Monitorización de Metotrexato - cursotdmsalamanca.es · Regímenes de Metotrexato a dosis altas La concentración umbral que es necesario alcanzar depende del tipo de célula cancerígena

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 Salamanca, 3 a 7 de Junio de 2019

Monitorización de Metotrexato

Mª Dolores Aumente Rubio

F.E.A. Servicio de Farmacia

Hospital Universitario Reina Sofía (Córdoba)

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37

Indicaciones del Metotrexato

MTX a dosis altas TDM

Leucemia Linfoblástica Aguda: 3-5g/m2 en 24 h

Linfoma no hodgkin: 1-8g/m2 en 24 o 4 h

Osteosarcoma: 12g/m2 en 4 h

MTX a dosis bajas no TDM

Enfermedades autoinmunes: artritis, psoriasis… 7.5mg/m2 vo/semanal

Enfermedad injerto contra Huesped: 10mg/m2 IM o IV/semanal

Rechazo corticoresistente: 10mg/m2 IM o IV/semanal

>500mg/m2


Mecanismo de acción del Metotrexato

Gorlick R, et al. N Engl J Med 1996; 3;335(14):1041-8.

Inhibición competitiva de la

DHFR

FH2 FH4

TMP (5) Purinas (6)

ADN ARN

Entrada de MTX en la célula: SLC19A1 (1) o endocitosis (2)

Formación de MTXPG: enzima FPGS (3)

MTX y MTXPG inhiben la DHFR (4)

Hidrólisis MTXPG: enzima FPGH (7)

Expulsión de la célula como MTX

N5-formil-FH4

(Leucovorin)


Mecanismo de acción del Ac. Folínico o leucovorin

LV compite con el MTX por el transportador RFC

Compite con la FPGS

Las celulas con exceso de LV desarrollan mecanismos de resistencia al MTX

relacionados con su transporte al interior de la célula

Howard SC, et al. The oncologist 2016; 21: 1471-1482

El LV actúa reponiendo el pool de FH4

“Una placa de Petri no es un paciente, y una línea

celular no es una célula primaria de cáncer”


Ramsey LB, et al. The oncologist 2018; 23: 52-61

Regímenes de Metotrexato a dosis altas

La concentración umbral que es necesario alcanzar depende del tipo de célula cancerígena

Aumentar el tiempo de infusión de MTX aumenta la eficacia y también la toxicidad

La combinación de MTX con otros citostáticos ,y especialmente con DXR, incrementa el riesgo

de mucositis

El efecto anticancerígeno del MTX dependen de la duración de la

exposición a una concentración umbral (régimen de dosificación)


Kager L et al. The Journal of Clinical Investigation 2005; 115 (1): 110-117.

>MTXPG >Efecto

Relación concentración plasmática y efecto

La concentración umbral de MTX que es necesario

alcanzar depende del tipo de célula leucémica

Las LAL-T acumulan significativamente menos

MTXPG que las LAL-B y por ello requieren [MTX] mas

altas para conseguir el mismo efecto citotóxco

LEUCEMIA


MTX: 1g/m2

Infusión de 24h Infusión de 4h

MTX en plasma

MTX intracelular

MTXPG intracelular

Panetta JC, et al. Plos Comput Biol 2010; 6(12):1-13

Relación tiempo de exposición y efecto

194 niños con LLA

Un tiempo de infusión mas largo produce

un mayor acumulo de MTXPG

LEUCEMIA



Acortar el tiempo de infusión (4 h vs 24 horas) reduce el efecto antileucémico

Con las infusiones de MTX de 4 horas se acumulan menos MTXPG

T-LAL acumulan menos MTXPG que B-LAL y responden peor al tratamiento

>MTX PGs >Efecto

Acumulación de MTXPG en el interior de las células

de la medula ósea

P=0.0059 P=0.049

P=0.18

P=0.038

Medida del efecto antileucémico: descenso de los

células leucémicas circulantes a los 3 días

P=0.66 P=0.038

Acortar el tiempo de infusión (4 h vs 24 horas) reduce el efecto antileucémico

Con las infusiones de MTX de 4 horas se acumulan menos MTXPG

B-LAL responden mejor al tratamiento porque acumulan mas MTXPG que T-LAL

LEUCEMIA


Individualización de la dosis de MTX

N=188 niños LAL

MTX: 1.5 g/m2 en 24h MTX: individualizado

(ABC=800M.h o Cpss=33M)

