mucosal.pdf

7/26/2019 mucosal.pdf

1/27

87[ Blok 6 Imunitas & Infeksi ]|[ 1stChapter ]|[ Editor : Fia ]STOVAMESIS

[Mucosal Immune System]

Ga usah pake basa basi, langsung aja kita belajar tentang mucosal imune!!Slain juga ngirit kertas ngirit waktu juga to! Letsgo...

Assalamualaikum Wr. Wb

Sebagai pengantar materi ini kenapa dalam judul materi ini ditambah kata gut yangberarti usus??? System imun mucosa ini artinya system imun di semua bagian tubuh yang dilapisimukosa jadi selain di tractus digestivus (saluran pencernaan) juga disepanjang saluranpenafasan, saluran urogenitalis dan juga organ-organ yang dilapisi mukosa misal: di bolamata, bagian dalam rongga telinga. Sehingga sebagai basic knowledge ketika membahassystem imun di bola mata atau di rongga telinga adalah system imun mukosa.

Balik lagi ke pertanyaan awal Knapa gut?? Nanti bakalan liat dipenjelesan selanjutnyabahwa dibandingkan dengan bagian mukosa yang lain maka pada bagian usus terutama usushalus itu yang terbesar sehingga dapat dikatakan yang menjadi sentrum atau pusat imunmucosa itu ternyata di usus kita. Oleh karena itu setiap kajian mengenai system imun mukosa

menggunakan contoh usus karena paling besar dan lengkap; sehingga pola mengenai aspekimunitasnya aspek interaksi sel-selnya dapat digunakan sebagai contoh.

Pada materi ini juga akan dibicarakan implikasinya terhadap vaksin mukosa, karenaSelma ini yang kita kenal dan banyak dilakukan adalah imunisasi atau vaksinasi parenteraljadi disuntikkan apakah itu intra muskuler, subkutanius, dsb kecuali poliomeritis yang dilakukanper oral. Namun sekarang para ahli dokter anak mengatakan poliomyelitis juga akan dicarijalan lain yaitu parenteral (dengan suntikan). Nanti dalam materi ini kita akan tau bahwaternyata yang ideal dan tidak interefennsif untuk kepentingan massal itu lebih mudah karenatidak perlu pakai jarum suntik dan sebagainya. Namun, kenapa sampai sekarang jarangdilakukan karena kendalanya cukup besar yaitu ketika dilakukan vaksin peroral harusmentargetkan tempat/ sasaran yang tepat; padahal letaknya itu jauh yaitu pada usus halus.Sehingga apabila menggunakan peroral maka perjalanan vaksin yang notabene itu adalahprotein bisa rusak dalam perjalanan, masuk traktus digestivus mengalami digesti oleh enzim-enzim disepanjang saluran pencernaan mulai dari rongga mulut sehingga sampai padatempatnya itu mungkin sudah mengalami perubahan (tidak lagi bersifat imunogenik).

Masih ingat bahwa respon imun merupakan akibat vaksinasi akan timbul kaloantigennya atau vaksin itu bersifat imunogenik, kalau imunogenisitasnya turun/rendah makadaya untuk memacu respon tentunya akan rendah juga. Nah inilah yang menjadi salah satualasan. Ok, ini tadi sebagai pendahuluan.

Selasa, 5 Mei 2010Prof. Marsetyawan HNE Soesatyo


2/27



General Scope of Immunology

Mucosal Surfaces of the BodyComprises approx. 400 m2(adulthood)Continuously exposed to environmental antigens, including dietary antigensMucosal infections are still prevalentEquipped with an unique mucosal defense system

Permukaan Mukosa pada Tubuh1.

Kurang lebih 400 m2 , ini merupakan fakta apabila permukaan mukosa itudibentangkan maka sangat luas apabila dibandingkan dengan permukaan kulit kita.

2.

Secara terus menerus terpapar oleh antigen dari lingkungan, termasuk dietary antigen.Semua saluran-saluran yang ada di dalam tubuh kita (visceral) yang pasti jugamempunyai hubungan dengan dunia luar misalnya saluran pencernaan setiap kalimakan pasti akan bertemu dengan benda-benda dari luar ataupun ketika bernafasmungkin ada benda asing yang tertelan dan masuk ke saluran cerna. Hal ini artinya

permukaan mukosa itu selalu terpapar dengan antigen dari lingkungan. Dan termasukjuga antigen-antigen yang ada di dalam protein makanan ini lebih penting lagi setiapsaat kita mengkonsumsi apapun yang mengandung protein itu bisa (bisa disini berartibisa ya bisa juga tidak) berperan sebagai antigen. Bagaimana sikap usus kitamenghadapi antigen dari protein makanan?? Nah ini ada suatu cerita khusus dimanasystem imun mukosa kita itu tidak menolak, tidak mengadakan respon, tidakmenanggapi terhadap antigen makanan sebab akan berbahaya apabila dietaryantigen (antigen makanan/protein makanan) itu kita tolak atau kita respon; sehinggakita lebih bersikap toleran atau lebih lengkapnya toleransi oral (karena makan itukankita masukkan per oral) .


