olurlar ve nadiren tıkanıklığa yol açarlar. Buna karşılık, sol taraf tümörleri

genellikle halka şeklinde gelişirler, hem kanamaya hem de barsak lümeninde

daralmaya yol açarlar (peçete halkası veya elma koçanı). Kolorektal kanserlerin

yaklaşık %38’i çekum ve çıkan kolon, %18’i transvers kolon, %18’i inen kolon ve

%35’i rektosigmoidde saptanır.

Kolorektal kanserlerin neredeyse tamamı değişik düzeylerde glanduler

farklılaşma gösteren adenokarsinomalardır; çoğu lezyonun genişlemesi ve

prognozun kötüleşmesine yol açan musin salgılar. Lezyonlar doğrudan yayılımla

barsak duvarını geçerek perikolik yağ tabakası ve mezentere ulaşır, hatta komşu

  14

organlara ulaşabilir. Ayrıca lenfatik sisteme geçerek lenf nodlarını, venöz sisteme

geçerek portal ven aracılığı ile karaciğeri tutabilir. Kolorektal kanserler periton

boşluğuna yayılabilir veya kan akımı aracılığı ile akciğer ve kemik iliğine metastaz

yapabilir. Rektal kanserler perirektal yağ dokusu, vajina, prostat, mesane, üreter ve

kemik pelvis gibi komşu dokulara yayılabilir.

HİSTOLOJİK TİPLER

ADENOKARSİNOMLAR

İyi diferansiye

Orta diferansiye

Az diferansiye

MUSİNÖZ ADENOKARSİNOMLAR

Taşlı yüzük hücreli karsinom

Skiröz tip

Lenfangiotik tip

SKUAMOZ DİFERANSİASYON GÖSTEREN KARSİNOM

Adenoskuamöz

Saf skuamöz

Saydam hücre(Clear cell) komponentli karsinom

Bazaloid(cloacogenic) karsinom

KORİOKARSİNOMATÖZ DİFERANSİASYON GÖSTEREN ADENOKARSİNOM

  15

NÖROENDOKRİN DİFERANSİASYON GÖSTEREN ADENOKARSİNOM

NÖROENDOKRİN TÜMÖRLER

İyi diferansiye (karsinoid tm)

Nöroendokrin karsinom

Küçük hücreli karsinom

EVRELEME

Sağkalım ve nüksün tekralamasında pek çok faktör tanımlanmış olmasına

rağmen, prognostik önem açısından hiçbiri hastalığın evresini geçememiştir(104).

Kolorektal kanserlerinin evrelemesi Amerikan Joint Committee on Cancer (AJCC)

tarafından önerilen TNM sınıflaması ve evreleme sistemi kullanılmalıdır(105).

1.Dukes Evrelemesi

A evresi: Mukoza, submukoza, ve muskularis propria tutulmuştur.

B evresi: Mukoza, submukoza, muskularis propria ve seroza yani tüm duvar

tutulmuştur.

C evresi: Lenf nodu tutulumu vardır.

D evresi: Uzak metastaz mevcuttur.

2.Modifiye Astler-Coller(MAC) evrelemesi

A: Tümör sadece mukozadadır.

B1: Muskularis propria tutulmuştur.

  16

B2: Seroza invazedir.

B3: Tümör seroza dışına çıkmış, komşu organ invazyonu vardır.

C1: B1 ilaveten lenf nodu tutulmuştur.

C2: B2 ilaveten lenf nodu tutulmuştur.

C3: B3 ilaveten lenf nodu tutulmuştur.

3.TNM evrelemesi

T: Primer tümör

Tx: Primer tümörün belirlenememesi

Tis: Karsinoma in situ

T1: Tümör submukozaya invazedir fakat onu geçmemiştir.

T2: Muskularis propria tutulmuştur fakat onu geçmemiştir. Duvar dışına çıkmamıştır.

T3: Tüm barsak duvarı katlarını tutarak dışa çıkmış (seroza ve adventisya

tutulmuştur), perikolik yağ dokusu tutulmuştur; periton boşluğuna veya organlara

yayılım yada fistül yok

T4: Tümör visseral peritonu perfore etmiş ve komşu organ invazyonu yapmıştır, fistül

vardır.

N: Bölgesel lenf nodu tutulması .

Nx: Bölgesel lenf nodları değerlendirilmemiş veya tutulum kaydedilmemiş.

N0: Lenf nodu tutulumu yoktur.

  17

N1: Perikolik veya perirektal 1-3 lenf nodu tutulumu vardır.

N2: Perikolik veya perirektal 4 yada daha fazla lenf nodu tutulumu vardır.

M: Uzak metastaz

Mx: Uzak metastaz varlığının değerlendirilemesi.

M0: Uzak metastaz yoktur.

M1: Uzak metastaz vardır.

AJCC evreleme grupları:

Evre 0: Tis, N0, M0

Evre 1: T1, N0, M0

T2, N0, M0

Evre 2: T3, N0, M0

T4, N0, M0

Evre 3: Herhangi bir T, N1, M0

Herhangi bir T, N2, M0

Evre 4: Herhangi bir T, herhangi bir N, M1 olarak belirlenmiştir.

PROGNOSTİK FAKTÖRLER

  18

REZEKSİYON SINIRLARINDA REZİDÜEL TÜMÖR( R EVRESİ)

Tümüyle çıkarılan tümörler histolojik olarak negatif sınır olup R0 olarak

sınıflandırılır. Tümüyle çıkarılan fakat mikroskopik pozitif sınırları olan tümörler R1 ve

tam çıkarılamayan pozitif sınırları olan tümörler R2 rezeksiyon olarak sınıflandırılır.

R0, R1 ve R2 tayini kuvvetli prognostik anlamlar taşır.

Rezeksiyonun proksimal ve distal sınırlarının tanımlanması iyi anlaşılır. Daha

kompleks ve sıklıkla yanlış anlaşılan rezeksiyon sınırı sirkümferensiyal radial

sınır(CRM) dir. Her üç sınır (proksimal, distal ve CRM) prognostik önemleri nedeniyle

patoloji raporunda yorumlanmalıdır. CRM cerrahi kesilmiş bir yüzeydir.Tümörün

enderin penetrasyonuna enyakın kesilmiş retroperitoneal yada perineal yumuşak

doku sınırı olarak tanımlanır. Pozitif CRM yüksek olasılıkla lokal rekürrensin habercisi

olup adjuvan tedavi acil olarak değerlendirilmelidir.

HİSTOLOJİK GRADE(DİFERANSİASYON DERECESİ)

Histolojik grade in prognostik önemi gösterilmiş olmasına rağmen, bu

değişkenin skorlanmasında önemli bir subjektiflik mevcuttur, ve grade belirlenmesi

için hiçbir kriter evrensel olarak kabul edilmemiştir(104). Evreleme sistemlerinin

çoğunluğu tümörleri Grade 1(iyi diferansiye), grade 2(orta derece diferansiye), grade

3(az diferansiye), grade 4(undiferansiye) olarak ayırırlar. Pek çok çalışmada düşük

grade (iyi ve orta derece diferansiye) ve yüksek grade (az yada undiferansiye) olarak

değerlendirilir. Greene et al. bu iki sıralı ayrıma göre belirlenen grade in prognostik

önemini göstermiştir(110).

  19

LENF NODU METASTAZI

Wrong et al. 196 kolorektal vakanın patolojik özelliklerini analiz etti ve yeterli

güvenilir evreleme için en az 14 lenf nodunun değerlendirilmesi gerektiği sonucuna

vardı(112). 2768 nod(+) ve 648 nod(-) hasta üzerinde yapılan çok değişkenli

araştırmada rapor edilen lenf nodlarının median sayısı 11(1-87). Sağkalımın(tüm,

kanser spesifik,ve hastalıksız) tutulan lenf nodu sayısının artması ile azaldığı

saptandı(p=,0001 tüm üç yaşam süresi için son noktalar). Bununla beraber rapor

edilen toplam lenf nodu sayısı (pozitif+negatif) ile sağkalımın arttığı

saptandı(p=,0001). CAP konsensüsü nod negatifliğini belirlemek için en az 12-15 lenf

nodunun incelenmesi gerektiğini önerdi (109). Bundan dolayı daha az sayıdaki lenf

nodu prognoz açısından rölatif yüksek risk faktörü olarak kabul edilmeli ve adjuvan

tedavi için değerlendirmeye alınmalıdır.

KAN DAMARI YADA LENFATİK İNVAZYON

Literatürde çekişmeli kayıtlar bulunmasına rağmen, CAP konsensüs kan

damarı ve lenfatik invazyonun daha kötü prognoz göstergeleri olarak

değerlendirildi(109). Neyazik ki, damar invazyonunu inceleme ve rapor etmek için

metadolojide önemli heterojenisite mevcuttur. Damar invazyon bulguları incelenen

kesitlerin sayısı ile artmakta, ve postkapiller venüllerin lenfatiklerden ayrımı sıklıkla

mümkün olmamaktadır. Kesin olarak venül yada lenfatik olarak yorumlanamayan

damarlar anjiyolenfatik damarlar olarak rapor edilmelidir.

HİSTOLOJİK TİP

Kolorektal kanserin çeşitli histolojik tipleri spesifik bağımsız prognostik anlam

taşırlar. Taşlı yüzük hücreli karsinomalarda, hücrelerin %50 den çoğu intrasellüler

  20

musin birikiminin nükleus ve sitoplazmayı hücrenin periferine doğru yerdeğiştirdiği

taşlı yüzük morfolojisi gösterirler. Bu histolojik tip kötü prognoz gösterir(129,130).

Musinöz karsinom (%50 den fazla musin) bulgularının prognostik önemi

halen tartışmalıdır. Bazı raporlar musinöz tipi kötü histolojik özellik olarak

listelemesine rağmen bu devamlı olarak kanıtlanmamıştır. Musinöz histolojik tiple

kötü prognoz bulguların çoğunluğu univariate analize dayanmaktadır. Kötü

prognostik sonuç bulgusu olan multivariate analiz prezentasyonu obstruksiyon olan

musinöz tümörler üzerinde yapılan çalışmaya dayandırılmıştır. Bazı raporlarda

musinöz ve taşlı yüzük hücreli tümörlerin birlikteliği negatif bir prognostik faktör olarak

bulunmuştur. Bununla beraber, bu basitçe taşlı yüzük hücreli tümörlerin negatif

etkisini yansıtıyor olabilir.

