NEOPLASIAS HEMATOLOGICASDR OSCAR RUIZ FRANCO MEDICO HEMATLOGO

LEUCEMIAS AGUDAS

DIAGNOSTICO DE LEUCEMIA AGUDAEvaluacin sangre perifrica y mdula sea. Recuento de 500 clulas en mdula sea. 1) 20% o mas de las clulas nucleadas (CN) son blastos 2) Si predominio eritroide ( eritroblastos 50% de las CN), al menos 20% de las CNE* son blastos 3) Morfologia de Leucemia promieloctica hipergranular. *linfocito, clula plasmtica y macrfago son excluidos del recuento diferencial de CNE .

DEFINICION DE BLASTO Blastos tipo I: carecen de granulos, tienen cromatina laxa, N/C elevada, usualmente nucleolo. Blastos tipo II: semejante tipo I, excepto pocos grnulos azurfilos, N/C algo menor. Promielocitos: ncleo exentrico, zona de golgi, condensacin de la cromatina (retienen nucleolo), numerosos grnulos y N/C menor. Linfoblastos : Blastos I, ms pequeos, escaso citoplasma, cromatina laxa.

DIAGNOSTICO LABORATORIAL Estudio de mdula sea: aspirado y/o biopsia: MORFOLOGIA Inmunohistoqumica: ESTIRPE Citometria de flujo: INMUNOFENOTIPO Estudio gentico: CARIOTIPO: bandeo, FISH Estudio molecular: PCR

Leucemia Linfocitica Aguda Generalidades Neoplasia producto de la proliferacin clonal de clulas precursoras linfoides que nacen en la mdula sea. Origen desconocido.

Leucemia Linfocitica Aguda Incidencia Ms frecuente en menores de 10 aos. La 2 en frecuencia en menores de 15 aos.

Leucemia Linfocitica Aguda Clasificacin1) F.A.B. L1: Ms frecuente en nios L2: Ms frecuente en adultos L3: En adultos

Leucemia Linfocitica Aguda Clasificacin2) Inmunofenotipo Pre - B Temprana Pre - B B T

Leucemia Linfocitica Aguda Marcadores B: CD 19, CD 20 T: CD 7, CD 2 Mieloides: CD 33, CD 13

Leucemia Linfocitica Aguda Clasificacin3) Citogentica Normal Pseudodiploide: 46 crom., anormalidades estructurales. Frecuente en adultos Hiperploide I: 47 - 50 crom. Hiperploide II: (>50 crom.). Frecuente en nios

Leucemia Linfocitica Aguda Translocaciones y Clnica t (8;14): LLA - B -: L3 t (9;22): Cromosoma Filadelfia(Ph) 5%: nios LLA 20%: adultos t (4;11): Leucemia Mixta: Linfoide/Mieloide t (1;19): LLA - Pre B t (11;14): LLA - T

Leucemia Linfocitica Aguda Clnica Anemia: lo ms frecuente Trombocitopenia Neutropenia: lo menos frecuente Dolor seo: 25% Linfadenomegalia: 50 - 75% Esplenomegalia: 75% Hepatomegalia: 50 - 75% Fiebre: 50%

Leucemia Linfocitica Aguda Laboratorio Hemograma 30 - 33%: leucocitos < 5,000 / mm3 17%: leucocitos > 100,000 / mm3 Blastos: dificil deteccin en leucopenia Casi todos presentan anemia y trombocitopenia

Mielograma: Blastos > 20% Hipercelularidad Infiltracin uniforme, monomrfica de acuerdo al tipo de blasto predominante

Leucemia Linfocitica AgudaCaract. Cel. Tamao L1 Pequea Uniforme L2 Grande No uniforme Cantidad y grado de Basofilia variables Irregular Nucleolos Grandes L3 Grande Uniforme Abundante Basofilia Intensa Vacuolas Regular Nucleolos Grandes

Citoplasma

Escaso Basofilia Moderada Regular Nucleolos +/-

Ncleo

Leucemia Linfocitica AgudaDistribucin (%)

L1

L2

L3

Nios

85

14

1

Adultos

31

60

9

Leucemia Linfocitica Aguda Inmunohistoquimica P.A.S. (+) T d T (+) Mieloperoxidasa (-) Estereasa (-)

Leucemia Linfocitica Aguda Curso y Pronstico Mal Pronstico Leucocitosis Edad < 1 ao > 10 aos Anomala 11 q 23: frecuente en lactantes

Leucemia Linfocitica Aguda Consecuencias Tardas de Radioterapia Dao neurolgico: profilaxis del S.N.C. Retardo en crecimiemto y desarrollo Peligro de un 2 cncer primario

Leucemia Linfocitica Aguda Tratamiento Comprende 4 fases Induccin de la remisin Profilaxis del S.N.C. Consolidacin Mantenimiento

Leucemia Linfocitica Aguda Importante Hay varios esquemas de tratamiento. Todos los esquemas duran por lo menos 24 meses. En los nios es muy complejo, usndose altas dosis de frmacos. Los pulsos de prednisona y vincristina demuestran utilidad y beneficio en el mantenimiento. La duracin del tratamiento mayor de 36 meses no demuestra mayor beneficio.

Leucemia Linfocitica Aguda Induccin de la Remisin Prednisona: 40mg/m2 x 29 das V.O. Vincristina: 1,5mg/m2 Das: 1, 8, 15, 22 EV Daunorrubicina: 25mg/m2 Das: 2, 8, 15 EV L-Asparraginasa: 105U/m2 Das: 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 17, 19 I.M. Teniposido: 200mg/m2 Das: 22, 25, 29 EV Ara-C: 300mg/m2 Das: 22, 25, 29 E.V.

Leucemia Linfocitica Aguda Profilaxis del S.N.C Metrotexate: 12 mg Hidrocortisona: 24 mg Ara-C: 36 mg Intratecal Das: 2, 22, 43

Leucemia Linfocitica Aguda Consolidacin: Combinacin de cursos Cursos: 1, 3, 5, 7 Daunorrubicina: 50mg/m2 Das: 1, 2 Vincristrina: 2mg/m2 Das: 1, 8 Prednisona: 60 mg/m2 Das: 1 - 14 L-Asparraginasa: 1,200U/m2 Das: 2, 4, 7, 9, 11, 14 (I.M.)

