The Thai @ancer By Thai society of clinical oncology

© by Thai Society of Clinical Oncology

Original Article

การรกษาแบบมงเปา (Targeted therapy) & ยาระบบภมคมกน (Immunotherapy)

Naiyarat Prasongsook, M.D.

September 30, 2016

The Thai Cancer, 2016, 21.005

สรปบทความ

การรกษามะเรงในปจจบนมววฒนาการในการรกษาและมยากลมใหมเกดขนนอกเหนอไปจากยาเคมบ าบด ยากลมใหมทม

หลกฐานทางวทยาศาสตรทมประสทธภาพในการรกษาโรคมะเรงคอ ยารกษาแบบมงเปา (Targeted therapy) และ ยารกษาทเกยวกบ

ระบบภมคมกน (Immunotherapy) โดยยารกษามงเปาจะออกฤทธกบเซลลมะเรงผานกลไก Inhibition of proliferation, Induced

apoptosis และ Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity ในปจจบนแบงยารกษามงเปาเปน 2 กลมใหญ คอ Monoclonal

antibodies และ Small molecule inhibitor ในขณะทยารกษาทเกยวกบระบบภมคมกนจะออกฤทธผานกลไก Immune checkpoints

ในปจจบนจะผานทาง Checkpoint proteins ทส าคญ 2 ต าแหนงคอ CTLA-A และ PD-1

บทน ำ

ในชวงระยะเวลาสบกวาปทผ านมานนมการเปลยนแปลงการรกษาโรคมะเรงอยางมากมายและรวดเรว เนองจากมความรความเขาใจในระดบชวภาพโมเลกลเพมมากขน จงท าใหมการคดคนยากลมใหมๆทออกฤทธตอเซลลมะเรงไดตรงจด ในขณะท เซลลปกตอนๆจะถกผลกระทบจากการรกษานอยกวาเมอเทยบกบการรกษาดวยยาเคมบ าบด ดงนนจงผปวยมะเรงมอตราการรอดชวตทยนยาวขน และมคณภาพชวตทดขนอกดวย กลมยาใหมๆทใชรกษาโรคมะเรงในปจจบนทนอกเหนอไปจากยาเคมบ าบดนนม2 กลมใหญๆ ไดแกยาทออกฤทธเฉพาะจดแบบมงเปา (Targeted therapy) และยาทเกยวของกบระบบภมคมกน (Immunotherapy) ในบทความนจะกลาวถงหลกการการท างานของยาแตละกลม รวมไปถงยาทมใชในทางคลนกในปจจบน

กำรรกษำแบบมงเปำ (Targeted therapy)

การรกษาแบบมงเปาเปนวธการรกษาดวยยา หรอสารอยางหนงทยบยงการเจรญเตบโตของเซลลมะเรงโดยจะไปท าปฏกรยากบโมเลกลเปาหมายจ า เพาะ (targeted molecule) ทจ าเปนตอการเจรญเตบโตของเซลลมะเรงนนๆ โดยมกจะพบโมเลกลเปาหมายเฉพาะนใน

เซลลมะเรงมากกวาเซลลปกต จะเหนไดวากลไกการออกฤทธของการรกษาแบบมงเปาจะแตกตางจากยาเคมบ าบด กลาวคอยาเคมบ าบดสวนมากจะไปยบยงขบวนการแบงตวอยางรวดเรวของเซลลมะเรงในขนตอนตางๆของ cell cycle (รปท1)1 แตในขณะเดยวกนเซลลปกตทมการแบงตวเรวเชน เสนผม ไขกระดก กยอมถกผลกระทบจากการออกฤทธของยาเคมบ าบดดวย จงท าใหเกดผลขางเคยงตางๆ ไดแกผมรวง ภาวะเมดเลอดตางๆต า ดงนนในทางทฤษฎ แล ว ก า ร ร กษามะ เ ร ง แบบม ง เ ป า น า จ ะมประสทธภาพทดกวาและมผลขางเคยงตอเซลลปกตนอยกวาการรกษาดวยยาเคมบ าบด2

รปท1 การออกฤทธของกลมยาเคมบ าบดทขนตอนตางๆของวงจรการแบงตวของเซลล(cell cycle)