Küçük hücreli(ekstrapulmoner oat cell) açıkça kötü prognostik özellikleri olan

yüksek grade nöroendokrin tümörlerdir. Fokal nöroendokrin diferansiasyonun

prognostik önemi açık değildir. Verilerin çoğu yaygın nöroendokrin diferansiasyonun

kötü prognozla ilişkili olduğunu gösterir(131).

Medüller karsinom undiferansiye olarak sınıflanan ayırt edici büyüme paterni

olan ve salgı bezlerin yokluğu ile karakterize bir subtiptir. Tipik olarak lenfositlerin

anormal birikimi mevcuttur. Bu histolojik tip daha iyi prognoza sahiptir(132).

Taşlı yüzük hücreli, küçük hücreli,ve medüller karsinom dışındaki histolojik

tipler patoloji raporunda rutin olarak belirtilir. Bununla beraber diğer histolojik tiplerin

çoğunluğu bağımsız prognostik bir önem taşımazlar.

  21

MICROSATELLİTE INSTABILITE(MSI)

Daha önceden tartışıldığı gibi sporadik kolorektal patogenezinde iki ayrı

mutasyonel yol bulunur. MSI ve kromozomal instabilite yolu. Microsatellitler kısa

ardışık nükleotidlerin (en sık dinükleotidler) birçokkez tekrar edildiği DNA

bölümleridir(133). MSI mikrosatellitin tekrarlayan birimler kazanıp yada kaybederek

boyutunda değişiklik oluştuğu ve çerçeve değişikliği mutasyonları yada bazçiftlerinin

yer değiştirmesi yada herikisi sonuçlandığı bir durumdur. Kolorektal kanserlerin

yaklaşık %15 bu mutasyonları gösterirler. Genetik stabilizasyon bozukluğunun bu tipi

genellikle defektif DNA eşleşme ve onarım bozukluğu fonksiyonları ile ilişkilidir.

18 Q ALEL KAYBI(DCC GEN KAYBI)

18q kromozom kolu alel kaybı kolorektal kanserlerin yarısı yada daha

çoğunda bulunur. 18q alel kaybı tipik olarak DCC(deleted in colorektal cancer) geni

ile ilişkilidir. Bununla beraber bu bölgede SMAD2 ve SMAD4 gibi diğer genlerde

kolorektal kanser gelişimi ile ilişkili olabilir. Çoksayıda kolorektal karsinomunda DCC

ekspresyonu çok azalmış yada yoktur ve DCC kaybı metastaz ve kötü prognozla

ilişkilidir(143). Netrin-1 reseptörün DCC geninin spesifik bir ürünü olduğu

gösterilmiştir. Patolojik olmayan durumda bu reseptör nöronal axonların

yerdeğişikliğini idare eder. Netrin-1 bağlanmasının olmadığı durumda DCC apoptoza

neden olur. Netrin-1 DCC bağlanması apoptozi engeller(144). 18q alel kaybı sonucu

olarak DCC kaybı daha fazla kemoterapi direnci ile sonuçlanan apoptoz

bozukluğuna neden olması beklenir. Bu önemli bir hipotez olmasına rağmen 18q alel

kaybında nekadar mesafeye kadar DCC nin aktif kısım olduğu açık değildir. Bir

multivariate analizde, 18q alel kaybının hem hastalıksız hemde genel sağkalımda

önemli bağımsız bir prognostik faktör olarak gösterilmiştir(145).

  22

LENFOİD CEVAP

Lenfositik infiltrasyon olumlu bir prognostik faktör olarak olarak

tanımlanmıştır. Fakat bağımsız bir faktör olduğu açık değildir.

TÜMOR SINIR KONFİGÜRASYONU

Tümör sınır konfigürasyonu bağımsız bir prognostik öneme sahip olduğu

gösterilmiştir. Multivariate analizlerde düzensiz, infiltre eden sınırlı tümörlerin düzgün,

iten sınırlı tümörlerden daha kötü prognoza sahip olduğu gösterilmiştir.

KARSİNOEMBRİYONİK ANTİJEN (CEA)

Operasyon öncesi yükselmiş CEA düzeyi kanser rekürrensi için kötü bir

prognostik faktördür. Potansiyel küratif cerrahi sonrası yüksek CEA düzeyinin normal

seviyeye inmediği hastalar özellikle yüksek risktedir. CEA nın bağımsız prognostik

faktör olduğunu gösteren kanıtlar sunulmuştur. Küratif cerrahi yapılan nodnegatif

kolon kanserli 572 hasta ile yapılan çalışmada(146), ünivariate ve multivariate

analizde preoperatif CEA düzeyi ve hastalığın evresi ile yaşam süresi tahmin

edilmiştir. Kolorektal kanser nedeni ile opere edilecek tüm hastalara operasyon

öncesi CEA düzeyi ölçmeyi tavsiye etmek uygundur.

Kolorektal kanserde güvenilebilir prognostik yada prediktif başka hiçbir

serum markırı kanıtlanmamıştır. Pankreas kanserinde yaygın olarak kullanılan

Karbonhidrat antijen(CA19-9) un rutin kolorektal kanser idaresinde rolü yoktur.

  23

OBSTRUKSİYON VE PERFORASYON

Kolon karsinomunun obstruksiyon yada perforasyonla komplike olmuş bir

şekilde prezente olması kötü bir prognostik faktördür. Obstruksiyonun etkisi sağ

kolonda olduğu zaman daha belirgindir. Çıkan kolonun tamamıyle bloke olması için

tümör boyutunun daha büyük olması gereklidir ve inen kolonda yerleşen tümörlere

kıyasla büyümek ve yayılmak için daha uzun zamana ihtiyaç vardır. Massachusetts

General Hospital kayıtlarını gözden geçirilmesinde küratif rezeksiyon yapılan

obstruksiyon ve perforasyonla başvuran hastalar kontol grubu ile karşılaştırıldılar. 5

yıllık sağkalım obstruksiyonla başvuran hastalarda %31, kontrol grubunda %59,

lokalize perforasyonda %44 bulunmuştur. Gastrointestinal Tümör Study

Grubu(GİTSG) yaptığı multivariate analizde Dukes evresinden bağımsız,

obstruksiyon önemli bir prognostik faktör, barsak perforasyonu ise sadece hastalıksız

sağ kalımda kötü bir prognostik faktör olarak bulunmuştur.

PERİNÖRAL İNVAZYON

Primer tümörün 10 cm kadar uzaktaki perinöral alanlara kolorektal

kanserlerin istila etme kabiliyeti tanımlanmıştır. Erken raporlar perinöral invazyon

bulunan hastalarda, artmış hastalık rekürrens hızının ve 5 yıllık sağkalım süresinin

daha kötü olduğunu öne sürmüşlerdir. Çokdeğişkenli analizlerde bu bulgunun

prognostik önemi gösterilememiştir.

TÜMÖR BÜYÜKLÜĞÜ VE KONFİGÜRASYONU

Çalışmalar kolorektal kanserde primer tümör büyüklük ve konfigürasyonun

prognostik bir önem taşımadığını göstermiştir. Tümör büyüklüğü ile 5 yıllık sağkalım

arasında herhangi bir ilişki görülmemiştir. Tümör konfigürasyonu, ekzofitik, ülseratif,

yaygın infiltratif(linitis plastika), yada anuler olarak tarif edilir. Çalışmaların çoğu bu

  24

konfigürasyonlardan herhangi birinin bağımsız bir prognostik anlamı olduğunu

gösterememiştir. Linitis plastika kötü prognozla ilişkilidir, bununlaberaber bu, taşlı

yüzük hücre yada tümörlerin bu morfoloji ile ilişkili diğer yüksek grade özelliklerinden

dolayı olabilir.

HEMORAJİ YADA REKTAL KANAMA

Kanama ile prezente olan tümörlerin daha erken saptandığı ve buyüzden

daha iyi bir prognoza sahip olabileceği düşünülmüş fakat bu verilerle konfirme

edilmemiştir. GITSG nun yaptığı çok değişkenli analizde, melena veya rektal

kanamanın varlığı sağkalımın uzamasına doğru bir trend göstermesine rağmen

istatistiksel anlama ulaşamamıştır(p=,08). Büyük bir çalışmada kanamanın ünivariate

analizde iyi bir prognostik faktör olarak bulunmasına rağmen multivariate analizde

gösterilememiştir. Kanama ile başvurunun anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

PRİMER TÜMÖRÜN LOKALİZASYONU

Büyük retrospektif verilerin yeniden değerlendirmelerinde sağkolon

kanserlerinin sol kolondakilerden daha kötü prognoza sahip olduğu öne sürülmekle

beraber sol kolon hastalarının da daha kötü prognozu olduğu rapor edilmiştir. Çeşitli

araştımacılar primer tümör lokalizasyonun bir farkı olmadığını saptamışlardır. GİTSG

kolon kanserinde tümör lokalizasyonunun düşük prognostik değeri olduğunu

göstermiştir.

ONKOGENEZ VE MOLEKÜLER BELİRTEÇLER

Araştırılan markırların hiçbirisi halen rutin klinik uygulamada kullanılabilecek

düzeyde geçerliliğe ulaştırılamamıştır. Bununla beraber moleküler markırların

  25

kolorektal kanser gelişmesi ve tedavisinin anlaşılmasında çalışmalar ilerleyerek

devam etmektedir.

Timidilat sentetaz(TS) büyük bir araştırma alanı olmaya devam ediyor.TS ın

prognostik önemi konusundaki veriler çelişkili, bununla beraber, başlangıç çalışmaları

yüksek TS düzeylerinin 5-FU esaslı tedavilere direnç için prediktif olabileceğini ileri

sürmektedirler(149).

17p kromozom kolunda yerleşen p53 geni iyi bilinen bir tümör süpressör

genidir. Anormal p53 kolorektal karsinogenezde geç bir olay olarak görülmektedir. Bu

mutasyon birçok genetik değişiklikli büyüyen tümörün hücre siklus arresti ve

apoptozu engellemesine neden olur. Evre2 ve evre3 opere edilen 141 kolon kanserli

hastanın verilerinin retrospektif değerlendirilmesinde, p53 mutasyonunun ölüm riskini

evre2 kolonkanserli hastalarda 2,82 kat, evre3 hastalarda 2,39 kat artırdığı

bulunmuştur. P53 ün prognostik bir değişken olarak yararlılığı konusundaki veriler

tartışmalı olup pratikte halen kullanımı mevcut değildir.

GENETİK POLİMORFİZMLER

Geniş kapsamlı ilk çalışmalar kemoterapinin etkinliği ve toksisitesi anlamında

genetik polimorfizmlerin önemli prediktif manası olduğunu göstermektedirler. Örneğin

UGT1A1 polimorfizmi irinotecan (CPT-11) toksisitesi ile ilişkilidir. Bununla beraber

standart uygulama için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır(151).

VÜCUT KİTLE İNDEKSİ (VKİ)

Obezitenin kolom kanseri gelişiminde bir risk faktörü olduğu bilinmektedir.

VKİ nin uzun dönem sonuçlar ve tedavi ile ilişkili toksisite üzerindeki etkisi bir grup

kolon kanserli hasta üzerinde araştırılmıştır. Yüksek riskli evre2 ve evre3 kolon

  26

kanserli 3759 erkek ve kadından oluşan büyük randomize kohort çalışması

yürütülmüştür. Kolon kanserli obez kadınlar daha yüksek mortaliteye

sahipken(hazard ratio 1,34), VKİ erkeklerde uzun dönem sonuçlarda ilişkili

bulunmamıştır.

DİYABETES MELLİTUS (DM)

Aynı hasta populasyonu DM nin sonuçlar üzerindeki etkisini belirlemek için

çalışılmıştır. 5 yıllık hastalıksız sağ kalım DM lü hastalarda %48, DM olmayan

hastalarda %59 (p=0,0001) olarak bulunmuştur. Diyabetik hastalarda genel sağkalım

ve rekürrenssiz sağkalım da daha kötü bulunmuştur. Ortalama yaşam süresi

diyabetik hastalarda 6,0 yıl, diyabetik olmayan hastalarda 11,3 yıl olarak

saptanmıştır(147).

KAN TRANSFÜZYONU

Bazı araştırmacılar transfüzyon ihtiyacı olan hastalarda hastalıksız

sağkalımın daha kötü olduğunu rapor ettiler. Bununla beraber bir büyük prospektif

çalışmadaki multivariate analizde sağkalımda transfüzyonun negatif etkisi olmadığı

gösterildi, ve operasyon döneminde kan transfüzyon ihtiyacının negatif bir prognostik

değer taşımadığı görüldü. Evre 2 ve evre 3 kolorektal adenokarsinoma nedeni ile

Mayo Klinikte küratif cerrahi ile tedavi edilen 1051 hasta değerlendiren retrospektif

analiz kan elemanlarının rekürrens üzerinde büyük olasılıkla bir anlamı olmadığını

göstermiştir, ve transfüzyonun belgelenen ters etkisi muhtemelen diğer değişkenlere

yada transfüzyon ihtiyacı olan altta yatan hastalığa bağlıdır(148).

  27

APOPTOZ İNHİBİTÖR GEN AİLESİ (IAP)

Apoptoz inhibitör gen(IAP) ailesinin üyeleri tüm çok hücreli organizmaların

genlerinde bulunurlar, ve yapısal olarak yaklaşık 70 aminoasit çinko katının 1-3

kopyasının varlığı ile karakterize Baculovirüs IAP tekrarı(BIR) olarak belirtilir. Viral

enfeksiyona konağın intihar yanıtına engel olma kabiliyetleri için orijinal olarak

Baculovirüste tanımlanmışlardır. Çeşitli apoptoz inhibitörleri memeli hücrelerinde

endojen kaspaz inhibitörü gibi davranarak hücre ölümünü bloke ettikleri açıktır.

Kaspazlar sınırlı proteoliz ile katalitik olarak aktif hale getirilen hücreiçi sistein

proteazlardır, ve hücre iskelet bütünlüğü, onarım süreci ve enerji üretimini kapsayan

hücresel substratların bölünmesini sağlayarak apoptozisde görev alırlar. Apoptoz

inbitörü bağımlı hücre korumasının yapısal ihtiyaçları ayrıntılı olarak açıklanmıştır ve

enzimin katalitik aktivitesi ve/yada proteolitik maturasyonunun supresyonu ile

sonuçlanan IAP leri ve efektör kaspazlar arasındaki kompleks oluşumu ile ilişkilidir.

IAP ler apoptoz yolunu bloke etme yetenekleri ile birlikte ekstrinsik (ölüm reseptörü)

yada intrinsik (mitokondrideki) apoptotik yollarla başlayan birçok hücre ölüm

stimulusunu baskılarlar. IAP-bağımlı hücrekoruması, apoptoz sırasında

Smac/DİABLO içeren mitokondriden salınan proteinlerin apoptoz inhibitörlerine

bağlanması ve bağlı kaspazların kutarılması ile antagonize edilir(şekil 1).

  28

Şekil 1: Major apoptotik extrinsik ve intrinsik(mitokondrial) yolların şematik gösterimi Zaffaroni N et al. J. Cell. Mol. Med. Vol 9, No 2, 2005 pp. 360-372

Belli IAP leri hücre bölünmesinin düzenlenmesinde ayrı hücresel fonksiyon da

geliştirmişlerdir. Maya ve nematod C elegans tomurcuklanma ve bölünmesinde,

genetik delesyon yada RNA müdahelesi ile IAP proteinlerin ablasyonu anormal hücre

ölüm yolu ile sonuçlanmadı fakat anormal kromozomal ayırım, tamamlanmamış

metafaz spindl uzaması, başarısız sitokinez, multinükleasyon, ve polipoidi içeren

multipl hücre bölünme bozuklukları ile sonuçlandı.

SURVİVİN YAPI VE FONKSİYONU

Survivin yapısal ve fonksiyonel olarak sadece bir BIR(Baculovirüs IAP repeat)

bölgesi ve uzamış –COOH terminal alfa-helix sarmal bölgesi içeren, solusyonda bir

dimerik organizasyon, ve mitozda pik yapan hücre siklusu ile düzenlenmiş

ekspresyonu olan IAP gen ailesinin tek üyesidir. Survivin geni insan kromozomunun

17q25 üzerinde bulunur, ve16,5 KD proteini kodlar(A1). İnsan genomunun

  29

hibridizasyon ve filtrasyon yolu ile Altieri tarafından Yale Üniversitesinde elde

edilmiştir(A5). İnterfazda survivin ubiquitinasyon ve proteazom bağımlı destruksiyon

ile ayrılır, ve daha sonra ekspresyonu hücre siklus perodisitesine katkıda bulunur.

G2/M de >40 kat gen ekspresyonu ile survivin mitotik aparatın değişik bölümlerine

lokalize olur. Bunlar mikrotübül organize merkezleri olarak ta adlandırılan

sentrozomlar, metafaz ve anafaz spindl(iğ) mikrotübülleri, ve mitotik aparatın

kalıntıları(örneğin telofazda midbodiler)dir. Son zamanlarda, hücresel survivin

havuzunun Aorora B kinaz ile ilişkili olarak metafaz kromozomların kinetokorlarına

ve merkezi spindl ortabölgesine lokalize olduğu gösterilmiştir. Çeşitli hücresel

survivin havuzları biyokimyasal olarak farklıdır ve epitop erişilebilirliğini ayarlayan

post-translasyonel modifikasyonlar ve matür proteinlerin hücreiçi gelişgidişini

yansıtırlar. Bununlaberaber daha önceki bulgular ile varılan anlaşmada baskın

survivin havuzunun kinetokorlardan ziyade spindl mikrotübülleri ile ilişkili olduğu, ve

metafaz progresyon kontrolünü sağladığı bulunmuştur. Survivinin sitoplazmik

lokalizasyonu ile bağıntılı –cooh terminal alfa-heliksi kapsayan CRM1 aracılı nükleer

export yolu gösterilmiştir. Survivinin iki izoformu, alternatif exon ilavesi ile survivin-2B,

yada exon3 uzaklaştırılması ile survivin-∆Ex-3 üretilmiştir. Sadece survivin ve

survivin-∆Ex-3 ün apoptozdan engellenmesi ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Survivin-

∆Ex-3 te, çerçeve yerdeğiştirmesi ile üretilen tek –COOH terminal dizisinin iki parçalı

nükleer sınırlı dizi içerdiği yakın dönemlerde gösterilmiş olup survivinin bu

izoformunun nükleer birikiminin engellenmesine aracılık eder.

HÜCRE ÖLÜMÜNDE SURVİVİNİN ROLÜ

Survivinin apoptoz inhibisyonundaki rolü üç farklı deneysel kanıt yolu

desteklenir. Birincisi, hücre kültür sistemlerinde rekombinant survivin ekspreyonunun

ekstrinsik yada intrinsik yolla hücre ölümünü baskıladığı gösterilmiştir. İkincisi,

  30

survivinin anti-apoptotik fonksiyonu genetik olarak düzenlenen hayvanlar kullanılarak

in vivo gösterilmiştir. Sitokeratin-14 düzenleyici kontrolü altında epidermisin bazal

tabakasında survivin ekspresyonu keratinosit diferansiasyon yada proliferasyonunda

değişiklikle sonuçlanmamıştır ama in vivo ultraviyole radyasyonun neden olduğu

apoptoz inhibisyonu ve in vitro izole edilmiş keratinositler ile sonuçlanmıştır. Fare p53

ile çaprazlaştırıldığında, ultravioleB ile indüklenen apoptozun azalmasına katkıda

bulunur ve ikinci p53 alel kaybının yerine geçerek apoptoz direncinin yaklaşık olarak

tamamlanmasına destek olur. Üçüncü olarak, survivin moleküler antagonistlerinin

yolu, anlamsız oligonükleotidler yada baskın negaf mutantlar (ör, Cys84→Ala) in vitro

spontan Kaspaz bağımlı apoptoz ve hayvan modellerinde tümör büyümesi ile

sonuçlandı. Survivinin apoptozu inhibe etme fonksiyonu Drosophilada survivin

homoloğu Deterin ile devam eder. Deterin sineklerde apoptozu bloke eder. Ayrıca,

survivin ve Deterin fonksiyonel olarak memeli ve böceklerde apoptoz inhibisyonunda

birbiri ile yerdeğiştirebilir. Survivin ve kaspazlar arasında fonksiyonel bir ilişki ileri

sürülmüş olsada, in vitro survivinin kaspaz-3 aktivitesini inhibe etme yeteneğinin

fizyolojik anlamlılığı araştırıldı. Ek olarak, survivinin kristal yapısının diğer IAP lerde

kaspaz bağlanmasına aracılık eden “çengel” bölgesine sahip olmaması, survivin-

kaspaz koplekslerinin kendine özgü yapısal gereksinimleri içerdiğini

düşündürmektedir.