Cursos: 2, 4, 6, 8 Tenoposido: 165mg/m2 Das: 1, 4, 8, 11 Ara-C: 300mg/m2 Das: 1, 4, 8, 11

Leucemia Linfocitica Aguda Consolidadacin Final Metrotexate: 690 mg/m2 E.V. X 42 horas * Leucovorin: 15 mg/m2 E.V. c/6 horas

Mantenimiento Metrotexate: 20 mg / m2 V.O. / semana 6-mercaptopurina: 75 mg / m2 diario

Leucemia Linfocitica Aguda Santuarios 1) Sistema Nervioso Central La Qx Intratecal es igual de eficaz que la Rx La recada en SNC obliga a tratamiento sistmico y tratamiento neurolgico: Rx: 24 Gy Qx Intratecal triple: Metrotexate, Hidrocortisona, Ara-C

Leucemia Linfocitica Aguda Santuarios 2) Testculos La recada en primera remisin medular: 6% de fracasos terapeticos La recada temprana: mal pronstico La recada tarda: luego del mantenimiento conlleva a una sobrevida larga sin enfermedad despus del tratamiento Tratamiento: 20 Gy en fracciones de 2 Gy Reinduccin Sistmica

Leucemia Linfocitica Aguda Transplante de Mdula Osea Indicado en: LLA refractaria al tratamiento En nios en 2 remisin Adultos: de alto riesgo en 1 remisin

Leucemia Mieloide Aguda Generalidades Neoplasia clonal con proliferacin de blastos anormales en mdula sea Aparece con variantes morfolgicas, cada una con signos clnicos y de laboratorio caractersticos Es el 80% de las leucemias agudas en adultos y 15 - 20% de las leucemias agudas en nios La ms frecuente en neonatos

Leucemia Mieloide Aguda Etiopatogenia I) Factores Ambientales Radiacin a altas dosis Exposicin al benceno Tratamiento con alquilantes y citotxicos

II)Transformacin de los Sindromes Mieloproliferativos L.M.C. P.V. T.E.

Leucemia Mieloide Aguda Etiopatogenia III) Ligada a Otros Factores SIDA Sindrome de Down Sindrome de Fanconi

IV) Alteraciones Genticas

Leucemia Mieloide Aguda Clnica Sntomas Palidez Fatiga Debilidad Disnea Sangrado Fiebre Anorexia Perdida Ponderal

Leucemia Mieloide Aguda Clnica Signos Anemia Petequias, equimosis Infecciones cutneas Esplenomegalia Hepatomegalia Linfadenomegalia: L.Monoctica Sarcoma granuloctico (cmulo de blastos)

Leucemia Mieloide Aguda Laboratorio 1) Hemograma Leucocitos: Recuento normal: 50% Neutropenia: > 50% Hipersegmentacin, Hiposegmentacin, Hipogranularidades en neutrfilos Cuerpos de Auer: > 40 % Hiperleucocitosis: en 5%

Leucemia Mieloide Aguda Laboratorio 1) Hemograma Eritrocitos: Anemia > 90 % Trombocitos: Plaquetopenia > 90 %

Leucemia Mieloide Aguda Laboratorio 2) Mdula sea: Blastos > 20 % Mieloblastos Peroxidasa (+) Cuerpos de Auer Celularidad Aumentada en la mayora Disminuida: raro

Leucemia Mieloide Aguda Laboratorio 3) Citogentica 50 % presentan cariotipo anormal t (15 ; 17): L.M.A. M3

Leucemia Mieloide Aguda Laboratorio 4) Bioqumica Aumento Acido rico Aumento DHL Disminucin Potasio Srico Disminucin Glicemia: Hiperleucitosis Aumento Calcio Disminucin Fosforo

Leucemia Mieloide Aguda Cuadros Raros Leucemias Hbridas(Mosaico): Linfoide / Mieloide en 1 clula Mieloide / Megacarioblstica

Leucemias Mixtas: Clulas Mieloides y Linfoides

Leucemia Mieloide Aguda Variantes Morfolgicas I) Clasificacin FAB (1976) Mieloblstica (M1): Cromosomas: +8, -5, -7 Mieloblstica con diferenciacin (M2): t (8 ;21) Promieloctica aguda (M3): t (15 ; 17) 10% Mielomonoctica (M4): Anormalidad 15% Cromosoma 16 (Inversiones)

50%

Leucemia Mieloide Aguda Variantes Morfolgicas I) Clasificacin FAB (1976) Monoctica Aguda (M5): t (4 ; 11) Lactantes 10% Eritroleucemia (M6) 5% Megacarioblstica (M7): 5% Ag Factor V.W. Glicoprotenas Ib, IIb / IIIa en blastos

Leucemia Mieloide Aguda Variantes Morfolgicas II) Clasificacin FAB Actualizada M0: Mnima Diferenciacin M1: Sin Maduracin M2: Con Maduracin M3: Promieloctica Hipergranular M3v: Promieloctica Hipogranular

Leucemia Mieloide Aguda Variantes Morfolgicas II) Clasificacin FAB Actualizada M4: Mielomonoctica M4eos: Mielomonoctica Con Eosinofilia M5a: Monoblstica M5b: Monoctica M6: Eritroleucemia M7: Megacarioblstica

Leucemia Mieloide AgudaFactores PronsticosEdad L.A.M. Leucocitos (mm3) F.A.B Favorables < 50 aos De novo < 25,000 M2, M3, M4eos Desfavorables > 50 aos Secundaria > 100,000 M0, M5, M6, M7

CID

Ausente

Presente

Leucemia Mieloide AgudaFactores Pronsticos Citogentica Cuerpos de Auer Fibrosis Medular Remisin Completa Favorables t(15 ; 17) Inv 16 Normal Presentes Ausente Primer curso Desfavorables t(9 ; 22) Anomalas crom: 5, 7, 8 Ausentes Presente Mayor de 1 curso

