TUBERCULOSIS MULTIDROGO RESITENTES (TB-MDR)

INTRODUCCIÓN

En la actualidad a nivel mundial se observa un incremento de la TB farmacorresistente,

siendo tuberculosis multirresistente (MDR TB) el marcador de la problemática que cuenta con

indicadores precisos. La tuberculosis multirresistente (MDR TB) se define como tuberculosis

(TB) causada por Mycobacterium tuberculosis resistente a isoniazida y rifampicina,

medicamentos de primera línea más importantes para el tratamiento de la enfermedad. En

presencia de MDR TB, las tasas de fracaso de los esquemas estandarizados de tratamiento

que utiliza el Programa Nacional de Control de Tuberculosis y en general todos los programas

nacionales de tuberculosis, son altas lo cual pone en riesgo, a nivel individual, la vida de

quien padece TB y, a nivel poblacional, el control efectivo de la enfermedad. Aunque la MDR

TB es un problema relativamente reciente, el número de pacientes está aumentando

significativamente y en forma progresiva, constituyéndose en un verdadero problema de salud

pública a nivel mundial. Se estima que cada año aparecen cerca de 500.000 casos nuevos de

MDR TB en el mundo, lo que representa alrededor del 5% de todos los casos nuevos. El

estudio nacional de vigilancia de la resistencia a fármacos antituberculosos, realizado durante

los años 2004 y 2005, mostró una prevalencia de MDR TB, en enfermos no tratados, de

2.38% (IC 95%: 1.58 – 3.57)5. Los resultados de este estudio demuestran que la MDR TB en

el país presenta una ligera tendencia al aumento con respecto a los estudios anteriores,

aunque no fue estadísticamente significativo, puede tener valor epidemiológico y constituye

una seria amenaza para el control de tuberculosis. Dado que en condiciones de un

tratamiento apropiado la generación de mutantes resistentes naturales puede considerarse

excepcional, la gran mayoría de las veces la selección de cepas resistentes se origina por la

exposición de M. tuberculosis a los medicamentos en condiciones de esquemas de

tratamiento inapropiados, falta de supervisión estricta de la administración de los

medicamentos y dificultad de acceso a los servicios de salud y al tratamiento que favorecen la

irregularidad en la toma de los medicamentos y el abandono .

GENERALIDADES

La tuberculosis (TB) es una enfermedad infectocontagiosa causada por bacterias

pertenecientes al complejo Mycobacterium tuberculosis. La TB es una enfermedad confinada

regularmente a los pulmones y se transmite por gotas microscópicas en aerosoles, generados

cuando una persona enferma habla, tose o estornuda. Actualmente se sabe que la

micobacteria ha afinando sus mecanismos de supervivencia y generado diversos mecanismos

de resistencia a los antibióticos. En 2009, la Organización Mundial de la Salud (OMS) reportó

9 millones de casos nuevos y 2 millones de defunciones mundialmente. Los cinco países con

el número más alto de casos de TB MDR son China, India, la Federación Rusa, Sudáfrica e

Indonesia. Con un total de 261,362 casos, China, India y la Federación Rusa concentran casi

las dos terceras partes de los estimados globales de la carga por TB MDR. La OMS estima

que del número de muertes totales atribuibles a la TB, los casos resistentes a antibióticos

rondan 10%. Hoy en día la tuberculosis es un grave problema de salud pública mundial.

Otra causa, que aparece descrita en la literatura como causa de resistencia, es la presencia

de cavitaciones, las cuales constituyen un reservorio de micobacterias, difícil y a veces

imposible de tratar, sin acudir a opciones diferentes al manejo farmacológico. Esto obliga a

que en los pacientes en donde se diagnostica tuberculosis y se encuentran cavitaciones,

antes de iniciar cualquier tratamiento, se planee un seguimiento mucho más estricto de la

respuesta clínica y microbiológica. La emergencia de la MDR TB representa, más que la

ausencia de programas nacionales de tuberculosis, su mala implementación o un pobre

cumplimiento de las actividades de los programas. Por otra parte, la tuberculosis

extensivamente resistente a fármacos (XDR TB), definida como la TB causada por

Mycobacterium tuberculosis resistente a isoniazida, rifampicina (MDR TB), fluoroquinolona y

al menos uno de los medicamentos inyectables de segunda línea (amikacina, kanamicina o

capreomicina), aunque menos frecuente que la MDR TB, también es una condición creciente

que representa un problema terapéutico complejo y se acompaña de una mortalidad alta.

SITUACIÓN EPIDEMIOLÓGICA DE TB FARMACORRESISTENTE

La MDR y XDR TB, así como otras farmacorresistencias constituyen un problema de salud

pública en el mundo. Se presentan datos epidemiológicos puntuales sobre la situación

mundial y nacional con base en los cuales se sustentan las actividades de diagnóstico,

tratamiento y prevención presentadas por los lineamientos.

SITUACIÓN MUNDIAL:

Durante el año 2008 se estimaba que había 440 000 (intervalo, 390 000-510 000) casos de

tuberculosis multirresistente (MDR TB) emergentes en todo el mundo y 150.000 muertes. Sin

embargo, fueron realmente notificados aproximadamente el 12% a nivel mundial durante el

año 2009.

Se estimo que en 2009, 3.3% de los casos nuevos de tuberculosis tendrían MDRTB, en el

2010. Las figuras 1 y 2 muestran la distribución mundial de MDR TB en casos nuevos y antes

tratados, el cuarto informe mundial de vigilancia de la resistencia a fármacos antituberculosis

notificó las tasas más altas MDR TB, con picos de hasta 28% en los casos nuevos de

tuberculosis en algunos lugares de la antigua Unión Soviética.

TUBERCULOSIS MULTIRRESISTENTE (MDR TB)

¿Qué es la tuberculosis?

La tuberculosis o TB, como se conoce en inglés, es una enfermedad causada por bacterias

que se propagan de una persona a otra a través del aire. La tuberculosis generalmente afecta

los pulmones, pero también puede afectar otras partes del cuerpo, como el cerebro, los

riñones o la columna vertebral. En la mayoría de los casos, la tuberculosis se puede tratar; sin

embargo, una persona enferma de tuberculosis puede morir si no recibe el tratamiento

adecuado.

¿Qué es la tuberculosis multirresistente (MDR TB)?

La tuberculosis multirresistente (MDR TB, por sus siglas en inglés) es causada por un

organismo resistente a por lo menos dos medicamentos, la isoniazida y la rifampina, que son

los más poderosos para el tratamiento de esa enfermedad. Estos medicamentos se usan para

tratar a todas las personas enfermas de tuberculosis.

¿Qué es la tuberculosis extremadamente resistente (XDR TB)?

La tuberculosis extremadamente resistente (XDR TB, por sus siglas en inglés) es un tipo de

tuberculosis MDR relativamente poco común. La tuberculosis XDR se define como una

tuberculosis resistente a la isoniacida y a la rifampicina, así como a todas las fluoroquinolonas

y a por lo menos uno de tres medicamentos inyectables de segunda línea (p.ej., amicacina,

kanamicina o capreomicina).

Debido a que la tuberculosis XDR es resistente a los medicamentos más poderosos para el

tratamiento de la tuberculosis, las opciones de tratamiento para los pacientes con esta

enfermedad son mucho menos eficaces.

La tuberculosis XDR es motivo de preocupación particular para personas con la infección por

VIH y otras afecciones que debilitan el sistema inmunitario. Estas personas tienen más

probabilidad de enfermarse de tuberculosis después de adquirir la infección y un mayor riesgo

de morir de la enfermedad.

¿Cómo se propaga la tuberculosis?

La tuberculosis sensible a los medicamentos y la tuberculosis MDR se transmiten de la misma

manera. Cuando una persona enferma de tuberculosis pulmonar o de la garganta tose,

estornuda, habla o canta, los microbios de la tuberculosis se liberan en el aire y pueden

permanecer ahí durante varias horas, dependiendo del ambiente. Las personas que respiran

el aire que contiene los microbios de la tuberculosis pueden infectarse.

La tuberculosis no se propaga por:

Darle la mano a alguien,

Compartir alimentos o bebidas,

Tocar la ropa de cama o los inodoros,

Compartir cepillos de dientes y

Besar

¿Cómo ocurre la resistencia a los medicamentos?

La resistencia a los medicamentos contra la tuberculosis puede ocurrir cuando estos fármacos

se administran o se usan en forma incorrecta, como por ejemplo, cuando los pacientes no

completan su tratamiento; cuando los proveedores de atención médica prescriben en forma

equivocada el tratamiento, la dosis o la duración del mismo; cuando no hay una disponibilidad

permanente de medicamentos o si los medicamentos son de mala calidad.

¿Quién corre riesgo de contraer tuberculosis MDR?

La resistencia a los medicamentos es más común en las personas que:

No toman sus medicamentos para la tuberculosis en forma regular

No toman todos sus medicamentos para la tuberculosis según las indicaciones de su

médico o enfermera

Vuelven a tener la enfermedad de tuberculosis después de haber tomado los

medicamentos para tratarla

Provienen de regiones del mundo donde la tuberculosis resistente a los medicamentos

es frecuente

Han estado con alguien que padece de tuberculosis resistente a los medicamentos

¿Cómo se puede prevenir la tuberculosis MDR?

Lo más importante que una persona puede hacer para prevenir la propagación de la

tuberculosis MDR es tomar todos sus medicamentos exactamente de acuerdo a las

indicaciones del proveedor de atención médica. No se debe dejar de tomar ninguna dosis y no

se debe suspender el tratamiento sin que se haya completado. Los pacientes deben notificar

a sus proveedores de atención médica si tienen problemas para tomar sus medicamentos. Si

tienen pensado viajar, deben hablar con sus proveedores de atención médica y asegurarse de

llevar suficientes medicamentos para todo el viaje.

Los proveedores de atención médica pueden colaborar en la prevención de la tuberculosis

MDR mediante el diagnóstico rápido de los casos, el seguimiento de las directrices

recomendadas para el tratamiento, la vigilancia de la respuesta de los pacientes al

tratamiento y la verificación de que el tratamiento se haya completado.

Otra forma de prevenir el contagio de la tuberculosis MDR es evitar la exposición a los

pacientes que se sabe tienen este tipo de tuberculosis en espacios cerrados o con una alta

concentración de personas, como los hospitales, las prisiones o los albergues para personas

sin hogar. Si usted trabaja en hospitales o centros de atención médica que atienden a

pacientes con tuberculosis, debe consultar con expertos en control de infecciones o en salud

ocupacional. Pregunte cuáles son los procedimientos administrativos y ambientales para

prevenir la exposición a la tuberculosis. Una vez implementados estos controles se pueden

adoptar otras medidas, como el uso de equipos individuales de protección respiratoria.

¿Hay alguna vacuna para prevenir la tuberculosis?

Sí.  Existe una vacuna contra la tuberculosis llamada bacilo de Calmette-Guérin (BCG). Esta

vacuna se utiliza en algunos países para prevenir las formas graves de tuberculosis en niños.

Sin embargo, en los Estados Unidos generalmente no se recomienda la BCG debido a su

limitada eficacia para prevenir la tuberculosis en general.

¿Qué se debe hacer si cree haber estado expuesto a alguien enfermo de tuberculosis?

Si se cree haber estado expuesto a una persona con la enfermedad de tuberculosis, se debe

consultar a su médico o departamento de salud local para que le hagan una prueba cutánea

de la tuberculina o un análisis de sangre para detectar la infección de tuberculosis. Informar

al médico o a la enfermera cuándo estuvo con esa persona.

¿Cuáles son los síntomas de la enfermedad de tuberculosis?

Los síntomas generales de la enfermedad de tuberculosis incluyen malestar o debilidad,

pérdida de peso, fiebre y sudores nocturnos. Los síntomas de la enfermedad de tuberculosis

en los pulmones también pueden incluir tos, dolor en el pecho y tos con sangre. Los síntomas

de la enfermedad en otras partes del cuerpo dependen del área afectada. Si se tiene estos

síntomas, se debe comunicar con su médico o departamento de salud local.

TUBERCULOSIS RESISTENTE A ANTIBIÓTICOS

La OMS estima que más de 1.3 millones de personas están afectadas por casos de TB MDR

(TB MDR, por sus siglas en inglés, multidrug resistant) causada por Mycobacterium

tuberculosis resistentes a la isoniazida y la rifampicina, lo cual representa un reto por que

comúnmente los fármacos de segunda línea utilizados son poco eficaces y muy tóxico. En

2004 había aproximadamente 424,203 casos de tuberculosis MDR en el mundo, de los cuales

181,408 correspondían a casos con historia previa de tratamiento (representando poco más

de 4%). En ese mismo periodo hubo 116,000 muertes por tuberculosis MDR. En 2006 la

OMS definió a la TB XDR como aquel caso producido por una cepa M. tuberculosis con

resistencia demostrada por lo menos a: isoniazida, rifampicina, fluoroquinolonas, y al menos

un agente inyectable (amikacina, capreomicina, kanamicina), que ha llevado a una situación

más complicada para el tratamiento de la enfermedad, siendo menos exitoso.

Esta forma de tuberculosis se asoció con una alta tasa de mortalidad, particularmente las

personas que presentan una coinfección con VIH. Se estima que más de 50,000 casos de TB

XDR surgen globalmente cada año como resultado de una mala adhesión al régimen

terapéutico. Recientemente, en 2010, la OMS reportó al menos un caso de TB XDR en 58

países. Actualmente, se desconoce la prevalencia de casos TB XDR en gran parte del

mundo. Otra preocupación internacional es el fenómeno Pre- XDR TB, que se define como

aislados de cepas resistentes a isoniazida y rifampicina (TB MDR) también a una

fluoroquinolona (FQ) o a un inyectable de segunda línea; pero no a ambos.

Los pre- TB XDR han sido reportados en California, Filipinas y China. Más recientemente, se

ha descrito una nueva forma de tuberculosis denominada totalmente resistente a los

medicamentos (TDR); se define como aislados de M. tuberculosis resistentes a todos los

fármacos de primera línea y segunda línea que constituye una grave amenaza para el control

mundial de la tuberculosis.

Debido a la mayor accesibilidad a los medicamentos antituberculosos, y en algunas ocasiones

al uso incorrecto de los tratamientos, la situación de la farmacorresistencia ha cambiado

dramáticamente.

La base de la resistencia de las micobacterias es la selección de mutantes con resistencia

innata a los medicamentos antituberculosos existentes. La aparición de estas cepas

resistentes puede deberse a tres mecanismos: conversión de cepas silvestres susceptibles

durante el tratamiento (resistencia adquirida), incremento del desarrollo de la resistencia en

cepas resistentes a drogas debido a una quimioterapia errática (resistencia amplificada) y

transmisión de cepas mutantes a personas susceptibles, produciendo casos nuevos o

recaídas de tuberculosis resistente (resistencia transmitida). Investigaciones recientes revelan

que cuando se presenta una sobreexpresión de bombas de eflujo se desarrolla una

resistencia a dos o más antibióticos (multidrogoresistencia) y las terapias a infecciones XDR

se convierten en una problemática. Algunos de los factores más importantes sobre el

surgimiento de la forma de tuberculosis XDR se debe a la mala gestión de casos de

tuberculosis que se trataron de manera no efectiva, y promovieron la aparición de estas

cepas, las cuales, en un principio, se pensó no era posible curar. Podemos encontrar una

descripción sobre los factores del surgimiento de resistencia a fármacos en TB

esquematizado en la figura:

Figura 2. Factores de resistencia a la TB. Elaborada a partir de Babu, 2012.45

DIAGNÓSTICO

Se enfoca en:

1. La detección de casos de MDR TB

2. las pruebas y condiciones de laboratorio necesarias para una confirmación apropiada

y confiable

3. las responsabilidades por niveles de atención y referencia frente al diagnóstico de TB

farmacorresistente.

DETECCIÓN DE CASOS

El proceso de diagnóstico de MDR TB y de XDR TB, visto epidemiológicamente como

detección de casos, consta de dos fases:

Sospecha

Factores de riesgo

Presentación clínica

Confirmación bacteriológica

Sospecha:

Se establece frente a cualquier condición epidemiológica, clínica o bacteriológica que

determine un mayor riesgo de tener o desarrollar una TB farmacorresistente. Estas

condiciones se deben enfrentar como factores de riesgo1-4 individuales (adquisición

de resistencia después de iniciar tratamiento antituberculoso) o poblacionales

(infección por M. tuberculosis ya resistente).

Confirmación:

La confirmación de la resistencia de M. tuberculosis a los fármacos antituberculosos

es bacteriológica para lo cual se debe realizar cultivo y pruebas de sensibilidad a

fármacos antituberculosos a muestras de esputo o secreciones, líquidos orgánicos,

biopsias, de acuerdo con el órgano comprometido, con técnicas estandarizadas y bajo

estrictos controles de calidad. La tamización de resistencia mediante metodologías

rápidas, puede acelerar de manera significativa el diagnóstico de MDR TB, lo cual

tiene un gran impacto benéfico individual (menor probabilidad de fracaso, ampliación

de resistencia y mortalidad) y epidemiológico (menor probabilidad de transmisión).

Existe una red de laboratorios integrada con capacidad para el diagnóstico y control de

tratamiento por baciloscopia, cultivo y que garantiza la realización de PSF.

PRUEBAS Y CONDICIONES DE LABORATORIO

Baciloscopia y Cultivo

Los laboratorios tienen estandarizados el diagnóstico y control al tratamiento; la

baciloscopia mediante la coloración de Ziehl-Neelsen y el cultivo en el medio de Ogawa,

métodos de fácil implementación, que requieren baja complejidad técnica y de bajo costo. La

baciloscopía no permite hacer el diagnóstico de resistencia, sin embargo, es el examen más

importante para evaluar la evolución de la repuesta clínica al tratamiento, se debe realizar

cada dos meses durante el tratamiento con esquema de categoría I.

Se debe realizar solicitar cultivo, tipificación y PSF, cuando la baciloscopía de positiva al

segundo, cuarto o sexto mes de tratamiento.

SEGUIMIENTO Y CONTROL POR BACILOSCOPÍA Y CULTIVO DEL PACIENTE:

- Paciente con MDR –XDR TB en tratamiento:

El cultivo y la baciloscopía de esputo se deben realizar mensualmente, hasta la conversión

bacteriológica, definida como cultivos negativos consecutivos, mínimo dos realizados con 30

días de intervalo. Posterior a esta conversión, se realizarán controles por cultivo de manera

bimensual y se continuará con la realización de la baciloscopía mensual hasta el término del

tratamiento.

PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO RÁPIDO DE RESISTENCIA

Dado el impacto clínico individual (diagnóstico precoz y terapia apropiada) y epidemiológico

(control de la transmisión) significativo, se vienen desarrollando pruebas bacteriológicas y

moleculares de diagnóstico rápido de resistencia.

Se estandarizó los métodos de Bactec MGIT 960 y nitrato reductasa, que permiten reducir el

tiempo de resultado de las pruebas; el de nitrato reductasa se emplea como tamización para

detectar resistencia a Isoniazida y Rifampicina, se obtienen resultados de 10 a 14 días y

siempre se realiza la confirmación del patrón de resistencia mediante los métodos

tradicionales.

TRATAMIENTO

La isoniazida (H) y la rifampicina (R) son los medicamentos más efectivos para el tratamiento

de la TB. Es esperable que la resistencia simultánea a ellos dos (multidrogorresistencia -

MDR) repercuta negativamente en el resultado de los esquemas básicos de tratamiento para

la TB que contienen únicamente uno o dos medicamentos adicionales a H y R1.

Aproximadamente el 50.6% de los pacientes que tienen un fracaso con el esquema de

Categoría I (esquema básico para pacientes nuevos con TB) tienen una TB MDR3 ; los

países con tasas de MDR inicial (pacientes que no han recibido tratamiento anti TB)

superiores al 3% tienen mayor frecuencia de fracasos y recaídas con los esquemas de

Categoría I frente a los que tienen tasas de MDR inferiores a 3%1 . La escasa investigación

en nuevos medicamentos para la TB ha contribuido a que no se cuente con opciones más

efectivas y el inventario de medicamentos útiles contra la TB siga siendo muy limitado. El

paciente que fracasa con un esquema de tratamiento para TB y requiere nuevos esquemas

prácticamente está enfrentándose a su última oportunidad de curación. De allí la importancia,

del enfoque y el manejo apropiados del paciente con sospecha o confirmación de TB

farmacorresistente. Este manejo debe realizarse por personal entrenado en el manejo de la

TB farmacorresistente. El caso con sospecha o confirmación de farmacorresistencia debe ser

consultado en forma escrita y contener los documentos requeridos por el comité.

DEFINICIONES SOBRE ESTRATEGIAS Y CATEGORÍAS DE TRATAMIENTO:

Tratamiento empírico:

Esquema diseñado de acuerdo con la historia detallada de los medicamentos

antituberculosos recibidos en tratamientos previos, los datos nacionales o locales de vigilancia

de resistencia a medicamentos y en ausencia de resultados de PSF. Este esquema puede

ajustarse una vez se tienen los resultados de las PSF, adquiriendo un carácter de tratamiento

individualizado.

Tratamiento estandarizado:

Esquema establecido con base en los datos nacionales o locales de vigilancia de resistencia

a medicamentos para ser utilizado, en ausencia de PSF, en grupos o categorías de pacientes

que tienen algunas características en común. Deben solicitarse PSF y, en algunos casos,

podrá requerirse un ajuste del esquema de acuerdo con éstas.

Tratamiento individualizado:

Esquema diseñado con base en la historia detallada de los medicamentos antituberculosos

recibidos en tratamientos previos y los resultados de las PSF disponibles.

Categorías de tratamiento:

Recomendadas por la OMS, se establecen por agrupación diagnóstica de los pacientes.

Estas categorías fueron definidas para establecer unos parámetros generales para

seleccionar esquemas de tratamiento basados en una clasificación de ingreso (entrada) de

los pacientes. Sin embargo, cada país podría adoptar esta categorización acorde para su

situación.

TERAPIAS ACTUALES PARA TRATAR LA TUBERCULOSIS SUSCEPTIBLE A

ANTIBIÓTICOS Y MDR

La OMS ha recomendado un régimen de tratamiento estandarizado para casos TB MDR y

XDR (Cuadro 1), la eficacia de esta estrategia ha sido confirmada por algunos reportes. Este

régimen se encuentra en la categoría 4 y ha sido denominado como TAES-Plus, que

comprende la administración de seis fármacos durante 6-9 meses en una fase intensiva

(kanamicina, levofloxacina, etionamida, ciclocerina, pirazinamida y etambutol) y cuatro

fármacos (levofloxacina, etionamida, ciclocerina, pirazinamida y etambutol) durante 18 meses.

Si alguno de estos bactericidas no son bien tolerados se sustituye por el ácido P-

aminosalicílico (PAS). Los agentes inyectables deben darse por un mínimo de seis meses y la

duración del tratamiento completo es en un mínimo de 18 meses, llegando a la conversión

del esputo. Actualmente, los fármacos que han sido clasificados por la OMS como grupo 5

incluyen a la clofazimina, linezolida, amoxicilina/clavulanato, carbapenemas, tiocetazona,

claritromicina. No son recomendados para uso rutinario de un tratamiento de resistencia TB

MDR por su eficacia poco clara.

En algunas ocasiones la cirugía es necesaria para eliminar la fuente de infección en casos de

TB resistente a antibióticos. La decisión de realizar la cirugía reseccional debe tomarse en

forma conjunta con un experto en el tratamiento de TB farmacorresistente, considerando el

grado de farmacorresistencia, la enfermedad cavernosa focal y la capacidad del paciente de

tolerar la cirugía. La mayoría de los pacientes que son sometidos a cirugía reseccional tienen

una enfermedad cavernosa focal evidente y las opciones de tratamiento son muy limitadas. La

cirugía es recomendada en caso de que el paciente continúe con cultivos positivos después

de cuatro a seis meses de tratamiento y ha presentado altos niveles de farmacorresistencia.

Después de una resección pulmonar exitosa, el paciente debe completar la totalidad del

tratamiento. La cirugía no permite acortar la duración del tratamiento en ningún caso de

tuberculosis pulmonar o extrapulmonar (susceptible o farmacorresistente).

APARICIÓN DE LA TB XDR

En 2005, en Tugela Ferry KwaZulu-Natal, provincia de Sudáfrica, surgió un brote de

tuberculosis XDR asociado con VIH. De 221 casos de tuberculosis MDR identificados durante

un periodo de 14 meses en esta comunidad aislada, 53 (23%) eran también resistentes a

kanamicina y ciprofloxacina.

La mitad de los pacientes eran casos nuevos de TB. De los 53 casos de TB XDR todos

resultaron positivos a VIH. La tasa de mortalidad entre los 53 pacientes fue impactante: 52

(98%) de los pacientes murieron unas semanas después de la recolección de esputo inicial.

Se llegó a la conclusión que la causa principal de la epidemia fue debida a la propagación

nosocomial con una atención insuficiente a las medidas de control de infecciones en el

pasado.

A principios de 2008 la tuberculosis XDR ya se había reportado en 45 países. Entre 1993 y

2006 fueron identificados 49 casos de tuberculosis XDR en Estados Unidos, involucrando

nueve de sus estados y la ciudad de Nueva York. Durante el mismo periodo, en California, de

entre 425 casos de tuberculosis MDR con reporte de susceptibilidad, 19 (4.5%) fueron XDR y

77 (18%) fueron pre-XDR.

FUNDAMENTO FARMACOLÓGICO PARA EL DISEÑO DE UN ESQUEMA DE

TRATAMIENTO PARA TUBERCULOSIS MULTIDROGORRESISTENTE:

El cuadro presenta algunas premisas para la construcción de esquemas de tratamiento para

la TB MDR.

La información sobre la cual se sustentan estas premisas es escasa y no tiene un fundamento

epidemiológico sólido. Puede ampliarse en las revisiones originales.

Esquematiza los pasos para la adición de medicamentos y la construcción de posibles

esquemas individualizados.

AGRUPACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS

ESQUEMAS DE TRATAMIENTO

Premisas generales

Dado que estos lineamientos recomienda que TODOS los pacientes con sospecha de TB

MDR, Factores de riesgo alto para TB farmacorresistente (grado de sospecha alto), tengan

PSF, TODOS los esquemas serán finalmente individualizados.

Sin embargo, al inicio de la terapia, la mayoría de los pacientes con sospecha de MDR TB no

tendrá las PSF disponibles. Si el grado de sospecha de TB farmacorresistente es alto o hay

sospecha de MDR TB en presencia de enfermedad tuberculosa severa, iniciar el esquema

estandarizado de categoría IV propuestos adelante y luego individualizarlo de acuerdo con las

PSF y la correlación clínica.

Si el grado de sospecha no es alto y la enfermedad tuberculosa no es severa, el paciente

puede iniciar un esquema de categoría I que posteriormente se individualiza de acuerdo con

las PSF.

En la práctica se identifican tres grupos de pacientes:

Pacientes con sospecha de TB Farmacorresistente a quienes se deberá solicitar PSF

pero no se cuenta con ellas para diseñar un esquema de tratamiento. Si el grado de

sospecha de TB farmacorresistente es alto o la enfermedad es severa, iniciar el

esquema estandarizado que posteriormente se individualiza de acuerdo con las PSF.

Pacientes con PSF disponibles al inicio de la terapia diseñar un esquema

individualizado de acuerdo con las premisas presentadas en el cuadro anterior.

Pacientes con fracaso, recaída o reingreso con bacteriología positiva después de un

esquema de categoría IV diseñar un esquema empírico que se individualiza de

acuerdo con las PSF de primera y segunda línea a través de comité.

ATENCION INTEGRAL DEL PACIENTE FARMACORRESISTENTE

La integralidad de la atención del paciente farmacorresistente implica la articulación de un

equipo multidisciplinario de profesionales sensibilizados que con adecuados procesos de

referencia - contrareferencia y una articulación con aseguradores y responsables del

programa de control de tuberculosis del nivel municipal y departamental consideren al

paciente un individuo bio-psico-social. Evaluación inicial, indicaciones de hospitalización y

monitoreo.

EVALUACIÓN INICIAL

El paciente con sospecha de TB farmacorresistente requiere:

Historia clínica pormenorizada (Tipo de paciente y de tuberculosis, énfasis en

comorbilidades y tratamiento anti TB recibido: medicamentos, dosis, tiempos de

duración, adherencia a la administración, resultados de la terapia, reacciones

adversas, complicaciones, hospitalizaciones y tratamiento quirúrgico).

Contactos registrados y posibles casos farmacorresistentes.

Examen físico y condición actual

Baciloscopia, cultivo y PSF

Responsabilidad:

Cualquier Nivel de Atención – (incluido Nivel I)

Si el nivel de sospecha de farmacorresistencia es alto o hay sospecha de MDR TB en

presencia de enfermedad tuberculosa severa que justifique el inicio de tratamiento

estandarizado de categoría IV u otro esquema de manejo de TB farmacorresistente, se

requiere:

Referencia del caso a grupos ó Profesionales entrenados en el manejo de TB

farmacorresistente.

Historia clínica pormenorizada (Tipo de paciente y de tuberculosis, énfasis en

comorbilidades y tratamiento anti TB recibido: medicamentos, dosis, tiempos de

duración, adherencia a la administración, resultados de la terapia, reacciones

adversas, complicaciones, hospitalizaciones y tratamiento quirúrgico).

Examen físico completo Baciloscopia, cultivo y

Radiografía de tórax

Cuadro hemático, glicemia, creatinina, parcial de orina

Pruebas de función hepática Resultado de serología VIH (previa consejería y

consentimiento)

Prueba de embarazo en caso de mujeres en edad reproductiva

MANEJO CLÍNICO DE LA TB XDR

Existen reportes de la eficacia clínica de la combinación de meropenem y ácido clavulánico

más dos o tres fármacos de segunda línea en seis pacientes portadores de cepas TB XDR,

obteniendo resultados alentadores de este tratamiento. Los pacientes fueron dados de alta

después de tres esputos consecutivos negativos. In vitro, se ha demostrado que tiene una alta

actividad bactericida la combinación de meropenem y ácido clavulánico contra cepas TB

XDR, matando las micobacterias en 14 días.

En un estudio realizado por Tasneen se demostró en un modelo murino de TB XDR, que la

combinación de TMC 207 más pirazinamida y moxifloxacina era más efectiva que la

combinación de otro régimen terapéutico (TMC-207, PA-824, moxifloxacina, rifapentina y

pirazinamida). Esto abre expectativas para realizar evaluaciones clínicas en seres humanos

para verificar su efectividad en entornos controlados de inicio.

Existe evidencia in vitro y datos farmacológicos que sugieren que la linezolida (un antibiótico

de la clase de las oxazolidinonas) es eficaz en el tratamiento de infecciones por

micobacterias, incluyendo casos de TB XDR.27 Se realizó un metaanálisis sobre la eficacia,

seguridad y tolerabilidad de la linezolida, seleccionándose 12 casos clínicos. Basándose en la

evidencia de que una dosis de 600 mg al día puede disminuir la ocurrencia de efectos

adversos, sin comprometer la eficacia según datos comunicados en un estudio realizado por

el grupo de investigación de Alffenaar. La linezolida se ha confirmado como agente activo en

varios reportes, pero este medicamento se asocia con índices altos de neuropatía periférica

que no siempre es completamente reversible, y con neuritis óptica que es usualmente

reversible.

Por otro lado, la tioridazina se utilizó como tratamiento en 12 pacientes TB XDR en Buenos

Aires, donde los pacientes presentaron cultivo de esputo y examen directo negativo; fueron

tratados con un esquema donde se incluía linezolida, moxifloxacina y tioridazina; nueve

pacientes cumplieron criterios de curación. Además, en un estudio realizado en Mumbai,

India, también utilizaron tioridazina para tratar casos de TB XDR, demostrándose la

efectividad del fármaco contra la TB XDR in vivo, con toda probabilidad la tioridazina puede

ser utilizada en infecciones TB TDR. Se sabe que las fenotiazinas inhiben los procesos de

señalización de calcio y como consecuencia se ve afectado el proceso de la posfagocitosis.

Se tiene evidencia documentada de que las fenotiazinas inhiben los sistemas de bombas de

eflujo de las micobacterias. Se ha demostrado que la tioridazina inhibe la expresión de genes

que codifican para las bombas de eflujo de M. tuberculosis.

Recientemente se ha observado que la isoniazida induce la expresión de los genes mmpL7,

efpA y mmr, entre otros, en M. tubercolosis.

ANTIBIÓTICO BLANCO DOSISFASE DE

DESARROLLOREFERENCIA

Meropenem/Ac

clavulánico IV-lactamasa, transpetidasa Meropenem 2g

Clavulanato 500mg/125Fase clínica 25,40

TMC-207Sub unidad C de la sintasa

Adenosin trifosfato400mg Pre - clínica 40

Linezolida

Oral23S rRNA 300-600 Fase clínica 41

Clofazimina

OralMembrana 100mg Fase clínica 42

CPZEN45 23S rRNA XDR-MIC9,07M Pre – clínica 38

PNU-100480 DFS-desconocido 600 mg Fase clínica 41

Disulfiram

(DSF) y (DDC)

Dietilditiocarbamato

Oral

DDC -anhidrasa (-CAs) 40-160 mg/kg Pre - clínica 43

En estudios clínicos se demostró que en el tratamiento con clofazimina más de 60% de los

pacientes fueron curados contra TB XDR. El uso prolongado de la clofazimina tiende a

concentrarse en piel, órganos y tejido adiposo; a pesar de su acumulación es bien tolerada.

Trabajos recientes sugieren que la tiocetazona inhibe la ciclopropanación durante la

biosíntesis de ácidos micólicos ha sido empleado en los casos difíciles de XDR. No obstante,

en pacientes con VIH puede causar reacciones de hipersensibilidad severa poniendo en

peligro la vida.

Aún en fase de investigación clínica I, la PNU-100480 (sulezolida) clasificada dentro de las

oxazolidinonas, ha demostrado actividad bactericida para el tratamiento de las formas TB

XDR en combinación con otros fármacos. La molécula CPZEN45, descrita por primera vez en

2003, es un compuesto producido por algunas especies de Streptomyces que ha demostrado

actividad contra TB XDR en modelo murino. Aislados clínicos de TB M/XDR fueron evaluados

in vitro con disulfiram (DSF) y dietilditiocarbamato (DDC) ambos exhibieron una potente

actividad antituberculosa y una actividad bactericida ex vivo e in vivo. Por lo tanto, el DSF

puede ser una alternativa viable para las formas más complicadas de tratar la tuberculosis.39

Diversos agentes nuevos están siendo estudiados en la actualidad y prometen ser una buena

alternativa para el tratamiento de la TB farmacorresistente.

Se presenta un resumen de los tratamientos exitosos contra TB XDR en el cuadro 2. Una

relación de costos aproximados de antibióticos, en sus formas genéricas, se muestra en el

cuadro 3, el cual nos da una idea de la carga que supone a los pacientes y al Sector Salud la

enfermedad en su carácter de resistente a antibióticos, cuando ésta puede ser tratada

TUBERCULOSIS EXTENSIVAMENTE-RESISTENTE (TB XDR):

PRIMER CASO PERUANO DE TRATAMIENTO EXITOSO CON LINEZOLID-

MOXIFLOXACINA-TIORIDAZINA

Autor: Pecho Silva, Samuel. Médico Neumólogo

Servicio de Neumología - Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins – Red Asistencial Rebagliati - EsSalud

DECLARACIÓN DE FINANCIAMIENTO Y DE CONFLICTO DE INTERÉS

Financiamiento: Autofinanciado

Conflicto de Interés: No existen conflictos de interés

RESUMEN

En Julio del 2010, una paciente de 38 años fue diagnosticada de tuberculosis (TB) pulmonar,

un año después, se convertiría en la primera en el Perú en recibir un esquema de tratamiento

basado en un nuevo núcleo básico de tratamiento para TB Extensivamente-Resistente (XDR):

Linezolid, Tioridazina y Moxifloxacino. Había recibido de manera consecutiva esquema I,

Esquema Empírico y Esquema Individualizado fracasando consecutivamente a cada uno de

ellos sin conseguir en ningún momento la negativización del cultivo de esputo y ampliado su

patrón de resistencia TB XDR. Pero, luego de tan solo 2 meses de tratamiento con este nuevo

esquema, presentó de manera continua baciloscopía negativa y cultivo negativo del esputo, a

la fecha lleva 16 meses de tratamiento con evolución favorable y con un buen pronóstico.

Describo aquí la experiencia de haber llevado su tratamiento en el Hospital Nacional Edgardo

Rebagliati Martins (HNERM), en Lima-Perú.

INTRODUCCIÓN:

El Perú, cuarto lugar de la región, en lo que respecta a número de casos de Tuberculosis (TB)

por año, concentra en Lima al 89% de los casos de TB XDR. El tratamiento actual es

inadecuado y los resultados son significativamente sombríos y desalentadores comparados

con el tratamiento para los casos de tuberculosis sensible.

En el Perú, el éxito del tratamiento “individualizado” para TB XDR pero con los mismos

medicamentos que reciben los pacientes con TB MDR es de tan solo 21.1% con 50% de

fallecidos.

En el HNERM hemos atendido 11 casos de TB XDR hasta Noviembre del 2012. Hasta

diciembre del 2010, 7 de estos casos fracasaron y fallecieron. 4 casos han ingresado a

tratamiento a partir de enero del 2011, 3 son considerados fracasos al tratamiento

convencional y persisten con cultivo positivo de esputo.

El linezolid se usa para tratar tuberculosis MDR y XDR. Un reciente metaanálisis encontró que

el 92.5% de los pacientes con TB XDR convertían el esputo y que 93.5% presentaban cultivo

negativo con un tiempo promedio de 43.5 y 61 días respectivamente. El 81.8% de estos

pacientes fueron exitosamente tratados aunque se presentaron eventos adversos en 58.9%

de ellos (1). La tioridazina como tratamiento para TB XDR ha sido probada con éxito,

habiendo demostrado actividad in-vivo e in-vitro frente al Mycobacterium tuberculosis (11). El

linezolid, el imipenem y la tioridazina se encuentran incluidos en el Grupo 5 de medicamentos

recomendados para el tratamiento de la Tuberculosis de la OMS y además desde julio del

2010 han sido incluidos en el capítulo de tratamiento de la Norma Técnica de Salud para el

Control de la Tuberculosis del Perú.

Reporte de Caso:

Es una paciente mujer natural y procedente de Lima. Nacida el 05.08.72. Trabajó por 2 años

en limpieza en el HNERM. Inició tratamiento esquema I con Bk 2+ en esputo el 10.07.10. Sus

controles fueron BK positivo en los meses 1, 2 y 2½. Atendida en el HNERM el 17.09.10 por

resultados de la Prueba de Sensibilidad (PS) MODS del 10.07.10 con resistencia (Re) a

Isoniacida (H) y Rifampicina (R) diagnosticada de Tuberculosis Multidrogoresistente Primaria

(MDR). El día 24.09.10 en Junta Médica (JM) se decide iniciar esquema empírico con

Etambutol (E), Pirazinamida (Z), Kanamicina (Km), Ciprofloxacino (Cpx), Etionamida (Eto),

Cicloserina (Cs) y Amoxicilina/ácido clavulánico (Amx/Clv). Inició el tratamiento el 29.09.10

con bk directo y cultivo positivo y Cultivos positivo de los meses 1 al 6. Fue calificada de

fracaso. El 26.02.11 el caso es presentado a JM para reevaluación del tratamiento al contarse

con persistencia de cultivo positivo y los resultados de las siguientes PS: 1) PS del laboratorio

de la DISA del 08.07.10 con Re a H-R-Z-S (estreptomicina) y Sensible (Se) a E y 2) PS del

laboratorio del HNERM del 06.07.10 con Re a H-R-S-Z-E-Km y Se a Cpx (TB preXDR). Se

acuerda nuevo tratamiento Individualizado con E, Capreomicina (Cm), Moxifloxacino (Mfx),

Cs, Eto y Amx/Clv. Iniciándolo el 16.03.11 con bk directo y cultivo positivo en esputo. Recibe

este tratamiento hasta el 18.07.11.

Presenta cultivos positivos del mes 1 a 4, además presentó deterioro clínico y

radiológico/tomográfico. Calificada como nuevo fracaso. El caso se presenta a JM el 21.05.11

al contarse con el resultado de la PS del 18.02.11 del laboratorio del HNERM con Re a H-R-

E-Z-S-Cpx-Km-Cs-Cm y sólo Se a Amk (amikacina). Diagnosticada ahora de TB

Extremadamente-Resistente (XDR) por lo que se acuerda un nuevo esquema individualizado

con Amk, PAS, Mfx, Eto, Linezolid (Lzd), Imipenem (Imp) y Tioridazina (Tio). El 03.07.11 se

hospitaliza en el HNERM con peso de 56Kg, IMC de 21.3 Kg/m2, leve disnea y tos pero

hemodinámicamente estable.

El 25.07.11 se inicia el nuevo esquema de tratamiento con Amk, Mfx, Cs, Imp, Lzd, Eto, PAS.

Se adiciona piridoxina 150 mg/día. El 26.08.11 se coloca un Catéter Port (BardPort

Implantable Port with Groshong Catheter) para la administración endovenosa (EV) prolongada

de Amk, Imp y Lzd. Este Tratamiento se modifica el 27.08.11 suspendiéndose Eto por ser

resistente y se adiciona Tio al tratamiento. El 24.10.11 se suspende Imp por ser resistente. El

06.10.11 se realiza lobectomía superior izquierda sin complicaciones. Se le realizó un test de

marcha en 6 minutos: recorrió 540 metros sin desaturación. No se realizó espirometría.

La muestra de esputo del 08.08.11 se envió al CDC And Prevention–National Center for

HIV/AIDS, Viral Hepatitis, STD and TB prevention– Division of Tuberculosis Elimination–

Mycobacteriology Laboratory Branch–Reference Laboratory y al Texas Department of State

Health Services-Texas Center for Infectious Diseased–TB Laboratory obteniéndose los

siguientes resultados Re a H, R, rifabutina, E, Z, S, Ofloxacino, Cpx, Eto, Km, Amx/Clv, Imp y

Se a Mfx, Lzd, Amk, Cm, PAS. El resultado completo de las PS se observa en la Tabla N° 1.

Recibió 1200 mg de Lzd EV por 6 meses y luego 600 mg/día, en el mes 9 de tratamiento

recibe 600 mg vía oral (VO). No presentó ninguna reacción adversa de tipo hematológico. A

partir del mes 5 de tratamiento la paciente refiere adormecimiento en el miembro inferior

derecho, una electromiografía de aguja mostró polineuropatía axional sensitivo-motora con

denervación mínima en el peroneo común derecho, surales, gemelos internos e intrínsecos de

pie derecho, músculos tibial anterior y semitendinoso derecho. Por lo que se decide la

reducción de la dosis diaria del Lzd sin suspensión y se aumenta la dosis de piridoxina a 200

mg al día y se adiciona hidroxicobalamina. Hay una mejoría de los síntomas luego de un mes.

Recibió 1000 mg/día de Amk EV durante 7 meses, diario por 5 meses y 3 veces por semana

los siguientes 2 meses. Al quinto mes manifiesta tinnitus y mareos. La audiometría reveló

hipoacusia leve neurosensorial. Fue suspendida en el mes 7. La Tio se administró según el

siguiente protocolo: 25 mg/día por 14 días, 50 mg/día por 7 días, 75 mg/día por 7 días, 100

mg/día por 7 días, 200 mg/día hasta la actualidad. No se detectó ninguna alteración en el

ritmo cardiaco, no hubo síntomas cardiovasculares y no se evidenció prolongación del

intervalo QT. Actualmente la paciente está asintomática, pesa 67 Kg, IMC: 23.6 Kg/m2. Con

16 meses de tratamiento sigue recibiendo Mfx, Cs, Tio, PAS y Lzd. La evolución

Baciloscópica y de Cultivos se aprecia en la Tabla N° 2

Se le realizó Hemograma de manera semanal durante los 3 primeros meses y luego de

manera mensual. Perfil hepático de manera mensual. Perfil Renal y bioquímico de manera

mensual. Electrocardiograma cada semana el primer mes, cada quince días por 3 meses y

luego mensual. HTLV 1-2: negativo. Ac VIH 1-2 + Ag p24: 0.07 (No reactivo). Set de Hepatitis

B-C: No reactivo.

Prueba de Embarazo en sangre y orina: negativo.

Hemoglobina glicosilada antes del inicio del tratamiento y cada 3 meses.

Perfil Tiroideo normal. VDRL: No reactivo.

Las imágenes de tomografías se aprecian en las Figuras N°1-4

La paciente fue evaluada por las siguientes especialidades: Cardiología, Neurología,

Psiquiatría, Endocrinología, Hematología, Ginecología, Otorrinolaringología y cirugía de tórax

y cardiovascular mediante protocolo previamente establecido.

DISCUSIÓN:

Este es un caso de TB MDR primaria con resistencia amplia considerándosele pre-XDR

primaria que luego de 2 tratamientos fallidos para MDR amplifica resistencia para convertirse

en XDR corroborado por los resultados de las pruebas de sensibilidad de Perú y de Estados

Unidos. La paciente había fracasado de manera consecutiva al Esquema I, al esquema

empírico y a un primer esquema Individualizado sin lograr negativizar el cultivo con progresión

de las lesiones pulmonares y con la presencia de síntomas respiratorios. Su pronóstico era

sombrío si no se realizaba un cambio completo en el tratamiento.

El uso de un nuevo tratamiento basado en linezolid y tioridazina, junto con amikacina y

moxifloxacino y al cual se le agregaron medicamentos a los cuales la bacteria aún era

sensible como PAS y Cs consiguió la mejoría clínica y la negativización sostenida del cultivo

de esputo desde el segundo mes de tratamiento.

Las reacciones adversas observadas fueron la neuropatía periférica ocasionada por el uso de

altas dosis de linezolid, en grado leve y que al momento, con la disminución de la dosis, los

síntomas han remitido en un 90% y la hipoacusia neurosensorial en grado leve (recibió Km,

Cm y Amk). No se presentaron reacciones adversas hematológicas ni tampoco reacciones

adversas cardiacas.

Este es el primer caso en el Perú de TB XDR que logra una negativización sotenida del cultivo

de esputo luego de haber fracasado a los tratamientos convencionales previos, es la primera

paciente en Perú que cuenta con confirmación fenotípica de la sensibilidad a linezolid y

moxifloxacino, por lo que recibe un verdadero tratamiento Individualizado y finalmente, es la

primera paciente peruana que viene recibiendo de manera continua 16 meses de Linezolid y

Tioridazina con excelentes resultados y mínimas reacciones adversas. Se espera la curación

definitiva de la paciente al cabo de 24 meses de tratamiento. Este caso, sirve de base para el

uso de estos medicamentos en aquellos casos correctamente seleccionados y bajo una

estricta supervisión, con apoyo multidisciplinario y en un ámbito inicialmente hospitalario.

CONCLUSIONES

Cuando recién surgió a la luz pública la TB XDR, asociada a más de 90% de mortalidad

de las personas infectadas, el panorama para los afectados con TB MDR no

correctamente manejados en su terapia de antibióticos lucía muy comprometido.

Desde hace pocos años, se han ganando evidencias de que no todos los pacientes con

tuberculosis XDR mueren, pero la alta mortalidad está relacionada con la coinfección con

VIH. Para todos los pacientes con tuberculosis XDR, el riesgo de muerte aumentaba

porque las opciones de tratamiento eran sumamente limitadas y se basaban en esquemas

regularmente menos efectivos, altamente tóxicos, de mayor duración y costosos.

Las mutaciones que conllevan a M. tuberculosis farmacorresistente ocurren espontánea e

independientemente.

La pequeña población de mutantes resistentes inherentes son fácilmente tratados con los

esquemas apropiados con más de un medicamento.

El tratamiento incorrecto de la TB o el tratamiento inadvertido con un solo medicamento

permiten la proliferación y consecuente importancia clínica de las poblaciones resistentes

a los medicamentos.

Las cepas de Mycobacterium tuberculosis que son resistentes a la mayoría de los

medicamentos antituberculosos existentes constituyen una amenaza mundial de salud

pública. Así, hay una necesidad urgente de programas y mejora de la infraestructura de

laboratorios y una gran necesidad de los gobiernos para que tomen estos temas en serio,

especialmente a la luz de la actual recesión económica mundial.

Todos los casos de tuberculosis, incluyendo formas XDR pueden ser tratados si los

medicamentos antituberculosos disponibles se utilizan racionalmente.

Hay varios factores que deben considerarse al momento de elegir el fármaco adecuado,

incluyendo: disponibilidad del fármaco, perfil de resistencia del paciente, costo del fármaco

y posibilidad de efectos adversos tóxicos.

REFERENCIAS

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www.salud.gob.mx/docprog/estrategia_2/tuberculosis.pdf

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