The Thai @ancer

© by Thai Society of Clinical Oncology

หลกกำรท ำงำนของกำรรกษำแบบมงเปำ

ก า ร ร ก ษ า แ บ บ ม ง เ ป า น น จ ะ ไ ป ร บ ก ว นกระบวนการแบงตวของเซลลมะเรง และการกระจายของเซลลมะเรง โดยเปาหมายคอโปรตนทเกยวของกบการสงสญญาณในระดบเซลล ซงจะมผลกระทบตอการแบงตว ยบยงการเคลอนทของเซลลมะเรง รวมถงการตายของเซลล หรอแมแตการตอบสนองกบสงกระตนจากภายนอก โดยผลจากกระบวนการเหลานจะมผลท าใหเกดการหยดการเจรญเตบโตของเซลลมะเรง ( inhibition of proliferation) และอาจจะไปกระตนใหเซลลมะเรงตายดวยตวของมนเอง (apoptosis) นอกจากนการสงสญญาณในระดบเซลลยงสามารถท าใหเซลลมะเรงตายทางออมดวยการไปกระตนระบบภมคมกนใหมาท าลายตวมนเอง(Antibody-Dependent Cell mediated Cytotoxicity; ADCC) พบวาในเซลลปกตทวไปจะมวถสญญาณตางๆภายในเซลลคอยควบคมการเจรญเตบโต การพฒนาเพอจ าแนกหนาทและการอยรอดของเซลลใหอยในภาวะทสมดลย หากมปจจยจากสภาวะแวดลอมตางๆทงทางดานกายภาพ หรอทางดานเคมเขามารบกวนจะเกดผลกระทบตอโครงสราง การเคลอนทและการเจรญเตบโตของเซลลโดยสงผานสญญาณเครอขายทอยภายในเซลล เชน ถามการกระตนจากสงเราภายนอก ตวรบสญญาณทอยบนผวเซลลจะสงวถสญญาณผานลงไปทางไซโตพลาสซม และนวเคลยสตามล าดบ (ตารางท1) แตหากมความผดปกตของโปรตนทเกยวของกบวถสญญาณนนๆ จะท าใหเกดการเปลยนแปลงของเซลล และเซลลท างานผดปกต กลาวคอจะไมสามารถควบคมการเจรญเตบโตของเซลลได ขาดการพฒนาทจะจ าแนกหนาทของเซลล ลดอตราการตายของเซลลลง และเซลลเหลานนจะกลายเปนเซลลมะเรงในทสด (รปท2)

รปท2 ตวอยางวถการสงสญญาณในระดบเซลลเรมตนจากการทมตวกระตน (Ligand) ไปจบกบตวรบ (receptor: EGFR ดงรป) ทอยบนผวเซลลเมมเบรน ซงจะเกดในบรเวณเหนอตอเซลลเมมเบรน (Extracellular domain) จากนนตวรบทมตวกระตนมาเกาะจะอยในภาวะทไมเสถยร จงตองมการดงดดใหมาเขาคกน (Dimerization) เมอเกดการเขาคกนแลวจะมการเตมหมฟอสเฟต 1 หมใหกบ ADP (วงกลมสมวงออนดงรป) บรเวณขาของตวรบทอยใตตอเซลลเมมเบรน (ต าแหนง tyrosine kinaseเอนไซม; TK ดงรป) เรยกกระบวนการนวาการฟอสฟอรเลชนของโปรตนและเอนไซม ซงจะท าใหต าแหนงนนๆ ม ATPเกดขนจงมพลงงานไปกระตนนวเคลยสของเซลลใหมการแบงตวเพมมากขน (Proliferation) มกระบวนการสร า งหลอด เล อด ใหม มากข น (Angiogenesis) ส ง เสร มการแพรกระจายของเซลลมะเรงมากขน (Metastasis) และกระตนขบวนการยบยงการตายของเซลลซงจะท าใหเซลลมะเรงอยรอดไดนานขน (Anti-apoptosis; survival) เรยกกระบวนการดงกลาววา “intracellular signaling pathway” ซงจะเกดในบรเวณใตตอเซลลเมมเบรน (intracellular domain)