Leucemia Mieloide Aguda Tratamiento I) Induccin de la Remisin 1) Ara - C: 100 - 200 mg / m / d x 7 das2) Antibitico Antracclico: A) Daunorrubicina: 45 mg / m x d / 3 das B) Idarrubicina: 12 - 13 mg / m / d / 3 das

xito 50 90% Combinaciones: 1 + 2a, 1 + 2b

Leucemia Mieloide Aguda Tratamiento II) Consolidacin (Conservacin de la remisin) La quimioterapia citotxica intensiva permite que los pacientes permanezcan ms tiempo en remisin(>2 aos)

Leucemia Mieloide Aguda Tratamiento II) ConsolidacinSe puede emplear: 1) Transplante de Mdula sea Autlogo > 60 aos Sin donante HLA compatible

2) Transplante de Mdula sea Alognico Edad entre 1 - 50 aos Con donante HLA compatible

Leucemia Mieloide Aguda Tratamiento de Leucemia Promieloctica (M3) 1) Remisin cido Transretinoico: 80 % de xito Anlogo de Vitamina A Uso: 1987 Dosis: 45 mg / m / d en 2 dosis V.O.

Leucemia Mieloide Aguda Tratamiento de Leucemia Promieloctica (M3) cido Transretinoico: Efecto y Propiedades1) Propicia la maduracin de las clulas leucmicas. 2) Suprime la clona maligna La clona maligna desaparece de la sangre a las 2 - 4 semanas Aspirado Medular Normal: a las 4 - 10 semanas

Leucemia Mieloide Aguda Tratamiento de Leucemia Promieloctica (M3) 2) Consolidacin Similar a los dems tipos de L.M.A.

CUERPOS DE AUER

LEUCEMIAS CRNICAS

LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA

LEUCEMIA LINFOIDE CRONICANeoplasia caracterizada por: Presencia de linfocitos pequeos en sangre, medula y tejidos linfoides. La mas comn del adulto en occidente. Estirpe: B (98%), T(2%).

LEUCEMIA LINFOIDE CRONICAETIOPATOGENIA1.- ALTERACIONES GENETICAS: 50% Trisomia 12: La ms frecuente. Translocaciones del 14: - 11:14: BCL-1 - 14:18: BCL-2 - 14:19: BCL-3 2.- FENOTIPO DEL ANTIGENO DE SUPERFICIE: Clulas CD19+, CD20+ Ig. De superficie: 90%

LEUCEMIA LINFOIDE CRONICAETIOPATOGENIA3.- ANORMALIDADES INMUNOLOGICAS:

A.H.A.I. P.T.I Aplasia Eritroide pura. Neutropenia Autoinmunitaria. Hipogammaglobulinemias: 75% Alteracin en la inmunidad celular.

LEUCEMIA LINFOIDE CRONICACUADRO CLINICO 90%: Mayores de 50 aos. 25%: Asintomtico. Relacin masculino/femenino: 2:1

LEUCEMIA LINFOIDE CRONICADIAGNOSTICO Fatiga. Malestar general. Adenomegalia indolora: 80% Esplenomegalia: 50%

LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA

ENFERMEDAD AVANZADA Perdida de peso. Infecciones recurrentes. Anemia. Hemorragia.

LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA LABORATORIO1.- HEMOGRAMA: SERIE BLANCA: - Leucocitosis. - Linfocitosis: > 5000/ml. - Clulas fantasmas. SERIE ROJA: - Anemia: - 20%: Coombs directo positivo. - 8%: Hemlisis.

LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA LABORATORIO1.- HEMOGRAMA: SERIE PLAQUETARIA: - Trombocitopenia: - Ac. Antiplaquetarios - Invasin medular. 2.- MEDULA OSEA: - Infiltracin tumoral:> 40% de linfocitos. - Patrones: - Intersticial: 33%. - Nodular: 10%. - Mixto: 25%. - Difuso 25%.

LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA LABORATORIO3.- GANGLIOS: - Infiltrado difuso de linfocitos similar a los del linfoma Linfocitico a Clulas Pequeas.4.- PROTEINOGRAMA ELECTROFORETICO: - Pico monoclonal: 5% 5.- INMUNOFENOTIPO. - Ig. De Superficie.

LEUCEMIA LINFOIDE CRONICAPRONSTICO - EVOLUCIN1.- GRADACIN DE RAI: - Estado IIIIV: Alto riesgo. 2.- PATRN DE INFILTRACIN MEDULAR: - Difuso= Malo. 3.- CARIOTIPO: - Trisomia 12: Peor pronstico (Atl. nica). - Alteraciones mltiples: Peor. 4.- EDAD: Mayores de 50 aos.

LEUCEMIA LINFOIDE CRONICAPRONSTICO - EVOLUCINGRADACIN DE RAI GRADO HALLAZGO AL Dx SOBREVIDA RIESGO (Meses) 0 Linfocitos en > 150 Bajo sangre y medula I Linfocitosis y 101 Bajo adenomegalia Intermedio II Linfocitosis y >71 Intermedio espleno/hepatomegalia

LEUCEMIA LINFOIDE CRONICAPRONSTICO - EVOLUCINGRADACIN DE RAIGRADO HALLAZGO AL Dx SOBREVIDA (Meses) RIESGO

III

IV

Linfocitosis y anemia (Hb< 11gr/dl) Linfocitosis y Trombocitopenia (>1000000/ml)

19

Alto

19

Alto

LEUCEMIA LINFOIDE CRONICATRATAMIENTOI.- QUIMIOTERAPIA. 1) Clorambucil-Prednisona: 80% Remisin. - Clorambucil: 0.4 0.7mg/Kg (Primer da) - Prednisona: 80mg/dl (1-5 das) Repetir: Cada 2 a 4 semanas. 2) Clorambucil-Fludarabina. - Clorambucil: 15 a 20mg/ (Primer da) - Fludarabina: 10 a 20mg/ (1 a 5 das)E.V. 3) CVP 4) CHOP

LEUCEMIA LINFOIDE CRONICATRATAMIENTOII.- RADIOTERAPIA: - Alivia sntomas por Adenomegalia. III.- TRANSPLANTE DE MEDULA OSEA. - En menores de 60 aos. - Previo: Radio-quimioterapia

LEUCEMIA LINFOIDE CRNICA TRATAMIENTO Clorambucil : 0.4 mg / Kg / das 1 - 2 Corticoides : 40 mg / m2 / das 1 - 5 Repetir cada dos semanas x seis meses Monofosfato de Fludarabina : 25 - 30 mg / m2 x 5 das cada 4 semanas. Mini CHOP Radioterapia Interferones Transplante de mdula sea alognico/autlogo Rituximax anti CD20 Alemtuzumab anti CD52

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA Sndrome mieloproliferativo crnico.