3/27



3.

Infeksi mucosa masih sangat dominan. butir ketiga ini sangat penting karenasebenarnya ilmu tentang imunologi mukosa ini menyangkut infeksi yang masih sangattinggi di Negara berkembang salah satunya Indonesia dan infeksi ini menyangkutpermukaan mukosa. Misalnya saja diare yang ada pada permukaan usus, infeksisaluran nafas, infeksi-infeksi pada anak balita pada upper respiratory tract; ini semuamasih sangat dominan/prevalent tidak jarang menimbulkan kematian. Sehingga

pemahaman atau kajian kita mengenai immunology mukosa apakah itu pada ususataupun saluran penafasan itu sangat penting. Kemudian saluran reproduksi misalnyainfeksi HPV (human papiloma virus) yang sangat gemar menginfeksi saluran reproduksiperempuan terutama pada serviks uteri dan HPV ini dekat sekali hubungannya dengankanker pada leher rahim, menjadi catatan atau bahan utama bagi para peneliti yangtertarik pada bidang kanker atau tumor terutama pada saluran reproduksi wanita. Inihanya menujukkan bahwa kajian imunitas mukosa memiliki cakupan yang luas (kayakyang telah disebutkan dipembukaan tadi) dan ternyata juga ada suatu konsep umummengenai ilmu ketahanan mucosa yang menyangkut hal yang diluar usus.

4.

Dilengkapi dengan system ketahanan mukosa yang unik. Dapat dikatakan system imunmukosa itu terlepas atau tersendiri atau tidak tergantung dari system imun kita yangsifatnya sistemik. Selama ini kita belajar tentang immunology kalo inginmengetahui/mengkaji system imun seseorang itu diambil serum/plasma darahnya laludikaji dan diidentifikasi ada apa di situ, hal ini mewakili kondisi imunitas di seluruh tubuhkita. Akan tetapi system imun yang sifatnya local itu ada ditempat tertentu misalnya diusus, bronchus, paru, dll sehingga harus dipelajari secara local juga. Sistem imun mukosaini lebih bersifat local, jadi apabila ingin mengetahui system imun mucasa ini langsungditempat dimana kita ingin mengkaji berbeda dengan system imun sistemik yangberada dalam darah. Sebagai contoh (ini yang hubungannya dengan penyakit)kebetulan pada kasus kebidanan ada kasus yang namanya endometriosis (merupakan

suatu tumor yang tumbuh diluar rahim, justru tumbuh pada cavum peritoneum/ronggaperut) lalu kita bisa mengkaji bagaimana respon tubuh imun perempuan yang menderitaendometriosis tidak harus melihat darah (karena letaknya terlalu jauh) nah lalu kitamengkaji dengan melihat respon imun di ronga peritoneum. Caranya misalnya cairandari peritoneum diambil lalu dikaji bagaimana aktivitas selnya terkait dengnendometriosis. Jadi sekali lagi imunitas mucosa itu lebih bersifat local, jadi apabiladitanya harus menjelaskan respon imun pada TBC, nah memang bisa juga mengambilsampel darah dan mengamati apa yang terjadi didalam sel darah orang yang terkenaTBC lalu dikaji aspek imunologinya. Namun, apakah tidak lebih baik apabila yangdikaji itu cairan dari bronchus yang dekat dengan paru jadi menurut para klinisi bisa

mengambil BAL (bronchus alveolar lavage) yaitu cairan dari bronchus bisa diambildengan cara branchioscopi, endoscopi, maupun tracheocopi. Jadi kembali lagi intinyaadalah kajian mengenai imunitas local pada bagian masing-masing yang dilapisimucosa. Selain itu system imun lapisan pada bola mata juga termasuk system imunmucosa, jadi pada kelenjar air mata (glandula lacrimal) system imunnya bersifatspesifik. Poin ke empat ini lebih menekankan ada suatu peralatan khusus jika terjadikelainan pada suatu tempat dengan system imun mukosa.