ตารางท 1 สรปกลมวถสญญาณของมะเรงทเกยวของกบการท างานของเซลลในดานตางๆ4

การท างานของเซลล ชนดของวถสญญาณทเกยวของ

1. การเพมจ านวนและเจรญ เตบโตของเซลล(Proliferation/maturation)

MAPK pathway (RAS, RAF), p53 และ Rb1 network

2. การอยรอดของเซลล(Apoptosis)

PI3K, TGF-ß, JAK/STAT, และ NF-kB pathway

3. การพฒนาเพอจ าแนกหนาทของเซลล (Differentiation)

Wnt และ Hedgehog (SHH) pathway, Notch signaling system

จากองคความรในระดบชวภาพโมเลกลดงกลาวจงท าใหมการคดคนยาทยบยงวถสญาณตางๆทเกยวของกบการกลายเปนมะเรง โดยสามารถแบงยาดงกลาวไดเปน 2 กลมใหญๆ ไดแกยากลม monoclonal antibodies และกลม small molecule inhibitors

The Thai @ancer

© by Thai Society of Clinical Oncology

1. ยากลม monoclonal antibodies ยากลมนมกเปนสารทสามารถละลายในน า และมน าหนกโมเลกลขนาดใหญ(water soluble with large molecular weights) ซงจะท าปฏกรยากบเปาหมายทบ ร เ ว ณ เ ห น อ ต อ เ ซ ล เ ม ม เ บ ร น ( Extracellular components) โดยอาศยกลไกการออกฤทธตางๆกน เชน ไมใหตวกระตนไปจบกบตวรบทจ าเพาะ (inhibition of binding and neutralizing ligands), ยบยงการสงวถสญญาณทบรเวณตวรบ (Blocking receptor signaling) รวมถงการขดขวางการสงสญญานในระดบใตตอเซลลเมมเบรน (Interfering with downstream intracellular molecules) (รปท3) เปาหมายของยากลมนประกอบดวย -ตวกระตนตางๆ (Ligands) เชน vascular endothelial growth factor (VEGF) -ตวรบตางๆ (Receptors) ไดแก epithelial growth factor receptor (EGFR หรอ HER1), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2/neu)

รปท3 แสดงตวอยางการออกฤทธ ของยากลม monoclonal antibody ไดแก anti HER2 โดยยา (รปอกษรตววายสเขยว) จะไปขดขวางไมใหตวกระตน ligand (EGF, วงกลมเลกสฟา)ไปจบกบตวรบทจ าเพาะ (HER, สชมพเขม) และปองกนไมใหเกดกระบวนการจบค (Dimerization)

2. ยากลม small molecule inhibitors ยาในกลมนสวนมากจะออกฤทธ ขดขวางวถสญญาณตงแตบรเวณ ใตตอเซลลเมมเบรน ไซโตพลาสซม

จนถงในนวเคลยส โดยมกจะมคณสมบตเปนตวยบยงแบบแขงขน (competitive inhibitor) ซงมกจะมโครงสรางคล า ยก บส า รต ง ต น ( substrate) ด งน น ส า รต ง ต น (substrate) และตวยบยงชนดนจงแยงกนจบกบเอนไซม แตตวยบยงไมสามารถท าปฏกรยาหรอสงวถสญญาณตอไปได ตวอยางเปาหมายของยากลมนไดแกเอนไซม tyrosine kinases (EGFR, HER2, และ VEGF receptors) ซงเปนเอนไซมทท าหนาทขนสงหมฟอสเฟตจากอดโนซนไตรฟอสเฟตไปทกรดอมโนชอไทโรซน (cancer protein) ท าใหเกดการกระตนการแบงตวและการเจรญเตบโตของเซลล การเคลอนทตวอยางของยากลมtyrosine kinase inhibitorทประสบความส าเรจในการรกษาเปนตวแรกไดแก การใชimatinib mesylateในผปวย chronic myeloid leukemia (CML) โดยimatinib จะไปยบยงแบบแขงขนกบสารตงตน (substrate) ทABL-kinases และโปรตนทเกดจากการเชอมตวกนทผดปกตระหวางยนของ BCR และABL (BCR-ABL kinase fusion protein)ซงพบไดในผปวย CML (รปท4)

รปท 4 แสดงถงกลไกการออกฤทธของยาimatinib mesylate

ในปจจบนมงานวจยทางการแพทยทแสดงใหเหนถงประสทธภาพ ของยาทออกฤทธมงเปาส าหรบการรกษาโรคมะเรงมากมาย และองคการอาหารและยาของสหรฐอเมรกาไดพสจนและยอมรบการใชยากลมดงกลาวส าหรบรกษาผปวยมะเรงตามขอบงช (ตารางท3 และ 4)

The Thai @ancer

© by Thai Society of Clinical Oncology

ตารางท 2 ความแตกตางระหวางยากลมmonoclonal antibodies และ small molecule inhibitors

คณสมบต Monoclonal antibodies Small molecule inhibitors

รปแบบของยา ฉดทางหลอดเลอด มกเปนชนดรบประทาน

การแพรผานเขาเซลล มกไมสามารถผานเยอหมเซลลได ผานเขาเยอหมเซลลได

การจบกบเปาหมาย จบกบเปาหมายทอยภายนอกเซลลหรอบนผวเซลล

จบกบเปาหมายภายในเซลลไดโดยตรง

ความจ าเพาะตอเปาหมาย มากกวา นอยกวา

ระยะเวลาของคาครงชวต วน - สปดาห ชวโมง

กระบวนการ metabolism ของยา --- ผานเอนไซม cytochrome P450 (ดงนนตองระวงเรอง drug interaction กบยาตวอนๆ เชน warfarin, antifungal agents, antibiotics)

ตารางท 3 แสดงตว อยางของยาทออกฤทธมงเป าในกลม smallmolecule inhibitors ทใชทางคลนกในปจจบน (รปท 5)

ชอยา (ชอทางการคา ) กลไกการออกฤทธ ขอบงช

Imatinib mesylate (Gleevec®)

- ยบยงเอนไซม Tyrosine kinase ของ BCR-ABL PDGF, SCF, และ c-KIT

- GISTs - CML

Dasatinib (Sprycel®)

- ยบยง tyrosine kinases หลายจด ไดแก SRC family, c-KIT, EPHA2 และ PDGF receptor (มกจ าเพาะกบกลมยน BCR-ABL mutationทดอตอยา imatinib)

- CML - ALL

Nilotinib (Tasigna®)

- ยบยงเอนไซม Tyrosine kinase ของ BCR-ABL c-KIT, และ PDGF - CML

Gefitinib (Iressa®)

- ยบยงเอนไซม Tyrosine kinase ของ EGFR - Advanced NSCLC

Erlotinib (Tarceva®)

- ยบยงเอนไซม Tyrosine kinase ของ EGFR - Advanced NSCLC - Pancreatic cancer

Lapatinib (Tykerb®)

- ยบยงเอนไซม Tyrosine kinase ของEGFR, HER-2 - ขดขวางการเตมหมฟอสเฟตและยบยงวถสญญาณทตวสงล าดบท2 (Erk1/2, และ Akt) ในระดบใตตอเซลลเมมเบรน

- Advanced breast cancer

Temsirolimus (Torisel®)

-ยบยงเอนไซม kinase ทจ าเพาะชอ mTOR ท าใหขดขวางวถสญญาณ mTOR ซงจะมผลตอการเจรญเตบโตและการแบงตวของเซลลมะเรง -ลดระดบของ HIF และ VEGF

- Advanced RCC (poor risk)

Bortezomib (Velcade®)

-ขดขวางการท างานของโปรทโอโซม (Proteosomes) ท าใหเซลลมะเรงไมสามารถแบงตวใน cell cycle ได(cell cycle arrest) และเกดการตายของเซลล(apoptosis)

- Multiple myeloma - Mantle cell lymphoma

Sorafenib (Nexavar®)

- ยบยงเอนไซม kinasesของตระกล RAF ในระดบภายในเซลล (CRAF, BRAF, และ mutant BRAF) - ยบยงการท างานของตวรบเอนไซม kinase (kinase receptors) ทอยบนผวเซลล (VEGFR-2,-3, PDGFR-beta, c-KIT, FLT-3) ซงจะท าใหยบยงการเตบโตของกอนมะเรง และขดขวางการสรางหลอดเลอดใหมทจะไปเลยงทกอนมะเรง

- Advanced hepatocellular carcinoma - Advanced RCC

The Thai @ancer

© by Thai Society of Clinical Oncology

Sunitinib (Sutent®)

-ยบยง tyrosine kinases หลายจดไดแก PDGFR-apha,-beta, VEGFR-1,-2,-3, FLT-3, CSF-1R, RET

- Advanced RCC - 2nd line for GISTs (Not responding to imatinib)

ค ายอ PDGF=Platelet-derived growth factor PDGFR= Platelet-derived growth factor receptor SCF=Stem cell factor GISTs=Gastrointestinal stromal tumors CML=Chronic myeloid leukemia EPHA2=Ephrin type A ALL=Acute myeloid leukemia EGF=Epidermal growth factor EGFR=Epidermal growth factor receptor NSCLC=Non-small cell lung cancer Erk=Extracellular-signal regulated kinases Akt=Protein kinase B mTOR=Mammalian target of rapamycin HIF=Hypoxia inducible factors RCC=Renal cell carcinoma VEGF=Vascular endothelial growth factor VEGFR= Vascular endothelial growth factor receptor RAF=Rapidly accelerated fibrosarcoma FLT-3=FMS-like tyrosine kinase-3 CSF-1R=colony-stimulating factor type 1 RET=Glial cell-line-derived neurotrophic factor receptor

From Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 2009; 6: 423-432

รปท 5 แสดงเป าหมายตางๆทยาในกลม small molecule inhibitors ออกฤทธ

The Thai @ancer

© by Thai Society of Clinical Oncology

ตารางท 4 แสดงตวอยางของยาทออกฤทธมงเปาในกลม monoclonal antibodies (MAb) ทใชทางคลนกในปจจบน

ชอยา (ชอการคา) กลไกการออกฤทธ ขอบงช

Cetuximab (Erbitux®)

- จบกบ EGFR แบบจ าเพาะท าใหขดขวางการเตมหมฟอสเฟตและยบยงการกระตนวถสญญาณ - ยบยงแบบแขงขน (competitively inhibits) กบ EGF และตวกระตน (ligands) อนๆ

- Advance colorectal cancer ชนดทมKRAS-wild type -Head and neck cancer

Trastuzumab (Herceptin®)

-จบกบ HER-2บรเวณเหนอตอเซลลเมมเบรน (extracellular domain) ซงจะยบยงการกระตนการท างานของเอนไซม tyrosine kinase ในระดบใตตอเซลลเมมเบรน (intracellar domain) ท าใหไมสามารถสงวถสญญาณการเจรญเตบโตไปภายในเซลลและนวเคลยสได

- Breast with HER-2 overexpression

Bevacizumab (Avastin®)

-จบกบ VEGF, FLT-1, และ KDR เพอปองกนไมใหตวกระตนตางๆขางตนไปเกาะกบตวรบ ท าใหยบยงการสรางหลอดเลอดและลดการเตบโตของกอนมะเรง

- Advanced colorectal cancer - Advanced nonsquamous NSCLC - GBM - Advanced RCC

Panitumumab (Arzerra®)

-เกาะกบ EGFR เพอขดขวางวถสญญาณการเจรญเตบโตของเซลลมะเรง

- Advanced colorectal cancer - CLL

ค ายอ HER-2=Human epidermal growth factor receptor EGF=Epidermal growth factor EGFR=Epidermal growth factor receptor KRAS=Kirsten rat sarcoma VEGF=Vascular endothelial growth factor VEGFR= Vascular endothelial growth factor receptor FLT-1=FMS-like tyrosine kinase-1 NSCLC=Non-small cell lung cancer CLL=Chronic lymphocytic leukemia GBM=Glioblastoma multiforme

กำรรกษำแบบมงเปำ (Targeted therapy)

ในภาวะปกตระบบภมคมกนจะท าหนาทก าจดสงแปลกปลอมตางๆออกไปจากรางกาย แตพบวาในผปวยทเปนโรคมะเร งนนจะมกลไกบางอยางทท าใหระบบภมคมกนไมสามารถท างานในการก าจดหรอยบย งเซลลมะเรงได จงเกดภาวะ immune tolerance ขน ดงนนหากเราสามารถกระตนการท างานของระบบภมคมกน หรอกระตน antitumor immune responseได กจะท าใหมผลการรกษาโรคมะเรงมประสทธภาพมากขน ซ งการก าจดเซลลมะเรงโดยระบบภมคมกนของรางกายในภาวะปกตจะม 7 ขนตอน (รปท 6) 1. กอนมะเรงจะปลอย cancer-specific antigens

ออกมา และหลงimmunogenic signalsอนๆ เพอให T-cellsก าจดเซลลมะเรงไดดขน ซง immunogenic signalsน ไ ด แ ก ส า ร จ า พ ว ก pro-inflammatory cytokines หรอ สารทหลงโดย gut microbiota

2. Cancer-specific antigensทปลอยออกมาจะถกจบทต าแหนงโมเลกลของ Major histocompatibility complex (MHC) class I และ MHC class II ซงอยบนผวของ dendritic cells เรยกวา antigen-presenting cells (APC)

From immunity 2013; 39: 1-10 รปท 6 วงจรการท าลายเซลลมะเรงโดยระบบภมคมกนของรางกาย(The Cancer Immunity Cycle) 5

3. Antigen-presenting cells (APC) จะน าเสนอcancer-specific antigensตอT-cells ทต าแหนงT-cell receptor (TCR)2

The Thai @ancer

© by Thai Society of Clinical Oncology

4. T-helper-cellsจะหลงlymphokinesท าใหT-helper cells เพมจ านวน และเปลยนเปน cytotoxic T lymphocytes (CTLs)

5. CTLs-cellsจะเคลอนทไปทกอนมะเรงตามระบบหลอดเลอดทเลยงกอนนนๆ และเขาไปทtumor bedทาง endothelial cells

6. MHC class I complex (cancer specific antigenทจบกบ MHC class I) จะถก CTLs-cells (CD8+) จบทต าแหนงของ T-cell recepters (TCR) (รปท 7)

7. Immune check pointกลม B7 family (อยบนผวของ APC)จะจบกบ CD-28 receptor (อยบนผวของ T-cells) ซงจะกระตนการท างานของ CTLsในการท าลายเซลลมะเรง

รปท 7 immume checkpointในต าแหนงตางๆทควบคมและเกยวของกบการท างานของ Tcells7

อยางไรกตามในระบบภมคมกนจะตองมการควบคมหรอยบยงขบวนการกระตนการท างานของ T-cells เพอให เกดภาวะสมดล ซ งการยบย งนจะท างานโดย immune checkpoint อกกลมไดแก cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)ซงอยบน T-cells จดเปน negative-costimulatory molecule โดยCTLA-4 จะจบกบ B7 และจะสงสญญาณไปยบยงการกระตน T cell activityในชวงตน พบวาการท างานของ CTLA-4 และ CD28 receptor จะตองสมดลกน เพอปองกนไมใหเกด autoimmunity นอกจากนยงม checkpoint protein อกชนดหนงทมบทบาทในการยบยงการท างานของ T-cells ไดแก programmed death-1 (PD-1) receptorซงอยบนผว

ของ activated T-cells สวน ligands ของมนคอ PD-L1 (B7-H1; CD274) และ PD-L2 (B7-DC; CD273) ซงจะอยบนผวของ APC เชน dendritic cells หรอ macrophages พบวาเมอ PD-L1 ligands จบกบ PD-1กจะยบยงสญญาณกระตนการท างานของ activated T-cells (รปท 7) ในผปวยโรคมะเรงนน จะมความผดปกตของ cancer-immunity cycleในขนตอนตางๆ เชน dendritic cells ไมสามารถตรวจจบ cancer-specific antigen ได, มการยบยงไมให CTLsเคลอนทไปทกอนมะเรง, ขดขวางขนตอนตางๆในการกระตนการท างานของ T-cells น อ ก จ า ก น เ ซ ล ล ม ะ เ ร ง ม ก จ ะ ม ภ า ว ะ immunosuppressive environments เนองจากเซลลมะเรงจะมการเพมจ านวน PD-L1บนผวเซลล ท าใหมการจบกบ PD-1 บน activated T-cells เพมมากขน จงเกดการยบยงการท างานของactivted T-cells ซงจะท าใหเซลลมะเรงสามารถมชวตรอดได11 (รปท 8)

รปท 8 แสดงถงกลไกตางๆทเซลลมะเรงสามารถหลบเลยงการท างานของระบบภมคมกนของรางกาย12

ในปจจบนมการศกษาและวจยเกยวกบ cancer immunotherapyมากขน โดยจะใหความสนใจในเรองของimmune checkpoints และcheckpoint proteinsตางๆ ทมผลตอบทบาทการท างานของ T-cells โดยมรายละเอยดพอสงเขปดงน 1. Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)8

(รปท 9) พบวายา Ipilimumab เปนmonoclonal antibody ทออกฤทธตรงต าแหนง CTLA-4โดยตรง โดยม 2 การศกษาทแสดงถงประสทธภาพของยา

The Thai @ancer

© by Thai Society of Clinical Oncology

Ipilimumab ในการเพมอตราการรอดชวตอยางมนยส าคญทางสถตของผปวยadvanced melanoma จงท าใหยาIpilimumabนไดรบอนมตจาก US FDA ในป 2011 ส าหรบใชรกษาผปวย advanced melanoma

รปท 9 กลไกการออกฤทธของ anti CTLA-4 ซงจะท าใหเกด T-cell activation

ส าหรบผลขางเคยงทพบไดจากยากลมนไดแก immune-related adverse events (irAEs) โดยอาการรนแรงทจะพบไดยาipilimumab คอ enterocolitis, hepatitis, dermatitis, และ endocrinopathies 2. Programmed-death 1 (PD-1) receptor,

Programmed death-Ligand 1 (PD-L1) และ

Programmed death-Ligand 2 (PD-L2) ซงเปน

co-regulatory molecules เชนเดยวกบ CTLA-4

จากงานวจยพบ PD-L1 expressionในมะเรงหลายชนด เชน melanoma (40%-100%), NSCLC (35%-95%), และ multiple myeloma (93%) ดงนนจงมการพฒนายาทตอตานจ าเพาะตอ PD-1 receptor และ PD-L1 ligand ซงมการกลไกการออกฤทธตางกน ( รปท 10) นอกจากนพบวายาทออกฤทธตอตานจ าเพาะตอ PD-1 receptor และ PD-L1 ligand มประสทธภาพเชนเดยวกบ ipilimumab แตจะมผลขางเคยงทเกดจาก immune-related side effects นอยลง

รปท 10 แสดงถง ความแตกตางระหวางการ block PD-1 และ PD- L1

เอกสำรอำงอง

1. Seiwert T.Y., Salama J.K., and Vokes E.E. The concurrent chemoradiation paradigm—general principles. Nature Clinical Practice Oncology 2007; (4): 86-100. 2. Ajithkumar T., Barrett HH, Cook N. Chapter 3.8 Principle of Systemic Therapy. Oxford Desk Reference Oncology. Oxford: Oxford University Press, 2011. 3. Kim Y.C., Kim K.S. Drugs for lung cancer treatment. Tuberc Respir Dis 2006; 60 (2): 123-141. 4. เตมดวง ลมไพบลย. มะเรงวทยาระดบโมเลกล. ขอนแกน : ขอนแกนการพมพ, 2554. 5. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39:1. 6. Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Basic immunology: Functions and disorders of the immune system. 4th edition; 2012. 7. Fife BT, Bluestone JA. Control of peripheral T-cell tolerance and autoimmunity via the CTLA-4 and PD-1 pathways. Immunol Rev. 2008;224:166. 8. Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ, Sharpe AH. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu Rev Immunol. 2008;26:677. 9. Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, Freeman GJ, Sharpe AH. PD-L1 interacts specifically with B7-1 to inhibit T cell proliferation. Immunity. 2007;27(1):111.

The Thai @ancer

© by Thai Society of Clinical Oncology

10. Male D, et al. Immunology. 8th edition; 2012 11. Brahmer JR. Harnessing the immune system for the treatment of non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2012;31:1021. 12. Mellman I, Coukos G and Dranoff G. Nature 2011;480:480–9 13. Hamid O, Sosman JA, Lawrence DP, et al. Clinical activity, safety, and biomarkers of MPDL3280A, an engineered PD-L1 antibody in patients with locally advanced or metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2013;31(suppl; abstr 9010). 14. Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2015; 372: 2521-2532.