Transtorno de Clulas precursora con: - Leucocitosis, inmadures granuloctica. - Anemia. - Trombocitosis. - Esplenomegalia.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

CAUSAS Exposicin a radiacin ionizante: Mayor

incidencia en un periodo de 4 a 11 aos.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICAPATOGENIA Alteracin de una celula pluripotencial. 90% o ms: Cromosoma Filadelfia ( Ph) - Translocacin reciproca entre Crom. 9 y 22 [ t (9,22) (q34; q11)] Gen quimerico: t9, causa fusin entre una parte del Gen BCR ( Crom. 22) con un segmento del Gen AGL (Crom. 9) Sintetiza una tirosina fosfoproteincinasa de 210 KD que: - Produce expansin de precursores granulociticos. - Hay menor sensibilidad a la regulacin por lo tanto aumento de granulopoyesis.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA EPIDEMIOLOGIA El 20% de todas las Leucemias. El 3% de Leucemia infantil.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICACLINICA SINTOMAS - Fatiga. - Malestar gral. - Molestias abdominales. - Llenura precoz. - Perdida de peso. - Sudoracin excesiva.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICACLINICA SIGNOS: - Palidez. - Esplenomegalia. - Dolor esternal.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICALABORATORIO1.- HEMOGRAMA: SERIE BLANCA: - Leucocitosis entre 25000 > 100000/ml - Granulocitos en diferentes estados. - Predominan neutrfilos. - Basofilia. - Eosinofilia.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICALABORATORIO1.- HEMOGRAMA: SERIE ROJA: - Anemia - Eritrocitos nucleados. SERIE PLAQUETARIA. - Trombocitosis: Aveces >1000000/ml 2.- MEDULA OSEA: Hipercelular. - Hiperplasia granuloctica. Megacariocitica. - Fibrosis.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICALABORATORIO3.- BIOQUIMICA. - Disminucin de fosfatasa alcalina leucocitaria (F.A.L) - Aumento de Acido Urico. - Aumento de la Vit. B12, Cap. Sat. Prot. B12 en relacin al aumento de leucocitos. - Aumento de DHL.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICALABORATORIO HIPERLEUCOCITOSIS: 15% - Leucocitos > 300000/ml. - Signos de leucocitosis: * Taquipnea. * Mareo. * Disnea. * Visin borrosa. * Priapismo. * Diplopia. * Hipoacusia. * Papiledema. * Hemorr. Retiniana.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICATRATAMIENTO - Leucoferesis. - Hidroxiurea.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICACURSO - PRONOSTICO Promedio de supervivencia:

- 39 a 47 meses. - Aumenta con Hidroxiurea-Alfa interferon. En relacin al nmero de blastos, basofilos y eosinofilos al diagnostico. Muerte: Fase acelerada.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICACURSO - PRONOSTICOFASE ACELERADA SINTOMAS. - Perdida de peso. - Fiebre. - Astenia. - Sudoracin. - Dolor seo. Esplenomegalia progresiva. Escasa respuesta a la quimioterapia. Aumento de blastos en sangre y medula.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICACURSO - PRONOSTICO

FASE ACELERADA Adquisicin de nuevas alteraciones cromosomicas. Mielofibrosis progresiva. Signo de alarma: Crisis blastica extramedular. - Adenopatias. - Infiltracin en piel. - SNC - Va digestiva. - Genitourinario. - Huesos. Leucemia aguda: - 77% : Mieloide. - 33% : Linfoide.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICATRATAMIENTOI.- QUIMIOTERAPIA: 1) Busulfan: - Inicio: 4 6g/dl. V.O. hasta L: 30000/mlm3 - Mantenimiento: 2g/dl. Efectos adversos: Mielosupresin. Fibrosis pulmonar. Fiebre, diarrea, debilidad.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICATRATAMIENTO 2) HIDROXIUREA: - Inicio: 1 6gr/dl. V.O. segn Rcto leucocitario. - Ir disminuyendo gradualmente hasta L: 20000/mlm3 - Suspensin: Si L: 5000/mlm3 Efectos Adversos: Mielosupresin Eritropoyesis megaloblastica.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICATRATAMIENTO3) INTERFERON ALFA: 75% de remisin en fase crnica. Dosis: 3 a 9 millones de unidades va: S.C o I.M. Sostn: 3 a 9 millones I.M./de 4 a 7 das/semanas Efecto adverso: - Dolor seo. - Difusin heptica, renal, cardiaca. 4) TRANSPLANTE DE MEDULA OSEA. Jvenes.

LEUCEMIA MIELOIDE CRNICATRATAMIENTO Tratamiento de las complicaciones Manejo de la hiperuricemia Quimioterapia : - Hidroxiurea : 1 3 g / da - Busulfn : 2 6 mg / da Interfern alfa Interfern alfa + arabinsido de citosina Transplante de mdula sea Inhibidores de la protena tirosina cinasa (STI 571) Radioterapia Leucoafresis: leucostasia, gestacin, priapismo

La Quimioterapia es solo Paliativa en el Tratamiento de la LMC Agentes citotxicos orales Hidroxiurea Busulfan

Respuesta hematolgica en cerca del 90% depacientes

Respuesta citogentica mayor es rara (1%5%) No tienen efectos en la enfermedad progresiva

Bcr-Abl como Blanco Teraputico para Leucemia Mieloide Crnica Bcr-Abl es detectado en 95% de pacientes con LMC Bcr-Abl es la anormalidad causante de la LMC

La tirosina quinasa Bcr-Abl est constitutivamenteactivada intracelularmente La actividad tirosina quinasa es requerida para el funcionamiento celular en la LMC

Imatinib: acta sobre el origen de la enfermedad

(LMC)

Mecanismo de Accin del Imatinib: Glivec

Goldman JM, Melo JV. N Engl J Med. 2001;344:1084-1086.