Skarang blajar mengenai sejarah sedikit yaa. Pada suatu saat ditemukan

antibody spesifik pada feces (misalnya karena infeksi kuman shigella) sehingga orang

berfikir kok ada imunitas yang besifat local (Cuma ada di feces aja) sedangkan


4/27



antibody yang bersifat sistemik belum muncul (baru setelah 1 bulan baru muncul

didalam darah). Nah berarti ada suatu mekanisme pembentukan system imun yang

bersifat local. Lalu yang kedua ada yang menemukan didalam air ludah (kelenjar

saliva) ditemukan suatu struktur immunoglobulin yang berbeda dalam darah. Padahal

namanya sama-sama IgA nah sekarang orang mengetahui bahwa struktur itulah yang

memang dominan pada permukaan mucosa dan tidak dijumpai pada darah. Sehingga

disebut immunoglobulin A secretory (IgA S) yang ditemukan dipermukaan mucosa dansekresi kelenjar (termasuk kelenjar lacrimal, saliva, dll). Nah ini yang menjadi suatu awal

orang mempelajari lebih dalam mengenai imunitas yang khusus pada daerah-daerah

mukosa. Ini lah yang menjadi dasar perkembangan immunology mukosa, dan juga

menyebabkan mengapa textbook mengenai immunology mucosa tersendiri walaupun

tetap terkait dengan system immunologi secara umum.

Two distinct lymphoid organs

1.

Primary lymphoid organsbone marrow

fetal liver

thymus

bursa of Fabricius2.

Secondary lymphoid organs

peripheral lymph nodes

spleen

mucosa-associated lymphoid tissues (MALT) (jaringan limfoid pada mucosa)

nah biar lebih paham mari kita pelajari organ limfoid sekunder khususnya MALT (jaringanlimfoid pada mukosa)MALT

GALT, gut-assoc. lymphoid tissue. Ini yang pertama kali diketahui yaitu pada usus danjuga ditemukan pada hewan dan manusia.

BALT, bronchus-assoc. lymphoid tissue. Kalo yang ini pada bronchus juga ditemukanpada hewan uji dan manusia.

NALT, nasal-assoc. lymphoid tissue. Nah kalo yang ini baru dapat dibuktikan denganjelas pada bagian nasal mencit. Namun para ahli immunlogi menganalogikan NALT ini

dengan tonsil. Kita punya tonsila palatine, lungualis, dan adenoid (biasanya satukesatuan ini disebut walldeyer ring) intinya ini dianggap sebagai system imun di saluranpernafasan bagian atas. Inilah sebabnya oleh para ahli anak dan THT masihcontroversial kalo pada anak dengan amandel yang besar langsung dibuang saja(menurut ahli THT soalnya ganggu aja bikin sesak nafas). Namun ahli anak kurang setujukarena amandel merupakan salah satu bagian dari system imun. Terus kalo emangmaw diambil sebaiknya kapan sehingga tidak menggangu system imunitas pada mucosasaluran pernafasan bagian atas. Nah untuk mengetahui jawabannya digunakanlahmencit sebagai model dari NALT ini.

OALT, omentum-assoc. lymphoid tissue. Kalo yang ini pada omentum rongga usus kita

ada suatu omentum yang memiliki jaringan limfoid khusus. Yang kalo dibuktikan


5/27



menggunakan hewan apabila divaksin secara khusus pada bagian cavum peritoneumtenyata imunitas mucasa bisa bangkit. Ini menunjukkan ternyata pacuannya ada ataumelalui OALT

DALT, ductal-assoc. lymphoid tissue. Kalo yang ini ditemukan sepanjang atau dekatductus salivaris, ductus maxilaris. Namun kebanyakan ditemukan pada kera. Jadidisepanjang ductus terbut ditemukan struktur yang terkait dengan limfosit B, limfosit T,bergerombol, terstruktur dan ini termasuk dalam MALT.

Lalu apa kepentingan dari MALT?? Ini menjadi daerah induksi. Jadi kalo kitamentargetkan suatu immunogen atau vaksin yang sasarannya bisa tepat pada daerah inimaka bisa timbul respon yang responnya ini menyebar ke seluruh tubuh. Misalnya aja kitabisa mentargetkat vaksin pas tepat pada GALT (pada tempat yang memang bisamerespon) kemudian dampaknya bisa keseluruh tubuh yang punya saluran mucosa ataupunkelenjar-kelenjar yang ada diseluruh tubuh. Jadi kalo kita mentargetkan vaksin di GALTbisa menimbulkan proteksi di rongga mata, rongga mulut, dan juga saluran selain usus(misalnya pernafasan dan reproduksi). Jadi MALT ini merupakan tempat pertama kaliantigen bertemu dengan system imun kita (sehingga disebut inductive side). Selain istilah

inductive site ada juga istilah effectors side, tempat dimana sel system imun kemudianmasak fungsional ditempat yang lain (ada dua yaitu tempat yang dekat dan tempat yangjauh), misalnya peristiwa induksinya di rongga usus tapi peristiwa fungsionalnya ada dirongga mata, rongga mulut, atau tempat lainnya. Mungkin lewat asi karena semua systemkelenjar terkena dampak.

