Molekularne Osnove Dijabetesa Tipa 1

8/20/2019 Molekularne Osnove Dijabetesa Tipa 1

http://slidepdf.com/reader/full/molekularne-osnove-dijabetesa-tipa-1 1/13

Univerzitet u Sarajevu

Prirodno-matematički fakultet

Sarajevo, BiH

Tema:

MOLEKULARNE OSNOVE NASTANKA DIJABETESA TIPA I

Kolegij: Molekularna biologija

Student: Smaji !eni" Predmetni na"tavnik: #uki-Bilela #ada

Maj, $%&'(

Sadržaj



&( Uvod................................................................................................................................... 3

$( !ijabete" ti)a *...................................................................................................................... 4

+( Uzročnii i različiti faktori........................................................................................................ 5

( Molekularne o"nove na"tanka dijabete"a ti)a *............................................................................7

'( .unkionalni dokazi uloge H#/-!0 i H#/-!1 molekula u )atogenezi bole"ti.......................................8

2( 3fekat molekularne "trukture na funkiju H#/-!0 i H#/-!1...........................................................9

4( Mogui me5anizmi kojima H#/ molekule utiču na na"tanak dijabete"a ti)a *.......................................10

6( 7aključak ........................................................................................................................... 11

8( Sa9etak .............................................................................................................................. 12

&%( #iteratura........................................................................................................................ 13

2



1. Uvod

eerna bole"t, odno"no "tručnije nazvano diabetes mellitus, )red"tavlja bole"t koji utiče na metabolizamorganizma na različite načine mijenjaju )ot)uno 9ivot o"obe, od fizičke aktivno"ti, i"5rane, "tanjaorganizma, a nekada i "amog )"i5ičnog "tanja( Po"toje mnogi različiti faktori, bilo to ")olja;nji iliunutra;nji koji dovode do )ojave, odno"no na"tanka ove bole"ti, )a tako tu uključujemo "am na"ljednimaterijal koji dobijamo od roditelja koji mo9e biti no"ila )redi")oziije za dijabetes mellitus, nekada i"tre", )retjerana fizička aktivno"t, tako<er je veoma va9no ")omenuti i )retilo"t, odno"no gojazno"t koja jetako<er jedna od va9niji5 faktora koji utiču ali koji jo" nije u )ot)uno"ti i"tra9en i naučno dokazan =iako, )rojene ka9u da 2%> gojazni o"obi ima ;eernu bole"t?, i mnogi drugi( Svaki od nji5 na "voj odre<ennačin utiče na "tvaranje bole"ti, neki br9e, neki ")orije, dok nekima treba odre<eni @)otiajA za na"tanak,

kao n)r( kod djee trudnia koje imaju ;ečernu bole"t i "l( Pi"a e "e u ovom radu )rimarno baviti )roblematikom molekularni5 o"nova na"tanka dijebete"a ti)a *, to je"t na koji način, odno"no )reko )utakoji5 molekularni5 me5anizama u na;em oganizmu dolazi do na"tanka ove bole"ti, bilo to izazvano nekimod nabrojani5 ")olja;nji5 ili )ak nekim od unutra;nji5 faktora( U "u;tini to "e "a"toji od kombinaije")olja;ni5 faktora koji dovode do, odno"no utiču na odre<ene unutra;nje faktora koji na "amome kraju idovode do "ame )ojave ove bole"ti( Kako več ")omenute, jedan od najče;i uzroka na"tanka ove bole"ti jeu"tvari genetička )redi")oziija koju na"lje<ujemo od roditelja koja mo9e biti @aktivirana "ama od "ebeAili kako več rečeno )od utiajem nekog ")olja;njeg faktora(

3



2. Dijabetes tia I

!ijabete" ili ;eerna bole"t =lat( Diabetes mellitus? )red"tavlja 5ronični, neizlječivi "i"temat"ki )oremeajmetabolizma koji "e karakteri;e veoma velikom konentraijom, odno"no nivoom glukoze u krvi koje "e jo; "tručno naziva 5i)erglikemija( U"lovljava "e u večini "lučajeva na"ljedno, odno"no " generaije nageneraiju te na"taje zbog "manjenja "ekreije ili u"tvari "manjenog biolo;kog djelovanja 5ormonainzulina, ili u kombinaiji oba ova faktora( vaj dijabete" ovi"an o inzulinu najče;e na"taje kao )rirodniodbrambeni me5anizan, odno"no kada "i"tem, koji inače ;titi organizam od viru"a i različiti5 bakterija )očne da uni;tava gu;teraču koja luči inzulin( Cedo"tatak inzulina dovodi do ometanja razmjenjeugljiko5idrata, )roteina i ma"ti u organizmu, a čak nakon du9eg vremena utiče na "trukturu i funkijukrvni5 "udova, 9ivaa i drugi5 vitlani5 dijelova organizma( !ijabete" "e ubraja u najče;a endokrinaoboljena dana;njie koja "e "vakim danom "ve vi;e @;iriA, odno"no "ve vi;e ljudi oboljeva, a )o"ljedia

toga je moderan način 9ivota i )ovečanje vanj"ki5 etiolo;ki5 faktora me<u kojima "e naravno, )o"ebnoizdvaja gojazno"t, )roblem koji je )lanetarno ra;iren u "vijetu( va bole"t "e u večini "lučajeva javlja u"tarijem 9ivotnom dobu kao )o"ljedia o)i5 degenerativni5 i "klerotični5 )romjena koji na"taju uorganizmu, dok u mla<em 9ivotnom dobu, odno"no kod mladi5 "e večinom javlja, odno"no na"taje u"lijedneki5 genetički5 )oremeaja ili o;tečenja )ankrea"a(

0iječ dijabete" na"tale je od grčke riječi DEFGFIJEI, koja u u )revodu znači Ateče kroz ;to odgovara jednom od glavni5 "im)toma ove bole"ti, odno"no ne)re"tana )otreba za uzimanje tečno"ti "vrv"i5odno "time i )rodukija, tj( izlučivanje urina u količinama večim od normalni5( &24'( Toman Lili" na )o"tojeinaziv dodao je jo" i riječ mellitus, riječ koja je izvedena iz latin"kog * znači A"ladak ;to je tako<er

)ovezano "a ovom bole;u( Caime, urin kod oboljeli5 o"oba ima "ladak oku" koji dolazi od )ri"u"tva;eera u krvi i urinu, ;to je naučno dokazano &442( godine( Plavi krug =Slika br( &? )red"tavljainternaionalni "imbol diabete" mellitu"a(

Slika br( &: *nternaionalni "imbol za diabete" mellitu" )lavi krug

4



Kako je več rečeno, dijabete" na"taje kao rezultat o;tečenja beta "tania gu;terače te "amim time igubitkom nji5ove funkije( S obzirom na uzrok di"funkije beta "tania, mo9e "e )odijeliti na: autoimuni=&/? i idio)at"ki =&B?( Tema ovoga rada vezana je za idio)at"ki =&/? ti) na kojeg ot)ada vi;e od 8%>"lučajeva, a njegov uzrok le9i u autoimunog inzuliniti"u 5roničnom u)alnom zbivanju u#anger5an"ovim otočiima beta "tanie gu;terača )ri čemu tzv( antitijela *N/, *//, */-$, O/! i vla"tite

imunolo;ke "tanie =T-limfoiti? tako rei na)adaju i uni;tavaju "tanie koje izlučuju in"ulin(

!. U"#o$%i&i i #a"'i$iti (a)to#i

Postoji nekoliko različitih faktora koje

utiču na razvoj ove bolesti (lika br.2!" tj. utiču na njezinu #ojavu" a $e%u

najbolje #oznati$ su slje&e'i.

- OenetikaLjerovatno najodgovorniji faktor,odno"no uzročnik ove bole"ti, tj(na"ljedni faktori veoma če"to igrajumo9da glavnu ulogu u )ojavi

dijabete"a kod odre<eni5 o"oba( ni to čine )ovečanjem o"ljetljivo"ti beta elija na viru"e,razvojem autoimuni5 antitijela )rotiv "o)"tveni5 elija )ankrea"a, degenerativnim )romjenama naelijama koje rezultuju )romjenom "trukture i nedjelotvorno;u inzulina itd( Sklono"t ka dijabete"a"e direktno )reno"i na )otomke, a i")oljavanje "ame bole"ti mo9e da zavi"i i od drugi5 faktora kojiutiču na o"obu toku 9ivota =to je u"tvari i o"novni razglo 9a"to "e ;ečerna bole"t ne )ojavljujeobavezno kod "vi5 )otomaka oboljeli5 o"oba?( @Cajjači faktorA koji utiče na na"tajanje dijabete"a je loku" IDDM1 gena MH# "mje;ten na MHN=major 5i"toom)atibilit om)leQ? kla"i 5romo"ona2 =2)$&(+?( Ceke odre<ene varijante ovoga gena )ovečavaju o)a"no"t od "manjena5i"tokom)atbilni5 karakteri"tika dijabete"a ti)a &(

- Oojazno"t, )retilo"tOojazno"t, odno"no vi;ak kilograma, je tako<er jedan od vodei5 faktora na"tanka dijabete"a, ;to je dokaz tome da je čak )reko 2%> ljudi koji imaju dijabete" gojazno( Kod ovi5 o"oba vremenomdolazi do "manjenja o"jetljivo"ti beta elija na )oveanje konentraije glukoze u krvi, a )ored

5

Slika br( $: Ceki5 od faktora koji utiču na )ojau,odno"no na"tanak ove bole"ti kao ;to "u: "tre", )rekomjerno uzimanje 5rane koje vodi do )retilo"ti,na"ljedni faktori i "lR



toga "manjuje "e i broj in"ulin"ki5 ree)tora u iljnim tkivima( 0ezultat ovoga je "manjenai")oruka ;ečera elijama i )o"ljedično )ovečevanje njegove konentraije u krvi =5i)erglikemija?(

- Bole"tiPored dijabete"a koji je na"ljedan, )o"toje oboljenja i odre<ena "tanja u kojima "e dijabete" javlja

kao kom)likaija( vakva ;eerna bole"t "e imenuje "ekundarnom, jer "e u"tvari razvija )oddirektnim utiajem nekog )ri"utnog oboljenja ili djelovanjem različiti5 ;tetni5 faktora naogranizam( Primjer toga je alko5olizam, različite u)ale )ankrea"a, karinomi, endokrini )oremečaji, 5emo5romatoze, viru"na oboljelja i "lično(

- TrudnoaPeriod trudnoe )red"tavlja veoma "tre"an )eriod koji veoma lako mo9e uzrokovati )retvaranjelatentnog dijabete"a izra9eni )oremečaj koji mo9e na kraju )o"tati trajan( vakvo "tanje "e jo; inaziva ge"taioni dijabete"( Tokom trudnoe "e )ojavljuje "manjenja o"jetljivo"ti )rema inzulinu=razlog tome je )ovečava količina ma"ni5 tkiva i glikokortikoida u krvi? i )ovečana razgradnja

inzulina )od djelovanje različiti5 enzima )laente( 7drave trudnie na ovakvo "tanje djeluju )ovečanim lučenje inzulina, a kod one koje imaju genetičke )redi")oziije za dijabete" najče;ei")oljava ovakav oblik dijabete"a(

- #ijekovi i 5emij"ki agen"iU )rvu gru)u lijekova koji imaju mogučno"t da utiču na )ojavu dijabete"a ")adaju lijekovi koji "e )rimjenjuju kod reumat"ki5 bole"ti, 5ronični5 oboljenja di"ajni5 )uteva, neki5 bubre9ni5 i ko9ni5oboljenja i različiti5 alergij"ki5 "tanja( U drugu gru)u ")adaju lijekovi, odno"no )re)arati kojidjeluju na )ovi;en krvni )riti"ak i bolje mokrenje(

Po"toji jo; mnogo drugi5 faktora čijim djelovanje "e mo9e izazvati na"tanak dijabete"a u organizmu, kaon)r( "manjenja fizička aktivno"t, "tre", raznorazne )ovrede, "klono"t )rema nekim infekijama itd( Svi onina "voj ")eifičan način utiču na na"tajanje ove bole"ti( U ilju ovoga rada, najzanimljivi je taj gledan "amolekularnog a")ekta, odno"no obja;njenje na"tanka dijabete"a ti)a * na molekularnom nivou u čemu e"e vi;e govoriti u na"tavku ovoga rada( 7bog toga, najva9niji faktori koji utiu na razvie odno"no na "amina"tanatak dijabete"a ti)a * je"u u"tvari generički faktori(

*. Mo'e)+'a#%e os%ove %asta%)a dijabetesa tia I



Kako je več ")omenute, loku" *!!M& "mje;tenog na MHN =Slika br( +? kla"i gena H#/ =Humanleuote antigen? je jedan od o"novni faktora genetičnog na"lje<ivanja dijabete"a ti)a *( MHN "e )ro"tireu du9ini od +(' mb na regionu 5romo"a 2)$& i "a"toji "e od )reko $%% različiti5 gena )odijeljeni u +"ubregije, kla"a *, ** i ***( Oeni kla"e * kodiraju alfa )e)tidne lane koji "u u vezi "a ")o"obno;u beta $mikroglobulina u formiranju molekula kla"e *( ni "e ek")rimiraju na )ovr;ini "vi5 nuklearni5 elija i

igraju veoma va9nu ulogu u ograničenju, odno"no re"trikiji itotok"ične aktivno"ti T elija( H#/molekule ti)a * ve9u "e za fragmente )e)tida derivirane od "trane endogeni5 antigena i "amim time i5 čine )re)oznatljivim od "trane ree)tora T elija =T ell ree)tor"?( #oku"i gena na kla"i ** "u najče;e )odijeljeni na jedan / i jedan B gen( ni kodiraju alfa i beta )e)tidne lane, odno"no nji5ovomkombinaijom na"taju 5eterodimerne molekule kla"e **( 3k")re"ija ovi5 gena je najče;e in5ibitirana )reko B elija i aktivirani5 T elija( H#/-!0, H#/-!1 i H#/-!P molekule "u uključene u aktivaiju )omoni5 T elija( Oeni kla"e *** kodiraju različite ti)ove molekula "a ;irokim dija)azonom fuknija,uključujui kom)letne kom)onente =N$, N i Bf?, tumor nekrozne faktore te )roteine to)lin"kog ;oka,H")4%(

Mnogi5 od

)omenuti H#/ gena )okazuju veliku )olimorfno"t, odno"no različito"t( Molekule kla"e * i ** kodirani "aovi5 alelni5 varijanti )okazuju veliku raznoliko"t u "vojoj trodimenzionalnoj "trukturi, )ogotovo u "vojojregini vezivanja antigena( va karakteri"tika je veoma bitna, jer u zavi"no"ti od "trukture mje"ta vezivanjaantigena, determini;e način na koji e molekula komuniirati "a ")eifičnim antigen"kim )e)tidom iree)torom T čelija(

7bog "voje karakteri"tike da aktiviraju T elij"ki odgovor, molekule H#/ kla"a * i **, odno"no geni kojikodiraju za ove molekule utiču na na"tanak nekoliko te;ki5 autoimuni bole"ti )o"redovane T čelijama,uključujui i dijabete" ti)a *( Me<utim, determinaija )rimarni5 čimbenika u na"tanku bole"ti "adr9ane uMHN regionu, odno"no )odručju je veoma te;ko, razlog tome je genetički neekvilibrij =genetička

neravnote9a? izme<u gena, )ojedini aleli na ")eifičnom loku"u "e če"to na"lje<uju zajedno vi;e nego ;to"e

7

Slika br( +: MHN =major 5i"toom)atibilit om)leQ? kla"e * i **



očekuje( Kombinaija alela koja je na"lje<ena zajedno na i"tom 5romo"omu "e u terminologiji naziva 5a)loti)( U "u;tini, te;ko je razlikovati ")omenutu neravnote9u od neke )romjene koja uzrokuje na"tanak bole"ti(

edna od nedavni5 i"tra9ivanja u 3ngle"koj "u )okazala da !0B& i !1/& geni H#/ kla"e ** "na9ni

determinanti *!!M& )redi")oziije za na"tanak dijabete"a ti)a *( Tokom ovog i"tra9ivanja tako<er jedo;lo do "aznanja o odre<enim kombinaijama koje )ovečavaju )roenat na"tanka bole"ti, dok drugi rade )ot)uno "u)rotno, ;tite organizam od mogučno"ti na"tanka( Primjer, aleli !1/& i !1B&:!1/&%'%&(!1B&%$%& i !1/&%+%&(!1B&%+%$ i mnogo drugi5(

,. -+%)&io%a'%i do)a"i +'oe /LA0DR i /LA0D o'e)+'a + atoe%e"i bo'esti

!irektna uloga H#/-!0 i H#/-!1 =Slika br(? molekula u )atogenezi bole"ti )rikazana je u jednom i"tra9ivanju H#/tran"gen"ki5 mi;eva( 3k")re"ija 5umanog alela !0+

=!0B&%+? i ili !16 U B&% "train-u mi;eva )okazala je dainduira )ojavu mnogo manje imune toleranije )remaO/!-u, odno"no )otenijalnom autoantigenu beta elija(Kod mi;eva koji ek")rimiraju oba navedena gena dolazi do")ontane )ojave in"uliti"a, iako )rije ni"u imali nikavenaznake( U )rvom "lučaju vezanom za O/!-u nije )rimječena nikakva imuna )roblema kod organizma( *akoovo i"tra9ivanje )odu)ire direktnu ulogu !0 i !1molekula u )atogenezi bole"ti, oni i)ak ni"u )okazali kakooni to u"tvari utiču na )ovečanje rizika od oboljevanja, kako dovode u"tvari do )ovečavanja mogučno"ti

na"tanka ove bole"ti(

8

Slika br( : H#/-!0 molekule



3. E(e)at o'e)+'a#%e st#+)t+#e %a (+%)&ij+ /LA0DR i /LA0D

Utiaj H#/-!0 i H#/-!1 molekula na )ovečanje rizika za na"tanak dijabete"a ti)a * je vjerovatno )ovezano "a entralnom ulogom i")oljavanja antigena i aktivaijom )omoni5 T elija u imunomodgovoru organizma( va funkija je u večini "lučajeva determini"ana )reko trodimenzionalne "truktureantigent"ki mje"ta vezivanja na molekuli koji "u formirani od alfa & i beta $ domena )e)tidni5 lanaa( vakarakteri"tika diktira kako e "vaka od molekula ulaziti u interakiju "a antigen"kim )e)tidima i TN0-arovima = T-ell ree)tor"? )omočni5 elija( *"tra9ivanja u kojem "u kori;tene te5nike kri"talografije ikom)juter"kom modelinga "ugeri;u da H#/ molekuli )ovezani "a )redi")oziijom za dijabete"om ti)a *imaju "ličnu 5emij"ku i geometrij"ku "trukturu "a mje"tima vezivanja antigena( va karakteri"tike "eznatno razlikuju od več )omenuti5 za;titnički5 H#/ molekule koje "u u "vom "lučaju vi;e "lična jednadrugoj( Strukturna razlika izme<u oni5 molekula koje "u )ovezane "a )redi")oziijom i one koje djeluju

kao za;titniče le9i u + funkionalne razlike: &? )e)tidno vezivanje i nji5ov afinitetR $? interakija TN0-arova i +? molekularna "tabilno"t )ovr;ine antigent"ki5 elija(

-Lezivanje )e)tida

Ora<a mje"ta vezivanja antigena kod !0 i !1 "u veoma "lična( bje molekule "e obično )ovezuju "a )e)tidima koji "u dugi &'-$' aminoki"elina( Krajeviaminoki"elina )e)tidnog lana če"to "u utoreni u "eriju udubina"mje;teni na mje"tu vezivanja antigena koji "e nazivaju@d9e)iiA =Slika br( '?( ve "trukture "u veoma )romjenjive teone o"iguravaju odno"no odre<uju o"novu za tzv( motivvezivanja molekula( Strukture različite molekule H#/ )referiraju različite motive vezivanja koji "u kako je več rečenodetermini"ani oblikom i veličinom d9e)ia, te zbog toga moguna različite načine ulaziti u interakiju "a antigenima( Ključnideterminanti motiva vezivanja "u d9e)ii "a )ridru9enim brojevima &, , 8( Unutar H#/ molekula )ovezane "a )redi")oziijom za dijabete" ti)a *, d9e)i P& je mnogo @dubljiAza razliku od onoga koji "e nalazi na )rotektivnoj H#/ molekuli( P d9e)i igra kruijalnu ulogu kod

H#/-!0 molekula, me<utim ne igra kruijalnu ulogu u determinaiji )redi")oziije za dijabete"( U"u;tini, "trukturalna diferenijaija izme<u )rotektivni5 i @)redi")oziij"ki5A mo9e dove"ti do različitimnji5ovim mogučno"tima da "e ve9u za antigen( To mo9e utjeati na to da li e "e bole"t razviti ili )ak nee(

-*nterakija T elija

9

Slika br( ( S)eifični @d9e)iiR P&,P, P8



0azličiti TN0-arovi mogu "e vezivati u "ličnoj orijentaiji "a različiti5 H#/ molekulama( TN0 imaju manje vi;e ravnu )ovr;inu koja je )ognuta u odre<eni ugao tako da izbjegava vr5ove graniaalfa 5eliQ lana na mje"tima vezivanja antigena( /ktivaija odre<ene T elije )utem njegovree)tora je )od utiajem "trukture obje H#/ molekule i )ri"utni5 )e)tida(

-Molekularna "tabilno"t

Oeneralno, H#/-!1 molekule koje "u )ovezane "a za;titom od na"tanka dijabete"a ti)a * "u"tabilnije od elij"ke membrane oni5 koji "u )ovezani za na"tankom dijabete"a( vo mo9e na krajuuzrokovati )rodu9enom @)olu 9ivotuA )rotektivni5 !1 )e)tidni5 kom)lek"a, koji mogu utiati nana rizik od oboljevanja )ojačavajui interakiju izme<u )atogeni5 relevantni5 T elija i u konuutičui na nji5ovu aktivno"t(

4. Mo+5i e6a%i"i )ojia /LA o'e)+'e +ti$+ %a %asta%a) dijabetesa tia I

Po"toji nekoliko me5anizama koji ukazuju kako "trukturne diferenijaije izmedju )rotektivni5 i@)redi")oziij"ki5A molekula utiču na )ovečanje rizika formiranja dijabete"a ti)a *, a to "u:

-/ntigen"ko vezivanje na )eriferiji, tj( )ovr;iniR )reidi")oziij"ke H#/ molekule "e mogu dobrovezivati na )ovr;ini molekula i na kraju dove"ti do aktivaije o"re<ene autoimunog T čelij"kogodgovora, dok " druge "trane )rotektivne molekule ne mogu(

-Molekularna "tabilo"t i timu"no @bri"anjeA tj( Uklanjanje autoreaktivni5 T elijaR Protektivne H#/molekule mogu formirati "tabilne kom)lek"e "a vla"titim antigenima u timu"u, ;to dovodi do

)otenijalnog uklanjanja autoreaktivni5 T elija( Kontra"no, manje "tabiln kom)le"ki )redi")oziij"kimolekula H#/ mogu dove"ti do autoreaktivni5 T elija na )eriferiju, tj( U )eriferiju(

-Utiaj na fenoti) T elijaR Predi")oziij"ke i )rotektivne H#/ molekule mogu na drugačije načine"tu)ati u interakije "a TN0-arovima autoreaktivni5 elija utičui na nji5ov fenoti) )utem aktivaije iliinaktivaije(

10



7. 8a)'j+$a)

Ca kraju rada, o"novni zaključak do kojeg "am do;ao )i"ajui i čitajui do"tu)nu literaturu je taj da jeme5anizam na"tanka dijabete"a ti)a * ili diabetes mellitus-a veoma kom)lek"an i jo; nedovoljno i"tra9en,tj( n je i"tra9en ali jo; ne u toj mjeri u kojoj zadovoljava( /utori literatura navode tako<er mojukon"tataiju o jo; nedovoljno i"tra9enom me5anizmu, jer "e "tvarno radi o veoma kom)le"komme5anizmu na kojeg utiče ;irok dija)azon faktora, krečui "e od različiti5 vanj"ki5, )a do oni5 koji "uo)i"ani u ovome radu te "e nalaze na molekularnom, odno"no genetičkom nivou( Caravno, )ored ovogo)i"anog načina na"tanka dijabete"a ti)a * )o"toje vjerovatno jo; mnogi drugi, zbog več do"ta )utana)omenute činjenie da veliki ")ektar faktora ima "voj utiaj( - Tema ovoga rada vezana je za idio)at"ki=&/? ti) na kojeg ot)ada vi;e od 8%> "lučajeva, a njegov uzrok le9i u autoimunog inzuliniti"u

5roničnom u)alnom zbivanju u #anger5an"ovim otočiima beta "tanie gu;terača )ri čemu tzv( antitijela*N/, *//, */-$, O/! i vla"tite imunolo;ke "tanie =T-limfoiti? tako rei na)adaju i uni;tavaju "taniekoje izlučuju in"ulin(

11



9. Sa:eta)

!ijabete" ili ;eerna bole"t =lat( Diabetes mellitus? )red"tavlja 5ronični, neizlječivi "i"temat"ki )oremeajmetabolizma koji "e karakteri;e veoma velikom konentraijom, odno"no nivoom glukoze u krvi koje "e jo; "tručno naziva 5i)erglikemija( U"lovljava "e u večini "lučajeva na"ljedno, odno"no " generaije nageneraiju te na"taje zbog "manjenja "ekreije ili u"tvari "manjenog biolo;kog djelovanja 5ormonainzulina, ili u kombinaiji oba ova faktora(

0iječ dijabete" na"tale je od grčke riječi DEFGFIJEI, * riječi mellitu" koja je dodana ka"nije i u )reveduznači A"ladak(

Po"toji nekoliko različiti5 faktora koje utiču na razvoj ove bole"ti =Slika br( $?, tj( utiču na njezinu )ojavu,a me<u najbolje )oznatim "u "ljedei: genetika, gojazno"t, )retilo"t, trudnoa, lijekovi, itd(

Kako je več ")omenute, loku" *!!M& "mje;tenog na MHN =Slika br( +? kla"i gena H#/ =Humanleuote antigen? je jedan od o"novni faktora genetičnog na"lje<ivanja dijabete"a ti)a *( MHN "e )ro"tireu du9ini od +(' mb na regionu 5romo"a 2)$& i "a"toji "e od )reko $%% različiti5 gena )odijeljeni u +"ubregije, kla"a *, ** i ***(

Mnogi5 od )omenuti H#/ gena )okazuju veliku )olimorfno"t, odno"no različito"t( Molekule kla"e * i **

kodirani "a ovi5 alelni5 varijanti )okazuju veliku raznoliko"t u "vojoj trodimenzionalnoj "trukturi, )ogotovo u "vojoj regini vezivanja antigena( va karakteri"tika je veoma bitna, jer u zavi"no"ti od"trukture mje"ta vezivanja antigena, determini;e način na koji e molekula komuniirati "a ")eifičnimantigen"kim )e)tidom i ree)torom T čelija(

!irektna uloga H#/-!0 o H#/-!1 molekula u )atogenezi bole"ti )rikazana je u jednom i"tra9ivanjuH#/ tran"gen"ki5 mi;eva( 3k")re"ija 5umanog alela !0+ =!0B&%+? i ili !16 U B&% "train-u mi;eva )okazala je da induira )ojavu mnogo manje imune toleranije )rema O/!-u, odno"no )otenijalnom

autoantigenu beta elija( Kod mi;eva koji ek")rimiraju oba navedena gena dolazi do ")ontane )ojavein"uliti"a, iako )rije ni"u imali nikave naznake(

Utiaj H#/-!0 i H#/-!1 molekula na )ovečanje rizika za na"tanak dijabete"a ti)a * je vjerovatno )ovezano "a entralnom ulogom i")oljavanja antigena i aktivaijom )omoni5 T elija u imunomodgovoru organizma( va funkija je u večini "lučajeva determini"ana )reko trodimenzionalne "truktureantigent"ki mje"ta vezivanja na molekuli koji "u formirani od alfa & i beta $ domena )e)tidni5 lanaa(

12



1;. Lite#at+#a

htt#)**+++.,-ber$e&.hr*,entriaz*&ijabetes*&ijabetesti#1

htt#)**+++.n,bi.nl$.nih./ov*#ub$e&*1524539

htt#)**+++.n,bi.nl$.nih./ov*#$,*arti,les*P1187280*

htt#)**+++.bio,he$ia$e&i,a.,o$*,ontent*$olekularni$ehaniz$iinzulinskerezisten,ije

#retilostii$etaboli,ko/sin&ro$a

Noo)er, Oeoffre M( =$%%+?( Stania: Molekularni pristup( Mediin"ka naklada, 7agreb

13

http://www.cybermed.hr/centri_a_z/dijabetes/dijabetes_tip_1

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15245369

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1187280/

http://www.biochemia-medica.com/content/molekularni-mehanizmi-inzulinske-rezistencije-pretilosti-i-metabolickog-sindroma


http://www.cybermed.hr/centri_a_z/dijabetes/dijabetes_tip_1

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15245369

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1187280/



Documents

Molekularne Osnove Dijabetesa Tipa 1