Imatinib: Conclusiones Imatinib es efectivo como primera lnea de terapia en pacientes nuevos con diagnstico de LMC en fase crnica Imatinib induce notables tasas de respuestas rpidas a nivel hematolgico y citogentico comparado con IFN-a +

Ara-C Imatinib is superior to IFN-a + Ara-C en eficacia, seguridad, y calidad de vida

En el momento actual, Imatinib puede ser consideradocomo medicamento estndar de primera lnea en LMC

RESULTADOS DEL TRATAMIENTO EN LMCRHC RGC RGP

Imatinib FC IFNa, + Ara-CImatinib FA IFNa FA

95% 55%80% 20%

74% 7%17%

11% 13%7%

LINFOMAS

LINFOMASDefinicin: Neoplasias slidas del sistema inmunitario (clulas T o B) que por lo comn nacen en ganglios linfticos.

Causas y Patogenia: Es el 4% de los cnceres en USA. Incidencia mayor antes de la adolescencia en incremento logartmico con la edad. El EBV esta presente en 95% de casos de Linfoma de Burkitt Endmico y 20% en la forma no Endmica en pacientes con HIV.

LINFOMASClnica: 1) SINTOMAS GENERALESFatiga Fiebre Sudoracin nocturna Prdida ponderal.

2) LINFOADENOMEGALIA Ganglios no dolorosos, firmes y de consistencia coricea. 3) AFECCION EXTRAGANGLIONAR En las formas agresivas

LINFOMASPronstico: Desfavorable si se presenta:1) Sntomas generales. 2) Tipo histolgico de alto grado de malignidad. 3) Edad > 60 aos. 4) Enfermedad extra ganglionar. 5) Tumoracin mayor de 10 cm. 6) DHL elevada

LINFOMASESTADIAJE I. Afecta una sola regin de ganglios linfticos (I) Un solo rgano extra linftico (IE) II. Afecta a dos o ms regiones de ganglios linfticos en el mismo lado del diafragma (II) Afeccin localizada de un rgano o sitio extra linftico y de una o ms regiones ganglionares del mismo lado del diafragma (IIE). III. Afecta a ms de dos regiones ganglionares a ambos lados del diafragma (III) Afeccin del bazo (IIIS). Afeccin de un rgano o sitio extra linftico (IIIE) o ambos (IIISE) IV: Afeccin difusa o diseminada de uno o ms tejidos extra linfticos y con afeccin de ganglios linfticos o sin ella.

LINFOMASCategora: A: Sin sntomas generales. B: Con sntomas generales. Evaluacin general:1. 2. 3. 4. 5. 1. 2. 3. 4. Biopsia ganglionar Exmen clnico. Laboratorio: hemograma, VSG, bioqumica. Radiologa: Rx Trax, TAC, ECO, linfangiografa. Mdula sea: Mielograma y Biopsia. Inmunohistoqumica. Gammagrafa sea. RMN. Laparotoma exploratoria.

Evaluacin Especfica:

LINFOMAS NO HODGKIN

LINFOMASLINFOMA EXTRA GANGLIONAR: 1) SNC: 5 10% de pacientes Compresin medular Diseminacin leptomeningea. Lesin expansiva extracraneal. 2) Piel: La ms afectada en linfoma cutneo a clulas T. 3) Pulmn: Por diseminacin linftica desde ganglios hiliares. 4) Va Digestiva: 15% de pacientes. 5) Mdula sea: frecuente en los de alto y bajo grado.

LINFOMASLINFOMAS DE BAJO GRADO 1)Linfoma de Linfocitos Pequeos: 5 10% de los linfomas Similar a LLC. Progresin indolente, al final toma mdula sea. Casi todos son de origen de clulas B. 2) Linfoma relacionado con mucosas (MALT) Caracterstica: infiltracin por clulas tumorales, con formacin de lesiones linfoepiteliales. Compromete estmago, intestino, pulmones, glndulas salivales y tiroides. Curso indolente con sntomas locales. Inmunofenotipo: CD 19+, CD 20+, CD5-

LINFOMAS3) Linfoma de clulas B monocitoide: Generalmente toma cabeza y cuello y partida. 15% presentan sndrome de Sjogren. Similar al inmunofenotipo de MALT. 4) Linfomas Foliculares: Inmunofenotipo: CD 19+, CD 20+, Diferencia de las clulas de LLC porque son CD 5-, CD 10+. Diseminacin en ganglios, ndulo, hgado, etc; curso indolente. En 90% tienen t(14:18)(q32;q21).

LINFOMAS5) Linfoma de Grado Intermedio: Clula grande folicular. Clula pequea segmentada difusa. Linfoma de clulas del manto 2-8% del total Frecuente en varones >60 aos. Se observa linfoadenopata generalizada, hepatoesplenomegalia, compromiso de mdula sea y va digestiva. Inmunofenotipo: CD 19+, CD 20+, IgM +, CD 5+. 50% muestran t(11:14)(q13,q32) Linfoma de clulas grandes y pequeas mixtas: es heterogneo en su fenotipo.

LINFOMASLINFOMA DE ALTO GRADO 1)Linfoma de Clulas Grandes (inmunoblstico). Clulas B: CD 19-, CD 20Clulas T: citoplasma claro abundante. 2) Linfoblstico: Frecuente en nios. Clnica similar a LLA (tipo 1 y 2) Casi todos provienen de clulas T precursoras: T alfa T+. Compromete el mediastino.