Why does the Gut? a focus of studyKenapa harus gut?? Sebagai focus belajar Central of the Mucosal Immune System (Pusat darisystem imun mukosa)

Largest lymphoid organ (GALT): organized and scattered lymphoid structures(organ limpoid terbesar GALT : struktur limfoidnya terorganisasi dan tersebar)Tadi kan udah dijelaskan karena pada usus terutama pada usus halus atau lebihspesifik lagi pada ileum dan jejunum memiliki suatu tempat yang kaya denganjaringan imfoid yang terstruktur (kata terstruktur ini penting karena tidak hanyamengandung limfosit yang tersebar saja yang tersebar tapi menggerombolmembentuk sesuatu yang terorganisasi rapi disitu ada sel b, sel T, makrofrag,dendritic yang lengkap terorganisir dalam suatu struktur). Selain itu juga punyalimfosit yang tersebar, dan apa bila dibandingkan dengan yang lain gut ituemang yang paling gede. Ini sebabnya kajian itu selalu menggunakan contoh

pada usus. Scattered yang berarti tersebar itu jadi apabila kita lakukanpengujian dengan imunohistokimiawi kita bisa melihat ada limfosit yang tersebarselain ada yang terstruktur

It does encounter more antigens (environment)Selalu terpapar dengan antigen dari luarSeperti yang sudah dibahas sebelumnya kenyataan selalu terpapar karena pastimelalui lumen (apakah lumen usus atau yang lain)

Enormous antibody-forming cells (AFC), esp. IgA plasma cells > IgG/IgM plasmacells, thus high prod. of SIgA (40 mg/kg bw/day) in the gut lumen over totalIgG (30 mg/kg bw/day)


6/27



Sel plasma disebut sebagai antibody-forming cells itu paling banyak dijumpaipada usus terutama yang menghasilkan IgA. Ternyata didalam mukosa usus khususnyatapi juga terdapat pada mukosa ditempat lain sel plasma yang sudah masak itumengandung IgA dibandingkan yang mengandung IgG maupun IgM, sel B yang aktifmemproduksi immunoglobulin juga sudah diprogram kearah IgA bukan yang lain. Bisadiliat pada tulisan yang pake bahasa inggris IgA yang dihasilkan 40mg/kg beratbadan/hari sedangka IgG yang dihasilkan 30mg/kg berat badan/hari. Nah ini suatu

contoh kalo system imun yang sistemik ada do bone marrow (sum-sum tulang belakang)tapi kalo local terutama yang meliputi semua mukosa diseluruh tubuh menggunakan modelusus karena merupakan tempat yang terbesar (kayak dipembukaan tadi).

Fig. Illustration of gut-associated lymphoid tissue (Peyers patch)

Gambar diatas merupakan gambar apabila diliat secara histologist pada usus halusbanyak terdapat fili atau filus intestinal tapi diantara itu ada tempat yang tidak punya filiyang bentuknya seperti dome (kubah) setelah diteliti ternyata pada permukaan dome ituterdapat modifikasi sel. Jadi kalo diamati pada permukaan dome itu yang menjadi semuaantigen yanga ada di lumen usus, coba liat digambar yang bagian kanan itu ada bagian selyang berubah sedemikian rupa sehingga hambatan protein, antigen, monogen, atau vaksin itusedikit karena difasilitasi masuknya lewat permukaan sel M. Sel M merupakan nama suatu selpada permukaan epithelium yang melapisi/menutupi folikel (follicle associated epithelium) adayang mengalami perubahan bentuk. M sendiri merupakan singkatan dari mikro fold karenamembrannya itu banyak folding/lipatan-lipatan dan didalam lipatan banyak dijumpai monositatau sel-sel mononuclear yang lain.


7/27



Sekarang coba perhatikan pada permukaan sel M atau yang berbatasan denganlumen kalo fili/filus/enterosit pada sel M itu pendek, jarang, glikokalix semua lapisan padapermukaan sel M itu tipis (beda ama yang disebelahnya) karena seakan memberi fasilitasterhadap semua komponen molekul supaya cepat masuk tapi langsung diterima oleh limfosityang ada dibawahnya. Itu berarti semua antigen harus segera ditanggapi karena langsungmasuk tanpa adanya hambatan atau istilahnya tidak ada portal entry melalui sel M.

Fig. H-E staining of GALT. Both B-and T cells are stained positively

Kalo gambaran histologist dengan teknik pewarnaan HE maka akan terlihat daerahdiusus halus seperti gambar diatas yang disebut patch peyer.

Yang terpenting di daerah folikel atau parafolikel penuh dengan limfosit walaupundidalamnya juga terdapat makrofag. Dan juga perlu diperhatikan ternyata sel B dan T ituruahnya selalu berbeda. Jadi misalnya didalam organ limfonodus tempat sel B dan T itu selalu

berbeda, tapi pada gambar tidak bisa dibedakan karena hanya menggunakan cat HE yangtidak dapat membedakan morfologi sel B dan T. Namun pabila menggunakan teknikpewarnaan imunohistokimiawi/imunositokimia sel B dan T dapat dibedakankarena dalam catditambahkan dengan antibody monoclonal. Nah cat dengan antibody monoklonal itu yang bisambedain, kayak materi sebelumnya yang pernah disampaikan Prof Wawan bahwa sel Bpunya CD19 kalo sel T CD3 kalo makrofag CD14 inilah yang diikat oleh antibody monoclonal.Namun untuk melakukan pengecatan ini dibuthka biaya yang mahal dan hanya dimiliki olehlab yang ada diluar negeri.


8/27


9/27



Fig. BALT of rat, stained by monoclonal against T cells (left) and follicular dendritic cells(FDC)(right)

Pada gambar diatas bisa diliat kalo menggunakan pengecatan imunnohistokimiawiyang ditambahkan dengan antibodymonoclonal CD3 maka terlihat sel T terdapat dipinggir /sel Bnya kosong (gambar yang kiri), sedangkan gambar yang kanan hanya terlihat seldendritic (FDC folikuler dendritic cell) . Seperti yang tadi dijelaskan sel T dan B itu letaknyaselalu terpisah. B itu lumen bronkus, AUE area under epithelium, MM muscularis mucosa.


10/27



Fig. BALT in child suffering from recurrent pneumonic episodes. The structure protruding into thebronchiole lumen

BALT yang atas perbesaran lemah sedang yang bawah perbesaran kuat.BALT pada manusia tidak berkembang nyata dibandingkan dengan rat ini sebagai contohbahwa pada anak yang menderita suatu infeksi paru pneumonia yang kronis tetapi dalamwujud yang patologis gambar itu menunjukkan lumennya terdesak (bentuknya kayak bulansabit) karena BALT yang mengalami proliferasi.Nah gambar ini menunjukkan bahwa BALT juga ditemui pada manusia.


11/27



General Features of Mucosal Immunity as compared to Systemic Immunity (perbedaansystem imun sistemik dengan system imun mukosa)

Main Characteristics Mucosal Immune System Systemic Immune System

Induction site(ibaratnya sasaran tepatuntuk vaksinasi)

MALT(GALT, BALT, NALT,TONSILS)

Peripheral lymphoidtissues (misalnya padalimphonodi,lien, limpa,dll)

Effector site Mucosa Peripheral tissuesAntibody classes Secretory IgA (mainly)

SIgM (less)IgM / IgG

Defense function Immune exclusion(SIgA kan adadipermukaan lumen

sehingga kalo adavirus gbisa nempel padapermukaan karenadihambat oleh SIgA ini,bahkan SIgA juga bisamenggumpalkan lalu diexclude keluar bersamafeces, sehinga SIgA ituada pada permukaanuntuk menghadang

attachment bakteri/viruspada permukaan mucosasehingga tidak bisa asukkemana-mana)

Immune elimination (kaloeliminasi mengadakanaglutinasi, netralisasikan

IgM, IgG)

Defense process Non inflammatory Inflammatory

Ada salah satu system pertahanan tubuh yang alamiah namanya protein komplemen.

Begini ceritanya IgG dan IgM itu mampu mengaktifkan/mengikat protein komplemen kalo udahaktif maka timbul hasil samping dari suatu peristiwa pengaktifan ini menjadi suatu reaksienzyme / enzymatik. Jadi protein komplemen ceritanya kalo dalam keadaan normal itu belumaktif berfungsi sebagai bagian dari pertahanan tubuh alamiah ia perlu diaktifkan dulu olehimunnoglobulin melalui jalur classic. Pokoknya IgG dan IgM mampu mengaktifkan komplementapi punya dampak salah satu dampaknya adalah munculnya reaksi inflamasi/infeksiperadangan, jadi kalo melalui jalur ini IgG dan IgM mampu mengikat komplen tapi juga adadampak peristiwa inflamasi. Sementara kalo IgA tidak bisa mengikat komplemen tidak adareaksi aktifasi komplemen sehingga tidak ada reaksi inflamasi jadi disebut non inflammatoryreaction.


12/27



Classes and subclass of AbSecara garis besargambar diatas menunjukkan ada olekul immunoglobulin yang paling besarnamanya IgM, ada yang agak besar dimer (karena 2 molekul) namanya IgA, lainnya hanyasatu (monomer) misalnya IgE, IgG1 (tapi IgG itu diwakili oleh subkelas karena IgG itu ada 4subkelas IgG1, IgG2, IgG3, IgG4). IgA itu merupakan dimer tapi kalo berupa secretory lebihbesar lagi.

Note: adaptive immunity at mucosal sites and exocrin glands/secretions of children is exerted

mainly by SIgA


13/27



Dari table diatas terlihat SIgA tidak terdapat dalam intravascular distribution karenaIgA dijumpai dalam cairan mukosa atau didalam kelejar. Selain itu juga dapat terlihatternyataIgG mempunyai 4 subkelas, IgM;Ige;IgD hanya satu, IgA mempunyai 2 sub kelas dan terdapatpula bentuk lain berupa SIgA

Maternal immunity at mucosa:IgG vsSIgA

IgG Invaluable for protecting against infections

Might be (theoretically): Adversely affect mucosal penetrability to dietary proteins/macromolecules Phlogistic mechanisms (via imm. compl formC activation)

SIgA (breast milk)

Immune exclusion to dietary & microbial Ags., allergens, carcinogens

Significantly reduced the risk for childhood malignancies (ie. malignant lymphoma)

Ibu kekebalan di mukosa:

IgG vs SIgA IgG- Ternilai untuk melindungi terhadap infeksi- Mungkin (teoritis): mempengaruhi penetrasi mukosa untuk protein diet / makromolekul

xor C aktivasi) radang mekanisme (melalui IMM. Formulir SIgA (ASI)- Immune Ags pengecualian untuk makanan & mikroba., Alergen, karsinogen- Secara signifikan mengurangi risiko keganasan masa kanak-kanak (mis. limfoma ganas)

Mucosal IgA responses


14/27



Gambar yang lebih detail gambar yang sama kaya gambar yang dibawah.Jadi kalotubuh kita targetkan antigen atau mitogen atau vaksin maka ada suatu aktivasi sel yangbisaldilihat dibagian kiri bawah, jadi aktif sel B, sel T, ada dendritic ada makrofag kemudianmasuk mereka bermigrasi masuk ke MLN (mesenteris limph node) lalu masuc ke TD (thoracicduct) masuk kedarah lalu yang sudah berkeliling, lalu kembali ke mukosa maka disebut mukosehoming (pergi pulang balik kerumah/homing tapi lewat permukaan mukosa dimana itu bisa di

lamina propia gastrointestinal, lamina propia gastro urinary, dll lalu kesistem kelenjar, kelenjarmammary, salivary, dll). Pada gambar diatas bisa diliat sebelah kanan tempat induksinya,sebelah kiri migrasi sel setelah sel aktif. Jadi ini penting sekali karena bisa memberikanperlindungan yang jauh (remode areas). Kalo gambar yang kanan bawah intinyapembentukan IgA secretory.

Satu-satunya immunoglobulin yang bisa menembus langsung epithelium itu adalah IgA.Sedangkan satu-satunya immunoglobulin yang bisa menembus plasenta (artinya ibu dapatmemberikan immunoglobulin secara pasif kepada janinnya melalui plasenta) adalah IgG. Kaloimmunoglobulin mucosa merupakan satu-satunya immunoglobulin yang mampu menembusmukosa dan epitel kelenjar adalah IgA.

Pada gambar kanan bawah terlihat akhirnya terbentuk SIgA, jadi kalo dimisalkan iniada pada daerah mukosa maka sel plasma di daerah lamina propia/ sel plasma berasal darilimfosit dia membentuk IgA kemudian IgA dalam sitoplasma itu masih satu (namanya monomer)lalu disambung menjadi dimer yang menyambungkan adalah rantai J (J dalam bahasainggris berarti joining chain rantai penyambung) . Tapi molekul ini belum berfungsi karena diaharus berfungsi di daerah permukaan mukosa lalu bagaimana caranya?? Caranya adalahbahwa 2 molekul IgA tadi (dimer/polimer) berikatan dengan SC (secretory complement). SC inidibuat oleh epitel, SC merupakan suatu molekul transport untuk IgA dimerik/polimerik. Lalusetelah IgA keluar menjadi moleku yang lebih besar yaitu SIgA.Gambarnya sama apabila ada antigen maka akan

Common Mucosal Immune System (CMIS)

Konsep system imun mukosa secara Umum


15/27



Kita punya tempat-tempat yang menjadi induktif side ( yang terbesar adalah BALT danGALT). Gambar diatas ingin menunjukkan kalo tempat itu terpacu terinduksi maka akan terjadisuatu rangkaian migrasi sel yang sudah ter sensitifasi lewat induktif side (apakah diusus,bronchus) kemudian ada gambar migrasi. Jadi gambar diatas adalah gambar migrasiseandainya GALT lalu sel-selnya setelah terpacu oleh antigen (bisa diliat gambar skemanya)terpacu lalu ada migrasi sel dan menghasilkan antibody ditempat lain pertama kali adalah

masuk di limfonodi mesenterialis (yang paling dekat dengan dinding usus) kemudian dia keductus thoracicus (merupakan limphonodi terbesar dalam tubuh kita) lalu pada akhirnyabermuara pada pembuluh darah lalu menuju kemana-mana. Kita bicara dulu aliran limfatikdari usus lalu ke limfonodi yang terdekat namanya draining limph nodes (nodus limfatikus untukmendraining dari peristiwa tempat induksi). Untuk mengingatnya mudah misalnya jari kakiterinfeksi sesuatu maka timbul rasa sakit yang juga disertai pembengkakan limfonody didaerah inguinal. Kalo infeksinya disekitar payudara maka limfonodi di axilla yang mengalamipembengkakan/bereaksi, karena ada suatu saluran ibaratnya stasiun-stasiun terdekat ketikaterjadi infeksi.

Nah gambar diatas penting untuk vaksinasi jadi kalo targetnya GALT maka akanterbentu immunoglobulin yang spesifik terhadap vaksin bisa dijumpai di rongga mata, ronggamulut, saluran pernafasan, dll.

Pemberian asi ternyata menyalurkan antibody yang spesifik dari ibu ke anaknya, jadigambar diatas juga bisa menjelaskan bahwa setiap paparan (lewat mukosa misalnya)proteksinya bisa menyeluruh.

Concept of a Common Mucosal Immune System (CMIS)(konsep umum mengenai system imun

mukosa)

Mucosa Associated Lymphoid Tissues (MALT)

GALT

BALT

NALT

OALT

Mucosal surfaces / secretions

Migration of sensitized B - and T- cells (migrasi B peka - dan sel T)

A framework for the development of clinically useful vaccine (Kerangka kerja untukpengembangan vaksin yang berguna secara klinis)

Inductive sides

Effector sites


16/27



Dissemination of sensitized cells

Gambar diatas penting untuk membandingkan daerah induksi, GALT/Plach pleyersmemiliki jangkauan yang paling luas. Namun untuk mencapai GALT ini sangat susah, para ahlimembuat antigen delivery system. jadi system dimana bisa dibawa oleh alat/angkutan jadiditempat tertentu kemudian dilepas. Tetapi apabila tidak dikemas kedalam sesuatumikrogranula atau suatu alat atau suatu siste yang bisa membawa sebagai suatu kendaraanbisa dirusak di jalan. Dengan adanya mkrogranula akan memberikan perlindungan sehinggabisa sampai di daerah yang dituju.

Studies on mucosal vaccination Human

Oral vaccination

Animal model: Rats Various routes of mucosal immunization

Table 1. The influence of ingested H. influenzaeon acquisition of Haemophylus species in throatswabs

* being immunized with 1011

killed NTHI orally (Clancy et.al., 1990)


17/27



Ini merupakan table yang menunjukkan kalo kita memberikan imunisasi dengan suatubakteri tertentu yang telah dimatikan, dapat terlihat pertumbuhan dari bakteri tersebut padausapan tenggorok setelah divaksinasi. Pada baris kedua menunjukkan ada hasil yangsignifikan/perbedaan antara orang yang diberi vaksin dengan yang tidak. Lalu kenapa padabaris ketiga tidak menunjukka hasil yang berbeda?? Karena sifat imunnology yang spesfik, kanyang dibuat percobaan H. Influenzae bukan H. parainfluenzae, jadi antibodinya Cuma buatyang H. influenza. Table ini juga membuktikan bahwa pemberian peroral juga dapat

memberika perlindungan ditempat yang lain.

Animal model : Rats

NTHI: non-typable H.Influenzae; IPP: intra-PP; IT: intra-tracheal; SC: sub-cutaneous; PO: per-oral

Tabel diatas hanya menunjukkan pemberian pada rute yang berbeda memberikandampak yang berbeda pula. Pada percoabaan vaksinasi dilakukan berulang, rute pertamayang diberikan berbeda-beda tapi ketika dilakukan pengulangan menggunakan rute yangsama yaitu IT. Pada gambar terlihat hasil yang yang paling menunjukkan angka signifikanyaitu pada yang diberi tanda panah.

Gut Mucosal Immune System (system imun mukosa pada usus)

A. Physiological Aspects


18/27



Usus merupakan tempat untuk menyerap sari makanan tetapi usus juga sebagai sustemimunitas, tetapi kenapa usus bisa membedakan secara cermat kalo adamusuh/bakteri/pathogen maka akan ditolak tapi kalo protein makanan/bakteri komensalmaka akan diserap padahal kerjanya simultan. Ternyata terdapat keseimbangan dan harmonykapan harus merespon dan kapan harus menolak. Karena apabila tidak toleran terhadapprotein makanan bisa terjadi hipersensitifitas, maka ada yang namanya toleransi oral.Pada anak yang berusia di bawah 2 taun tapi udah diputus untuk minum ASI dan diberikan

minuman pengganti bisa timbul alergi karena system imunnya belum sempurna tapi pemberianantibody dari ibu sudah di berhentikan.Mucosal IgA responses

Fig. Distribution of mucosal secretory-(s)IgA Abs in the female reproductive tract


19/27



SC sangat penting karena kayak yang tadi udah dijelasin SC pentin untuk membentukSIgA. Pada bagian endocervix banyak terdapat kelejar sehingga ini menjadi tempatperbatasan antara vagina dengan uterus yang paling rentan terhadap infeksi. Namun, tetapada system pertahanan karena tetap diumpai IgA.

Pernah ada yang Tanya kenapa kok vaksin disuntikkan kalo liat digambar bisa ajavaksinasi diberikan divagina?? G bisa karena tidak efisien karena disekitar vagina tidakdijumpai banyak limfosit dan juga bukan merupakan induktif side.

Fig. Diagram for the IgA cell cycle. Notice the presence of TECK/CCL25 (thymus expressedchemokine) in the lamina propria of small intestine

Gambar ini menunjukka pada mencit (BUKAN PADA MANUSIA)sel B memiliki 2 macamsel B yang dari sirkulasi/sum-sum tulang disebut sel B2 nah sel B1 itu justru dari peritonealcavity. Selain itu tulisan didalam kotak juga menunjukkan sel plasma IgA itu dibentuk dari selB1 dan B2. TECK merupakan suatu produk yang dihasilkan oleh epitel usus yang mampumenarik limfosit didalam homing tadi kembali ke rumah masing-masing terjaga (jadi gnyleweng, jadi kalo rumahnya di usus yang pulang ke usus bukan ke tempat lain)

Kalo bagan yang dikanan itu merupakan molekul-molekul addressing, MAD CAM

(molekul addressing). MAD CAM1 itu ada dipembuluh darah mukosa kemudian berinteraksidengan integrin alfa4B7 di expressikan oleh sel, oleh limfosit, sehingga limfosit ketemu denganMAD-CAM dan nanti keluar (extravasasi). Jadi kalo dimisalkan selnyakan jalan-jalan tapi kalodah sampe rumah sel tersebut akan menepi lalu menerobos disekitar endotel lalu masuk kejaringan.

Sel T punya reseptor namanya chemokin(CC) 9, sehinga kalo sel T berjalan ketemureseptor dan berinteraksi dengan TECK, lalu TECK ini yang menarik sel T sehingga kalo pulangg kemana-mana.

Jadi proses homing itu sangat membantu dalam proses vaksinasi karena apabila yangdivaksinasi pada daerah mukosa tertentu maka akan ditangani pula pada daerah yangmengalami gangguan, karena semua sel limfosit akan kembali kerumah masing-masing.


20/27



Idealnya vaksin itu menggunakan per oral namun karena terlalu banyak hambatan untukmelakukannya dilakukan per injeksi. Karena sesuai yang telah dipelajari tadi vaksin harusdiberikan pada induktif side.

Fig. Various routes of antigen uptake and recognition by CD4+ T cells

Mucosal Immune Response vsTolerance Induction


21/27



Fig. Experimental induction of oral tolerance


22/27



Oral Tolerance Phenomenon

Fig. Specific and non-specific host factors controlling bacterial colonisation

Commensal bacteria?

Bacteroides thetaiotaomicron, Bifidobacterium longum

Attenuation of TLR signalling Downstream of TLR signalling and NF-kB activation Block the activation of NF-kB by inhibiting IkB-a ubiquitination

Nuclear export: RelA (transcriptional factor)


23/27



Bakteri komensal? thetaiotaomicron Bacteroides, Bifidobacterium longum- Atenuasi of TLR signaling menurunkan TLR signaling dan aktivasi NF-kB Blok aktivasi NF-kB dengan menghambat-ubiquitination sebuah IKB Nuklir ekspor: relativitas (faktor transkripsi)

Fig. Anti-inflammatory effects of commensal anaerobs (Bacteriodes)

Fig. Model of interactions between commensal bacteria, mucosal DC and T cells in the MLN


24/27



Fig. Model of the role of the intestinal microenvironment in polarizing immune functions

B. Pathobiological Aspects


25/27



Contribution of genetic-and environmental factor(s)

New theory: Immunoregulatory disorders

Modern livingreducing contact with pathogens that prime

Th1 response (1980s)

Modern living conditionsdefective maturation of TregandAPCreg

Teori Baru: gangguan Immunoregulatory

Hidup Modern mengurangi kontak dengan patogen yang respon pertamanya Th1 (1980)

KOndisi kehidupan modern pematangan kondisi hidup yang rusak APCreg dan Treg


26/27


27/27


Penutup Data dari penelitian manusia dan hewan:

Usus yang imun tanggapan jelas bisa membedakan antara patogen invasif dan tidakberbahaya antigen (protein makanan dan bakteri komensal)toleransi oral reg....

Pembatalan dari teleransi oral T sel ke respon Th1 atau Th2 menyebabkan kondisipatologis seperti reaksi inflamasi (IBD) dan penyakit autoimun atau alergi, masing-masing.

Memberikan pemahaman dasar tentang vaksinasi mukosa

Berhubung kemaren tanggal 11 mei sang editor yang bersangkutan (fia) ulang tahun,

Fia mau bayarin kita makan sepuasnya!!!!

Yeeeeee...... makan-makan!!!!

Damai is beautiful!!!!

Documents

mucosal.pdf