83±3% 67±4%

Margen terapéutico del MTX en LAL

Cpss= 33µM LAL- B de bajo riesgo

Cpss= 65µM LAL-T y/o LAL-B de alto riesgo

LEUCEMIA


MTX en 24 horas: SLE =93% ± 3% (n=69)

MTX en 4 horas: SLE =77% ± 5% (n=62)

R1 y R2

R3 y R4

MTX en 24 horas: SLE =96% ± 2% (n=96)

MTX en 4 horas: SLE =95% ± 2% (n=92) P=0.71

P=0.0077


1g/m2

5g/m2

364 niños con LNH

Prolongar el tiempo de exposición al MTX mejora la

eficacia del tratamiento aunque aumenta su toxicidad

La incidencia de mucositis III/IV fue significativamente mas baja

en todos los grupos

La incidencia de fallo tumoral fue 5 veces mas alta en el grupo de

4 horas en los grupos R3 y R4

LINFOMA


Relación concentración plasmática y efecto

MTX en 4h Cmax=1000 µM

MTX en 6h Cmax=700 µM 12g/m2

Graf N, et al. J Clin Oncol 1994;12:1443-51

Bacci G, et al, J Clin Oncol 1998;16(2):658-63.

AUC>4800µM.h

AUC>4800µM.h

Para mejorar la respuesta en niños con osteosarcoma se recomienda

incrementar la dosis hasta obtener un AUC> 4.000 mmol/Lhr.

AUC=3700–4800µM.h

AUC=3700–4800µM.h

OSTEOSARCOMA



1g/m2en 36 horas ≠ 1g/m2en 24 horas

Simulations of MTXPG1-7 accumulation after MTX 2 g/m2 infused over 4 hours.

Simulations indicating that 2 g/m2 of MTX infused over 4 hours would achieve leukemia cell

MTXPG1-7 accumulation comparable to 1 g/m2 infused over 24 hours

1g/m2en 24 h ~ 2g/m2en 4 h

1g/m2en 4 h

Mikkelsen TB, et al. J Clin Oncol 2011; 29:1771-1778



Rescate con Ac.Folínico o Leucovorin (LV)

El objetivo de la TDM es que todos los pacientes reciban el

rescate adecuado con LV para prevenir la toxicidad severa.


Inicio?

Dosis?

Fin?

Iniciar el rescate lo mas tarde posible

Administrar la dosis mínima de LV

Suspender el LV cuando ya no sea necesario

Rescate estándar


No sobrerrescatar !!!

Rescate con Ac. Folínico


Relación dosis de Ac. Folínico y respuesta

High LV dose is related to

higher risk for relapse.

N=445 niños con LAL

MTX :5g/m2 en 24h MTX: 8g/m2 en 24h

HR y VHR SR y IR

Doubling of the LV dose

increased the relapse risk

by 22%

Administrar la menor dosis de LV

que sea capaz de evitar la toxicidad


St. Jude Children’s Research Hospital 15mg/m2 (5 dosis) 42,48,54,60,66h (stop <0.1µMl)

BFM group

15mg/m2 (3 dosis) 42,48,54h (stop <0.25µM)

<1

Rescate con Ac. Folínico (MTX en infusión de 24 horas)

La [MTX] asociada con toxicidad: C42h>1 µM

C42h<1µM rescate estándar

Inicio LV a las 42 h

¡¡¡Si el rescate adecuado se retrasa mas

de 42h la citotoxicidad del MTX puede

ser irreversible!!!!

MTX=5g/m2 en 24 horas


C24h<10µM rescate estándar

Methotrexate-Leucovorin Guidelines for St Jude OS2008

MTX=12g/m2 en 4 horas

Rescate con Ac. Folínico (MTX en infusión 4 horas)

Inicio LV a las 30h

http://bvsms.saude.gov.br/.../farmacocinetica_do_metotrexato_kristine_crews.pdf

15mg/m2 (6 dosis) de 30 a 66h (stop <0.1µM)

La [MTX] asociada con toxicidad: C24h>10 µM


MTX en 24 horas: 36h o 42 h

MTX en 4 horas: 24h o 30 h Inicio?

Dosis?

Fin?

15 mg/m2

<0.1, 0.2 o 0.25µM

El MTX es citotóxico hasta 0.05µM

LV

Cuándo suspender el rescate

Rescate estándar


Ante la mínima sospecha de un “tercer espacio”,

prolongar la monitorización de MTX unos días más.

[MTX]=0.72µM

[MTX] indetectable

C42h=0.5 µM

Niña con LAL

MTX=1.625g/m2 en 24h

Reinician LV: 100mg/m2/6h

Cuándo suspender el rescate

Evolución de la [MTX] en un

paciente con derrame pleural


• Mielosupresión

• Mucositis intestinal

• Neurotoxicidad

• Hepatoxicidad

• Insuficiencia renal

• Hiperhidratación (3L/m2 /día)

• Alcalinización de la orina: pH ≥7

Si pH urinario <7 +3-7mEq NaHCO3

Si pH urinario >8 -3-7mEq NaHCO3

Toxicidad del Metotrexato

Identificación precoz (primeras 24-36h) de los

pacientes con retraso en la eliminación del MTX

0

100

200

300

400

0 50 100 150

TIEMPO (h)

MTX (microM

) Aumentar el rescate a tiempo

Estrategia de TDM

C42h>1µM

C24h > 10μM

Monitorización del Metotrexato


Estimación Bayesiana

MTX: 5 g/m2 en infusión de 24 horas

Estrategia de TDM


MTX: 1.5 g/m2 en infusión de 24 horas

si edad >55 años: 0.5 g/m2

15mg/m2 IV

Para 5g/m2

Si C24h> 150µM

Toxicidad: C42h>1 µM

¡¡¡ 30mg/m2/6h IV

Estrategia de TDM


Julio 2007

Si C24h> 150µM

5g/m2 en 24h

53 años–Linfoma MALT

Noviembre 2008

Agosto 2013

3g/m2 en 24h

7 años–LAL pre-B común

2g/m2 en 24h

22 años– Linfoma T/NK

Estrategia de TDM


Caso2: METOTREXATO: 8.5g (5g/m2 en 24h)

53 años – Linfoma MALT

C23h=277.64µM

C36h=58.55µM

C42h=39.44µM

4.08 0.94 0.15

15mg/m2/6h

500mg/m2/3h

500mg/m2/6h

175mg/m2/6h

80mg/m2/6h

50mg/m2/6h

30mg/m2/6h

15mg/m2/6h 15mg/m2/12h

Stop LV: 300 h

(12 días)

Crs=2.68mg/dl (0.9mg/dl al alta)

NO Mucositis

AST/ALT=51/119 (gradoI) Toxicidad

C2h=72µM

C12h=135µM

Crs=0.8 Crs=2.54 Crs=0.9 Crs=2.68

0.13 0.22 0.12 0.54 0.38 0.24 0.21 0.23

Noviembre 2008


72µM

135µM

95µM

125µM

Aumento de Hidratación a 3.5L/m2

278µM

119µM

C42h=39.44µM !!!

C42h=1.15 µM

Stop LV: 300 h

(12 días)

Stop LV: 84 h

(3.5 días)

Ciclo A: 5g/m2 (8500mg) Ciclo B: 5g/m2 (8500mg)

2º ciclo

Caso 2: METOTREXATO: 8.5g (5g/m2 en 24h)

53 años – Linfoma MALT

Ideas clave: Se puede evitar la intoxicación si antes de finalizar la infusión aplicamos

medidas correctoras

Conc iniciales altas no causan toxicidad si el rescate se aumenta a tiempo

Cuando hay una eliminación lenta se debe valorar cuando la conc

descenderá <0.05µM antes de suspender rescate


Extracción de muestras:

2, 12, 23, 36, 42, 61 horas

2 h (20:00)

12 h (6:00)

23 h (17:00)

36 h (6:00)

42 h (12:00)

MTX en 24 horas

18:00 60 h (6:00)

Predicción de C42h

Corregir rescate con LV

Estrategia de TDM


Estrategia de TDM

La velocidad de infusión se ajustó

en un 61% de los ciclos para

mantener una Cpss de 65 µM±15µM.


49 niños (6 meses-17 años), 209 ciclos

Modelo PK poblacional en LAL

Estrategia de TDM


Modelos PK poblacionales en osteosarcoma

Estrategia de TDM


Extracción de muestras:

4 , 8, 18, 24, 44 horas

MTX en 4 horas

4 h (16:00)

8 h (20:00)

19 h (7:00) 12:00 24 h (12:00)

Predicción de C24h

Corregir rescate con LV

42 h (06:00)

Estrategia de TDM



Intoxicación severa por Metotrexato:

Uso de la Glucarpidasa


Incrementar la dosis de Ac folínico

Favorecer la eliminación de MTX

Diuresis forzada alcalina (diuresis de 0.5-10ml/min). 90%

Aumentar hidratación 4.5L/m2/día

Mantener ph 7 hasta MTX 0,2 M

Interrupción del ciclo enterohepático. 10-30%

Carbón activo: 50g+25g/4-6h (niños 1g/kg max:50g)

Colestiramina: 4g/6h (niños 240mg/kg/día en 3-4 dosis)

Hemodiálisis de alto flujo o TRRC (HFVVC o HDFVVC). 75% (42-94%)

Inactivar el metotrexate: Carboxipeptidasa. 97% (73-99%) (Glucarpidase o voraxaze)

Intoxicación severa por Metotrexato

Medidas correctoras


Mecanismo de acción de la glucarpidasa (GPDG2)

Eliminación

hepática


Solo metaboliza MTX circulante

se debe continuar con la misma dosis de LV

que se estaba administrando antes de la CPDG2

durante 48 horas mas

Interfiere con el LV: Intervalo de 2-4h entre LV y

la CPDG2

Podría reducir la competición entre el MTX y el

LV por el acceso intracelular y favorecer así la

entrada de LV en la célula

LV GPDG2 LV

2 horas 4 horas


Precio 2 viales=42500 €

Disponibilidad de glucarpidasa

Medicamento no comercializado en España. La gestión se debe realizar a través de la aplicación de

“Medicamentos en situaciones especiales” de la AEMPS. Se suministra por Clinigen groups a través del

portal “cliniport”. Teléfono 800 600 217. En urgencias a partir de las 18:00h al +44 07741 242858

2 viales=2000UI

Dosis: 50UI/kg IV (>40kg, 4 viales)


Aprobada por la FDA el 17/01/2012

Indicaciones de la glucarpidasa

Si C> 1µM

=

Si C48h> 10µM

¿Qué dicen los protocolos?


Pinedo HM et al. Cancer Research 1976; 36:4418-4424

Evans WE, Shentag JJ, Jusko WJ. Applied pharmacokinetics. Principles of

therapeutic Drug Monitoring. 3ª ed. Vancouver: Applied Therapeutic Inc. 1992.

C42h>100 µM???

Qué [MTX] no se puede rescatar solo con LV

C42h=50-100 µM 500mg/m2/3h

Diagrama de Bleyer (1989)


Si Tinf=4h C24h>50µM

Si Tinf=24h C36h>30 µM

C42h>10 µM

C48h>5 µM

Criterios de alerta para el uso de glucarpidasa

Criterio de uso de Glucarpidasa (GPDG2)



HURS



7 años/37 kg – LLA pre-Bcomún

julio 2007

C1h=59.38µM

C6h=65.28µM

C36h=60.12µM

C23h=133.18µM

C42h=49.46µM

C60h=21.88µM

C85h=9.32µM C90h=3.36µM

15mg/m2/6h

500mg/m2/3h

500mg/m2/6h

200mg/m2/6h

C131h=0.79µM

0..66µM

100mg/m2/6h

Día 0 Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Día 5 Día 6 Día 7 Día 8 Día 9 Día 10

Hidratación 125m/h 125m/h 160ml/h 150ml/h 150ml/h 150ml/h 150ml/h 150ml/h 150ml/h 100ml/h 100ml/h

PH urinario 7.5,6,7 7,6,7 7,6,7.5 7.5,7,7 7,5,-,7.5 7.5,7,7 6.5,8,7 7.5,-,- -,7,- 8,-,8 7.5,-,7.5

0.25M 0.15µM

30g/m2/6h

0.04µM

88h glucarpidasa =1850 UI

Crs=3.8 mg/dl (0.7mg/dl al alta)

NO Mucositis

Enzimas hepaticas normales Toxicidad

Stop LV: 256 h

(11 días)

Carbón activo

Resincolestiramina

Crs=0.3 Crs=2.3 Crs=3.8 Crs=0.7


Ciclos siguientes

1º ciclo: C42h=49.56 µM !!!

3º ciclo: C42h=1.11 µM

2º ciclo: C42h=0.99 µM

Valor tóxico : C42h>1µM

(Fin LV=256h)

(Fin LV=84h)

(Fin LV=60h)


7 años/37 kg – LLA pre-Bcomún

¿Tengo que reducir la dosis de MTX

en los ciclos siguientes?


Caso 3: METOTREXATO 4g (2g/m2 en 24h)

22 años varon – Linfoma T/NK tipo nasal

C14h=104.4µM

15mg/m2/6h

C36h=51.32µM

C42h=44.21µM

C60h=15.71µM

C85h=4.15µM C110h=0.98µM

C132h=0.34µM C168h=0.14µM

75mg/m2

500mg/m2/6h

250mg/m2/6h

30mg/m2/6h

15mg/m2/6h

Stop LV:170 h

(7 días)

Filicol 3g/6h

Día 0 Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Día 5 Día 6 Día 7

Hidratación 168 ml/h

(4000ml)

84 ml/h

(2000ml)

126 ml/h

(3000ml)

126 ml/h

(3000ml)

168 ml/h

(4000ml)

168 ml/h

(4000ml)

105 ml/h

(2500ml)

84 ml/h

(2000ml)

pH urinario 6.5 / 6 / 7 6.5 / 6.5 / - 7.5 / 7 / 7 7 / 7 / 7 6 / 7 / 7 7 / 7 / 6 7 / 7 / 7 8 /

Agosto 2013

Crs=0.8

AST=467 UI

ALT=911 UI Crs=2.5 Crs=3.2 Crs=2.22


3.2mg/dl

3819 UI

1779 UI

Mucositis III-IV Melenas

L=30

Crs=0.74mg/dl

EXITUS día 11

Caso 3: METOTREXATO 4g (2g/m2 en 24h)

22 años varon – Linfoma T/NK tipo nasal

Día 5 Día 7

2.22mg/dl

3.4mg/dl

ALT=467 UI

864 UI ALT=911 UI

606 UI C42h=44.21µM

C110h=0.98µM C168h=0.14µM


Eficacia y seguridad de la glucarpidasa

¿Puede evitar la glucarpidasa la

muerte por intoxicación con MTX?


DAMPA : T1/2=9-12h [DAMPA] <1µM a los 4 días

CPDG2: T1/2=5.8 h [CPDG2] se elimina en 8 horas

CPDG2 y DAMPA muestran reactividad cruzada con el MTX determinado por inmunoensayos

Interferencia de los inmunoensayos con la glucarpidasa

Christensen AM, et al. Cancer 2012; 118(17):4321-4320 Ramsey LB, et al. The oncologist 2018; 23: 52-61


0.54 µM

“rebote”

Rebote de la [MTX] tras la glucarpidasa

La conc de MTX desciende un 95% a los 15 min, pero

luego asciende al 3º-4º día (fenomeno de rebote)

N=156 pacientes

con glucarpidasa

Determinación por HPLC


Tiempo en eliminar el MTX tras la glucarpidasa

LLA/LNH: 5g/m2 en 24h

344 horas (245-497)

(10-20días)

Tiempo en completar la excreción del MTX

Osteosarcoma: 8-12g/m2 en 4h

407 horas (295-763.2)

(12-32días)


glucarpidasa

Antes de

las 42h 4º día

C36h>100µM ALARMA!!!

C12h TDM

C42h


Uso de la glucarpidasa


Indicaciones de la glucarpidasa

La glucarpidasa ha pasado a ocupar un lugar destacado en el

tratamiento y en la prevención de la lesión renal aguda inducida por

MTX, porque se debe evitar administrar dosis altas de LV

innecesarias, ya que el LV es una vitamina de almacenamiento, y

un rescate excesivo podría interferir con la eficacia del MTX en el

siguiente ciclo

No sobrepasar las 42 horas con [MTX]>100µM

C42h>10 µM

TDM


Extracción de muestras: 24 y 48 horas

Si C24h>150µM: 36 y 42 horas

y luego cada 12 horas hasta 0.25µM

24 h

36 h

42 h 48 h

Si C24h> 150µM

Cpss o CL relación con eficacia ???

Consideraciones finales

Protocolos grupo Pethema

Extracción de muestras: 2, 12, 23, 36, 42, 60… horas

2 h 12 h 23 h

36 h

42 h 18:00

60 h

Protocolos HURS

Predicción de C42h para corregir

el rescate con LV a tiempo

Cpss

Mejorar la estrategia de monitorización (TDM)


“Lo cierto siempre es penúltimo”, porque lo último nunca lo sabremos, y

siempre será una opción personal, con riesgo de estar equivocada”

José Aumente, 1991

¡ Muchas gracias!

Monitorización del Metotrexato

“Estudiar el fenómeno de la enfermedad sin libros es navegar un mar

inexplorado, mientras que estudiar en libros sin pacientes, ni siquiera es

asomarse al mar “

Mikkelsen TB, et al. J Clin Oncol 2011: 3494-3495

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