LINFOMAS3) Linfoma de Burkitt y no Burkitt: a) Endmico (frica): En nios varones de 5 a 10 aos. 95% tienen EBV. Afecta: maxilares, abdomen y extra ganglionar. b) Espordico: En varones. 20% tienen EBV. En relacin a HIV. Todos los Burkitt son de clulas B maduras. Todos los Burkitt tienen traslocaciones c- myc 75% tienen t(8:14)(q24:q32) 25% tienen t(2:8)(q13:q24) t(8:22)(q24:q11). Histologa cielo estrellado.

LINFOMASC) NO Burkitt: Afecta a adultos. Toma ganglios. Clulas de origen B. Translocacin t(14:18)

LINFOMASESTADIAJE I. Afecta una sola regin de ganglios linfticos (I) Un solo rgano extra linftico (IE) II. Afecta a dos o ms regiones de ganglios linfticos en el mismo lado del diafragma (II) Afeccin localizada de un rgano o sitio extra linftico y de una o ms regiones ganglionares del mismo lado del diafragma (IIE). III. Afecta a ms de dos regiones ganglionares a ambos lados del diafragma (III) Afeccin del bazo (IIIS). Afeccin de un rgano o sitio extra linftico (IIIE) o ambos (IIISE) IV: Afeccin difusa o diseminada de uno o ms tejidos extra linfticos y con afeccin de ganglios linfticos o sin ella.

LINFOMASCategora: A: Sin sntomas generales. B: Con sntomas generales. Evaluacin general: 1. Biopsia ganglionar 2. Exmen clnico. 3. Laboratorio: hemograma, VSG, bioqumica. 4. Radiologa: Rx Trax, TAC, ECO, linfangiografa. 5. Mdula sea: Mielograma y Biopsia. Evaluacin Especfica: 1. Inmunohistoqumica. 2. Gammagrafa sea. 3. RMN. 4. Laparotoma exploratoria.

LINFOMAS TRATAMIENTOLINFOMA DE BAJO GRADO. 1. Linfoma de linfocitos pequeos: Similar a LLC. Tto incluye: clorambucil, Fludarabina, 2-CDA 2. MALT: Local: Ciruga Radioterapia. Diseminada: Agentes alquilantes. 3. Linfoma de clulas foliculares: 20% estn en estadio I-II: Radioterapia. En estadio III-IV es difcil. Tto. estndar incluye agentes alquilantes o TAMO 4. Linfoma mixto folicular: 20-40% en estadio III-IV: CHOP / TAMO.

LINFOMAS TRATAMIENTOLINFOMA DE GRADO INTERMEDIO Y ALTO. 1. Se tratan en forma similar excepto el linfoblstico y de Burkitt. 2. Enfermedad Inicial (I-II): CHOP : 80%. 3. Enfermedad Avanzada (II voluminoso, III,IV): CHOP 33%. 4. Linfoma de Clulas del Manto: No hay tto. Estndar ni es curativo. 5. Linfoma Linfoblstico: Tto en el tipo LLA y requiere de profilaxis del SNC similar a LLA. 6. Linfoma de Clulas Pequeas: Tipo Burkitt: Similar a clulas grandes difuso. Requiere de profilaxis del SNC.

ENFERMEDAD DE HODGKIN

ENFERMEDAD DE HODGKINDEFINICION. Neoplasia de tejido linfoide, que en su histopatologa se define por la presencia de clulas de Reed Stenberg contra un fondo apropiado. Comprende cuatro subgrupos:a. b. c. d. Con predominio de linfocitos. Con celularidad mixtas. Esclerosante nodular. Con deplecin de linfocitos.

ENFERMEDAD DE HODGKINCAUSAS Y PATOGENIA Se desconoce el origen de las clulas de Reed Stenberg. Pudieran ser linfocitos T B activados. Las clulas de Reed Stenberg en su inmunofenotipo son CD30+, CD15, CD25. En los linfocitos nodulares predomina un tipo peculiar: Las clulas de Reed Stenberg se originan de clulas B, son CD20+, CD15- y expresan de manera variable CD30. Sintetizan tambin Ig plasmtica.

ENFERMEDAD DE HODGKINEBV. Se sabe que 18 50% de pacientes lo muestran (tcnica de hibridacin in situ). La secrecin de citoquinas a veces rige el cuadro histopatolgico: El TGF beta estimula la proliferacin de fibroblastos. La IL-5 es el factor de crecimiento de eosinfilos. La IL-1, IL-6. IL-9, TNF alfa, G-CSF, M-CSF son secretados por las clulas de Reed Stenberg.

Disfuncin inmunolgica. Todos los enfermos muestran anormalidad de la inmunidad celular. Algunos defectos persisten despus del tratamiento inclusive.

ENFERMEDAD DE HODGKINEPIDEMIOLOGIA La enfermedad tiene una frecuencia de 7900 casos al ao en USA. Distribucin bimodal por edades: punto mximo hacia el tercer decenio de la vida y aumenta despus de los 45 aos. En adultos jvenes predomina la esclerosis nodular. La celularidad mixta predomina en individuos de mayor edad (adultos y ancianos). En la incidencia tambin influyen factores socio econmicos y ambientales.

ENFERMEDAD DE HODGKINEPIDEMIOLOGIA Su causa infecciosa la sugieren los datos de que la mononucleosis serolgicamente confirmada impone un riesgo de que aparezca enfermedad de Hodgkin en jvenes. El concepto de origen gentico es reforzado por datos que indican un mayor riesgo entre hermanos y parientes cercanos.

ENFERMEDAD DE HODGKINCUADRO CLINICO El cuadro inicial suele incluir linfadenomegalia indolora. Puede haber sntomas sistmicos. Sntomas de la forma B: fiebre mayor 38 C, sudoracin nocturna excesiva y prdida ponderal que excede el 10% de la base. Fiebre de Pel Ebstein: hipertermias de una a dos semanas de duracin, que alternan con periodos afebriles de duracin similar, conlleva al diagnstico de Enfermedad de Hodgkin.

El prurito no tiene importancia en el pronstico

ENFERMEDAD DE HODGKINAl momento del diagnstico, el 67% de enfermos muestran afeccin intratorxica (adenopata mediastinal) Correlacin clnico patolgica: Predominio linfoctico: 10% de pacientes. Enfermedad en etapa I en el 70% de los enfermos. Afeccin particular de ganglios axilares.