HÜCRE BÖLÜNMESİNDE SURVİVİNİN ROLÜ

Spontan apoptoza ilave olarak, kanser hücrelerinde survivinin supresyonu

normalden fazla sentromerler, sitokinezin başarılaması, multipolar mitotik spindl

formasyonu ve çok hücreli hücrelerin üretimi ile karakterize anormal mitoz

progresyonuna neden olur. Survivinin mitozdaki kritik rolü gelişimsel olarak zaruridir.

Farelerde embriyonik 3,5 günün başlangıcında survivin geni delesyonu, mitotik spindl

  31

yokluğu ile mikrotübüllerin toparlanmasında katastrofik bir bozukluk, multinukleuslu

hücrelerin oluşumu, ve 4,5 günde %100 embriyonik öldürücülükle sonuçlandı. Benzer

şekilde, C. Elegans ve tomurcuklanan ve bölünen mayada survivin benzeri IAP

moleküllerinin ablasyonu sonrası mayotik ve mitotik bozukluklar gözlendi. Bununla

beraber, C.elegans ve mayada IAP proteinlerinin gerçekten sürvivinin fonksiyonel

ortologu olup olmadığı gösterilememiştir. Aslında, IAP proteinlerden farklı olarak,

sitokinez fazında olmayıp, hücre bölünmesinin daha erken fazlarında rol aldığı

gösterilmiştir. Survivinin spindl mikrotübülde baskın lokalizasyonu ile bağıntılı olarak,

antikorların survivine mikroenjeksiyonu, spindl oluşumu ve anormal metafaz

progresyonunda hayati bozukluklar ortaya çıkarmıştır. Bu kardeş kromatidlerin erken

ayrılması ve mikrotübül zehirlerine yanıtta spindl denetim noktası aktivasyonunda

düzenleme buzukluğuna neden olur. Ayrıca, immünokimyasal olarak farklı tüm

survivin havuzlarını tanıyan bir antikorun mikroenjeksiyonu, sıklıkla apoptozun takip

ettiği uzamış ve güçlendirilmiş metafaz arresti ile sonuçlanmıştır. Survivine

mikroenjekte edilen antikorlu hücreler mikrotübüllerin tükendiği kısa mitotik spindller

gösterirken, GFP-survivin aşırı ekspresyonu spindl mikrotübül dinamiklerini

değiştirmişlerdir. Benzer gözlemler survivinin retroviral ekspresyonunun apoptozu

önlediği ve spindl zehirlerine karşı mikrotübül bütünlüğünü koruduğu endotel

hücrelerindede rapor edilmiştir.

SURVİVİNİN KANSERDE SEÇİCİ EKSPRESYONU

Survivinin en önemli özelliklerinden bitanesi normal dokulara karşı

kanserdeki ayırıcı ekspresyonudur. “onko-fetal” antijenlerin benzeri, survivin

embriyonik ve fetal organlarda kuvvetle eksprese olurken, normal diferansiye olan

dokuların çoğunda saptanamaz. Erişkin normal dokulardan timus, düşük seviyelerde

CD34+ kemik iliğinden türetilen stem hücreleri, ve kolon bazal epitelinde survivin

  32

ekspresyonu rapor edilmiştir. Aksine, survivinin dramatik aşırı ekspresyonu akciğer,

meme, kolon, mide, ösefagus, pankreas, karaciğer, uterus, over tümörleri, büyük

hücreli Non-Hodgkin Lenfoma, lösemiler, nöroblastoma, yumuşak doku sarkomları,

melanoma, ve melanoma dışı deri kanserlerinde gösterilmiştir. Genom kapsamlı

araştırmalarda, survivin kolon, akciğer, beyin, meme ve melanomada eksprese olan

fakat aynı organların normal dokularında saptanamayan yada çok düşük miktarlarda

bulunan, en üst dördüncü “transkriptom” olarak tanımlanmıştır.

Survivinin mitozdaki rolüne rağmen, tümörlerde aşırı ekspresyonu sadece

daha fazla sayıda çoğalan hücre varlığını yansıtmaz. Meme kanser modellerinin

immunohistokimyasal analizi ile belgelendiği gibi survivin tipik olarak tümör

hücrelerinin çoğunluğunda gözlenmiştir. Benzer sonuçlar survivin ekspresyonunun

düşük yada yüksek mitotik indekse sahip vakalar arasında farksız olduğu

melanomada elde edilmiştir. Ayrıca, son zamanlarda kanser-spesifik survivin gen

ekspresyonu in vitro ve in vivo gösterilmiştir. Hepsi birlikte, bu veriler survivin gen

ekspresyonunun kanserde global olarak regülasyonunun bozulduğunu, sadece

mitozda değil, hücrenin tüm siklus fazlarında aynı tarzda arttığını öne sürmektedir .

Kanserde yaygın moleküler anormallikler, regülasyonu bozuk survivin gen

ekspresyonuna katkıda bulunabilir. Birincisi, nöroblastomada survivin aşırı

ekspresyonu 17q25 üzerindeki survivin lokusunun büyümesi ile ilişkilir, ve kromozom

17q elde edilmesi nöroblastomada görülen en yaygın genetik anormalliktir. İlave

olarak, survivin exon 1 dizileri normal overlerde metilasyon ile bastırılmşılardır, ama

over kanserlerinde metile edilmediği için transkripsiyonel olarak aktif olup survivin

eksprese edilir. Ayrıca, son dönemlerde survivin p53 tarafından suprese edilen hedef

genlerden birtanesi olarak tarif edilmiştir. Survivin gen transkripsiyonunun p53

supresyonu için direk yada indirek mekanizmayı hesaba katmadan, survivin

  33

ekspresyonu kuvvetle p53-bağımlı apoptozu etkisiz hale getirirken , en azından bir

kısımda p53 nedeni ile olan survivin kaybı p53 bağımlı apoptoza katkıda bulunur.

Kanserde en yaygın genetik anormalliklerden bir tanesi p53 kaybı olduğu halde, bu

çalışmalar birçok farklı tümör çeşitinde, survivin aşırı ekspresyonunun nedenini

açıklamada potansiyel bir iskelet oluştururlar. Son olarak, Wnt/ß-catenin signal yolu

ile aktive edilen survivin hedef gen olarak önerilmişti, ve survivinin kolorektal

kanserde fazla düzenlenmesi, APC mutasyonlarının sonucu ve ß-catenin sinyalinin

anormal stabilizasyonu ile olduğu düşünülmüştür.

SURVİVİN VE KANSERİN MOLEKÜLER TANISI

Retropektif çalışmalarda, survivin ekspresyonu olan hastalarda, hastalık

progresyonun olumsuz markırları, artmış rekürrens hızı, ve tedaviye artmış direnç ile

ilişkili olarak kısalmış yaşam süresi gösterilmiştir. Bazı çalışmalarda, survivin

ekspresyonu bcl-2 yada düşük apoptotik indeksle ilişkili bulunmuştur. Bundan dolayı,

survivin proteinin immunohistokimyasal yada tümör örneklerinde RT-PCR ile

saptanması agresif hastalığın başangıç göstergesi olabilir, daha ayrıntılı takip

protokolleri yada alternatif tedavi rejimlerini onaylayabilir.

Kanser tanısında survivin kullanımı için ilave bir strateji, kanser hastalarında

survivine karşı potansiyel immün cevap değerlendirmesini içerir. Tümörlerde seçici

ekspresyonundan dolayı, kanser hastaları survivini yabancı bir protein gibi tanıyabilir

ve ona bir immün cevap başlatabilir. Gerçekten, survivine karşı dolaşan antikorlar,

gastrointestinal ve akciğer kanserli hastalarda gösterilmiştir, ama normal gönüllülerde

gösterilmemiştir. Bu bulgularla bağlantılı olarak, T hücrelerinin in vitro ve in vivo,

survivin peptidlerine güçlü sitolitik cevap başlattıkları gösterilmiştir, ve survivin

peptidlerine karşı HLA sınıf-1 kısıtlı sitolitik Thücreleri in vivo meme kanseri, lösemi

  34

ve melanoma hastalarında bulunur. Bu veriler survivine kanser spesifik immün

yanıtın, hem moleküler tanı hemde kanserin immün tedavisinde kullanılabilme

ihtimalini, daha da ötede otoimmün etkilerin risklerini en aza indirgeyebileceğini akla

getirmektedir.

Üçüncü strateji, kanser hastalarının bitolojik sıvılarında survivinin direk

olarak saptanmasıdır. Bu hipotez, yüksek rekurrens hızı(>%80) ve optimalden az

takip protokolleri olan mesane kanserinde onaylanmıştır. Survivin yeni yada rekurren

mesane kanserli tüm hastaların idrarında saptanırken(%100 spesifiklik), gönüllüler ve

neoplastik olmayan genitoüriner hastalık yada mesane dışı genitoüriner kanserli

hastaların idrarında survivin negatif test edilmiştir. İlave çalışmalar, hastalardan

toplanan diğer biyolojik sıvılarda(ör, balgam yada serum) survivin pozitifliğini

belirleme yolundadır(149).

  35

YÖNTEM ve GEREÇLER

Ocak 2005- Mart 2006 arasında Kartal Dr. Lütfi Kırdar Eğitim ve Araştırma

hastanesi Tıbbi Onkoloji Polikliniğine başvuran küratif amaçla opere edilmiş 36

ardışık kolorektal kanserli hasta çalışmamızda değerlendirildi. Hastalar performans

durumlarına ve operasyon sonrası histopatolojik verilerine göre değerlendirildi.

Patolojik bulguları sonucu TNM sınıflamasına göre evre III hastalığı olanlara

oxaliplatin içeren adjuvant tedavi rejimleri (FLOX ( Oxaliplatin 85 mg/m2, folinik asit

200 mg/m2 ve 5-FU 500 mg/m2 1.,3,ve 5. hafta, folinik asit 200 mg/m2 ve 5-FU 500

mg/m2 2.,4. ve 6. hafta 6 hafta tedavi 2 hafta tedavisiz şekilde 8 haftada bir 3 kür

olarak)) uygulandı. Evre II hastalığı olup perforasyon, obstruksiyon ve benzeri acil

durumlar nedeniyle elektif olmayan şartlarda opere olan hastalara ve yeterli lenf nodu

örneklemesi yapılamayan (<12 lenf nodu) hastalara adjuvant olarak 5-florouracil ve

folinik asit içeren FUFA rejimi (folinik asit 20 mg/m2 ve 5-FU 425 mg/m2 28 günde 5

gün 6 kür olarak) uygulandı. Düşük riskli evre II ve daha düşük evredeki

hastalarımıza adjuvant kemoterapi uygulanmadı.

Hastalarımızın adjuvant tedavilerinin tamamlanmasından sonra 3 aylık

aralıklarla kliniğimiz izlem kurallarına göre izlendi. Bu izlem süresinde lokal nüks veya

uzak metastaz gelişen hastalarda metastazektomi veya irinotekan ve oxaliplatin

temelli metastatik hastalık tedavileri uygulandı.

Hastaların poliklinik ve patolojik kayıtları incelenerek hastalıksız sağkalım ve

genel sağkalım süreleri belirlendi. Hastalıksız sağkalım süresi, tanı tarihinden itibaren

  36

lokal nüks veya uzak metastaz gelişimine kadar geçen süre olarak hesapandı. Genel

sağkalım süresi ise yine tanı tarihinden exitus zamanına kadar geçen süre veya

halen yaşamakta olan hastalarımız için verilerin güncelleştirildiği Ocak 2008 tarihine

kadar geçen süre olarak hesaplandı.

Hastalarımızın patoloji kayıtları incelenerek tümör boyutu, t evresi, nodal

tutulum durumu, vasküler/lenfatik ve perinöral invazyon durumu, lokalizasyon, tümör

gradı v.b parametreler kaydedildi. Ayrıca hastalarımıza ait yaş, cinsiyet gibi

demografik veriler belirlendi.

Hastalara ait hematoksilen-eosin boyanmış preparatlar tekrar patolog

tarafından değerlendirildi. Rutin deparafinizasyon ve rehidratasyon uygulamaları ile 4

mikron kalınlığında örnekler elde edildi. İmmunhistokimyasal boyama için 1:200

oranında sulandırılmış survivine karşı monoklonal antikor (Santa Cruz Inc.USA)

kullanıldı. İmmunhistokimyasal inceleme Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji

Anabilim Dalı laboratuarında hastaların klinik-patolojik özelliklerini bilmeyen bağımsız

farklı bir patalog tarafından değerlendirildi.

Survivin boyanması daha önce tanımlandığı gibi (150) sitoplasmik ve/veya

nükleer olarak boyanan tümöral hücre oranına göre derecelendirildi. Boyanma

olmayan veya %5’ten az boyanan hücreler negatif (skor 0), %5-25 arası(+), % 25-50

arası (++), % 50-75 arası (+++) ve % 75 üzeri boyanma (++++) olarak kabul edildi.

Skor 0,1 ve 2 negatif-düşük pozitif, skor 3 ve 4 kuvvetli pozitif boyanma olarak ayrıca

kategorize edildi.

Survivin boyanma yoğubluğu ise hafif (-/+), orta (++) ve şiddetli (+++)

boyanma olarak sınıflandırıldı. Hafif boyanma düşük-expresyon, orta ve şiddetli

boyanma ise over-expresyon olarak kategorize edildi.

  37

Kategorik verilerin karşılaştırılmasında chi-square testi, sayısal verilerin

karşılaştırılmasında non-parametrik Mann-Whitney U ve sağkalım analizlerinde

Kaplan-Meier testi kullanıldı.

  38

BULGULAR

Çalışmamıza 10’u kadın 26’sı erkek 36 hasta alındı. Median yaş 59 (28-80) yıl

idi. Median izlem süresi ise 28 (3-41) aydı. Hastaların survivin immunhistokimyasal

boyanma yaygınlığı ve yoğunluğuna göre demografik ve histopatolojik parametrelerle

karşılaştırılması Tablo 1 ve 2’de verilmiştir.

Hasta grubumuzda median hastalıksız sağkalım 41 ay ve 2 yıllık hastalıksız

sağkalım oranı ise % 63.4 olarak bulundu. Survivin boyanma yaygınlığının negatif

olduğu grupta median hastalıksız sağkalım 41 ay olarak bulundu ve bu boyanmanın

pozitif olduğu grupta ise median hastalıksız sağkalıma ulaşılmadı (p= 0.830).

Survivin boyanma yoğunluğunun düşük olduğu grupta median sağkalıma

ulaşılamazken, boyanma yoğunluğunun yüksek olduğu grupta median hastalıksız

sağkalım 41 ay olarak bulundu (p= 0.874). (Şekil 2).

Median genel sağkalım ise tüm hasta grubunda 41 ay ve 2 yıllık genel

sağkalım oranı ise % 83.3 olarak bulundu. Survivin boyanma yaygınlığının negatif

olduğu grupta median genel sağkalım 41 ay olarak bulundu ve bu boyanmanın pozitif

olduğu grupta ise median genel sağkalıma 31 ay olarak bulundu (p= 0.594). Survivin

boyanma yoğunluğunun düşük olduğu grupta median genel sağkalım 41 ay iken,

boyanma yoğunluğunun yüksek olduğu grupta median genel sağkalıma ulaşılmadı

(p= 0.564). (Şekil 3).

  39

Tablo 1: Survivin boyanma yaygınlığı ile demografik ve histopatolojik bulgular arasındaki ilişki

Özellikler Hasta sayısı

(n)

Negatif-düşük pozitif

Kuvvetli pozitif p

Yaş

<60

>60

19

17

14

6

5

11

0.021*

Cinsiyet

Kadın

Erkek

10

26

4

16

6

10

0.244

T evresi

T2

T3

T4

4

30

2

2

17

1

2

13

1

0.956

Nodal tutulum

Nod (-)

Nod(+)

19

17

8

12

11

5

0.086

Evre

Evre 1

Evre 2

Evre 3

5

14

17

2

6

12

3

8

5

0.228

Lenfatik İnv

Lenfatik inv(-)

Lenfatik inv(+)

16

20

8

12

8

8

0.549

Vasküler inv

Vasküler inv(-)

Vasküler inv(+)

17

19

8

12

9

7

0.332

Perinöral inv

Perinöral inv(-)

Perinöral inv(+)

15

21

5

15

10

6

0.023*

Grade

Grade 1

Grade 2

Grade 3

2

26

8

2

13

5

0

13

3

0.353

* p<0.05

  40

Tablo 2: Survivin boyanma yoğunluğu ile demografik ve histopatolojik bulgular arasındaki ilişki

Özellikler Hasta sayısı

(n)

Zayıf expresyon Over-expresyon p

Yaş

<60

>60

19

17

9

2

10

15

0.021*

Cinsiyet

Kadın

Erkek

10

26

2

9

8

17

0.394

T evresi

T2

T3

T4

4

30

2

1

9

1

3

21

1

0.811

Nodal tutulum

Nod (-)

Nod(+)

19

17

3

8

16

9

0.042*

Evre

Evre 1

Evre 2

Evre 3

5

14

17

1

2

8

4

12

9

0.123

Lenfatik İnv

Lenfatik inv(-)

Lenfatik inv(+)

16

20

3

8

13

12

0.169

Vasküler inv

Vasküler inv(-)

Vasküler inv(+)

17

19

3

8

14

11

0.112

Perinöral inv

Perinöral inv(-)

Perinöral inv(+)

15

21

2

9

13

12

0.058

Grade

Grade 1

Grade 2

Grade 3

2

26

8

2

5

4

0

21

4

0.023*

* p<0.05

  41

Hastalıksız sağkalım (ay)

50403020100

Cum Su

rvival

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

survivin yoğun boyanma yüksek

survivin yoğun boyanma-düşük

_

Şekil 2: Survivin yaygınlık ve yoğunluğunun hastalıksız sağklaım üzerine etkisi

  42

Genel sağklaım (ay)

50403020100

Cum Su

rvival

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Survivin yaygınlıkPOZİTİF

Survivin yaygınlıkNEGATİF

Genel sağkalım (ay)

50403020100

Cum Su

rvival

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

survivin yoğunluğu yüksek

survivin yoğunluğu düşük

Şekik 3: Survivin yaygınlık ve yoğunluğunun genel sağkalım üzerine etkisi

  43

TARTIŞMA

Kanser oluşumu ve gelişiminde apoptoz mekanizmasındaki bozukluklar önemli rol

oynamaktadır. Apoptozis, değişik aktive ve inhibe edici faktörler tarafından sıkı

kontrol altında tutulan önemli bir olaydır. Kanserde ise antiapoptotik proteinler

aracılığıyla apoptozisin inhibisyonu söz konusudur. Survivin, bcl-2 ve diğer apoptozis

inhibe eden proteinlerin (IAP) aksine farklılaşmasını tamamlamış normal yetişkin

dokularda belirlenemeyen, ancak çeşitli kanser tiplerinde eksprese edilen bir

proteindir. Diğer apoptozisi inhibe eden proteinlerde de (IAP) bulunan BIR

(baculovirus IAP repeat) bölgesi ile kaspazlara bağlanarak etkisini göstermektedir.

Yapılmış birçok çalışmada çeşitli solid tümörlü hastalardaki kötü prognozun survivin

ekspresyonu ile ilişkili olduğu iddia edilmektedir.

Yapılan çeşitli çalışmalarda survivin over expresyonu ile çeşitli kanser türleri

ve kolorektal kanserli hastalarda kötü prognozla ilişkisi gösterilmiştir (149). Fakat biz

çalışmamızda survivin yaygınlık ve yoğunluğunun hastalıksız sağkalım ve genel

sağkalım üzerine etkisini gösteremedik. Bu konuda daha önce yapılan çalışmaların

konfirmasyonu niteliğinde survivin over expresyonu ile kötü prognoz arasında anlamlı

bir ilişki ortaya konması durumunda bu bulgular hipotezimizin desteklenmesine

katkıda bulunacaktır. Fakat elde ettiğimiz bulguların bu hipotezi desteklememesi

  44

durumunda aradaki ilişkiyi reddetmeksizin daha geniş örneklem büyüklüğüne sahip

çalışmaların yapılması kaçınılmazdır.

Yine survivin expresyonunun kolorektal kanserli hastalarda diğer histopatolojik

parametrelerle ilişkisi gösterilmiştir. Çalışmamızda hem survivin boyanma yaygınlığı

hem de boyanma yoğunluğu istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde 60 yaş üstü

hastalarda daha fazla bulunmuştur.

Survivin boyanma yaygınlığı beklenenin tersine olarak perinöral invazyonu

olmayan hastalarda daha yüksek bulunmuştur. Survivin boyanma yoğunluğu ise yine

aynı şekilde nod tutulumu olmayan hastalarda ve grade’ düşük hastalarda daha

yüksek olarak bulunmuştur. Literatürdeki verilerle bu olağandışı ilişkiyi açıklamak

mümkün görükmemektedir. Daha büyük hasta gruplarında bu ilişkiyi belirlemek için

yapılacak çalışmalar uygun olacaktır. Bu çalışmalar sonucunda bu antiapoptotik

protein ekspresyonundaki artışın invaziv fenotip, daha ileri hastalık ve kısa sağkalım

ile ilişkili olduğunun gösterilip, apoptotik düzenleyicileri hedef alan tedavilerin kanser

için umut verici bir seçenek olabileceği düşünülmektedir ve bu konuda çalışmalar

hızla devam etmektedir.

  45

ÖZET

Ocak 2005- Mart 2006 arasında Kartal Dr. Lütfi Kırdar Eğitim ve Araştırma

hastanesi Tıbbi Onkoloji Polikliniğine başvuran küratif amaçla opere edilmiş 36

ardışık kolorektal kanserli hasta çalışmamızda değerlendirildi. Hastalarımızın patoloji

kayıtları incelenerek tümör boyutu, t evresi, nodal tutulum durumu, vasküler/lenfatik

ve perinöral invazyon durumu, lokalizasyon, tümör gradı v.b parametreler kaydedildi.

Ayrıca hastalarımıza ait yaş, cinsiyet gibi demografik veriler belirlendi. Daha

sonrasında hasta örneklerindeki survivin boyanma yaygınlığı ve over-expresyonun

bir göstergesi olan boyanma yoğunluğu ile histopatolojik ve demografik verilerin

ilişkisi ve survivin expresyonunun hastalıksız ve genel sağkalım üzerine etkisi

araştırıldı.

Çalışmamızda survivin yaygınlık ve yoğunluğunun hastalıksız sağkalım ve

genel sağkalım üzerine etkisini gösteremedik. Ayrıca histopatolojik parametrelerle

survivin arasında da literatürde gözlenen ilişki saptanmadı. Çalışmamızda hem

survivin boyanma yaygınlığı hem de boyanma yoğunluğu istatistiksel olarak anlamlı

bir şekilde 60 yaş üstü hastalarda daha fazla bulunmuştur.

Daha büyük hasta gruplarında bu ilişkiyi belirlemek için yapılacak çalışmalar

uygun olacaktır. Bu çalışmalar sonucunda bu antiapoptotik protein ekspresyonundaki

artışın invaziv fenotip, daha ileri hastalık ve kısa sağkalım ile ilişkili olduğunun

gösterilip, apoptotik düzenleyicileri hedef alan tedavilerin kanser için umut verici bir

seçenek olabileceği düşünülmektedir.

  46

KAYNAKLAR

1. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 1999;49:33.

2. Landis SH, Murray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics 1998. CA Cancer J Clin

1998;48:6.

3. Rickert RR, Auerbach O, Garfinkel L, Hammond EC, Frasca JM. Adenomatous lesions of

the large bowel: an autopsy survey. Cancer 1979;43:1847.

4. DiSario JA, Foutch PG, Mai HD, Pardy K, Manne RK. Prevalence and malignant potential

of colorectal polyps in asymptomatic, average-risk men. Am J Gastroenterol 1991;86:941.

5. Lieberman DA, Weiss DG, Bond JH, et al. Use of colonoscopy to screen asymptomatic

adults for colorectal cancer. Veterans Affairs Cooperative Study Group 380. N Engl J Med

2000;343:162.

6. Rex DK, Sledge GW, Harper PA, et al. Colonic adenomas in asymptomatic women with a

history of breast cancer. Am J Gastroenterol 1993;88:2009.

7. Seifeldin R, Hantsch JJ. The economic burden associated with colon cancer in the United

States. Clin Ther 1999;21:1370.

8. Brown MO, Lanier AP, Becker TM. Colorectal cancer incidence and survival among

Alaska Natives, 1969–1993. Int J Epidemiol 1998;27:388.

9. Armstrong B, Doll R. Environmental factors and cancer incidence and mortality in different

countries, with special reference to dietary practices. Int J Cancer 1975;15:617.

10. Henderson MM. International differences in diet and cancer incidence. J Natl Cancer Inst

Monogr 1992;599.

11. Nelson RL, Persky V, Turyk M. Determination of factors responsible for the declining

incidence of colorectal cancer. Dis Colon Rectum 1999;42:741.

12. Staszewski J, Haenszel W. Cancer mortality among the Polish-born in the United States.

J Natl Cancer Inst 1965;35:291.

  47

13. Whittemore AS, Wu-Williams AH, Lee M, et al. Diet, physical activity, and colorectal

cancer among Chinese in North America and China. J Natl Cancer Inst 1990;82:915.

14. McMichael AJ, Giles GG. Cancer in migrants to Australia: extending the descriptive

epidemiological data. Cancer Res 1988;48:751.

15. Kune S, Kune GA, Watson L. The Melbourne colorectal cancer study: incidence findings

by age, sex, site, migrants and religion. Int J Epidemiol 1986;15:483.

16. Laken SJ, Petersen GM, Gruber SB, et al. Familial colorectal cancer in Ashkenazim due

to a hypermutable tract in APC. Nat Genet 1997;17:79.

17. Rozen P, Shomrat R, Strul H, et al. Prevalence of the I1307K APC gene variant in Israeli

Jews of differing ethnic origin and risk for colorectal cancer. Gastroenterology 1999;116:54.

18. Weber TK, Chin HM, Rodriguez-Bigas M, et al. Novel hMLH1 and hMSH2 germline

mutations in African Americans with colorectal cancer. JAMA 1999;281:2316.

19. Nelson RL, Persky V, Turyk M. Time trends in distal colorectal cancer subsite location

related to age and how it affects choice of screening modality. J Surg Oncol 1998;69:235.

20. Nelson RL, Dollear T, Freels S, Persky V. The relation of age, race, and gender to the

subsite location of colorectal carcinoma. Cancer 1997;80:193.

21. Wilmink AB. Overview of the epidemiology of colorectal cancer. Dis Colon Rectum

1997;40:483.

22. Obrand DI, Gordon PH. Continued change in the distribution of colorectal carcinoma. Br

J Surg 1998;85:246.

23. Fleshner P, Slater G, Aufses AH Jr. Age and sex distribution of patients with colorectal

cancer. Dis Colon Rectum 1989;32:107.

24. Kemppainen M, Raiha I, Sourander L. A marked increase in the incidence of colorectal

cancer over two decades in southwest Finland. J Clin Epidemiol 1997;50:147.

25. Thorn M, Bergstrom R, Kressner U, et al. Trends in colorectal cancer incidence in

Sweden 1959–93 by gender, localization, time period, and birth cohort. Cancer Causes

Control 1998;9:145.

  48

26. Ji BT, Devesa SS, Chow WH, Jin F, Gao YT. Colorectal cancer incidence trends by

subsite in urban Shanghai, 1972–1994. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998;7:661.

27. Thibodeau SN, French AJ, Cunningham JM, et al. Microsatellite instability in colorectal

cancer: different mutator phenotypes and the principal involvement of hMLH1. Cancer Res

1998;58:1713.

28. Fink D, Nebel S, Norris PS, et al. The effect of different chemotherapeutic agents on the

enrichment of DNA mismatch repair-deficient tumour cells. Br J Cancer 1998;77:703.

29. Karnes WE Jr, Shattuck-Brandt R, Burgart LJ, et al. Reduced COX-2 protein in colorectal

cancer with defective mismatch repair. Cancer Res 1998;58:5473.

30. Fuchs CS, Giovannucci EL, Colditz GA, et al. A prospective study of family history and

the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 1994;331:1669.

31. Rozen P, Fireman Z, Figer A, et al. Family history of colorectal cancer as a marker of

potential malignancy within a screening program. Cancer 1987;60:248.

32. Pariente A, Milan C, Lafon J, Faivre J. Colonoscopic screening in first-degree relatives of

patients with 'sporadic' colorectal cancer: a case-control study. The Association Nationale

des Gastroenterologues des Hopitaux and Registre Bourguignon des Cancers Digestifs

(INSERM CRI 9505). Gastroenterology 1998;115:7.

33. Guillem JG, Forde KA, Treat MR, et al. Colonoscopic screening for neoplasms in

asymptomatic first-degree relatives of colon cancer patients. A controlled, prospective study.

Dis Colon Rectum 1992;35:523.

34. Winawer SJ, Zauber AG, Gerdes H, et al. Risk of colorectal cancer in the families of

patients with adenomatous polyps. National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med

1996;334:82.

35. Ahsan H, Neugut AI, Garbowski GC, et al. Family history of colorectal adenomatous

polyps and increased risk for colorectal cancer. Ann Intern Med 1998;128:900.

36. Kerber RA, Slattery ML, Potter JD, Caan BJ, Edwards SL. Risk of colon cancer

associated with a family history of cancer or colorectal polyps: the diet, activity, and

reproduction in colon cancer study. Int J Cancer 1998;78:157.

  49

37. Burt RW, Bishop DT, Cannon LA, et al. Dominant inheritance of adenomatous colonic

polyps and colorectal cancer. N Engl J Med 1985;312:1540.

38. Ponz de Leon M, Scapoli C, Zanghieri G, et al. Genetic transmission of colorectal

cancer: exploratory data analysis from a population based registry. J Med Genet

1992;29:531.

39. Harris MJ, Coggan M, Langton L, Wilson SR, Board PG. Polymorphism of the Pi class

glutathione S-transferase in normal populations and cancer patients. Pharmacogenetics

1998;8:27.

40. Welfare M, Monesola Adeokun A, Bassendine MF, Daly AK. Polymorphisms in GSTP1,

GSTM1, and GSTT1 and susceptibility to colorectal cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers

Prev 1999;8:289.

41. Chen J, Giovannucci E, Kelsey K, et al. A methylenetetrahydrofolate reductase

polymorphism and the risk of colorectal cancer. Cancer Res 1996;56:4862.

42. Chen J, Stampfer MJ, Hough HL, et al. A prospective study of N-acetyltransferase

genotype, red meat intake, and risk of colorectal cancer. Cancer Res 1998;58:3307.

43. Ma J, Stampfer MJ, Giovannucci E, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase

polymorphism, dietary interactions, and risk of colorectal cancer. Cancer Res 1997;57:1098.

44. Vineis P, McMichael A. Interplay between heterocyclic amines in cooked meat and

metabolic phenotype in the etiology of colon cancer. Cancer Causes Control 1996;7:479.

45. Potter JD. Colorectal cancer: molecules and populations. J Natl Cancer Inst

1999;91:916.

46. Singh PN, Fraser GE. Dietary risk factors for colon cancer in a low-risk population. Am J

Epidemiol 1998;148:761.

47. Slattery ML, Potter J, Caan B, et al. Energy balance and colon cancer—beyond physical

activity. Cancer Res 1997;57:75.

48. Willett WC, Stampfer MJ, Colditz GA, Rosner BA, Speizer FE. Relation of meat, fat, and

fiber intake to the risk of colon cancer in a prospective study among women. N Engl J Med

1990;323:1664.

  50

49. Key TJ, Fraser GE, Thorogood M, et al. Mortality in vegetarians and nonvegetarians:

detailed findings from a collaborative analysis of 5 prospective studies. Am J Clin Nutr

1999;70:516S.

50. Probst-Hensch NM, Sinha R, Longnecker MP, et al. Meat preparation and colorectal

adenomas in a large sigmoidoscopy-based case-control study in California (United States).

Cancer Causes Control 1997;8:175.

51. Caderni G, Palli D, Lancioni L, et al. Dietary determinants of colorectal proliferation in the

normal mucosa of subjects with previous colon adenomas. Cancer Epidemiol Biomarkers

Prev 1999;8:219.

52. Burnstein MJ. Dietary factors related to colorectal neoplasms. Surg Clin North Am

1993;73:13.

53. Howe GR, Aronson KJ, Benito E, et al. The relationship between dietary fat intake and

risk of colorectal cancer: evidence from the combined analysis of 13 case-control studies.

Cancer Causes Control 1997;8:215.

54. Burkitt DP. Epidemiology of cancer of the colon and rectum. 1971. Dis Colon Rectum

1993;36:1071.

55. Trock B, Lanza E, Greenwald P. Dietary fiber, vegetables, and colon cancer: critical

review and meta-analyses of the epidemiologic evidence. J Natl Cancer Inst 1990;82:650.

56. Howe GR, Benito E, Castelleto R, et al. Dietary intake of fiber and decreased risk of

cancers of the colon and rectum: evidence from the combined analysis of 13 case-control

studies. J Natl Cancer Inst 1992;84:1887.

57. Fuchs CS, Giovannucci EL, Colditz GA, et al. Dietary fiber and the risk of colorectal

cancer and adenoma in women. N Engl J Med 1999;340:169.

58. Schatzkin A, Lanza E, Corle D, et al. Lack of effect of a low-fat, high-fiber diet on the

recurrence of colorectal adenomas. Polyp Prevention Trial Study Group. N Engl J Med

2000;342:1149.

59. Alberts DS, Martinez ME, Roe DJ, et al. Lack of effect of a high-fiber cereal supplement

on the recurrence of colorectal adenomas. Phoenix Colon Cancer Prevention Physicians'

Network. N Engl J Med 2000;342:1156.

  51

60. Wargovich MJ. New dietary anticarcinogens and prevention of gastrointestinal cancer.

Dis Colon Rectum 1988;31:72.

61. Bostick RM, Fosdick L, Wood JR, et al. Calcium and colorectal epithelial cell proliferation

in sporadic adenoma patients: a randomized, double-blinded, placebo-controlled clinical trial.

J Natl Cancer Inst 1995;87:1307.

62. Seitz HK, Simanowski UA, Garzon FT, et al. Possible role of acetaldehyde in ethanol-

related rectal cocarcinogenesis in the rat. Gastroenterology 1990;98:406.

63. Kikendall JW, Bowen PE, Burgess MB, et al. Cigarettes and alcohol as independent risk

factors for colonic adenomas. Gastroenterology 1989;97:660.

64. Rosenberg L, Werler MM, Palmer JR, et al. The risks of cancers of the colon and rectum

in relation to coffee consumption. Am J Epidemiol 1989;130:895.

65. Hartman TJ, Tangrea JA, Pietinen P, et al. Tea and coffee consumption and risk of colon

and rectal cancer in middle-aged Finnish men. Nutr Cancer 1998;31:41.

66. Giovannucci E, Rimm EB, Stampfer MJ, et al. Aspirin use and the risk for colorectal

cancer and adenoma in male health professionals. Ann Intern Med 1994;121:241.

67. Giovannucci E, Egan KM, Hunter DJ, et al. Aspirin and the risk of colorectal cancer in

women. N Engl J Med 1995;333:609.

68. Thun MJ, Namboodiri MM, Heath CW Jr. Aspirin use and reduced risk of fatal colon

cancer. N Engl J Med 1991;325:1593.

69. Rosenberg L, Louik C, Shapiro S. Nonsteroidal antiinflammatory drug use and reduced

risk of large bowel carcinoma. Cancer 1998;82:2326.

70. Smalley W, Ray WA, Daugherty J, Griffin MR. Use of nonsteroidal anti-inflammatory

drugs and incidence of colorectal cancer: a population-based study. Arch Intern Med

1999;159:161.

71. Rustgi AK. Hereditary gastrointestinal polyposis and nonpolyposis syndromes. N Engl J

Med 1994;331:1694.

72. Hamilton SR, Liu B, Parsons RE, et al. The molecular basis of Turcot's syndrome. N

Engl J Med 1995;332:839.

  52

73. Spirio L, Olschwang S, Groden J, et al. Alleles of the APC gene: an attenuated form of

familial polyposis. Cell 1993;75:951.

74. Powell SM, Petersen GM, Krush AJ, et al. Molecular diagnosis of familial adenomatous

polyposis. N Engl J Med 1993;329:1982.

75. Geller G, Botkin JR, Green MJ, et al. Genetic testing for susceptibility to adult-onset

cancer. The process and content of informed consent. JAMA 1997;277:1467.

76. Giardiello FM. Genetic testing in hereditary colorectal cancer. JAMA 1997;278:1278.

77. Chung DC, Rustgi AK. The hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome:

genetics and clinical implications. Ann Intern Med 2003;138:560.

78. Marra G, Boland CR. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer: the syndrome, the

genes, and historical perspectives. J Natl Cancer Inst 1995;87:1114.

79. Burt RW. Familial risk and colorectal cancer. Gastroenterol Clin North Am 1996;25:793.

80. Garcia-Ruiz A, Milsom JW, Ludwig KA, Marchesa P. Right colonic arterial anatomy.

Implications for laparoscopic surgery. Dis Colon Rectum 1996;39:906.

81. Chen Y, Liu ZY, Li RX, Guo Z. Structural studies of initial lymphatics adjacent to gastric

and colonic malignant neoplasms. Lymphology 1999;32:70.

82. Canter RJ, Williams NN. Surgical treatment of colon and rectal cancer. Hematol Oncol

Clin North Am 2002;16:907.

83. Colquhoun PH, Wexner SD. Surgical management of colon cancer. Curr Gastroenterol

Rep 2002;4:414.

84. Shatari T, Fujita M, Nozawa K, et al. Vascular anatomy for right colon lymphadenectomy.

Surg Radiol Anat 2003;25:86.

85. Stein W, Farina A, Gaffney K, et al. Characteristics of colon cancer at time of

presentation. Fam Pract Res J 1993;13:355.

86. Majumdar SR, Fletcher RH, Evans AT. How does colorectal cancer present? Symptoms,

duration, and clues to location. Am J Gastroenterol 1999;94:3039.

  53

87. Rocklin MS, Senagore AJ, Talbott TM. Role of carcinoembryonic antigen and liver

function tests in the detection of recurrent colorectal carcinoma. Dis Colon Rectum

1991;34:794.

88. Stotland BR, Siegelman ES, Morris JB, Kochman ML. Preoperative and postoperative

imaging for colorectal cancer. Hematol Oncol Clin North Am 1997;11:635.

89. Sidransky D, Tokino T, Hamilton SR, et al. Identification of ras oncogene mutations in

the stool of patients with curable colorectal tumors. Science 1992;256:102.

90. Smith-Ravin J, England J, Talbot IC, Bodmer W. Detection of c-Ki-ras mutations in fecal

samples from sporadic colorectal cancer patients. Gut 1995;36:81.

91. Villa E, Dugani A, Rebecchi AM, et al. Identification of subjects at risk for colorectal

carcinoma through a test based on K-ras determination in the stool. Gastroenterology

1996;110:1346.

92. Eguchi S, Kohara N, Komuta K, Kanematsu T. Mutations of the p53 gene in the stool of

patients with resectable colorectal cancer. Cancer 1996;77:1707.

93. Nollau P, Moser C, Weinland G, Wagener C. Detection of K-ras mutations in stools of

patients with colorectal cancer by mutant-enriched PCR. Int J Cancer 1996;66:332.

94. Hara AK, Johnson CD, Reed JE, et al. Detection of colorectal polyps by computed

tomographic colography: feasibility of a novel technique. Gastroenterology 1996;110:284.

95. Hara AK, Johnson CD, Reed JE, et al. Detection of colorectal polyps with CT

colography: initial assessment of sensitivity and specificity. Radiology 1997;205:59.

96. Ahlquist DA, Hara AK, Johnson CD. Computed tomographic colography and virtual

colonoscopy. Gastrointest Endosc Clin N Am 1997;7:439.

97. Dachman AH, Kuniyoshi JK, Boyle CM, et al. CT colonography with three-dimensional

problem solving for detection of colonic polyps. AJR Am J Roentgenol 1998;171:989.

98. Fenlon HM, Nunes DP, Schroy PC 3rd, et al. A comparison of virtual and conventional

colonoscopy for the detection of colorectal polyps. N Engl J Med 1999;341:1496.

  54

99. Rex DK, Vining D, Kopecky KK. An initial experience with screening for colon polyps

using spiral CT with and without CT colography (virtual colonoscopy). Gastrointest Endosc

1999;50:309.

100. Sonnenberg A, Delco F, Bauerfeind P. Is virtual colonoscopy a cost-effective option to

screen for colorectal cancer? Am J Gastroenterol 1999;94:2268.

101. Johnson CD, Ahlquist DA. Computed tomography colonography (virtual colonoscopy):

a new method for colorectal screening. Gut 1999;44:301.

102. Morrin MM, LaMont JT. Screening virtual colonoscopy—ready for prime time? N Engl J

Med 2003;349:2261.

103. Pickhardt PJ, Choi JR, Hwang I, et al. Computed tomographic virtual colonoscopy to

screen for colorectal neoplasia in asymptomatic adults. N Engl J Med 2003;349:2191.

104. Compton CC. Surgical pathology of colorectal cancer. Totowa, NJ: Humana Press,

2002:247.

105. American Joint Committee on Cancer. Colon and rectum. Philadelphia: Lippincott–

Raven, 2002:113.

106. Wolmark N, Fisher B, Wieand HS. The prognostic value of the modifications of the

Dukes' C class of colorectal cancer. An analysis of the NSABP clinical trials. Ann Surg

1986;203:115.

107. Jass JR. Lymphocytic infiltration and survival in rectal cancer. J Clin Pathol

1986;39:585.

108. Deans G, Heatley M, Anderson N, et al. Jass' classification revisited. J Am Coll Surg

1994;179:11.

109. Compton CC, Fielding LP, Burgart LJ, et al. Prognostic factors in colorectal cancer.

College of American Pathologists Consensus Statement 1999. Arch Pathol Lab Med

2000;124:979.

110. Greene F, Stewart A, Norton H. A new TNM staging strategy for node-positive (stage

III) colon cancer: an analysis of 50,042 patients. Ann Surg 2002;236:416.

  55

111. Ratto C, Sofo L, Ippoliti M, et al. Accurate lymph-node detection in colorectal

specimens resected for cancer is of prognostic significance [Discussion]. Dis Colon Rectum

1999;42:143;154.

112. Wong JH, Severino R, Honnebier MB, Tom P, Namiki TS. Number of nodes examined

and staging accuracy in colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1999;17:2896.

113. Joseph NE, Sigurdson ER, Hanlon AL, et al. Accuracy of determining nodal negativity

in colorectal cancer on the basis of the number of nodes retrieved on resection. Ann Surg

Oncol 2003;10:213.

114. Tepper JE, O'Connell MJ, Niedzwicki D, et al. Final report of INT 0114-Aduvant therapy

in rectal cancer: analysis by treatment, stage and gender. Program/Proc ASCO

2001;20:123a(abst 489).

115. Liefers GJ, Tollenaar RA, Cleton-Jansen AM. Molecular detection of minimal residual

disease in colorectal and breast cancer. Histopathology 1999;34:385.

116. Liefers GJ, Cleton-Jansen AM, van de Velde CJ, et al. Micrometastases and survival in

stage II colorectal cancer. N Engl J Med 1998;339:223.

117. Jeffers MD, O'Dowd GM, Mulcahy H, et al. The prognostic significance of

immunohistochemically detected lymph node micrometastases in colorectal carcinoma. J

Pathol 1994;172:183.

118. Hermanek P, Hutter RV, Sobin LH, Wittekind C. International Union Against Cancer.

Classification of isolated tumor cells and micrometastasis. Cancer 1999;86:2668.

119. Morton DL, Wen DR, Wong JH, et al. Technical details of intraoperative lymphatic

mapping for early stage melanoma. Arch Surg 1992;127:392.

120. Canavese G, Gipponi M, Catturich A, et al. Sentinel lymph node mapping in early-stage

breast cancer: technical issues and results with vital blue dye mapping and radioguided

surgery. J Surg Oncol 2000;74:61.

121. Esser S, Reilly WT, Riley LB, Eyvazzadeh C, Arcona S. The role of sentinel lymph node

mapping in staging of colon and rectal cancer[discussion]. Dis Colon Rectum 2001;44:850.

122. Waters GS, Geisinger KR, Garske DD, Loggie BW, Levine EA. Sentinel lymph node

mapping for carcinoma of the colon: a pilot study[discussion]. Am Surg 2000;66:943.

  56

123. Paramo JC, Summerall J, Poppiti R, Mesko TW. Validation of sentinel node mapping in

patients with colon cancer. Ann Surg Oncol 2002;9:550.

124. Saha S, Wiese D, Badin J, et al. Technical details of sentinel lymph node mapping in

colorectal cancer and its impact on staging. Ann Surg Oncol 2000;7:120.

125. Turner RR, Nora DT, Trocha SD, Bilchik AJ. Colorectal carcinoma nodal staging.

Frequency and nature of cytokeratin-positive cells in sentinel and nonsentinel lymph nodes.

Arch Pathol Lab Med 2003;127:673.

126. Feig BW, Curley S, Lucci A, et al. A caution regarding lymphatic mapping in patients

with colon cancer. Am J Surg 2001;182:707.

127. Warner EE, Evans SR. The sentinel node biopsy and colon cancer revisited. Cancer J

2002;8:435.

128. Bilchik AJ, Saha S, Wiese D, et al. Molecular staging of early colon cancer on the basis

of sentinel node analysis: a multicenter phase II trial. J Clin Oncol 2001;19:1128.

129. Cusack JC, Giacco GG, Cleary K, et al. Survival factors in 186 patients younger than

40 years old with colorectal adenocarcinoma. J Am Coll Surg 1996;183:105.

130. Messerini L, Palomba A, Zampi G. Primary signet-ring cell carcinoma of the colon and

rectum. Dis Colon Rectum 1995;38:1189.

131. de Bruine AP, Wiggers T, Beek C, et al. Endocrine cells in colorectal adenocarcinomas:

incidence, hormone profile and prognostic relevance. Int J Cancer 1993;54:765.

132. Jessurun J, Romero-Guadarrama M, Manivel JC. Medullary adenocarcinoma of the

colon: clinicopathologic study of 11 cases. Hum Pathol 1999;30:843.

133. de la Chapelle A. Microsatellite instability. N Engl J Med 2003;349:209.

134. Boland CR, Sato J, Saito K, et al. Genetic instability and chromosomal aberrations in

colorectal cancer: a review of the current models. Cancer Detect Prev 1998;22:377.

135. Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR, et al. A National Cancer Institute Workshop

on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of

international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer.

Cancer Res 1998;58:5248.

  57

136. Thibodeau SN, Bren G, Schaid D. Microsatellite instability in cancer of the proximal

colon. Science 1993;260:816.

137. Jass J. Diagnosis of hereditary non-polyposis colorectal cancer. Histopathology

1998;32:491.

138. Jass JR, Do KA, Simms LA, et al. Morphology of sporadic colorectal cancer with DNA

replication errors. Gut 1998;42:673.

139. Gryfe R, Kim H, Hsieh ET, et al. Tumor microsatellite instability and clinical outcome in

young patients with colorectal cancer. N Engl J Med 2000;342:69.

140. Watanabe T, Wu TT, Catalano PJ, et al. Molecular predictors of survival after adjuvant

chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med 2001;344:1196.

141. Carethers JM, Chauhan DP, Fink D, et al. Mismatch repair proficiency and in vitro

response to 5-fluorouracil. Gastroenterology 1999;117:123.

142. Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, et al. Tumor microsatellite-instability status as a

predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl

J Med 2003;349:247.

143. Fearon E, Cho K, Nigro J, et al. Identification of a chromosome 18q gene that is altered

in colorectal cancers. Science 1990;247:49.

144. Mehlen P, Rabizadeh S, Snipas S, et al. The DCC gene product induces apoptosis by

a mechanism requiring receptor proteolysis. Nature 1998;395:801.

145. Lanza G, Matteuzzi M, Gafa R, et al. Chromosome 18q allelic loss and prognosis in

stage II and III colon cancer. Int J Cancer 1998;79:390.

146. Harrison LE, Guillem JG, Paty P, Cohen AM. Preoperative carcinoembryonic antigen

predicts outcomes in node-negative colon cancer patients: a multivariate analysis of 572

patients. J Am Coll Surg 1997;185:55.

147. Meyerhardt JA, Catalano PJ, Haller DG, et al. Impact of diabetes mellitus on outcomes

in patients with colon cancer. J Clin Oncol 2003;21:433.

  58

  59

148. Donohue J, Williams S, Cha S, et al. Perioperative blood transfusions do not affect

disease recurrence of patients undergoing curative resection of colorectal carcinoma: a

Mayo/North Central Cancer Treatment Group study. J Clin Oncol 1995;13:1671.

149. Dario C. Altieri. Survivin in apoptosis control and cell cycle regulation in cancer.

Progress in Cell Cycle Research, Vol. 5, 447-452, (2003)

150. Lo Muzio L, Pannone G, Staibano S, Mignogna MD, Rubini C, Mariggio MA, Procaccini

M, Ferrari F, De Rosa G, Altieri DC: Survivin expression in oral squamous cell carcinoma.

Br J Cancer 2003, 89(12):2244-2248.