ENFERMEDAD DE HODGKINEsclerosis nodular: 40 70% de pacientes. Cuadro histolgico peculiar, que incluye la clula lagunar, una variante de la clula de Reed Stenberg. En mujeres jvenes, la afeccin frecuente se localiza en ganglios linfticos cervicales inferiores, supra claviculares y mediastnicos. El 70% de casos, la enfermedad est en una etapa limitada.

ENFERMEDAD DE HODGKINCelularidad mixta: 30 50% de pacientes La enfermedad es etapa avanzada es frecuente en nios y grupos de mayor edad. Hay relacin importante con la infeccin previa por EBV. Deplecin linfocitaria: el menos frecuente. Los pacientes tienen mayor edad y sufren de enfermedad extensa. Son frecuentes los sntomas sistmicos La laparotoma para gradacin se limita a pacientes candidatos a radioterapia.

ENFERMEDAD DE HODGKIN TRATAMIENTORADIOTERAPIA. Dosis usuales:Campo afectado. 4000 a 4400 cGy a razn de 150 a 200 cGy por fraccin; Campos no afectados (aplicacin profilctica). 3000 a 3500 cGy

Definicin de campoManto: ganglios cervicales, supra claviculares, infra claviculares, axilares, mediastnicos e hiliares. El campo para artico incluye bazo o pedculo esplnico. Manto y Y invertida = radiacin linfoide total.

ENFERMEDAD DE HODGKIN TRATAMIENTOQUIMIOTERAPIA MOPP Se sabe que 54% de 188 originales con enfermedad avanzada estuvieron vivos y sin enfermedad despus de 20 aos. ABVD Como mnimo, tiene igual eficacia que MOPP como tratamiento primario. Eficaz si fracasa el rgimen MOPP A menudo se usa con MOPP en regmenes alternos o hbridos.

ENFERMEDAD DE HODGKIN TRATAMIENTOEnfermedad favorable con limitacin de etapa: Enfermedad supra diafragmtica de etapa IA/IB o IIA sin sitios voluminosos y ninguna afeccin extra nodal o solamente uno. La radioterapia de campo extendido (linfoide subtotal) como tratamiento ms indicado: a los 15 aos, la supervivencia sin enfermedad es 80%. La quimioterapia por combinacin tambin es curativa en 75 a 80% de casos. El punto de controversia es la etapa IIB.

ENFERMEDAD DE HODGKIN TRATAMIENTOEnfermedad de etapa limitada localmente extensa: Enfermedad mediastnica extensa (rebasa un tercio del dimetro torxico), en la que se necesita de una terapia combinada: 80% sin enfermedad, en comparacin con 50% con solo radioterapia.

ENFERMEDAD DE HODGKIN TRATAMIENTOEnfermedad avanzada: En debate la terapia ptima en etapa IIIA: Radioterapia necesita de radiacin ganglionar total La quimioterapia sistmica es preferible. Tambin est en debate la quimioterapia ptima: MOPP en comparacin con ABVD o formas hbridas.

ENFERMEDAD DE HODGKIN TRATAMIENTOEnfermedad recurrente. Recada despus de la radioterapia: quimioterapia ofrece una tasa excelente de cura. El TAMO es el tratamiento ms indicado en personas en quienes es ineficaz la induccin primaria o que recaen despus de quimioterapia.

ENFERMEDAD DE HODGKIN TRATAMIENTOComplicaciones. Segundos primarios: 1-10% de casos en el lapso de 10 aos, surge leucemia mieloide o mielodisplasia. El peligro es proporcional a la dosis acumulada de agentes alquilantes. Mayor peligro de linfoma generalmente difuso agresivo a clulas B. En el 30% de casos surgen anormalidades de la funcin tiroidea, despus del tratamiento en manto.

ENFERMEDAD DE HODGKIN TRATAMIENTOMayor riesgo que surja un cncer slido. 18% a los 15 aos. En relacin con la exposicin a las radiaciones (radioterapia). En orden de frecuencia, los sitios mas afectados son: pulmn, estmago, huesos y tejidos blandos. Pueden aparecer cardiopatas en quienes han recibido radiacin mediastnica. La infecundidad es ms frecuente con MOPP. Puede surgir neumonitis por radiacin, segn la dosis que recibi el pulmn.

QUIMIOTERAPIALINFOMA NO HODGKIN CHOP Ciclofosfamida 750,0 mg/m2 Doxorrubicina 50,0 mg/m2 Vincristina 1,4 mg/m2 Prednisona 100,0 mg

IV da 1 IV da 1 IV da 1 PO das 1-5

Repetir 12 o 18 veces cada 21 a 28 das.

QUIMIOTERAPIALINFOMA NO HODGKIN CHOP-Bleo Ciclofosfamida 750,0 mg/m2 Doxorrubicina 50,0 mg/m2 Vincristina 2,0 mg/m2 Prednisona 100,0 mg Bleomicina 15,0 U

IV IV IV PO IV

da 1 da 1 dias 1 y 5 dias 1-5 dias 1 y 5

Repetir 12 o 18 ciclos cada 14 a 21 dias.

QUIMIOTERAPIAENFERMEDAD DE HODGKIN MOPP Mecloroetamina 6,0 mg/m2 Vincristina 1,4 mg/m2 Procarbazina 100,0 mg/m2/da Prednisona 40,0 mg/m2/da

IV IV PO PO

dias 1 y 8 dias 1 y 8 dias 1-14 dias 1-14

Cursos cada 4 semanas hasta totalizar 12 a 18 cursos.No mantenimiento.

QUIMIOTERAPIAENFERMEDAD DE HODGKIN ABVD Doxorrubicina 25,0 mg/m2 Bleomicina 10,0 mg/m2 Vinblastina 6,0 mg/m2 Dacarbazina 375,0 mg/m2 Series mensuales 12 o 18 ciclos

IV IV IV IV

dias 1 y 15 dias 1 y 15 dias 1 y 15 dias 1 y 15

IMGENES LINFOMAS NO HODGKIN

MIELOMA MLTIPLE

MIELOMA MLTIPLEELEMENTOS DIAGNSTICOS CARACTERSTICOS Dolores seos, asociados a fracturas patolgicas Lesiones osteolticas tpicas Anemia y manifestaciones hemorrgicas Aparicin de globulina homognea en suero y/u orina Incremento del nmero de clulas plasmticas en mdula sea o en otros tejidos Insuficiencia renal Hipercalcemia

MIELOMA MLTIPLESOSPECHA DE MIELOMA MLTIPLECuadro clnico Edad avanzada ( > 50 aos ) Anemia Dolor seo

Exmenes auxiliares Hiperproteinemia V.S.G. muy acelerada Proteinograma electrofortico con componente monoclonal en suero y/u orina Lesiones osteolticas a la radiografa

MIELOMA MLTIPLE CUADRO CLNICO Destruccin sea Inmunosupresin Insuficiencia de la mdula sea Insuficiencia renal Manifestaciones neurolgicas Sndrome de hiperviscosidad Hipercalcemia Sndrome hemorrgico

MIELOMA MLTIPLECRITERIOS DIAGNSTICOS DEL MIELOMA MLTIPLE ( S.W.O.G.) Criterios Mayores I Plasmocitoma demostrado por biopsia II Plasmocitosis medular > 30 % III Componente M : Ig G > 3.5 g/dl, IgA > 2.0 g/dl o cadenas ligeras en orina > 1 g/ 24 horas

Criterios Menores a b c d Plasmocitosis medular entre el 10 - 30 % Componente M de menor cuanta que el criterio III Lesiones osteolticas Disminucin de las Inmunoglobulinas normales: Ig G < 600 mg/dl, Ig A < 100 mg/dl, Ig M < 50 mg/dl

MIELOMA MLTIPLEDIAGNSTICO 1.- I + b ; I + c ; I + d 2.- II + b ; II + c ; II + d 3.- III 4.- a + b + c ; a + b + d

MIELOMA MLTIPLEESTADOS CLNICOSESTADO I : Todos los siguientes1. Hemoglobina > 10 g/dl 2. Calcio srico < 12 g/dl 3. Rayos X : estructura sea normal (escala 0) o solo plasmocitoma seo solitario

ESTADO II : No adecuado para los estados I y II ESTADO III : Uno o mas de lo siguiente1. Hemoglobina < 8.5 g/dl 2. Calcio srico >12 mg/dl 3. Lesiones osteolticas avanzadas ( escala 3 ) 4. Niveles del componente M elevados : Ig G > 7 g/dl, Ig A > 5 g/dl; cadena ligera urinaria > 12 g/24 h.

MIELOMA MLTIPLEESTADOS CLNICOS

Estos estados se pueden subclasificar : A Si la funcin renal est relativamente normal : creatinina srica < 2.0 g/dl B Si la funcin renal ests muy alterada : creatinina srica > 2.0 g/dl

MIELOMA MLTIPLEFORMAS CLNICAS DEL MIELOMA MLTIPLE Mieloma Ig G

Es el mas frecuente Predominio de cadenas ligeras kappa sobre lamda Protenuria de Bence Jones en el 50 % de los casos Poca hipercalcemia y amiloidosisRepresenta el 20 - 30 % de los casos Curso rpido y agresivo Se Protenuria de Bence Jones en 30 - 60 % de casos

Mieloma Ig A

MIELOMA MLTIPLEFORMAS CLNICAS DEL MIELOMA MLTIPLE Mieloma Ig D Escaza incidencia ( < 2 % ) Curso agresivo Proteinuria de Bence Jones en 60 % Se asocia con frecuencia a insuficiencia renal Es fecuente la ausencia de componente M en suero En un 90 %, la cadena ligera es de tipo lamda En la mitad de los casos se encuentra hepatomegalia, esplenomegalia y/o adenopatas Un 10 % presentan leucemia de clulas plasmticas Mediana de sobrevidad de < de 24 meses

MIELOMA MLTIPLEFORMAS CLNICAS DEL MIELOMA MLTIPLE Mieloma Ig E Incidencia muy baja ( < 1 % ) Un porcentaje elevado se leucemiza

Mieloma Ig M Incidencia muy baja Frecuente el sndrome de hiperviscosidad

Mieloma de Bence Jones o de cadenas ligeras Cursa sin componente monoclonal en suero Velocidad de sedimentacin poco elevada Todos presentan proteinuria de Bence Jones Inccidencia entre 10 - 20 %. Curso agresivo Afecta a personas mas jvenes. Frecuente IRC, hiperclacemia

MIELOMA MLTIPLEVARIANTES DEL MIELOMA MULTIPLE Plasmocitoma solitario Leucemia de clulas plasmticas Mieloma no secretor Mieloma osteoesclertico Mieloma quiescente

MIELOMA MLTIPLEPRONSTICO EN BASE A LA PROTENA C REACTIVA Y B2 MICROGLOBULINA __________________________________________ Riesgo Parmetro Sobrevida __________________________________________ Bajo PCR y B2 < 6 mg/dl 54 __________________________________________ Intermedio PCR o B2 > 6 mg/dl 27 __________________________________________ Alto PCR y B2 > 6 mg/dl 6 __________________________________________

MIELOMA MLTIPLETRATAMIENTO Melfalan : Prednisona 8 - 10 mg / m2 / da x 4 : 60 mg / m2 // da x 4

Repetir cada 4 a 6 semanas

VAD Vincristina: 0,4 mg/d IC das 1-4 Adriamicina: 9,0 IC das 1-4 Dexametazona: 40,0 mg/ da IV bolo das 1-4, 9-12; 17-20 Ciclo cada 28 das. IC: infusin continua

CICLOFOSFAMIDA + DEXAMETASONA Esquema de altas dosis de ciclofosfamida CICLOFOSFAMIDA: 600 mg/ m2 IV das 1-4 Dexametasona: 40,0 mg/ da IV bolo das 1-4 Cada 28 das

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION