Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số dị vòng ngưng tụ chứa O, S, N

8/9/2019 Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số dị vòng ngưng tụ chứa O, S, N

http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-tong-hop-cau-truc-va-hoat-tinh-sinh-hoc-cua-mot 1/266

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

----------

LÊ THANH SƠN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRÖC VÀ

HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DỊ VÕNG

NGƢNG TỤ CHỨA O, S, N

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

HÀ NỘI - 2012

WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON



2

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

----------

LÊ THANH SƠN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRÖC VÀ

HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DỊ VÕNG

NGƢNG TỤ CHỨA O, S, N

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ

Mã số: 62 44 27 01

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Hƣớng dẫn khoa học:

GS.TSKH. Nguyễn Đình Triệu

PGS.TS. Ngô Đại Quang

HÀ NỘI - 2012





3

MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN

LỜI CẢM ƠN

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

Trang

M Đ U 1

CHƢƠNG 1. T NG QUAN 3

1.1 Giới thiệu v 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 3

1.2 Các phương pháp t ng hợp 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 4

1.2.1 Tổng hợp từ thiocacbohyđrazit 4

1.2.2 Tổng hợp từ hiđrazit của axit cacboxylic 6

1.2.3 Tổng hợp từ 1,3,4-oxađiazol-5-thion 8

1.3. Các phản ứng chuy n hoá của 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 9

1.3.1 Phản ứng thế nguyên tử H trong nhóm SH (hoặc NH) 101.3.2 Phản ứng ở nhóm NH2 11

1.3.3 Các chuyển hóa có sự tham gia đồng thời hai nhóm SH và NH 2 12

1.3.3.1 Tổng hợp các triazolothiađiazoline và triazolothiađiazole 12

1.3.3.2 Tổng hợp các triazolothiađiazine 16

1.3.3.3 Tổng hợp các triazolothiađiazepine 21

1.4. Hoạt tính sinh học 23

CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM 26

2.1 Xác định các tính chất vật lí 26

2.2 Thăm dò hoạt tính sinh học 26

2.3 Tổng hợp các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 27

2.3.1 Tổng hợp các dẫn xuất axetohiđrazit 27

2.3.2 Tổng hợp các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 27

2.4 Tổng hợp các β-arylclovinylanđehit 30





4

2.5 T ng hợp các 2-clo-3-formylquinolin 31

2.6 T ng hợp các dẫn xu t 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine 32

2.7 T ng hợp các dẫn xu t 3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-

triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole 36

2.8 T ng hợp các dẫn xu t 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine 39

2.9 T ng hợp các dẫn xu t quinolino[3,2-f ]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazepine 47

CHƢƠNG 3. K T QU -TH O LUẬN 50

3.1 V phản ứng t ng hợp các dẫn xu t 4-amino-3-mercapto-1,2,4-

triazole 51

3.2 T ng hợp các dẫn xu t 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine 55

3.2.1 Tổng hợp các β -arylclovinylanđehit 55

3.2.2 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine 59

3.2.2.1 Về phản ứng tổng hợp 59

3.2.2.2 Phổ IR 61

3.2.2.3 Phổ H-NMR 62

3.2.2.4 Phổ C-NMR 65

3.2.2.5 Phổ khối lượng 67

3.3 T ng hợp các dẫn xu t 3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-

triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole 70

3.3.1 Về phản ứng tổng hợp 70

3.3.2 Phổ IR 72

3.3.3 Phổ 1H-NMR 73

3.3.4 Phổ 13C-NMR 76

3.3.5 Phổ khối lượng 79

3.4 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine 80

3.4.1 Về phản ứng tổng hợp 80

3.4.2 Phổ IR 83

3.4.3 Phổ 1H-NMR 85





5

3.4.4 Phổ 13C-NMR 90

3.4.5 Phổ khối lượng 96

3.5 T ng hợp các dẫn xu t 5H -quinolino[3,2-f]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-

1,3,4-thiadiazepine 103

3.5.1 Tổng hợp các 2-clo-3-formylquinolin 103

3.5.2 Tổng hợp các dẫn xuất 5 H -quinolino[3,2- f ]-1,2,4-triazolo [3,4-b]-

1,3,4-thiadiazepine 104

3.5.2.1 Về phản ứng tổng hợp 104

3.5.2.2 Phổ IR 105

3.5.2.3 Phổ H-NMR 106

3.5.2.4 Phổ C-NMR 109

3.5.2.5 Phổ khối lượng 111

3.6 Hoạt tính kháng khu n và ch ng n m 114

K T LUẬN 119

DANH MỤC C C CÔNG TR NH KHOA HỌC C A T C GI LIÊN

QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 120

T I LIỆU THAM KH O 121

PHỤ LỤC 140





6

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

δ Độ chuyển dịch hóa họcJ Hằng số tương tác spin-spin (trong phổ 1

H-NMR)

s Singlet

d Doublet

t Triplet

t0C Nhiệt độ nóng chảy

IR Infrared (phổ hồng ngoại)

NMR Nuclear magnetic resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân)

MS Mass Spectroscopy (phổ khối lượng)

HSQC Heteronuclear single quantum correlation (phổ tương tác gần 13C-

1H)

HMBC Heteronuclear multiple- bond correlation (phổ tương tác xa 13C-

1H)

DMSO Dimethyl sulfoxide

DMF N,N -Dimethylformamide

HR-MS High resolution mass spectroscopy (phổ khối lượng phân giải cao)

AChE Acetylcholinesterase





7

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.1. Dữ liệu vật lí các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 55Bảng 3.2. Một số tính chất của β –cloarylvinylanđehit 57

Bảng 3.3. Dữ liệu phổ H- NMR của một số hợp chất β -cloarylvinylanđehit 58

Bảng 3.4. Dữ liệu vật lí của các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazepine 60

Bảng 3.5. Tín hiệu 1H- NMR (δ, ppm và J, Hz) của các dẫn xuất 1,2,4-

triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine 63

Bảng 3.6. Tín hiệu13

C- NMR (δ, ppm) của các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine

67Bảng 3.7. Số khối và cường độ các ion mảnh trên phổ MS của các hợp chất

1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine 69

Bảng 3.8. Số liệu về tổng hợp và phổ IR của các dẫn xuất 3-aryloximetyl -

6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole 71

Bảng 3.9. Tín hiệu 1H- NMR (δ, ppm và J, Hz) của một số 3-aryloximetyl-6-

(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole 74

Bảng 3.10. Tín hiệu C- NMR (δ, ppm) của các dẫn xuất 3-aryloximetyl-6-

(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole 78

Bảng 3.11. Số khối và cường độ các ion mảnh trên phổ MS của các

3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole 80

Bảng 3.12. Số liệu về tổng hợp và phổ IR của hợp chất M1-M15 82

Bảng 3.13. Số liệu về tổng hợp và phổ IR của hợp chất N1-N12 82

Bảng 3.14. Tín hiệu 1-H- NMR (δ, ppm và J, Hz) của các dẫn xuất 1,2,4-

triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine 87

Bảng 3.15. Tín hiệu 1H- NMR (δ, ppm và J, Hz) của các 6-(6-X-cumarin-3-

yl)-7 H -1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine 89

Bảng 3.16. Tín hiệu 13C- NMR (δ, ppm ) của một số dẫn xuất 7 H -1,2,4-


Bảng 3.17. Tín hiệu 13C- NMR (δ, ppm) của các 6-(6-X-cumarin-3-yl)-7 H -

1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine 96

Bảng 3.18. Các ion mảnh trong phổ khối lượng của một số hợp chất dãy M





8

theo phương pháp EI 98

Bảng 3.19. Các pic chính trên phổ MS của các hợp chất dãy A (X=H) 100

Bảng 3.20. Các pic chính trên phổ MS của các hợp chất dãy B (X=Br) 102

Bảng 3.21. Một số tính chất của 2-clo-3-formylquinolin 104

Bảng 3.22. Số liệu về tổng hợp và phổ IR của các 5 H -quinolino[3,2- f ]-


Bảng 3.23. Tín hiệu H- NMR (δ, ppm và J, Hz) của các quinolino[3,2- f ]-


Bảng 3.24. Tín hiệu C- NMR (δ, ppm) của các quinolino[3,2- f ]-1,2,4-

triazolo[3,4-b]-1,2,4-thiađiazepine 111Bảng 3.25. Các ion mảnh trong phổ khối lượng của một số dẫn xuất

quinolino[3,2- f ]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine (HRMS EI+)

113Bảng 3.26. Kết quả thử hoạt tính sinh học của các dẫn xuất 3-aryloximetyl-

6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole115

Bảng 3.27. Kết quả thử hoạt tính sinh học của các dẫn xuất 1,2,4-


Bảng 3.28. Kết quả thử hoạt tính sinh học của các dẫn xuất quinolino[3,2- f ]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine 116Bảng 3.29. Kết quả thử hoạt tính ức chế AChE của các dẫn xuất 1,2,4-

triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine 118





9

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 3.1. Phổ hồng ngoại của hợp chất T9 53Hình 3.2. Phổ H- NMR của hợp chất T10 54

Hình 3.3. Phổ C- NMR của hợp chất T10 54

Hình 3.4. Phổ hồng ngoại hợp chất B3 57

Hình 3.5. Phổ H- NMR của hợp chất B3 58

Hình 3.6. Phổ hồng ngoại hợp chất F1 61

Hình 3.7. Phổ H- NMR của hợp chất F1 62

Hình 3.8. Phổ C- NMR của hợp chất F1 65

Hình 3.9. Phổ HSQC của hợp chất F1 66

Hình 3.10. Phổ HMBC của hợp chất F1 66

Hình 3.11. Phổ MS của hợp chất F9 68

Hình 3.12. Sơ đồ phân mảnh của hợp chất F9 theo phương pháp ESI 69

Hình 3.13. Phổ hồng ngoại của hợp chất S2 72

Hình 3.14. Một phần phổ 1H- NMR của hợp chất S12 74

Hình 3.15. Một phần phổ 13C- NMR của hợp chất S12 77

Hình 3.16. Phổ HMBC của hợp chất S12 77

Hình 3.17. Phổ MS của hợp chất S3 79

Hình 3.18. Phổ IR của hợp chất M13 84

Hình 3.19. Phổ IR của hợp chất N2 84

Hình 3.20. Phổ 1H- NMR của hợp chất M11 86

Hình 3.21. Phổ1

H- NMR của hợp chất M13 86

Hình 3.22. Phổ 1H- NMR của hợp chất N2 87

Hình 3.23. Phổ 13

C- NMR của hợp chất M11 91

Hình 3.24. Phổ HSQC của hợp chất M11 92

Hình 3.25. Phổ HMBC của hợp chất M11 92

Hình 3.26. Phổ 13C- NMR của hợp chất N2 93

Hình 3.27. Phổ HSQC của hợp chất N2 94





10

Hình 3.28. Phổ HMBC của hợp chất N2 94

Hình 3.29. Các hướng phân mảnh chính của các hợp chất dãy M theo

phương pháp EI 97

Hình 3.30. Phổ MS của hợp chất M13 98

Hình 3.31. Phổ MS của hợp chất N4 99

Hình 3.32. Sơ đồ phân mảnh của các hợp chất dãy A (X=H) 100

Hình 3.33. Phổ MS của hợp chất N5 101

Hình 3.34. Sơ đồ phân mảnh của các hợp chất dãy B (X=Br) 101

Hình 3.35. Các hướng phân cắt vòng triazolothiađiazin của A2 và B2 102

Hình 3.36. Phổ IR của hợp chất A9 106

Hình 3.37. Phổ H- NMR của hợp chất A9 107

Hình 3.38. Phổ C- NMR của hợp chất A9 109

Hình 3.39. Phổ HSQC của hợp chất A9 110

Hình 3.40. Phổ HMBC của hợp chất A9 110

Hình 3.41. Một phần sơ đồ phân mảnh các hợp chất A1, A2, A5 112

Hình 3.42. Phổ MS của hợp chất A2 112

Hình 3.43. Một phần sơ đồ phân mảnh các hợp chất A6, A7 113

Hình 3.44. Phổ MS của hợp chất A6 113





11

MỞ ĐẦU

Các hợp chất 1,2,4-triazole và các dẫn xuất của chúng là những chất thường

có hoạt tính sinh học cao, đa dạng và có nhiều ứng dụng quan trọng trong y học

được các nhà khoa học trong và ngoài nước quan tâm nghiên cứu. Chẳng hạn, nhiều

công trình công bố về các dẫn xuất 1,2,4-triazole có khả năng kháng khuẩn –kháng

nấm, kháng virut, chống viêm, an thần, chống trầm cảm, chống ung thư, kháng virut

HIV, diệt cỏ, trừ sâu, chất bôi trơn và hóa chất phân tích [82, 85, 87, 131,171] và

nhiều hợp chất có chứa vòng 1,2,4-triazole có hoạt tính cao được sử dụng trong điều

trị bệnh như fluconazole, itraconazole, voriconazole [77,165], triazolam [21],alprazolam [43], etizolam [154] và furacrilin [138]. Bên cạnh đó, nhiều hợp chất

chứa vòng 1,2,4-triazole kết hợp với vòng 1,3,4-thiađiazole hoặc 1,3,4-thiađiazine

cũng biểu hiện hoạt tính kháng khuẩn [132], chống viêm [23, 62, 122, 166] và có

nhiều ứng dụng trong y học [62,68,82,83,88,115,167,183]. Như các dẫn xuất

triazolothiađiazole ở vị trí 3 và 6 trên vòng có chứa nhóm ankyl, aryl hoặc dị vòng

khác thể hiện hoạt tính kháng khuẩn [163], chống viêm [169], diệt cỏ [133] và

kháng virut HIV [99]. Các thiađiazepine không chỉ được biết đến bởi hoạt tínhkháng khuẩn mạnh [74, 110] mà nó còn được sử dụng trong điều trị virut HIV [80].

Sở dĩ các dẫn xuất thiađiazole, thiađiazine hay thiađiazepine thể hiện hoạt tính sinh

học cao và đa dạng do trong phân tử có sự hiện diện nhóm =N -C-S- [87]. Ngoài ra,

một số dẫn xuất 1,2,4-triazole có khả năng tạo phức với kim loại chuyển tiếp và

được sử dụng trong phân tích kim loại như: B, Re, W, Co, Rh, Pt, …[ 7].

Các dẫn xuất cumarin có vai trò rất lớn trong hóa học các hợp chất tự nhiên

và tổng hợp hữu cơ, nhiều hợp chất chứa vòng cumarin thể hiện nhiều hoạt tính quý

như trừ sâu [21], trừ giun sán, thôi miên [123], chống đông máu, phát quang [116],

.. Tương tự, các dẫn xuất chứa vòng quinolin cũng xuất hiện trong nhiều bằng phát

minh sáng chế liên quan đến hóa trị liệu và nhiều hoạt tính sinh học được tìm thấy

trong các hợp chất chứa vòng quinolin như kháng viêm, chống dị ứng [93], chống

sốt rét [100], kháng khuẩn [124], ức chế phát triển tế bào ung thư [45,51,163],

chống ký sinh trùng [163], …





12

Nhằm góp phần vào các nghiên cứu về các hợp chất triazole, trong luận án

này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất dị vòng ngưng tụ

chứa O, N, S như 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole, 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazine, 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine và một số dãy chất có chứa

hợp phần cumarin hoặc quinolin với hi vọng rằng việc gắn kết giữa hai hợp phần

này sẽ tạo ra các hợp chất mới với nhiều ứng dụng hơn. Để thực hiện mục đích của

luận án, chúng tôi thực hiện một số nhiệm vụ sau:

Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine, 7 H -1,2,4-

triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine, 6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo-[3,4-

b]-1,3,4-thiađiazole, 6-(6-X-cumarin-3-yl)-1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazine và 5 H -quinolino[3,2- f ]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine

từ các 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole.

Nghiên cứu cấu trúc các sản phẩm tổng hợp được bằng các phương pháp

phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR,

13C- NMR, cùng các

kỹ thuật phổ hai chiều HSQC, HMBC) và phổ khối (LC-MS, EI-MS).

Tiến hành thăm dò hoạt tính kháng khuẩn - kháng nấm một số hợp chất tổnghợp được với một số vi khuẩn và nấm men, nhằm tìm kiếm các chất có hoạt

tính sinh học cao.





13

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN

1.1 Giới thiệu về 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole

Các hợp chất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole được Hoggarth[81] tổng

hợp lần đầu tiên vào năm 1952 và tồn tại ở hai dạng hỗ biến sau [71]:

RN

NN

SH

NH2

RN

NHN

S

NH2

Dạng “thiol” Dạng “thion”

Các dạng tautome này cũng được các tác giả [78] phát hiện và chứng minhsự tồn tại của chúng bằng các phương pháp phổ IR, NMR. Cụ thể: trên phổ hồng

ngoại xuất hiện pic hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N – H (ở vùng

3350-3450cm-1) và C=S (ở 1290 -1180 cm

-1). Đồng thời, trên phổ 1H- NMR cũng xuất

hiện tín hiệu rộng của proton trong nhóm SH tại 10,9-11,1 ppm, điều này chứng tỏ sự tồn

tại đồng thời của hai dạng hỗ biến trên.

Trong khi đó, một số dẫn xuất khác lại tồn tại ở một trong hai dạng cấu trúc “ thiol”

hoặc “thion”. Chẳng hạn, khi nghiên cứu cấu trúc một số azometin chứa dị vòng 1,2,4-

triazol từ thimol các tác giả [8] đã thấy rằng:

NHN

N SOCH2

N=CH

Y

13a

12

13a12

NN

N SHOCH2

N=CH

Y

Với những dẫn xuất có nhóm thế Y là 3-CH3O và 4-Cl thì tồn tại ở cấu trúc “thion”

vì khảo sát phổ HMBC của các hợp chất này thấy có pic giao giữa tín hiệu của H-13a và

C-12 điều đó chứng tỏ H-13a và C-12 trong các hợp chất này phải ở cách nhau không quá

3 liên kết và sự tồn tại của các hợp chất này ở cấu trúc “thion” là hợp lí, còn với những dẫn

xuất có nhóm thế Y là 4-(CH3)2 N và 4-NO2 thì tồn tại cấu trúc “thiol” vì trên phổ HMBC

không thấy có pic giao giữa tín hiệu của H-13a và C-12.

Bằng phương pháp nhiễu xạ tia X của tinh thể, tác giả [185] thấy rằng độ dài

liên kết C-S (1,684Å) của các 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole ngắn hơn so với





14

liên kết đơn C-S (1,801-1,825Å) của các đithiaxycloankan và dài hơn liên kết đôi

C=S (1,646Å) đôi chút, điều này một lần nữa khẳng định sự tồn tại đồng thời 2

dạng tautome này.

Trong phân tử của các 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole có nhóm amino và

thioxo là các trung tâm có tính nucleophin cao nên dễ tham gia phản ứng tổng hợp

các hợp chất dị vòng chứa nitơ, lưu huỳnh như triazolothiađiazole,

triazolothiađiazine và triazolothiađiazepine. Ngoài ra, các dẫn xuất 4-amino-3-

mercapto-1,2,4-triazole còn thu hút sự chú ý của các nhà khoa học bởi đặc tính sinh

học phong phú và đa đạng của chúng như kháng khuẩn, kháng nấm, trừ sâu, sát

trùng và diệt cỏ [50,67,86]. Yếu tố quan trọng để tạo nên hoạt tính sinh học của các

dẫn xuất aminotriazolothion đó chính là nhóm thioxo [58, 59].

1.2 Các phƣơng pháp tổng hợp 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole

1.2.1 Tổng hợp từ thiocacbohyđrazit

Theo tài liệu [27,33,49,63,64,70,72,92,128,137,170,180], một số dẫn xuất

của 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole (2) được tổng hợp bằng cách đun nóng chảy

giữa axit cacboxylic với thiocacbohiđrazit (1). Sơ đồ phản ứng như sau:

NH

H2NNH

NH2

S NN

N

NH2

SHRRCOOH +

(1) (2)

R = H, CH3, CH3CH2CH2, CH3(CH2)2CH2, CF3, C6H5

Bằng cách trên, 1-(6-metoxy-2-naphtyl)-1-(5‟-amino- s-triazole-3-yl)etan-4‟-

thion (4) được tổng hợp từ axit 2-(6-metoxy-2-naphtyl)-propanoic (3) [83] và phảnứng giữa axit cacboxylic (5) với (1) thu được 3-[(5,6,7,8-tetrahiđro-naphtalen-2-yl)-

oximetyl]-4-amino-1,2,4-triazole-5-thion (6) [120,167].

H3CO

COOH

CH3

H3CO

H3CN

N

N

H2N

SH

(3) (4)

+ (1)

H3CO

H3CNH

N

N

H2N

S





15

O

COOH

O

NHN

NS

NH2

(5) (6)

+ (1)

Thực hiện phản ứng giữa 1,4-lacton (7-9) với (1) trong piriđin khan cũng thu

được 4-amino-3-( D-gluco- (10) hoặc D-galacto (11) pentitol-1-yl)-1,2,4-triazole-5-

thion và ( D-glyxero- D-gulo-hexitol-1-yl)-1,2,4-triazole-5-thion (12) [25].

O

HO O

R'

R

HO

OH

+ 1Pyridin, t0C

NHN

N S

NH2(10, 11)

HOH2C

OH

OH

R

R'

OH

(7, 8)

O

OH

OH(9)

HOH2C

OH

+ 1Pyridin, t0C

NHN

N S

NH2(12)

OH

OH

OH

7, 10 : R=OH, R'=H8, 11: R = H, R'=OH

OH

O

HOH2C

OH OH

5-Ankyl-4-amino-2-(4-amino-4 H -3-oxo-1,2,4-triazole-3-yl)-2,4-đihiđro-3 H -

1,2,4-triazole-5-thion (14) được tổng hợp bằng cách đun nóng chảy (1) với (3-

ankyl-4-amino-5-oxo-4,5-đihiđro-1 H -1,2,4-triazole-1-yl)axetat (13) [48] và tác giả

[170] đã tổng hợp thành công aminotriazolothion (16) với hiệu suất đạt 40% bằng

phản ứng giữa (15) và (1) khi có mặt natri metoxit làm xúc tác.

(13) (14)

R = CH3, C2H5, C3H7, C6H5CH2, C6H5

+ (1)NN

N

NH2

OR

COOEt

NN

N

NH2

OR

NHN

N

NH2

S

(15) (16)

HN N

H3C

CO2Et

O

O

HN N

H3C O

O

NHN

N S

NH2

+ (1)

NaOMe





16

Theo tài liệu [83], phản ứng giữa axit đicacboxylic với 2 đương lượng

thiocacbohiđrazit (1) thì thu được một dãy bis(4-amino-5-thioxo-1,2,4-triazole-3-

yl)ankan (18) với hiệu suất khá cao:

n = 1-4

NHN

N

NH2

(CH2)nS

NHN

N

NH2

S

(17)

NN

N

NH2

(CH2)nHS

NN

N

NH2

SH

1.2.2 Tổng hợp từ hiđrazit của axit cacboxylic

Bên cạnh phản ứng giữa axit cac boxylic hoặc este với thiocacbohiđrazit,

người ta còn tổng hợp dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole (21) từ hiđrazitcủa axit cacboxylic bằng phương pháp tổng hợp Hoggarth [81] như sau: cho

hiđrazit của axit cacboxylic (18) tác dụng với CS2 trong EtOH/KOH để chuyển

thành muối kali 3-aroylđithiocacbazat (19), sau đó metyl hóa bằng CH3I tạo ra

metyl 3-aroylđithiocacbazat (20) rồi thực hiện phản ứng đóng vòng với hiđrazin

hiđrat. Hoặc từ muối kali 3-aroylđithiocacbazat cho phản ứng trực tiếp hiđrazin

hiđrat theo phương pháp Reid và Heindel cũng thu được (21) [18, 32,

64,74,81,101,107, 126,137, 146,150,155,164]. Đây là các phương pháp hay sử dụng

trong tổng hợp triazole bởi tính đơn giản trong việc tìm các chất đầu và hiệu suất

khá cao.

R = C6H11, C6H5, 4-FC6H4, 2-BrC6H4, 4-BrC6H4, 2-CH3C6H4, 4-CH3C6H4, 2-CH3OC6H4,

3-CH3OC6H4, 4-CH3OC6H4, 2-ClC6H4, 3-ClC6H4, 4-ClC6H4, 4-C3H7OC6H4, 4-C6H5C6H4,

4-C6H5OCH2C6H4, 4-C6H5SO2C6H4, 2-OHC6H4, 4-OHC6H4, 4-OHC6H4CH2,

4-C2H5OC6H4CH2, C6H5CH2, 2,4 -(Cl)2C6H3

(18) (19)

R NH

O

NH2R N

H

OHN SK

S

NHN

NR

NH2

S

R NH

HN SCH3

O

S

CS2 ,KOH

EtOH

NH2NH2

CH3INH2NH2

(21)

(20)





17

Tương tự, tác giả [112] thực hiện phản ứng giữa adamantan-1-cacbohiđrazit

(22) với CS2 trong etanol/KOH tạo kali axylhiđrazinđithioformat (23), sau đó đóng

vòng với hiđrazin hiđrat (dư) tạo sản phẩm 4-amino-3-( D-glucopentitol-1-yl)-1,2,4-

triazole-5-thion (24).

O

NH-NH2

(23) (24)

CS2 ,KOH

EtOHNH2NH2

O

NH-NH

S

SK

NHN

N

NH2

S

(22)

Đặc biệt, khi đun hồi lưu kali đithiocacbazat (25) với hiđrazin trong dung

môi ethanol thì thu được hỗn hợp sản phẩm gồm 4-amino-1,2,4-triazole-5-thion

(26) và 1,3,4-oxađiazolin-5-thion (27) [41,149] .

(25) (26) (27)

O

NH

HN SK

SO2N

NHN

N

NH2

SH2N

+NH2NH2

EtOH

NHN

O S

H2N

Ngoài ra, nếu đi từ bishiđrazit của axit terephtalic thì tác giả [127] thu được

sản phẩm 1,4-bis-(4-amino-5-thioxo- s-triazole-3-yl)benzen (28) theo phương pháp

Reid và Heindel [146].

.

(28)

N

NHN

S

NH2

N

NHN

NH2

S

Trong khi đó, Udupi và cộng sự [168] đã sử dụng tác nhân hiđrazit của axit

isonicotinic thay cho hiđrazin hiđrat phản ứng với kali đithiocacbazat (29) thì nhận

được các sản phẩm 4-( N - piriđylcacboxamido)-3-aryl-1,2,4-triazole-5-thion (30).

(29)

Ar NH

HN SK

S

O

N

HN N

O

N

N

Ar

HS

Ar = C6H5, 4-ClC6H4, 4-H2 NC6H4, 2-OH -3-Cl-C6H3

(30)

N

HN NH2

O

+





18

Cũng theo phương pháp tổng hợp Reid và Heindel, các tác giả [17, 32,

42,52,56,58,61,94-96,118,145,148,162,172,177-179] đã tổng hợp thành công các

dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole (31-42) sau:

(31)

NHN

NS

H2N

O

(32)

NHN

NS

H2N

ON

H3C

(33)

NHN

NS

H2N

NNH

H3C

(34)

NHN

NS

H2N

N N

C2H5

CH3

Cl

(35) R = 4-CH3C6H4, 4-ClC6H4,

4-C2H5OC6H4, C6H5

NHN

N

SH2N

NN

NN

CH3

Ar

(36)

NHN

NN SH2N

(37)

NHN

NS

H2NHN N

(38)

NHN

NS

H2N

N

NN

(39) R = H, NO2

S

N

N

NHN

R

H2NS

(40)

N N

NHN

Ph

NH2

S

(41)

O N

NHN

NH2

S

O (42)X = Y = ClX = Cl, Y=H

N

O

Et

X

Y

N

NHN

NH2

S

1.2.3 Tổng hợp từ 1,3,4-oxađiazol-5-thion

Một phương pháp khác để tổng hợp các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-

triazole được nhiều tác giả thực hiện đó là chuyển hóa các dẫn xuất 1,3,4-oxađiazol

thành các aminotriazolothion bằng phản ứng trực tiếp với hiđrazin hiđrat. Reid và

Heindel [146] đã tổng hợp thành công các aminotriazolothion (44) bằng phản ứng

giữa 5-aryl-1,3,4-oxađiazole-3-thion (43) với hiđrazin hiđrat.

(43) (44)

R = C6H5, 4-FC6H4, 2-BrC6H4, 2-CH3OC6H5, xyclohexyl, 2-thienyl, 4-piridyl

NHN

OR

NHN

N

NH2

SRS

NH2NH2





19

Bằng cách tương tự, các tác giả [22,48,60,65,97,121,152,157,170 ] tổng hợp

các hợp chất (45-53) từ các oxađiazol tương ứng, phản ứng được thực hiện trong

các dung môi khác nhau như: etanol, nước hoặc đioxan.

(45)

R = CH3, C2H5, C3H7, C6H5

C6H5CH2

NN

N

NH2

OR

NHN

N

NH2

S

(46)

HN N

H3C O

O

NHN

N S

NH2

(47)

NHN

NS

H2NN

R= H, C6H5CH2

R

(48)

NHN

NS

H2N

N

CHO

(49)

NHN

N S

H2N

N

N CH3

(50)

S

N

N

NHN

H2NS

S

(51)

N

O

Et

Cl

Cl

N

NHN

NH2

S

(52)

N NHN

N S

NH2

OH3C

Ph

Cl

Bên cạnh phương pháp đun hồi lưu, tác giả [102a,159a] đã tổng hợp một số

4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole từ muối kali đithiocacbazat hoặc 1,3,4-

oxađiazol-5-thion phản ứng với hiđrazin hiđrat trong lò vi sóng. Ưu điểm của

phương pháp này thời gian phản ứng ngắn và hiệu suất cao.

Ar NH

OHN SK

S

NHN

O Ar S

NH2NH2

NH2NH2

NN

N Ar

NH2

SH

MW

MW 1.3. Các phản ứng chuyển hoá của 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole

Các hợp chất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole được nhiều nhà khoa học

nghiên cứu chuyển hóa, các hướng chuyển hóa chủ yếu tập trung vào nhóm SH

(hoặc nhóm NH), nhóm NH2 hoặc đóng vòng với sự tham gia của cả hai nhóm NH2





20

và SH. Dưới đây là một số chuyển hóa được các nhà khoa học thực hiện trong

những năm qua:

1.3.1 Phản ứng thế nguyên tử H trong nhóm SH (hoặc NH)

Căp electron của nguyên tử lưu huỳnh tham gia vào hệ liên hợp với vòng

triazole, do vậy nguyên tử H trong nhóm SH (dạng thiol) rất dễ tham gia các phản

ứng thế với các tác nhân như metyl iodua [92], cloroaxetonitril [63,64], axit

monocloaxetic [128] và các dẫn xuất 2‟-bromoaxetophenon [54,128,170]. Tác giả

[33,118,114] thực hiện phản ứng ankyl hóa các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-

triazole với ankyl halogen trong KOH/etanol hoặc K 2CO3/DMF thu được các sản

phẩm (53-55) sau:

(51)

NN

N

NH2

SCH3

HO

(52) R = C6H5, 3-CH3OC6H4,

4-CNC6H4, 4-EtOC6H4

NN

N

NH2

S

O

R

(53) R = H, Me, Ph

R 1 ,R 2 ,R 3= H, Me

NN

N

NH2

SR R3

R1

R2

Phản ứng giữa 4-amino-3-mercapto-5-phenyl-1,2,4-triazole với 2‟-aryl-2-

oxoetanhiđrazonoyl (54) trong etanol và có mặt của C2H5ONa thu đượcthiohiđrazonat este (55) [156].

(54)

NN

N

NH2

SH RCOC(Br)=NNHAr

(55)

R= 2-naptyl; Ar = 4-CH30C6H4; 3-CH3C6H4; 4-CH3C6H4; 3-ClC6H4; 4-ClC6H4; 3-NO2C6H4; 4-NO2C6H4

Ph +

NN

N

NH2

SPhEtOH

EtONa

R

NHN

Ar

O

Các dẫn xuất triazole (56-59) được tác giả [44,151] tổng hợp được khi đun

hồi lưu giữa các aminomercaptotriazole với halonitril, acrylonitril hoặc clorotetrazol

trong etanol và có mặt của trietyl amin hoặc K 2CO3.

(56) R= H, CH3

NN

N

NH2

SPh CN

R

(57)

N

N

NH2N

S

Ph NC

(58)

N

N

NNH

S

Ph NCNC

(59)

NN

N

NH2

SC6H5H2C N

N

NN

Ph





21

Khi cho dẫn xuất aminomercaptotriazole tác dụng với các dẫn xuất α-

cloroaxetanilit thì nhận được (5-ankyl-4-amino-4H-1,2,4-triazole-3-ylsunfanyl)

axetanilit (60) [47], còn phản ứng với cloroaxeton thì nhận được các dẫn xuất

axetonylthio (61) [65].

R = H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CF3

Ar= C6H5, 4-CH3C6H4, 2,3 -(CH3)2C6H3, 2-CH3OC6H4, 4-CH3OC6H4

4-EtOC6H4, 4-PhOC6H4, 3,4 -(CH3O)2C6H3, 4-FC6H5, 4-ClC6H4

4-BrC6H4, 3,4 -Cl2C6H3, 4-NO2C6H4, 3-CF3C6H4

(60)

NN

N

NH2

SRNHAr

O

(61)

NN

N SH2N

N

Ph

H3CO

Với tác nhân là hỗn hợp thionyl clorua và brom trong etanol thì một số

aminomercaptotriazole bị oxi hóa tạo thành monosunfit (62) và đisunfit (63) tương

ứng [135].

(63)

R = H, CH3, C2H5, C3H7, C6H5, 2 -HOC6H4, 2 -H2 NC6H4, 4 -H2 NC6H5

(62)

NN

N

H2N

S

R

N

NN

NH2

R

NN

N

NH2

SRN

NN

H2N

R

S

1.3.2 Phản ứng ở nhóm NH2

Một số dẫn xuất azometin (64-67) được tạo ra bằng phản ứng ngưng tụ giữa

các aminomercaptotriazole với các anđehit khác nhau trong dung môi etanol hoặc

axit axetic băng (vừa làm dung môi, vừa làm xúc tác) [24, 32, 57,61,89, 98,118,

129].

R = C6H5, 4-CH3C6H4, 4-ClC6H4,

3,4 -(CH3O)2C6H3, 2-nitrofuryl(64)

N

NN

N

SH

R

O

N

HN

N

N

S

CH3

H3CO

(65)

OCH3





22

R = C6H5, 4-CH3C6H4, 4-ClC6H4,

3-NO2C6H4, 2-naphtyl

R 1= H, Me, 4-CH3OC6H4, 4-ClC6H4,

4-BrC6H4, C6H5, 2-furanyl

(66)

R1

N

NN

N

SH

R

R N

NN

N

SH

O

X

R = CH3, C2H5, C6H5, 4-ClC6H4, 3,4,5 -(CH3O)3C6H2

X= 4-Cl, 4-Br, 4-N(CH3)2, 4-CH3O, 5-Cl, 3-NO2

(67)

Phản ứng giữa các aminomercaptotriazole với các anđehit trong dung môi

đioxan, xúc tác là axit sunfuric cũng nhận được các bazơ Schiff (68, 69) [60,167].

R = C6H5, 4-ClC6H4, 4-NO2C6H4

4 -(CH3)2 NC6H4, 4-CH3OC6H4

(68)

N

NHN

N

S

R

R = 2-ClC6H4, 4-CH3C6H4(69)

SHN

N N

N

R

O N

N

CH3

N,N’ -1,2-etanđiyliđen-bis(3-thioxo-1,2,4-triazole-4-amin) (70) được tác giả

[173] tổng hợp bằng cách cho (2) tác dụng với điaxetyl, hiệu xuất 60%, còn phản

ứng giữa 2,6-điformyl- p-crezol với các aminomercaptotriazole với tỉ lệ mol 1:2 thì

thu được bazơ Schiff (71) [130] và tác giả [178] cũng nhận được các bazơ Shiff

(72) khi cho các aminomercaptotriazole phản ứng với benzanđehit hoặc axeton.

(72)SH

NN

NN

R

X=H, CH3; R=H, CH3; R 1=CH3, C6H5(70)

R = CH3, CH2SH, SH(71)

R

NN

N

N

HS

S

NN

HN

N

R R

NNH

NN

S

CH3

OH

N

NHN

N

S

R1

R

NN

N

X

CH3

1.3.3 Các chuyển hóa có sự tham gia đồng thời hai nhóm SH và NH2

1.3.3.1 Tổng hợp các triazolothiađiazoline và triazolothiađiazole





23

Triazol[3,4-b]-1,3,4-thiađiazolin (73) được tác giả [69] tổng hợp bằng cách

xử lý các aminomercaptotriazole với khí HCl khô trong ete lạnh, sau đó thay dung

môi ete bằng etanol và cuối cùng đun hồi lưu hỗn hợp trên với các anđehit thơm,

xúc tác natri axetat, hiệu suất 55-75% .

R = CH3, C6H5, 3-NO2C6H4, 3,4 -(CH2O)2C6H3,

2-NH2 -4,5 -(CH2O)2C6H2

(73)

N

N

N

H3C

N

S

R

H

Phản ứng giữa 4-amino-3-mercapto-5-ankyl/aryl-1,2,4-triazole với các axit

cacboxylic hoặc axylcloric tạo thành các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazole (74) [28,35,73,76, 79, 99,181].

R = H, CH3, C2H5, C3H7, (CH3)2CHCH2, C6H5, C6H5CH2

C6H5(CH2)2, C6H5(CH2)3, 4-CH3C6H4

R 1=CH3, C2H5, (CH3)2CHCH2, C6H5, 4-CH3OC6H4, 4-F2C6H4

4-NO2C6H4, 2-ClC6H4, 4-ClC6H4, 3,5 -(NO2)2C6H3

3-NO2C6H4, C6H5CH=CH, 4-ClC6H4OCH2(74)

N

N

N

R

N

S

R1

Yanchenko và cộng sự [174] đã đưa ra phương pháp để tổng hợp các dẫn

xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole là: trước tiên phải ankyl hóa các

aminomercaptotriazole bằng α-cloroaxetanilit, sau đó đóng vòng sản phẩm trung

gian bằng POCl3. Bằng cách tương tự, các tác giả [63,158] đã thực hiện phản ứng

ankyl hóa các aminomercaptotriazole bằng tác nhân: bromocyanit,

phenylisothiocyannat, cacbon đisunfit và các dẫn xuất nitril thơm trước, rồi tiến

hành đóng vòng thì nhận được các 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole (75,76)

R = C6H5, C6H5CH2, 4-CH3C6H4, 4-CH3OC6H4, 2-ClC6H4, 4-ClC6H4,

2-BrC6H4, 3-BrC6H4, 4-BrC6H4; R 1=NH2, NHPh, SH;

Ar= C6H5, 4-CH3C6H4, 4-CH3OC6H4, 2-ClC6H4, 4-ClC6H4

(75)

N

N

N

R

N

SR1

(76)

N

N

N

H3C

N

S

Ar

Một số 5,6-đihiđro- s-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole được tác giả [75] tổng

hợp trong lò vi sóng bằng phản ứng giữa các aminomercaptotriazole với các anđehit





24

thơm trong dung môi DMF, xúc tác là: axit p-toluensunfonic. Các

aminomercaptotriazole phản ứng với axit formic hoặc etyl axetoaxetat cũng thu

được các triazolothiađiazole (77, 78) tương ứng [24]

(78)

N

N

N

CH3

H3CO

(77)

N

S

N

N

N

CH3

H3CO N

S

COCH3

Tác giả [113,182] thực hiện phản ứng giữa este xianoaxetat hoặc axit 2,4-

điclophenoxiaxetic hoặc axit 2,4-điclonaphtoxiaxetic với các

aminomercaptotriazole thì được các triazolothiađiazole (79, 80) với hiệu suất 50-

62%. Trong khi đó, khi cho các aminomercaptotriazole tác dụng với CS2 trong

piriđin thì nhận được các triazolthiađiazolin (81,82) [24,126].

R = CH3, C2H5(80)

N

N

N

R

N

S

R = CH3, C2H5;

R 1= 2,4 -(Cl)2C6H3, 2-naptyl

N

N

N

CH3

H3CO

(82)

NH

S

CO2CH2CH3

(79)

N

N

N

R

N

S OR1

S

R = 2-CH3C6H4, 3-CH3C6H4, 4-CH3C6H4

4-CH3OC6H4, 3-ClC6H5

(81)

N

N

N

R

NH

S

S

Tương tự, khi cho hợp chất (14) phản ứng với axit axetic thì tác giả [48] thu

được 5-ankyl-4-amino-2-[(6-metyl-1,2,4-triazol[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole-3-

yl)metyl]-2,4-đihiđro-3 H -1,2,4-triazole-3-on (83), còn cho tác dụng với cacbon

đisunfit hoặc axit formic thì nhận được các triazolthiađiazole (84,85) tương ứng.

(83)

R = CH3, C2H5, C3H7, C6H5, C6H5CH2

NN

N

NH2

OR

NN

N

N

S

(84)

NN

N

NH2

OR

NN

N

N

S

SH

(85)

NN

N

NH2

OR

NN

N

N

S





25

Các triazolothiađiazolyl ankan (86, 87) được tạo ra khi tác giả [83] thực hiện

phản ứng đóng vòng hợp chất (17) với các dẫn xuất của axit cacboxylic thơm, axit

aryloxiaxetic và axit anilinoaxetic.

Ar = C6H5, 2-ClC6H4, 3-ClC6H4, 4-ClC6H4, 4-FC6H4, 4-CH3OC6H4; n = 1, 2 ; X= O, NH

NN

N (CH2)n

NN

N

(86)

NN

N (CH2)n

NN

NS

N N

S S

N N

S

Ar Ar X

Ar

X

Ar

(87)

Các sản phẩm 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole (88a,b;89) tạo ra khi

tiến hành đun hồi lưu hỗn hợp gồm hợp chất (10-12) với benzoylclorit trong piriđinhoặc anhiđrit axetic [26]. Còn khi tiến hành ngưng tụ giữa các

aminomercaptotriazole với β -isothioxyanat thì sản phẩm thu được là 3-ankyl/aryl-6-

(1‟- N- β -D hoặc α-L-axetylat-glycopiranosyl)- s-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole (90)

[176].

(90)

NN

N

(88a,b)

BzOH2C

OBz

OBz

R1

R2

OBz NN

N

(89)

OAc

OAc

OAc

88a: R 1=OBz, R 2=H R=CH3, C6H5

b: R 1=H, R 2=OBz

AcOH2C

OAc OAc

N

S

N

S

R CH3

OR3

R4

H

OAcR2

R1

R5

R6

N

N

NN

N

S

R

H

R = CH3, C2H5, C3H7, C4H8

R 1= OAc, H

R 2= H, OAc

R 3= OAc, H

R 4= H, OAc

R 5= CH2OAc, H

R 6= H, CH3

Đun hồi lưu hỗn hợp gồm các aminomercaptotriazole với một số dẫn xuất

axit 5-metyl-1,2,3-triazole-4-cacboxylic hoặc axit nicotinic hoặc axit cacboxylic

thơm trong POCl3 thì xảy ra phản ứng đóng vòng để tạo thành các triazolthiađiazole

(91-93) tương ứng với hiệu suất cao [52, 97,179].

NN

N

N

S

Ar

S

N

S

(91) Ar= C6H5, 4H0C6H4, 3-NO2C6H4, 4-NO2C6H4

2-ClC6H

4, 4-ClC

6H

4, 2-NH

2C

6H

4, 4-NH

2C

6H

4





26

(92) Ar = 4-CH3C6H4, 3-ClC6H4, 4-ClC6H4,

3-BrC6H4, 4-BrC6H4, 2,5-Cl2C6H3,

4-CH3OC6H4, 4-C2H5C6H4

NN

NS

NN

N

N

N

N

N

H3C

Ar

CH3

OCH3

N

N

N N

S

R

N

(93) R = CH3, C2H5, C6H5, 2-BrC6H4, 4-BrC6H4

4-CH3C6H4, 2-CH3OC6H4, 3-CH30C6H4

4-CH3OC6H4, 2-ClC6H4, 4-ClC6H4

Tương tự, các tác giả [117,140] đã tổng hợp thành công các

triazolothiađiazole (94-97) bằng phản ứng giữa các aminomercaptotriazole với các

dẫn xuất axit quinolin-3-cacboxylic hay axit pipemiđic hoặc các axit cumarin-3-

cacboxylic trong POCl3.

N

NNN

S

R

N

Cl

XN

NNN

S

R

N

X

S

Y

Y

N

NNN

S

R

O

X

OX

N

NN

N

S

R

N

N

N

C2H5

O

N N H

(94) R= C6H5, 3-CH3OC6H4, 4-CH3OC6H4,

3-CH3C

6H

4, 4-CH

3C

6H

4, 4-ClC

6H

4X= 6-Cl, 6-CH3, 6-CH3O, 8-CH3(95) R= C2H5, 2-ClC6H4CH2

X= H, Cl, Br, CH3; Y=H, NO2

(96) R= CH3, C3H7, C6H5, 4-CH3C6H4

2-ClC6H4, 4-ClC6H4

X= H, Br (97) R= CH3,C2H5, 3-ClC6H4

1.3.3.2 Tổng hợp các triazolothiađiazine

Các tác giả [29,63,79,84,106, 145,159,167] đã tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-

triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine (98a,98b, 99-101) bằng phản ứng giữa các

aminomercaptotriazole với các dẫn xuất 2‟- bromaxetophenon trong etanol, xúc tác

kali cacbonat.





27

(98a)

Ar = C6H5, 4-CH3C6H5

NN

N

N

S

O

(99)

R= H, CH3, C2H5, C3H7, C4H8, CF3, C6H5, C6H5CH2, 4-CH3C6H4,

4-CH3OC6H4, 2-ClC6H4, 4-ClC6H4, 2-BrC6H4, 3-BrC6H4, 4-BrC6H4

Ar= C6H5, 4-CH3C6H4, 2,3-Me2C6H3, 2-CH3OC6H4, 3-CH3OC6H4,

4-CH3OC6H4, 2-EtC6H4, 3-CF3C6H4, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4, 4-NO2C6H4, 3,4-Cl2C6H3

(100) R= C6H5, 4-ClC6H4, 4-NO2C6H4,

4-Me2 NC6H4, 4-CH3OC6H4

X= H, OH; Y=H, Cl

(101)

X=O; R=H, C6H5, 4-OHC6H4, 4-ClC6H4, tolyl,

anisyl, 4-NO2C6H4, C6H5CH2

X=S; R=H, CH3, C6H5, 2-tolyl, 2-naptyloximetylen

N

NN

RN

S

Ar

NN

N

N

S

Ar O

O

R

Y

X

N

N

N

R

XNO2N

S

(98b)

(98c)

R= 2,3,5-Cl3C6H2

Ar = Biphenyl; 4-ClC6H4; 4-CH3SC6H4; C6H5; 4-CH3OC6H4; 4-CH3C6H4

R= 2,4-Cl2 -5-FC6H2

Ar = 4-ClC6H4; 4-BrC6H4; C6H5; 4-CH3OC6H4; 4-CH3C6H4; 2,4-Cl2C6H3

Phản ứng giữa aminomercaptotriazole (32, 35, 40) với cloroaxetanđehit và

dẫn xuất 2‟-bromoaxetophenon hoặc 2- bromoxyclohexanon tạo ra các dẫn xuất

1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine (102-104) và 6,7,8,9-tetrahiđro-1,2,4-

triazolo[4,3-b]-4,1,2-benzothiađiazine (105-107) tương ứng [56,94, 95,161, 175].

R=H, C6H5, 4-BrC6H5,

4-CH3C6H4, 4-ClC6H4

(102)

NN

N

O N

H3CN

S

R

(105)

NN

N

O N

H3CN

S

(107)

NN

N

NN

N N

CH3

Ar

(106)

N N

NN

Ph

N

S

R

NN

N

NN

N N

CH3

Ar N

S

N

S

R

N N

NN

Ph

N

S

R=H, ankyl, aryl

Ar= C6H5, 4-CH3C6H5,

4-ClC6H4, 4-BrC6H4

(103) R=H, 4-BrC6H5(104)





28

Tổng hợp 5-ankyl-4-amino-2-[(6-phenyl-7 H -1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazazin-3-yl)metyl]-2,4-đihiđro-3 H -1,2,4-triazole-3-on (108) bằng cách đun

hồi lưu hợp chất (14) với 2‟-bromoaxetophenon trong etanol [48]. Còn dãy chất 3-

cumarinyl- s-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine (109) được tạo thành từ phản ứng

đóng vòng giữa bromoaxetylcumarin với các aminomercaptotriazole [103,141] và

phản ứng giữa hợp chất (47) với phenaxylbromit thì được sản phẩm (110) [65].

R=CH3, C2H5, C6H5, 4-NO2C6H5,

4-piridyl; X= H, Br

(109) (110)

NHN

N

N

(108) R = CH3, C2H5, C3H7, C6H5

C6H5CH2

NN

N

H2N

O

R

NN

N

NS

Ph

N

NN

R

N

S

O

N

S

PhPh

O

X

Thực hiện phản ứng đóng vòng giữa các aminomercaptotriazole với

XC6H4COCHBrPh [40] hoặc R 1COCHBrR 2 [39] hoặc axit cloroaxetic [126, 35]

hoặc etyl cloroaxetat [24] thì nhận được các triazolothiađiazine (111-114).

R= CH3, C2H5, 4-CH3C6H4, 4-ClC6H4,

C6H5OCH2, 4-CH3C6H4OCH2,

4-ClC6H4OCH2, 4-piridyl

X= H, CH3, Cl

(111)

N

NN

R

N

S Ph

X (112)

N

NN

R

N

S

R1

OR2

(113)

N

NN

Ph

N

H

S

O

(114)

N

N

N

NH

S

O

CH3H3CO

R= CH3, C2H5, C6H5, 4-CH3C6H4, 4-piridyl

R 1= C6H5, 4-NO2C6H4, 4-CH3C6H4,

2,4-Me2C6H3, 4-ClC6H4

R 2= 4-NO2C6H4,

Mặt khác, khi cho aminomercaptotriazole (2) phản ứng với đimetyl

axetilenđicacboxylat và đietyl axetilenđicacboxylat thì được triazolo[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazine (115) [79], còn khi tác dụng với 2-brom-3-aryl-2-propen-1-on thì thu

được triazolothiađiazine (116, 117) [85,105].





29

X= CHCOOCH3, CHCOOC2H5 R= ankyl, aryl(115)

N

NN

H3C

N

S

(116)

N

N

N

Ph

N

S

(117)

N

N N

R

N

SX

OH

O

NO2

Ar R1

R= ankyl, tolyl; R 1= dx phenyl

Tác giả [153] thực hiện phản ứng giữa N -aryl-2-oxopropan-hiđrazonoyl

cloric với hợp chất 17 (n=2) trong etanol, tỉ lệ mol 2:1, với C2H5ONa làm xúc tác

thì tạo ra 1,2-bis-(7-arylhiđrazono-7 H -1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine-3-

yl)etan (118). Bên cạnh đó, hợp chất (119) được tổng hợp từ phản ứng giữa (4) với

bromomalononitril [24], phản ứng đóng vòng giữa (2) với 2-bromoxyclopentanon

hoặc 2- bromoxyclohexanon hoặc α-haloxeton hoặc 2,4-đinitroclorobenzen hoặc p-

benzoquinon hoặc 4-bromo-3-arylisoxazol hoặc bromometylpirazolon hoặc 2-brom-

1-indanon (xúc tác axit) hoặc bromtetralon hoặc axit 5-brom-5-nitrobarbituric (với

sự có hoặc không có mặt của POCl3) thì nhận được các triazolo[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazine (120) [38], (121, 122) [49,19], (123) [79], (124) [27,142], (125) [37],

(126) [36], (127,128) [20], (129,130) [70] tương ứng như sau:

R= 3-CH3C6H4, 4-CH3C6H4, 3-ClC6H4,

4-ClC6H4, 4-NO2C6H4, 3-NO2C6H4

4-CH3COC6H4, 4-C2H5OCOC6H4

(118)

NN

N

N

S

N

CH3

*NHR

2

(119)

H3CO

H3CN

N

N

N

S

HCN

H2N

N

NN

R

N

S

(CH2)n

R= CH3, C2H5, C6H5, C6H5CH2, 4-CH3C6H4

4-ClC6H4, 4-piridyl, 4-CH3C6H4OCH2,

C6H4OCH2, 4-ClC6H4OCH2

n = 3, 4

(120)

NN

N

R

N

S

(CH2)n

R= H, C2H5, ankyl, C6H5, CF3, C6H5OCH2

C2H5OCH2CH2, C2H5OCH2

n = 0 -4, 8

(121)





30

N

NN

R

N

S

(CH2)n

n = 0, 1(122)

N

N

N NH

S

(123)

R= CH3, C2H5, C6H5, C6H5CH2

4-CH3C6H4, 4-ClC6H4

N

NN

R

N

S

(124)

O

NN

NR

HN

S

(125)O

N

X

R= CH3, aryl

X= H, Cl

N

NN

R

NH

S

(126)

N

N

CH3

R1

R= CH3, C2H5, C3H7, C6H5,

2-OHC6H4, 3-NO2C6H4

R 1= H, C6H5

N

NN

C2H5

N

S

(127)

N

NN

C2H5

N

S

(128)

X

Y

Z

X=Y=H; Z= H, CH3O

X= CH3, Y=Z =H

X=Z= H, Y=CH3O

N

NN

R

NH

S

(129) R= H, CH3, C2H5, C3H7

NH

NH

O

O

N

N N

R

NH

S

(130) R= H, CH3, C2H5, C3H7

N

NH

O

O

NO2

Ngoài ra, tác giả [144] thực hiện phản ứng giữa hợp chất (2) với bromlawson

(131) để tạo ra hợp chất naphta[2,3-e]- s-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine-6,11-đion

(132) với hiệu suất phản ứng cao 69-93%. Tương tự, phản ứng của hợp chất (4) với





31

2,3-điclonaptoquinon tạo thành triazolothiađiazine (133) thông qua việc loại bỏ 2

phân tử HCl [24].

(132) (133)

R= CH3, C2H5, C3H7, C6H5, 4-tolyl, 3-NO2C6H4, 4-NO2C6H4

4-piridyl, 4-NO2C6H4, 2-ClC6H4, 4-ClC6H4, C6H5CH2

O

O

OH

Br

O

O

S

N

HN

N

N

R

(131)

H3CO

H3CNN

N

N

S

H

O

O

Phản ứng giữa clor anil hoặc 2,3-đicloroquinoxalin hoặc bromembelin (134) với các aminomercaptotriazole thì nhận được triazolothiađiazinoxyclohexanđien

(135) [34,35,94] hoặc triazolothiađiazinoquinoxalin (136) [34,120] hoặc 1,2,4-

triazolo[3,4-b]-4,1,2-benzothiađiazine (137) [143].

NN

NS

HN

N

N

(134)

(135)

(137)

R= CH3, 2-OHC6H4,

N

NN

R

N

S

(136)

ClO

O

OH

Br

H3C(H2C)10

HO S

NN

N

N

Cl

R

N

N

N

Ar CH3 N PhO

S

N

HN

N

N

O

R

HO

H3C(H2C)10

1.3.3.3 Tổng hợp các triazolothiađiazepine

Khi cho các aminomercaptotriazole phản ứng với các β -bromochalcon(RCOCH=CHBrR

1) trong ancol và KOH, phản ứng xảy ra sự tách phân tử HBr và

cộng hợp giữa nhóm NH2 và C=O tạo thành sản phẩm triazolothiađiazepine (138)

[90].

N

N

N

R

(138)

R 1 = C6H5; R 2 = 4-CH3OC6H4 NH; R=H, CH3, C2H5, C3H7,

4-CH3C6H4OCH2, 4-ClC6H5OCH2, 2-CH3C6H5OCH2, 2-ClC6H4OCH2

R 1=R 2= 4-CH3OC6H4 NH; R= C2H5, 2-CH3C6H4OCH2

R 1= C6H5; R 2 = 4-CH3C6H4; R= C2H5, C6H5

R 1 = 4-ClC6H4; R 2 = 4-CH3OC6H4 NH; R=C2H5

N

S R2

R1





32

Phản ứng của hợp chất (4) với axetylaxeton thì nhận được các dẫn xuất

triazolothiađiazepine (139) [24]. Tác giả [104] đã tổng hợp 6-aryl-8-(5-nitro-2-

thienyl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine (141) bằng cách: cho các

aminomercaptotriazole phản ứng với dẫn xuất xeton α,β-không no trong etanol thì

được sản phẩm cộng Michael (140), sau đó đun sản phẩm này trong axit sunfuric

đặc. Sản phẩm (141) này cũng được tác giả tổng hợp từ phản ứng giữa các dẫn xuất

β - bromochalcon chứa dị vòng với aminomercaptotriazole, xúc tác natri axetat.

(141)(139)

N

N

N

R

(140)

R= CH3, C2H5, C6H5; R 1= C6H5

N

S

R1

H3CO

CH3

NN

N

N S

CH3H3C

NN

NR

NH2

S

S

NO2

COR1H

S

NO2

Tương tự, tác giả [111] thực hiện phản ứng giữa aminomercaptotriazole với

các dẫn xuất xeton α,β -không no bằng cách đun hồi lưu, xúc tác Al2O3 hoặc trong lò

vi sóng thì nhận được các sản phẩm đóng vòng thiađiazepine (142).

NN

N

R

(142) R 1 = 4-CH3OC6H4, 3,4-CH2O2C6H3

R 2= C6H5, 4-BrC6H4

HN

S R2

R1

R = N

NN

N

N NN

SH3C SCH2

NH

CH2

NOCH2

N OCH2

CH3

Ngoài ra, tác giả [31] đã tổng hợp được các dẫn xuất 9-metylthiopirimiđo

[4,5- f ]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine bằng phản ứng giữa 4,6-đicloro-2-metylthiopiriđin-5-cacbanđehit với aminomercaptotriazole (2). Còn khi cho (2)

phản ứng với ( E)-6-cloro-3-(4-clorobenzyliđin)flavanon hoặc ( E )-6-cloro-3-(4-

metoxybenzyliđin)flavanon trong toluen, xúc tác piperiđin thì tác giả [46] thu được

một dãy 6a,7-đihiđro-6 H -7-(4-aryl)-6-phenyl[1]-benzopyrano-1,2,4-triazolo[3,4-b]-

benzothiađiazepine. Bên cạnh đó, phản ứng giữa (2) với các dẫn xuất 2-cloro-3-

formylquinolin thì tác giả [139] thu được dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-

quinolinothiađiazepine (143).





33

N N

N

R

(143) R = CH3, C3H7, C6H5, 4-ClC6H4; X=H, CH3, OCH3; Y=H

R= CH3, C6H5; X=H; Y= H, CH3, Cl

N

SN

X

Y

1.4. Hoạt tính sinh học

Hoạt tính sinh học của các 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole và các dẫn

xuất đã được đề cập trong một số công trình nghiên cứu [25, 48, 66,108, 125, 160,..]

như khả năng kháng khuẩn-kháng nấm, chống viêm, kháng virut, ...... Đặc biệt,

trong các báo cáo gần đây cho biết các dẫn xuất của dị vòng 1,2,4-triazole có khảnăng chống ung thư [16,91,134, 147] và kháng virut HIV [119,136, 184, 159]. Ví

như:

Trong nghiên cứu tác giả [66] thấy rằng các hợp chất (144-146) có khả năng

kháng lại các loại virut coxsackie, res piratory syncytial, parainfluenza-3, reovirus-1,

Sindbis và Punta Toro.

N

N

N

(144)

N

S

NH2N

N

Ph

Ph

COOEt

N

N

N

N

S

NH2N

N

Ph

Ph

CN

(145)

N

N

N

N

S

PhN

N

Ph

Ph

NH2

(146)

Hợp chất (147) và (148) có khả năng kháng được các chủng khuẩn

Escherichia coli (ATCC-10536), Salmonella typhi (ATCC-14028), Bacillus subtilis

(ATCC-6633), Staphylococcus aureus (ATCC-29737), Aspergillums niger (ATCC-

16404), Candida albicans (ATCC-10231) [160].

(147)

NN

N

N

S

RN

N

N

Cl

O

(148)

NN

N

N

N

N

Cl

O

N

S

R





34

R = C6H5, 4-ClC6H4, 4-FC6H5, 3,4-(CH3)2C6H3, 3-Cl-4-CH3OC6H3, 4-CH3SC6H4

Các hợp chất (149) [125] có khả năng kháng

khuẩn Gram (+) (Staphylococcus aureus (IFO 3060) và

Bacillus subtilis (IFO 3007)), Gram (-)( Escherichia

coli (IFO 3301) và Pseudomonas aeuroginosa (IFO

3448)), Candida albicans (IFO 0583).

(149)

NN

N

N

S

HN Ar

S

Các hợp chất (84, 85, 108) [48] có tác dụng kháng khuẩn mạnh trên các

chủng vi khuẩn Escherichia coli ( Ec) (ATCC 25922), Klebsiella pneumoniae ( Kp)

(ATCC 13883), Yersinia pseudotuberculosis (Yp) (ATCC 911), Pseudomonas

aeruginosa ( Pa) (ATCC 10145), Enterococcus faecalis ( Ef ) (ATCC 29212),

Staphylococcus aureus (Sa) (ATCC 25923), Bacillus subtilis ( Bs) (ATCC 6633),

Candida albicans (Ca) (ATCC 60193), Candida tropicalis (Ct ) (ATCC 13803),

Candida glabrata (Cg ) (ATCC 66032).

Hay hợp chất (89b) có khả năng chống viêm và kháng các loại nấm

Aspergillus flavus [NCIM No.524], Aspergillus fumigatus [NCIM No. 902],

Penicillium marneffei và các vi khuẩn Escherichia coli (ATTC-25922),

Staphylococcus aureus (ATTC-25923), Pseudomonas aeruginosa (ATCC-27853),

Klebsiella pneumoniae.

Theo tài liệu [91], hợp chất (150-152) có hoạt tính kháng từ 1 đến 31 loại tế

bào ung thư (bệnh bạch cầu: CCRF-CEM, HL-60(TB), K-562, MMOLT-4; các tế

bào gây ung thư phổi: A549/ATCC, EKVX, HOP-92, NCI-H226, NCI-H23, NCI-

H460; ung thư đại tràng: HCC-2998, HCT-116, HCT-15; ung thư thần kinh trung

ương: SF-268, SF-539, U251; u ác tính: MALME-3M, SK-MEL-28, UACC-257,

UACC-62; ung thư buồng trứng: SK -OV-3;ung thư thận: 786-O, ACHN, RXF 393,

SN12C, TK-10; ung thư tuyến tiền liệt:PC-3, ung thư vú: MCF7, NCI/ADR -RES,

MDAMB-231/ATCC, BT-549).





35

(150)

HN

N

N

R N

S

O

O2N OCH3

(151)

NN

N

R N

S

O

O2N OCH3

NO

(152)

N

N

N

R N

S

O

O2N OCH3

NN

CH3

R = H, CH3, C2H5, C3H7, 2-ClC6H4OCH2,

4-ClC6

H4

OCH2,

2,4-Cl2

C6

H3

OCH2, 4-Cl -3-CH3C6H3OCH2

Các hợp chất (153-155) đều có khả năng ngăn chặn sự phá hoại tế bào do

HIV-1 gây ra trong tế bào MT-4 và ức chế HIV-1 RT và hợp chất (98c) có hoạt tính

chống lại các dòng tế bào ung thư: NCI- H 460, MCF7 và SF268[91]

(153) (154) (155)

R = C6H5; 3-CH3OC6H4; 4-NCC6H4 ; C2H5OCO

R1= 5-nitrofuryl; 4-metoxiphenyl; 3,4-dimetoxiphenyl; 5-clophenyl

NN

N

NH2

S

O

R NN

N

N

SH

OR1

NN

N

N

S

OR1

R

Qua tìm hiểu tài liệu chúng tôi nhận thấy trong các hợp chất dị vòng ngưng

tụ chứa O, S, N thì các hợp chất chứa vòng 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole,

1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine, 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine

đang nhận được sự quan tâm nghiên cứu trong những năm gần đây vì có hoạt tính

sinh học khá phong phú và nhiều ứng dụng trong y học. Chính vì vậy chúng tôi

chọn đề tài: “ Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số dị

vòng ngưng tụ chứa O, S , N ” .





36

CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM

2.1 Xác định các tính chất vật lí 2.1.1 Sắc ký bản mỏng

Sắc ký bản mỏng được thực hiện với các bản mỏng làm từ silicagen 60 F254

tráng trên lá nhôm của hãng Merck (Đức).

2.1.2 Nhiệt độ nóng chảy

Nhiệt độ nóng chảy của các hợp chất được đo bằng phương pháp mao quản

trên máy đo điểm nóng chảy STUMART SMP3 (BIBBY STERILIN- Anh).

2.1.3 Phổ hồng ngoại (IR)

Phổ hồng ngoại của các hợp chất ở dạng ép viên với KBr trên máy Impact

410-Nicolet hoặc được đo trên máy Shimadzu FTIR 8400S tại các đơn vị: Viện Hóa

học-Viện khoa học và Công nghệ Quốc gia Việt Nam và Khoa Hóa học trường Đại

học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh.

2.1.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (

1

H-NMR,

13

C- NMR, HSQC, HMBC) được ghitrên máy phổ phổ AVANCE Spectrometer AV500 (BRUKER, Đức) tại Viện Hóa

học, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam trong dung môi DMSO-d 6 hoặc

CDCl3, chất chuẩn nội TMS.

2.1.5 Phổ khối lượng (MS)

Phổ MS của các hợp chất được ghi trên máy AutoSpec Premier instrument

(WATER, USA) và máy sắc kí lỏng khối phổ (LC-MS) 1100 LC-MSD Trap – SL

(Agilent Technologies, Mỹ) trong dung môi metanol tại khoa Hóa học, trường Đại

học Khoa học Tự Nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội.

2.2 Thăm dò hoạt tính sinh học

Chúng tôi đã tiến hành thử hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm một số hợp

chất tại Phòng Nghiên cứu Vi sinh - Bệnh viện 19-8 Bộ Công an. Nồng độ chất thử

nghiệm 0,4mg/1 ml DMF (Đimetylfomamit). Ngoài ra, một số hợp chất





37

triazolothiađiazepine được thử hoạt tính Acetylcholinesterase tại Phòng thử hoạt

tính sinh học tại Viện Hóa học, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam.

2.3 Tổng hợp các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole

N

N

N

R

NH2

SH

NH2NH2

1. KOH, CS2

2. NH2NH2

N

N

NH

R

NH2

SR C

O

OC2H5

R C

O

NHNH2

(T1-T11)(E1-E11) (H1-H11)

2.3.1 Tổng hợp các dẫn xuất axetohiđrazit

Quy trình chung [146]: cho 0,5 mol este cacboxylat vào bình cầu 250ml, rồi

thêm từ từ rượu etylic, vừa thêm vừa lắc cho đến khi este tan hoàn toàn. Thêm tiếp

hiđrazin hiđrat 50%, tiếp tục lắc (nếu este không tan hết lại cho thêm dần rượu

etylic vào và lắc). Lượng hiđrazin lấy theo tỉ lệ mol 3:1 so với este, cho làm nhiều

lần. Đun hồi lưu hỗn hợp trong 6h, khoảng 2giờ cho hiđrazin một lần. Sau đó cất

đuổi bớt rượu, để nguội thấy có chất rắn tách ra và kết tinh sản phẩm thu được trong

etanol.

2.3.2 Tổng hợp các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole

Cho 0,1 mol axetohiđrazit vào trong bình cầu 250ml có sẵn hỗn hợp gồm

5,6 gam KOH và 150ml rượu khan. Khuấy cho hiđrazit tan hết, sau đó cho từ từ 7,8

ml CS2 vào, vừa cho vừa khuấy trong 30 phút ở nhiệt độ 300C. Lọc lấy chất rắn

dạng bột màu vàng, rửa bằng ete.

Cho lượng muối thu được ở trên vào bình cầu 250ml, hòa tan bằng 100ml

nước cất. Thêm 13,6ml hiđrazin hiđrat 50% (0,24mol) vào. Đun hồi lưu hỗn hợp

trong 6giờ cho đến khi thu được dung dịch màu vàng trong suốt. Để nguội, đổ hỗnhợp vào nước đá, axit hóa bằng axit CH3COOH đặc, có chất rắn tách ra. Lọc lấy

chất rắn, sản phẩm đem kết tinh lại trong rượu. Sau đây là các trường hợp cụ thể:

1) 4-Amino-3-mercapto-5-phenyl-1,2,4-tr iazole (T1)

Từ phenylaxetohiđrazit (0,1mol; 13,6g), KOH (0,1mol; 5,6g), 7,8ml CS2 và

13,6ml hiđrazin hiđrat 50% (0,24mol). Sản phẩm thu được là tinh thể hình kim màu





38

trắng, hiệu suất 45% (8,6 g), điểm nóng chảy 218-2200C (theo tài liệu [146 ] điểm

nóng chảy 218-2200C).

2) 4-Amino-3-mercapto-5-benzyl-1,2,4-tr iazole (T2)

Từ benzylaxetohiđrazit (0,1mol; 15g), KOH (0,1mol; 5,6g), 7,8ml CS2 và

13,6ml hiđrazin hiđrat 50% (0,24mol). Sản phẩm thu được là tinh thể hình kim màu

trắng, hiệu suất 38% (7,05 g), điểm nóng chảy 182-1840C (theo tài liệu [146 ] điểm

nóng chảy 182-1840C).

3) 4-Amino-3-mercapto-5-phenoximetyl-1,2,4-tr iazole (T3)

Từ phenoximetylaxetohiđrazit (0,1mol; 16,6g), KOH (0,1mol; 5,6g), 7,8ml

CS2 và 13,6ml hiđrazin hiđrat 50% (0,24mol). Sản phẩm thu được là tinh thể hình

kim màu trắng, hiệu suất 47% (10,4 g), điểm nóng chảy 194-1960C (theo tài liệu

[38] điểm nóng chảy 194-1960C),

1H-NMR (DMSO, 500MHz): 13,79 (s, 1H, -SH

hoặc NH), 5,66 (s, 2H, -NH2), 5,11 (s, 2H, -CH2), 6,97-7,33 (5H, Ar-H). ( xem phụ

lục 1.9).

4) 4-Amino-3-mercapto-5-(4-clophenoximetyl)-1,2,4-tr iazole (T4)

Từ (4-clophenoximetyl)axetohiđrazit (0,1mol; 20g), KOH (0,1mol; 5,6g),

7,8ml CS2 và 13,6ml hiđrazin hiđrat 50% (0,24mol). Sản phẩm thu được là tinh thể

hình kim màu trắng, hiệu suất 32% (8,2 g), điểm nóng chảy 178-1790C (theo tài

liệu [38] điểm nóng chảy 178-1790C), IR (νmax, KBr): 3314, 3154, 3012, 2931,

2735, 1618. ( xem phụ lục 1.1).

5) 4-Amino-3-mercapto-5-(4-bromphenoximetyl)-1,2,4-tr iazole (T5)

Từ (4-bromphenoximetyl)axetohiđrazit (0,1mol; 24,4g), KOH (0,1mol;

5,6g), 7,8ml CS2 và 13,6ml hiđrazin hiđrat 50% (0,24mol). Sản phẩm thu được là

tinh thể hình kim màu trắng, hiệu suất 31% (8,2 g), điểm nóng chảy 187-1880C

(theo tài liệu [38] điểm nóng chảy 187-1880C), IR (νmax, KBr): 3310, 3262, 3040,

2920, 2754, 1620. ( xem phụ lục 1.2).

6) 4-Amino-3-mercapto-5-(2-metylphenoximetyl)-1,2,4-tr iazole (T6)

Từ (2-metylphenoximetyl)axetohiđrazit (0,1mol; 18,1g), KOH (0,1mol;






39

tinh thể hình kim màu hồng, hiệu suất 37% (8,7 g), điểm nóng chảy 162-1630C


2922, 2756, 1626. ( xem phụ lục 1.3).




tinh thể hình kim màu trắng, hiệu suất 35% (8,26 g), điểm nóng chảy 141-1420C


2984, 2741, 1601. 1

H-NMR (DMSO, 500MHz): 11,20 (s, 1H, -SH hoặc NH), 4,80

(s, -NH2), 5,12 (s, 2H, -CH2), 6,79-7,26 (4H, Ar-H). ( xem phụ lục 1.4& 1.10).




tinh thể hình kim màu hồng, hiệu suất 46% (10,8 g), điểm nóng chảy 173-1740C


2922, 2850, 2739, 1614. ( xem phụ lục 1.5).

9) 4-Amino-3-mercapto-5-thimoloximetyl)-1,2,4-tri azole (T9)

Từ thimoloximetylaxetohiđrazit (0,1mol; 22,2g), KOH (0,1mol; 5,6g), 7,8ml

CS2 và 13,6ml hiđrazin hiđrat 50% (0,24mol). Sản phẩm thu được là tinh thể hình

kim màu trắng , hiệu suất 27% (7,5 g), điểm nóng chảy 186-1870C (theo tài liệu

[104] điểm nóng chảy 186-1870C), IR (νmax, KBr): 3340, 3268, 3103, 3060, 2967,

2888, 2794, 1614, 1582, 1258.1H-NMR (DMSO, 500MHz): 11,03 (s, 1H, -SH hoặc

NH), 4,79 (s, 2H, -NH2), 5,11 (s, 2H, -CH2), 6,81-7,27 (3H, Ar-H), 2,33(s, 3H, -

CH3), 1,18(d, 6H, (CH3)2CH-), 3,23 (m, 1H, (CH3)2CH-). ( xem phụ lục 1.6& 1.11).

10) 4-Amino-3-mercapto-5-[(4,6- đimetylpirimiđin-2-ylthio)metyl]-1,2,4-triazole

(T10)

Từ [(4,6-đimetylpirimiđin-2-ylthio)metyl]axetohiđrazit (0,1mol; 21,2g),

KOH (0,1mol; 5,6g), 7,8ml CS2 và 13,6ml hiđrazin hiđrat 50% (0,24mol). Sản

phẩm thu được dạng bột màu trắng, hiệu suất 21% (5,63 g), điểm nóng chảy 197-





40

1980C. IR ( νmax, KBr): 3228, 3123, 3053, 2951, 2774, 1558.

1H-NMR (DMSO,

500MHz): 13,60 (s, 1H, -SH hoặc NH), 5,58 (s, 2H, -NH2), 4,45 (s, 2H, -CH2), 7,00

(s, 1H, Ar-H), 2,35(s, 6H, 2(CH3)). ( xem phụ lục 1.7& 1.12).

11) 4-Amino-3-mercapto-5-(quinolin-8-yloximetyl)-1,2,4-triazole (T11)

Từ (quinolin-8-yloximetyl)axetohiđrazit (0,1mol; 21,7g), KOH (0,1mol;


tinh thể hình kim màu trắng , hiệu suất 42% (11,47 g), điểm nóng chảy 205-2060C

(theo tài liệu [90] điểm nóng chảy 205-2060C). IR ( νmax, KBr): 3258, 3136, 3015,

2929, 2858, 1578. ( xem phụ lục 1.8).

2.4 Tổng hợp các β-arylclovinylanđehit

POCl3

O

CH3

X DMF

tricloetilen

ClX

CHO

+

Qu y trình chung [186]: cho từng giọt POCl3 (0,03mol) vào bình cầu chứa (9

ml; 0,12 mol) DMF trong 30ml tricloetylen đã được làm lạnh dưới 00

C, khuấy vàgiữ nhiệt độ này trong suốt thời gian cho POCl3. Tiếp tục cho axetophenon

(0,02mol) trong 30 ml tricloetylen vào hỗn hợp trên sao cho nhiệt độ phản ứng

không quá 00C. Sau đó khuấy thêm 3 giờ ở nhiệt độ phòng, để qua đêm và cho hỗn

hợp phản ứng vào 200 ml nước lạnh, trung hòa bằng natri axetat, tách lấy lớp hữu

cơ phía dưới, để bay hơi dung môi và kết tinh chất rắn tách ra trong dung môi thích

hợp. Sau đây là các trường hợp cụ thể:

1) Tổng hợp 3-clo-3-(4-bromphenyl)propenal (B1)

Từ 4-bromaxetophenon (3,96g trong 30ml tricloetylen), 0,03 mol POCl3,

9ml DMF trong 30ml tricloetylen. Sản phẩm có hình kim màu vàng sáng, hiệu suất

45% (2,2g), điểm nóng chảy 101-1020C (theo tài liệu [186] điểm nóng chảy 101-

1020C). IR ( νmax, KBr): 3046, 2874, 2773, 1665, 1581, 714. ( xem phụ lục 1.15).

2) Tổng hợp 3-clo-3-(4-metoxiphenyl)propenal (B2)





41

Từ 4-metoxiaxetophenon (3g trong 30ml tricloetylen), 0,03 mol POCl3, 9ml

DMF trong 30ml tricloetylen. Sản phẩm có hình kim không màu, hiệu suất 40%

(1,57g), điểm nóng chảy 52-530C (theo tài liệu [186] điểm nóng chảy 52-530C). IR

( νmax, KBr): 3039, 2977, 1665, 1597, 1265, 800. ( xem phụ lục 1.16 ).

3) Tổng hợp 3-clo-3-(4-nitrophenyl)propenal (B3)

Từ 4-nitroaxetophenon (3,3g trong 30ml tricloetylen), 0,03 mol POCl3, 9ml

DMF trong 30ml tricloetylen. Sản phẩm có dạng bột màu vàng, hiệu suất 38%

(1,6g), điểm nóng chảy 74-750C. IR ( νmax, KBr): 3067, 2947, 1652, 1571, 1511,

1344, 702. ( xem phụ lục 1.17 ).

4) Tổng hợp 3-clo-3-(3-nitrophenyl)propenal (B4)

Từ 3-nitroaxetophenon (3,3g trong 30ml tricloetylen), 0,03 mol POCl3, 9ml

DMF trong 30ml tricloetylen. Sản phẩm có dạng bột màu vàng, hiệu suất 30%


1350, 717. ( xem phụ lục 1.19).

2.5 Tổng hợp các 2-clo-3-formylquinolin

POCl3X DMF

80-900C

+

NH

CH3

O

X

N Cl

CHO

Quy trình chung [139]: cho từng giọt 60mmol POCl3 vào bình cầu chứa

5mmol N -arylaxetamit trong 15 mmol DMF trong 30ml được làm lạnh dưới 00C,

khuấy và giữ nhiệt độ này trong suốt thời gian cho POCl 3. Sau khi cho POCl3 xong,

tiếp tục khuấy hỗn hợp ở nhiệt độ 80-900C trong 16 giờ. Để nguội, đổ vào nước đá,

khuấy trong 5 phút, chất rắn tách ra, lọc và kết tinh trong dung môi axetonitril. Sau

đây là các trường hợp cụ thể:

1) Tổng hợp 2-clo-3-formylquinolin (C1)

Từ POCl3 (60mmol; 5,6ml), DMF (15mmol; 1,2ml), C6H5 NHCOCH3

(5mmol; 0,675g). Sản phẩm có hình kim màu vàng nhạt, hiệu suất 78% (0,74g),

điểm nóng chảy 148-1490C (theo tài liệu [139] điểm nóng chảy 148-149

0C). IR

( νmax, KBr): 3051, 2874, 2760, 1687, 1613, 1576, 1050, 754. ( xem phụ lục 1.21)





42

2) Tổng hợp 2-clo-3-formyl-6-metylquinolin (C2)

Từ POCl3 (60mmol; 5,6ml), DMF (15mmol; 1,2ml), 4-CH3C6H4 NHCOCH3

(5mmol; 0,745g). Sản phẩm có hình kim không màu, hiệu suất 72% (0,74g), điểm

nóng chảy 122-1230C (theo tài liệu [139] điểm nóng chảy 122-123

0C). IR ( νmax,

KBr): 3057, 2952, 2881, 1689, 1573, 1053, 823. ( xem phụ lục 1.22)

3) Tổng hợp 2-clo-3-formyl-8-metylquinolin (C3)

Từ POCl3 (60mmol; 5,6ml), DMF (15mmol; 1,2ml), 2-CH3C6H4 NHCOCH3

(5mmol; 0,745g). Sản phẩm có hình kim không màu, hiệu suất 80% (0,82g), điểm


0C). IR ( νmax,

KBr): 3051, 2958, 2879, 1686, 1581, 1023, 775. ( xem phụ lục 1.23)

4) Tổng hợp 2,6- đi clo-3-formylquinolin (C4)

Từ POCl3 (60mmol; 5,6ml), DMF (15mmol; 1,2ml), 4ClC6H4 NHCOCH3

(5mmol; 0,845g). Sản phẩm có hình kim màu vàng, hiệu suất 50% (0,56g), điểm


0C). IR ( νmax,

KBr): 3053, 2903, 1685, 1576, 1052, 834. ( xem phụ lục 1.24)

5) Tổng hợp 2-clo-3-formyl-6-etoxiquinolin (C5)

Từ POCl3 (60mmol; 5,6ml), DMF (15mmol; 1,2ml), 4-C2H5O

C6H4 NHCOCH3 (5mmol; 0,895g). Sản phẩm có hình kim màu vàng, hiệu suất 74%


1564, 1262, 1116, 856, 753. ( xem phụ lục 1.25)

2.6 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b ]-1,3,4-thiađiazepine

N

N

N

R

NH2

SH Ar Cl

OHC

+ N

N

N

RN

S Ar

etanol

Quy trình chung : Cho vào bình cầu 100 ml hỗn hợp 0,01 mol -

cloarylvinylanđehit và 0,01 mol dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole và vài

giọt piperiđin trong 50ml etanol. Đun hồi lưu trong 10 giờ. Để nguội, tách chất rắn

và kết tinh lại trong etanol. Sau đây là các trường hợp cụ thể:





43

1) 3-Phenyl-8-(4-bromphenyl)-1,2,4-tr iazolo[3,4-b]-1,3,4- thiađiazepine (F1)

Từ 4-amino-3-mercapto-5-phenyl-1,2,4-triazole (0,001mol; 0,192g), 3-clo-3-

(4-bromphenyl)propenal (0,001mol; 0,244g), đun hồi lưu trong 10 giờ. Sản phẩm

thu được là tinh thể màu vàng, hiệu suất đạt 0,260g (68%), điểm nóng chảy 232-

2330C. IR ( νmax, KBr): 3032, 2917, 1580, 1472, 1449, 679 ( xem phụ lục 2.1).

2) 3-Phenyl-8-(4-metoxiphenyl )-1,2,4-tr iazolo[3,4-b]-1,3,4- thiađiazepine (F2)


(4-metoxiphenyl)propenal (0,001mol; 0,196g), đun hồi lưu trong 10 giờ. Sản phẩm

thu được là tinh thể màu vàng nhạt, hiệu suất đạt 0,217g (65%), điểm nóng chảy

157-1580C. IR ( νmax, KBr): 3039, 2932, 1593, 1512, 1261, 1029, 677. LC-MS:

[M+H]+ = 335 (100%) ( xem phụ lục 2.2& 2.3)

3) 3-Phenyl-8-(3-ni trophenyl)-1,2,4-tr iazolo[3,4-b]-1,3,4- thiađiazepine (F3)


(3-nitrophenyl)propenal (0,001mol; 0,211g), đun hồi lưu trong 10 giờ. Sản phẩm


2430

C. IR ( νmax, KBr): 3025, 2918, 1597, 1532, 1349, 686. LC-MS: [M+H]+

= 350

(25%) ( xem phụ lục 2.5 & 2.6 )

4) 3-Phenyl-8-(4-ni trophenyl)-1,2,4-tr iazolo[3,4-b]-1,3,4- thiađiazepine (F4)




2320C. IR ( νmax, KBr): 3039, 2932, 1596, 1522, 1522, 1340, 848, 694. LC-MS:

[M+H]+ = 350 (100%) ( xem phụ lục 2.9& 2.10)

5) 3-Benzyl-8-(4-bromphenyl)-1,2,4-tr iazolo[3,4-b]-1,3,4- thiađiazepine (F5)

Từ 4-amino-3-mercapto-5-benzyl-1,2,4-triazole (0,001mol; 0,206g), 3-clo-3-

(4- bromphenyl)propenal (0,001mol; 0,244g), đun hồi lưu trong 10 giờ. Sản phẩm


174-1750C. IR ( νmax, KBr): 3032, 2918, 1581, 1480 ( xem phụ lục 2.13).

6) 3-Benzyl-8-(4-metoxiphenyl )-1,2,4-tr iazolo[3,4-b]-1,3,4- thiađiazepine (F6)





44


(4-metoxiphenyl)pr openal (0,001mol; 0,196g), đun hồi lưu trong 10 giờ. Sản phẩm


152-1530C. IR ( νmax, KBr): 3031, 2920, 1582, 1502, 1258 ( xem phụ lục 2.16 ).

7) 3-Benzyl-8-(3-ni trophenyl)-1,2,4-tr iazolo[ 3,4-b]-1,3,4- thiađiazepine (F7)




209-2100C. IR ( νmax, KBr): 3036, 2930, 1598, 1530, 1500, 1348, 723. LC-MS:

[M+H]+ = 364 (80%) ( xem phụ lục 2.18 &2.19).

8) 3-Benzyl-8-(4-ni trophenyl)-1,2,4-tr iazolo[3,4-b]-1,3,4- thiađiazepine (F8)




1900C. IR ( νmax, KBr): 3034, 2936, 1585, 1513, 1513, 1339, 723 ( xem phụ lục 2.22).

9) 3-Phenoximetyl-8-(4-bromphenyl)-1,2,4-tr iazolo[3,4-b]-1,3,4- thiađiazepine

(F9)

Từ 4-amino-3-mercapto-5-phenoximetyl-1,2,4-triazole (0,001mol; 0,222g),

3-clo-3-(4- bromphenyl)propenal (0,001mol; 0,244g), đun hồi lưu trong 10 giờ. Sản

phẩm thu được có dạng bột màu vàng nhạt, hiệu suất đạt 0,288g (70%), điểm nóng

chảy 177-1780C. IR ( νmax, KBr): 3036, 2916, 1583, 1498, 1216. LC-MS: [M+H]

+ =

413 (100%). ( xem phụ lục 2.24 & 2.25).

10) 3-Phenoximetyl-8-(4-metoxiphenyl)-1,2,4-tr iazolo[3,4-b]-1,3,4- thiađiazepine

(F10)


3-clo-3-(4-metoxiphenyl)propenal (0,001mol; 0,196g), đun hồi lưu trong 10 giờ.

Sản phẩm thu được là tinh thể màu vàng nhạt, hiệu suất đạt 0,237g (65%), điểm

nóng chảy 159-1600C. IR ( νmax, KBr): 3024, 2927, 1592, 1496, 1246. LC-MS:

[M+H]+ = 365 (100%). ( xem phụ lục 2.28& 2.29).





45

11) 3-Phenoximetyl-8-(3-nitrophenyl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4- thiađiazepine

(F11)


3-clo-3-(3-nitrophenyl)propenal (0,001mol; 0,211g), đun hồi lưu trong 10 giờ. Sản

phẩm thu được là tinh thể màu vàng nhạt, hiệu suất đạt 0,246g (65%), điểm nóng

chảy 164-1660C. IR ( νmax, KBr): 3029, 1596, 1529, 1490, 1516, 1347, 1244, 741.

LC-MS: [M+H]+ = 380 (100%) ( xem phụ lục 2.31&2.32).

12) 3-Phenoximetyl-8-(4-nitrophenyl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4- thiađiazepine

(F12)



phẩm thu được có dạng bột màu vàng, hiệu suất đạt 0,265g (70%), điểm nóng chảy

162-1630C. IR ( νmax, KBr): 3043, 2930, 1592, 1517, 1516, 1342, 1012, 760. LC-

MS: [M+H]+ = 380 (24%) ( xem phụ lục 2.34& 2.35).

13) 3-(3-Metylphenoximetyl)-8-(4-ni trophenyl)-1,2,4-tr iazolo[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazepine (F13)

Từ 4-amino-3-mercapto-5-(3-metylphenoximetyl)-1,2,4-triazole (0,001mol;

0,236g), 3-clo-3-(4-nitrophenyl)propenal (0,001mol; 0,211g), đun hồi lưu trong 10

giờ. Sản phẩm thu được là tinh thể màu vàng sáng, hiệu suất đạt 0,204g (52%),

điểm nóng chảy 190-1910C. IR ( νmax, KBr): 3029, 2923, 2852, 1583, 1518, 1347,

1251, 1128, 749. LC-MS: [M+H]+ = 394 (100%) ( xem phụ lục 2.37& 2.38).

14) 3-Thymoloximetyl-8-(3-nitrophenyl)-1,2,4-tr iazolo[3,4-b]-1,3,4- thiađiazepine

(F14)

Từ 4-amino-3-mercapto-5-thimoloximetyl-1,2,4-triazole (0,001mol; 0,278g),


phẩm thu được là tinh thể màu vàng sáng, hiệu suất đạt 0,252g (58%), điểm nóng

chảy 168-1690C. IR ( νmax, KBr): 3093, 3007, 2922, 2872, 1611, 1583, 1528, 1439,

1345, 1259, 805. LC-MS: [M+H]+ = 436 (100%) ( xem phụ lục 2.41& 2.42).





46

15) 3-Thymoloximetyl-8-(4-nitr ophenyl)-1,2,4-tr iazolo[3,4-b]-1,3,4- thiađiazepine

(F15)

Từ 4-amino-3-mercapto-5-thymoloximetyl-1,2,4-triazole (0,001mol;

0,278g), 3-clo-3-(4-nitrophenyl)propenal (0,001mol; 0,211g), đun hồi lưu trong 10

giờ. Sản phẩm thu được là tinh thể màu vàng sáng, hiệu suất đạt 0,196g (45%),


1437, 1343, 1252, 845. LC-MS: [M+H]+ = 436 (100%) ( xem phụ lục 2.45& 2.46 ).

2.7 Tổng hợp các dẫn xuất 3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-

triazolo[3,4-b ]-1,3,4-thiađiazole

N

N

N

ArOCH2

NH2

SH

+

N

OHO

POCl3

N

N

N

ArOCH2

NN

S R

R

Quy trình chung [140]: đun hồi lưu hỗn hợp 1mmol 4-amino-3-mercapto-5-

aryloximetyl-1,2,4-triazole và 1,1 mmol dẫn xuất quinolin-4-cacboxylic trong 20ml

POCl3 khoảng 7 giờ. Để nguội, cho vào nước đá, vừa khuấy vừa cho lượng ítK 2CO3 vào và sau đó trung hòa đến pH= 8 bằng KOH. Chất rắn tách ra, lọc và kết

tinh trong dung môi thích hợp. Sau đây là các trường hợp cụ thể:

1) 3-Phenoximetyl-6-[2-(thiophen-2-yl)quinolin-4-yl]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazole (S1)

Từ 4-amino-3-mercapto-5-phenoximetyl-1,2,4-triazole (1mmol; 0,222g), 2-

(thiophen-2-yl)quinolin-4-cacboxylic (1,1mmol; 0,279g) trong 20ml POCl3. Sản

phẩm thu được là tinh thể màu vàng, hiệu suất đạt 0,317g (72%), điểm nóng chảy

219-2200C. IR ( νmax, KBr): 3086, 2943, 1590, 1543, 1463, 1207, 763. LC-MS:

[M+H]+ = 442 (100%) ( xem phụ lục 3.1& 3.2).

2) 3-Phenoximetyl-6-(2-phenylquinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazole (S2)





47


phenylquinolin-4-cacboxylic (1,1mmol; 0,273g) trong 20ml POCl3. Sản phẩm thu

được là tinh thể màu vàng, hiệu suất đạt 0,296g (68%), điểm nóng chảy 169-1700C.

IR ( νmax, KBr): 3077, 2927, 2855, 1599, 1550, 1462, 1226, 752. LC-MS: [M+H]+ =

436 (100%) ( xem phụ lục 3.5 &3.6 ).

3) 3-Phenoximetyl-6-[2-(4-bromphenyl)quinolin-4-yl]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazole (S3)


(4-bromphenyl)quinolin-4-cacboxylic (1,1mmol; 0,359g) trong 20ml POCl3. Sản


214-2150C. IR ( νmax, KBr): 3062, 2921, 2851, 1585, 1541, 1460, 1241, 769. LC-

MS: [M+H]+ = 514 (100%) và 516 (93%). ( xem phụ lục 3.9 & 3.10).

4) 3-Phenoximetyl-6-[2-(4-metylphenyl)quinoli n-4-yl] -1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazole (S4)


(4-metylphenyl)quinolin-4-cacboxylic (1,1mmol; 0,288g) trong 20ml POCl3. Sản phẩm thu được là tinh thể màu vàng, hiệu suất đạt 0,323g (72%), điểm nóng chảy

208-2090C. IR ( νmax, KBr): 3050, 2922, 2858, 1597, 1537, 745. LC-MS: [M+H]

+ =

450 (100%) ( xem phụ lục 3.12).

5) 3-(2-Metylphenoximetyl)-6-[2-(thiophen-2-yl)quinolin-4-yl]-1,2,4-triazolo[3,4-

b]-1,3,4- thiađiazole (S5)

Từ 4-amino-3-mercapto-5-(2-metylphenoximetyl)-1,2,4-triazole (1mmol;

0,236g), 2-(thiophen-2-yl)quinolin-4-cacboxylic (1,1mmol; 0,279g) trong 20ml

POCl3. Sản phẩm thu được là tinh thể màu xanh, hiệu suất đạt 0,282g (62%), điểm

nóng chảy 202-2030C. IR ( νmax, KBr): 3072, 2931, 2861, 1591, 1546, 1458, 1244,

762. LC-MS: [M+H]+ = 456 (100%) ( xem phụ lục 3.15& 3.16 ).

6) 3-(2-Metylphenoximetyl)-6-(2-phenylqui noli n-4-yl)-1,2,4-tr iazolo[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazole (S6)





48


0,236g), 2-phenylquinolin-4-cacboxylic (1,1mmol; 0,273g) trong 20ml POCl3. Sản


184-1850C. IR ( νmax, KBr): 3055, 2921, 2858, 1591, 1547, 1467, 1241, 752. LC-

MS: [M+H]+ = 450 (100%) ( xem phụ lục 3.19 & 3.20).

7) 3-(2-Metylphenoximetyl)-6-[2-(4-bromphenyl)quinoli n-4-yl] -1,2,4-triazolo[3,4-



0,236g), 2-(4-bromphenyl)quinolin-4-cacboxylic (1,1mmol; 0,359g) trong 20ml

POCl3. Sản phẩm thu được là tinh thể màu trắng, hiệu suất đạt 0,343g (65%), điểm


759. LC-MS: [M+H]+ = 528 (100%) và 530 (98) ( xem phụ lục 3.23& 3.24).

8) 3-(2-Metylphenoximetyl)-6-[2-(4-metylphenyl)quinoli n-4-yl] -1,2,4-tr iazolo[3,4-



0,236g), 2-(4-metylphenyl)quinolin-4-cacboxylic (1,1mmol; 0,288g) trong 20ml

POCl3. Sản phẩm thu được là tinh thể màu vàng, hiệu suất đạt 0,300g (65%), điểm


770. LC-MS: [M+H]+ = 464 (100%) ( xem phụ lục 3.27 & 3.28).

9) 3-Thimoloximetyl-6-[2-(thiophen-2-yl)quinoli n-4-yl] -1,2,4-triazolo[3,4-b]-

1,3,4- thiađiazole (S9)

Từ 4-amino-3-mercapto-5-thimoloximetyl-1,2,4-triazole (1mmol; 0,278g), 2-

(thiophen-2-yl)quinolin-4-cacboxylic (1,1mmol; 0,279g) trong 20ml POCl3. Sản


191-1920C. IR ( νmax, KBr): 3093, 2923, 2881, 1586, 1544, 1467, 1245, 713. LC-

MS: [M+H]+ = 498 (100%) ( xem phụ lục 3.30 & 3.31).

10) 3-Thimoloximetyl)-6-(2-phenylquinoli n-4-yl)-1,2,4-tri azolo[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazole (S10)





49


phenylquinolin-4-cacboxylic (1,1mmol; 0,273g) trong 20ml POCl3. Sản phẩm thu

được là tinh thể màu vàng, hiệu suất đạt 0,348g (71%), điểm nóng chảy 180-1810C.

IR ( νmax, KBr): 3065, 2936, 2858, 1587, 1544, 1463, 1247, 770. LC-MS: [M+H]+ =

492 (100%) ( xem phụ lục 3.33 & 3.34).

11) 3-Thimoloximetyl)-6-[2-(4-bromphenyl)quinolin-4-yl]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-



(4-bromphenyl)quinolin-4-cacboxylic (1,1mmol; 0,359g) trong 20ml POCl3. Sản

phẩm thu được là tinh thể màu trắng, hiệu suất đạt 0,393g (69%), điểm nóng chảy

247-2480C. IR ( νmax, KBr): 3051, 2931, 2868, 1582, 1540, 1465, 1256, 764. LC-

MS: [M+H]+ = 570 (100%) và 572 (95%). ( xem phụ lục 3.37 & 3.38).

12) 3-Thimoloximetyl)-6-[2-(4-metylphenyl)qui noli n-4-yl] -1,2,4-triazolo[3,4-b] -



(4-metylphenyl)quinolin-4-cacboxylic (1,1mmol; 0,288g) trong 20ml POCl3. Sản phẩm thu được là tinh thể màu vàng, hiệu suất đạt 0,353g (70%), điểm nóng chảy

183-1840C. IR ( νmax, KBr): 3058, 2972, 2872, 1588, 1511, 766. LC-MS: [M+H]

+ =

506 (100%) ( xem phụ lục 3.39).

2.8 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b ]-1,3,4-thiađiazine

N

N

N

RNH2

SH

+

R1O

Br

N

N

N

RN

S

R1

Quy trình chung [48]: Hòa tan 0,001 mol dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-

1,2,4-triazole trong 20ml etanol, thêm 0,001mol dẫn xuất 2‟-bromoaxetophenon

hoặc dẫn xuất 3-(2‟-bromoaxetyl)cumarin, sau đó đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng

trong 2 đến 6,0 giờ. Để nguội, lọc lấy chất rắn và kết tinh lại trong dung môi thích

hợp. Sau đây là các trường hợp cụ thể:





50

1) 6-Phenyl-3-(4-bromphenoximetyl)-7H-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4- thiađiazine

(M1)

Từ 4-amino-3-mercapto-5-(4-bromphenoximetyl)-1,2,4-triazole (0,001mol;

0,300g), 2-brom-1- phenyletanon (0,001mol; 0,198g) trong 20ml etanol, đun hồi lưu

trong 2 giờ. Sản phẩm thu được là tinh thể màu trắng, hiệu suất đạt 0,228g (57%),

điểm nóng chảy 167-1680C. IR ( νmax, KBr): 3066, 2982, 2934, 2870, 1606, 1578.

2) 6-(4-Nitr ophenyl)-3-(4-bromphenoximetyl)-7H-1,2,4-tr iazolo[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazine (M2)


0,300g), 2-brom-1-(4-nitrophenyl)etanon (0,001mol; 0,243g) trong 20ml etanol,

đun hồi lưu trong 2 giờ. Sản phẩm thu được là tinh thể màu vàng, hiệu suất đạt

0,329g (74%), điểm nóng chảy 193-1940C. IR ( νmax, KBr): 3092, 3055, 2920, 2859,

1587, 1580, 1520, 1346.

3) 6-(4-Nitr ophenyl)-3-(4-metylphenoximetyl)-7H -1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazine (M3)





1615, 1587, 1522, 1344.

4) 6-Phenyl-3-(2-metylphenoximetyl)-7H -1,2,4-tr iazolo[ 3,4-b]-1,3,4- thiađiazine

(M4)





1582.


thiađiazine (M5)





51





2861, 1611, 1585, 1528, 1350.

6) 6-Phenyl-3-(3-metylphenoximetyl)-7H -1,2,4-tr iazolo[ 3,4-b]-1,3,4- thiađiazine

(M6)





1584, 1464, 1151, 694. ( xem phụ lục 4.10).


thiađiazine (M7)




0,240g (63%), điểm nóng chảy 186-1870C. IR ( νmax, KBr): 3069, 3013,2982, 2918,

2860, 1591, 1585, 1524, 1348, 1157, 688. ( xem phụ lục 4.13)


thiađiazine (M8)





1595, 1583, 1533, 1352, 1157, 679. ( xem phụ lục 4.15).

9) 6-Phenyl-3-th imoloximetyl-7H -1,2,4-tr iazolo[3,4-b]-1,3,4- thiađiazine (M9)


2-brom-1-phenyletanon (0,001mol; 0,198g) tr ong 20ml etanol, đun hồi lưu trong 2





52

giờ. Sản phẩm thu được là tinh thể màu trắng, hiệu suất đạt 0,223g (59%), điểm


1462, 1163, 694 ( xem phụ lục 4.18).

10) 6-(4-Nitrophenyl)-3-thimoloximetyl-7H-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4- thiađiazine

(M10)


2-brom-1-(4-nitrophenyl)etanon (0,001mol; 0,243g) trong 20ml etanol, đun hồi lưu

trong 2 giờ. Sản phẩm thu được là tinh thể màu vàng, hiệu suất đạt 0,249g (59%),


1578, 1522, 1346, 1163, 689. LC-MS: [M+H]+ = 424 (100%) ( xem phụ lục 4.21

&4.22).

11) 6-(3-Ni trophenyl)-3-thimoloximetyl-7H-1,2,4-tr iazolo[3,4-b]-1,3,4- thiađiazine

(M11)


2-brom-1-(3-nitrophenyl)etanon (0,001mol; 0,243g) trong 20ml etanol, đun hồi lưu

trong 2 giờ. Sản phẩm thu được là tinh thể màu vàng, hiệu suất đạt 0,262g (62%),điểm nóng chảy 119-120

0C. IR ( νmax, KBr): 3063, 3038, 2957, 2930, 2866, 1614,

1574, 1520, 1346, 1165, 680. LC-MS: [M-H]+ = 422 (100%) ( xem phụ lục 4.24

&4.25).

12) 6-Phenyl-3-[ (4,6- đimetylpirimiđin-2-ylthio)metyl]-7H-1,2,4-triazolo[3,4-b]-

1,3,4- thiađiazine (M12)

Từ 4-amino-3-mercapto-5-[(4,6-đimetylpirimiđin-2-ylthio)metyl]-1,2,4-

triazole (0,001mol; 0,268g), 2-brom-1-phenyletanon (0,001mol; 0,198g) trong 20ml

etanol, đun hồi lưu trong 2 giờ. Sản phẩm thu được là tinh thể màu vàng, hiệu suất

đạt 0,324g (88%), điểm nóng chảy 200-2010C. IR ( νmax, KBr): 2996, 2911, 1582,

1530, 1310, 1267, 694. HR-MS (EI): M+●

= 368,0871 (100%) ( xem phụ lục 4.28

&4.29)

13) 6-(4-Bromphenyl)-3-[(4,6- đimetylpirimiđin-2-ylthio)metyl]-7H-1,2,4-

triazolo[3,4-b]-1,3,4- thiađiazine (M13)





53


triazole (0,001mol; 0,268g), 2-brom-1-(4-bromphenyl)etanon (0,001mol; 0,276g)

trong 20ml etanol, đun hồi lưu trong 2 giờ. Sản phẩm thu được là tinh thể màu

trắng, hiệu suất đạt 0,374g (84%), điểm nóng chảy 210-2110C. IR ( νmax, KBr):

3100, 3089, 2986, 2920, 2895, 1585, 1533, 1395, 1265. HR-MS (EI): M+●

=

445,9741 (93,8%), 447,9724 (100%) ( xem phụ lục 4.32 &4.33)

14) 6-(3-Ni trophenyl)-3-[(4,6- đimetylpirimiđin-2-ylthio)metyl]-7H-1,2,4-



triazole (0,001mol; 0,268g), 2-brom-1-(3-nitrophenyl)etanon (0,001mol; 0,243g)


vàng, hiệu suất đạt 0,301g (73%), điểm nóng chảy 174-1750C. IR ( νmax, KBr):

3084, 3017, 2915, 1584, 1537, 1356, 1273, 675. HR-MS (EI): M+●

=

413,0864(100%). ( xem phụ lục 4.38 &4.39)

15) 6-(4-Ni trophenyl)-3-[(4,6- đimetylpirimiđin-2-ylthio)metyl]-7H-1,2,4-



triazole (0,001mol; 0,268g), 2-brom-1-(4-nitrophenyl)etanon (0,001mol; 0,243g)



3109, 3084, 2989, 2920, 2860, 1584, 1518, 1346. HR-MS (EI): M+●

=

413,0413(100%). ( xem phụ lục 4.41 &4.42)

16) 3-(4-Bromphenoximetyl)-6-(cumari n-3-yl)-7H -1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazine (N1)


0,300g), 3-(2‟- bromoaxetyl)cumarin (0,001mol; 0,266g) trong 20ml etanol, đun hồi

lưu trong 6 giờ. Sản phẩm thu được là tinh thể màu trắng, hiệu suất đạt 0,342g

(73%), điểm nóng chảy 202-2030C. IR ( νmax, KBr): 3046, 2853, 1709, 1607, 1560,





54

1238, 763, HR-MS (EI): M+●

= 467, 9825(9,5); 469,9844 (9,4). ( xem phụ lục 5.1 &

5.2)

17) 3-(4-Bromphenoximetyl)-6-(6-bromcumarin-3-yl)-7H -1,2,4-tr iazolo[3,4-b]-

1,3,4- thiađiazine (N2)


0,300g), 6-brom-3-(2‟-bromoaxetyl)cumarin (0,001mol; 0,344g) trong 20ml etanol,

đun hồi lưu trong 6 giờ. Sản phẩm thu được là tinh thể màu trắng, hiệu suất đạt


1604, 1578, 1545, 1204, 819, HR-MS (EI): M+●

= 547,8578 (6,2); 549,8553 (3,4).

( xem phụ lục 5.4 & 5.5).

18) 3-(4-Bromphenoximetyl)-6-(6-iotcumari n-3-yl)-7H -1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazine (N3)


0,300g), 6-iot-3-(2‟-bromoaxetyl)cumarin (0,001mol; 0,392g) trong 20ml etanol,


0,500g (84%), điểm nóng chảy 211-2120

C. IR ( νmax, KBr): 3057, 2917, 2851, 1732,

1603, 1593, 1553, 1231, 821. ( xem phụ lục 5.9).

19) 3-(4-Clophenoximetyl)-6-(cumari n-3-yl)-7H -1,2,4-tr iazolo[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazine (N4)

Từ 4-amino-3-mercapto-5-(4-clophenoximetyl)-1,2,4-triazole (0,001mol;




1586. HR-MS (EI): M+●

= 423, 9757 (3,8); 425, 9729 (1,7). ( xem phụ lục 5.11

&5.12).

20) 3-(4-Clophenoximetyl)-6-(6-bromcumarin-3-yl)-7H -1,2,4-triazolo[3,4-b]-


Từ 4-amino-3-mercapto-5-(4-clophenoximetyl)-1,2,4-triazole (0,001mol;






55



1728, 1606, 1599, 1562, 1246, 814. HR-MS (EI): M+● = 501,8768 (2,4); 503,8761

(3,8). ( xem phụ lục 5.15 & 5.16 )

21) 3-(2-Metylphenoximetyl)-6-(cumari n-3-yl)-7H -1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazine (N6)





1614, 1560, 1250, 770. HR-MS (EI): M+●

= 404,0877 (35). ( xem phụ lục 5.19 &

5.20).

22) 3-(2-Metylphenoximetyl)-6-(6-bromcumarin-3-yl)-7H -1,2,4-tr iazolo[3,4-b]-






1744, 1604, 1599, 1242, 768. HR-MS (EI): M+●

= 481,9398 (17,9); 483,9408(18,5).

( xem phụ lục 5.23 &5.24).







1593, 1557, 1265, 781. ( xem phụ lục 5.27 ).

24) 3-(4-Metylphenoximetyl)-6-(cumari n-3-yl)-7H -1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazine (N9)





56


0,236g), 3-(2‟-bromoaxetyl)cumar in (0,001mol; 0,266g) trong 20ml etanol, đun hồi



1557, 1508, 1240, 764. HR-MS (EI): M+●

= 404, 1074 (8,5). ( xem phụ lục 5.30 &

5.31)







2853, 1736, 1618, 1557, 1508, 1246, 833. HR-MS (EI): M+●

= 481,9370 (7,5);

483,9356 (7,9). ( xem phụ lục 5.34 & 5.35)

26) 3-[(4,6- Đimetylpirimiđin-2-ylthio)metyl]-6-(cumarin-3-yl)-7H-1,2,4-

triazolo[3,4-b]-1,3,4- thiađiazine (N11)


triazole (0,001mol; 0,268g), 3-(2‟-bromoaxetyl)cumarin (0,001mol; 0,266g) trong

20ml etanol, đun hồi lưu trong 6 giờ. Sản phẩm thu được là tinh thể màu vàng, hiệu

suất đạt 0,344g (79%), điểm nóng chảy 219-2200C. IR ( νmax, KBr): 3057, 2918,

2841, 1717, 1605, 1579, 1562, 1263, 773. HR-MS (EI): M+●

= 436,0446 (56,8).

( xem phụ lục 5.38 & 5.39)

27) 3-[(4,6- Đimetylpirimiđin-2-ylthio)metyl]-6-(6-bromcumarin-3-yl)-7H-1,2,4-

triazolo[3,4-b]-1,3,4- thiađiazine (N12)


triazole (0,001mol; 0,268g), 6-brom-3-(2‟-bromoaxetyl)cumarin (0,001mol; 0,344g)







57

3050, 3019, 2911, 1726, 1574, 1553, 1524, 1265, 840. HR-MS (EI): M+●

=

513,9097 (52,7); 515,9070(63,6). ( xem phụ lục 5.42 &5.43).

2.9 Tổng hợp các dẫn xuất quinolino[3,2-f]-1,2,4-triazolo[3,4-b ]-1,3,4-

thiađiazepine

N

N

N

R

H2N

HS

+

N Cl

CHO

X NX S

N

N

NN

R

Quy trình chung [139]: Đun hồi lưu trong suốt 12-16giờ hỗn hợp gồm 0,001

mol dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole với 0,001mol dẫn xuất 2-cloro-3-

formylquinolin trong 20ml etanol và 2-3 giọt piperiđin xúc tác. Để nguội, lọc lấy

chất rắn và kết tinh lại trong dung môi thích hợp đến khi trên bản mỏng silicagel chỉ

cho một vệt gọn và tròn. Sau đây là các trường hợp cụ thể:

1) 3-Phenoximetyl-5H -quinolino[3,2-f ]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4- thiađiazepine

(A1)


2-cloro-3-formylquinolin (0,001mol; 0,191g) trong 20ml etanol, đun hồi lưu trong

6-8 giờ. Sản phẩm thu được là tinh thể màu trắng, hiệu suất đạt 0,258g (72%), điểm

nóng chảy 239-2400C. IR cm

-1 3041, 2921, 2858, 1592, 1557, 1242, 740. HR-MS

(EI): M+●

= 359, 1676(20%). ( xem phụ lục 6.1 &6.2)

2) 9-Metyl-3-phenoximetyl-5H -quinolino[3,2-f ] -1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazepine (A2)

Từ 4-amino-3-mercapto-5-phenoximetyl-1,2,4-triazole (0,001mol; 0,222g),6-metyl-2-cloro-3-formylquinolin (0,001mol; 0,205g) tr ong 20ml etanol, đun hồi

lưu trong 6-8 giờ. Sản phẩm thu được là tinh thể màu trắng, hiệu suất đạt 0,261g


1496, 1241, 749. HR-MS (EI): M+●

= 373, 2007(23,9%). ( xem phụ lục 6.5 &6.6 )

3) 9-Etoxi -3-phenoximetyl-5H -quinolino[3,2-f] -1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazepine (A3)





58


6-etoxi-2-cloro-3-formylquinolin (0,001mol; 0,235g) trong 20ml etanol, đun hồi lưu

trong 6-8 giờ. Sản phẩm thu được là tinh thể màu trắng, hiệu suất đạt 0,250g


1494, 1231, 750. ( xem phụ lục 6.9)

4) 9-Clo-3-phenoximetyl-5H-quinolino[3,2-f] -1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazepine (A4)


6-clo-2-cloro-3-formylquinolin (0,001mol; 0,225g) trong 20ml etanol, đun hồi lưu



1240, 747 ( xem phụ lục 6.11).

5) 11-Metyl-3-phenoximetyl-5H -quinolino[3,2-f] -1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazepine (A5)


8-metyl-2-cloro-3-formylquinolin (0,001mol; 0,205g) trong 20ml etanol, đun hồilưu trong 6-8 giờ. Sản phẩm thu được là tinh thể màu trắng, hiệu suất đạt 0,242g


1491, 1238, 745. HR-MS (EI): M+●

= 373, 1855 (17,9%). ( xem phụ lục 6.13 &6.14)

6) 3-Benzyl-5H -quinolino[3,2-f] -1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4- thiađiazepine (A6)

Từ 4-amino-3-mercapto-5-benzyl-1,2,4-triazole (0,001mol; 0,206g), 2-cloro-

3-formylquinolin (0,001mol; 0,191g) trong 20ml etanol, đun hồi lưu trong 6-8 giờ.

Sản phẩm thu được là tinh thể màu trắng, hiệu suất đạt 0,233g (68%), điểm nóng

chảy 230-2310C. IR ( νmax, KBr): IR ( νmax, KBr): 3043, 2923, 2866, 1609, 1556,

1484, 721. HR-MS (EI): M+●

= 343,1731 (100%). ( xem phụ lục 6.16 &6.17 )

7) 9-Metyl-3-benzyl-5H -quinolino[3,2-f] -1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4- thiađiazepine

(A7)

Từ 4-amino-3-mercapto-5-benzyl-1,2,4-triazole (0,001mol; 0,206g), 6-

metyl-2-cloro-3-formylquinolin (0,001mol; 0,205g) trong 20ml etanol, đun hồi lưu





59



1519, 721. HR-MS (EI): M+● = 357,1904 (100%). ( xem phụ lục 6.21 &6.22)

2) 9-Clo-3-benzyl-5H -quinolino[3,2-f ] -1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4- thiađiazepine

(A8)


cloro-3-formylquinolin (0,001mol; 0,225g) trong 20ml etanol, đun hồi lưu trong 6-8

giờ. Sản phẩm thu được là tinh thể màu trắng, hiệu suất đạt 0,246g (65%), điểm

nóng chảy 283-2840C. IR ( νmax, KBr): 2918, 2854, 1616, 1566, 1514, 723. ( xem phụ

lục 6.25).

9) 9-Metyl-3-(2-metylphenoximetyl)-5H -quinolino[3,2-f] -1,2,4-triazolo[3,4-b]-

1,3,4- thiađiazepine (A9)


0,236g), 6-metyl-2-cloro-3-formylquinolin (0,001mol; 0,205g) trong 20ml etanol,

đun hồi lưu trong 6-8 giờ. Sản phẩm thu được là tinh thể màu trắng, hiệu suất đạt

0,290g (75%), điểm nóng chảy 253-2540

C. IR ( νmax, KBr): 3029, 2916, 2852, 1604,

1562, 1490, 1239, 746. (xem phụ lục 6.28).

10) 3-(Quinolin -8-yl)-5H -quinolino[3,2-f] -1,2,4-tr iazolo[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazepine (A10)

Từ 4-amino-3-mercapto-5-(quinolin-8-yl)-1,2,4-triazole (0,001mol; 0,273g),

2-cloro-3-formylquinolin (0,001mol; 0,191g) trong 20ml etanol, đun hồi lưu trong

6-8 giờ. Sản phẩm thu được là tinh thể màu trắng, hiệu suất đạt 0,279g (68%), điểm


791. ( xem phụ lục 6.31).





60

CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ -THẢO LUẬN

Trong luận án này, chúng tôi đã tiến hành tổng hợp các hợp chất theo sơ đồchung như sau:

N

N

N

R

NH2

SH

NH2NH2

1. KOH, CS2

2. NH2NH2

N

N

NH

R

NH2

S

CHO

Cl

+

X

R= C6H5OCH2; C6H5; C6H5CH2;

2 -(CH3)2CH -5-CH3C6H3OCH2;

X= 4-Br; 4-NO2; 3-NO2; 4-CH3O;

R

NN

N

N

S

X

Br

O

+

X

R= 2 -; 3 -; 4-CH3C6H4OCH2; 4-BrC6H4OCH2

thimyloximetyl; (4,6-dimetylpirimidin-2-y lthio)metyl

X= 4-Br; 4-NO2; 3-NO2; 4-CH3O;

R

N

NN

XN

S

R C

O

OC2H5

+

N

COOH

R'

R= 3-CH3C6H4OCH2; C6H5OCH2;thimyloximetyl;

R'= 4-BrC6H4; C6H5; C4H3S; 4-CH3C6H4;

R

N

N

N

N

SN

R'

+

O O

O

Br Y

O O

Y

N

NN

S

N

R

R= 2 -; 3 -; 4-CH3C6H4OCH2; 4-BrC6H4OCH2

4-ClC6H4OCH2; (4,6-dimetylpirimidin-2-ylthio)metyl

Y= H; Br; I

+

N

CHO

Cl

X

R= C6H5OCH2; C6H5CH2; quinolin-8-yloximetyl

X= 9-Cl; 9-C2H5O; 9-CH3; H; 11-CH3

N S

N

N

NN

RX

R C

O

NHNH2

C1-C5

T1-T11

F1-F15

B1-B4

M1-M15

N1-N12

S1-S12

A1-A10

E1-E11

H1-H11





61

3.1 Về phản ứng tổng hợp các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-

triazole

Phản ứng thế nucleophin giữa este RCOOC2H5 (E1-E11) và hiđrazin tạo

thành axetohiđrazit RCONHNH2 (H1-H11) xảy ra theo cơ chế cộng–tách. Để phản

ứng này xảy ra trong một pha đồng nhất và este đi vào phản ứng hết, chúng tôi đã

dùng etanol làm dung môi và sử dụng lượng dư hiđrazin (tỷ lệ 1:3). Để hạn chế

phản ứng thủy phân este trong môi trường bazơ mà hiđrazin hiđrat tạo ra, lượng

hiđrazin cần được thêm làm nhiều lần. Cất đuổi dung môi và hiđrazin dư, sau đó kết

tinh lại trong etanol thì thu được hiđrazit ở dạng hình kim màu trắng và cấu trúc các

sản phẩm được ghi nhận qua điểm nóng chảy, một số chất được ghi nhận qua phổ

IR. Cụ thể như hợp chất thimoloxiaxetohiđrazit có nhiệt độ nóng chảy 96-970C và

trên phổ IR xuất hiện các pic hấp thụ đặc trưng ở 3316, 3250, 3197cm-1 (ν N-H

hiđrazit); 3060cm-1 (νC-H thơm), 2953, 2867cm-1 (νC-H no); 1678cm

-1 (νC=O); 1602,

1510 cm-1

(νC=C thơm), . . . Sự giảm tần số hấp thụ của nhóm C=O so với ở este

(1678cm-1

so với 1763cm-1) là do nhóm -NH-NH2 của hiđrazit có sự liên hợp với

nhóm cacbonyl mạnh hơn nhóm OC2H5 của este ban đầu. Điều đó chứng tỏthimyloxiaxetohiđrazit được tạo thành.

Chúng tôi tiến hành tổng hợp các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-

triazole từ các axetohiđrazit tương ứng, quá trình tổng hợp diễn ra qua hai giai đoạn:

Giai đoạn thứ nhất là phản ứng giữa axetohiđrazit với cacbon đisunfua với sự

có mặt KOH:

OCH2C NHNH2

O

..+ S C S OCH2C NH

O

NH C SH

S

OCH2C NH

O

NH C SH

S

+ KOH- H2O

OCH2C NH

O

NH C SK

S





62

Trong giai đoạn này, axetohiđrazit đóng vai trò tác nhân nucleophin tấn công

vào nguyên tử C sp của cacbon đisunfua. Đây là nguyên tử cacbon mang điện tích

dương, nên phản ứng xảy ra dễ dàng ngay ở nhiệt độ thường. Do muối cacbazat dễ

tan trong nước nên để nâng cao hiệu suất của phản ứng này phải dùng KOH và

etanol (dung môi) thật khan.

Giai đoạn thứ hai là cho muối cacbazat tác dụng trực tiếp với hiđrazin hiđrat

để tạo thành 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole. Phản ứng này bắt đầu bằng sự tấn

công của cặp electron tự do của nguyên tử nitơ của hiđrazin vào nguyên tử cacbon

(C=S) tạo liên kết C- N đồng thời có sự tách KHS:

+

-

OCH2C NHO

NH C SK

S

H2NNH2

..+ OCH2C

O- KHS

HN NH

HN

NH2

S

Tiếp theo có sự khép vòng nội phân tử để tạo thành vòng 1,2,4-triazole. Đã

xảy ra phản ứng tách nước tiếp sau sự tấn công của nguyên tử nitơ (NH) giàu mật

độ electron vào nguyên tử cacbon của nhóm cacbonyl:

+

-

OCH2 C

O- H2O

HN NH

HN

NH2

S OCH2N

NHN

S

NH2

OCH2N

NN

SH

NH2

Để phản ứng đạt hiệu suất tốt nhất thì không nên thực hiện phản ứng ở nhiệt

độ quá cao vì hiđrazin sẽ bay hơi và phản ứng dễ bị lưu huỳnh hóa. Sản phẩm đượckết tinh lại trong etanol là những tinh thể hình kim, có nhiệt độ nóng chảy khác xa

với chất đầu, một số chất được xác nhận qua phổ hồng ngoại, 1H-NMR,

13C-NMR

và phù hợp với tài liệu tham khảo. Cụ thể hợp chất T9 có tonc = 187

oC (khác với tonc

= 97oC của hiđrazit) và trên phổ IR không thấy xuất hiện pic hấp thụ với cường độ

mạnh ở 1678cm-1 đặc trưng của nhóm C=O, song vẫn còn xuất hiện đám pic hấp

thụ ở 3340, 3268 cm-1 đặc trưng cho nhóm NH2, pic ở 3060cm-1

là dao động hóa trị

của liên kết C-H vòng benzen, các pic ở 2987, 2888, 2810 cm-1 tương ứng với dao





63

động hóa trị của các liên kết C-H no, các pic ở 1614, 1583 cm-1 là của các liên kết

C=N và C=C thơm, pic ở 1325cm-1 đặc trưng cho dao động của liên kết C=S,. . . .

Ngoài ra, còn xuất hiện píc hấp thụ ở 2795cm-1 (yếu) tương ứng với dao động hóa

tr ị của liên kết –SH, điều đó không những chứng tỏ vòng triazole đã được tạo thành

mà còn xác nhận sự tồn tại cân bằng giữa hai dạng thion thiol.

Hình 3.1. Phổ hồng ngoại của hợp chất T9

Trên phổ 1H- NMR của các triazole tổng hợp được (ví dụ hợp chất T10), xuất

hiện tín hiệu đặc trưng của proton nhóm NH2 (singlet, 2H) tương đối rõ ràng nằm ở

5,58ppm, còn tín hiệu proton nhóm SH (hoặc NH) có dạng singlet tù, 1H, cường độyếu xuất hiện ở vùng trường yếu 13,53ppm. Tín hiệu proton nhóm SCH2 cũng có

dạng singlet (2H) và nhóm – CH= của vòng pirimiđin có dạng singlet (1H) nhưng

nằm ở vùng trường mạnh hơn. Trên phổ 13C-NMR của T10 có đầy đủ tín hiệu cộng

hưởng của các nguyên tử cacbon có mặt trong phân tử, với cường độ tương đối phù

hợp với số lượng nguyên tử tương đương. Điều này xác nhận cấu tạo chất tổng hợp

được ( xem hình 3.2 và 3.3).





64

Hình 3.2: Phổ 1H-NMR của hợp chất T10

Hình 3.3: Phổ13

C-NMR của hợp chất T10





65

Bảng 3.1 Dữ liệu vật lí các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole

T

T

Hợp

chất R

t C H

(%)

Phổ IR (ν, cm-1)

NH2 C-Hthơm

C=C, C=N

1 T1 Phenyl 218-220 45 - - -

2 T2 Benzyl 182-184 38 - - -

3 T3 Phenoximetyl 194-196 47 - - -

4 T4 4-Clophenoximetyl 178-179 32 3314 3154 3012 1578 1492

5 T5 4-Bromphenoximetyl 187-188 31 3310 3262 3040 1578 1485

6 T6 2-Metylphenoximetyl 162-163 37 3291 3171 3121 1582 1491



9 T9 Thimyloximetyl 186-187 27 3340 3268 3060 1583 1500

10 T10 (4,6-đimetylpirimiđin -

2-ylthio)metyl

197-198 21 3228 3123 3050 1576 1517

11 T11 Quinolin-8-yloximetyl 205-206 42 3258 3136 3015 1578 1505

3.2 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b ]-1,3,4-thiađiazepine

3.2.1 Tổng hợp các β -arylclovinylanđehit

Chúng tôi đã tiến hành tổng hợp các β -cloarylvinylanđehit trên cơ sở phản ứng

vilsmeyer theo hai cách:

Cách 1: β -Cloarylvinylanđehit được tổng hợp bằng cách cho các dẫn xuất

axetophenon được hòa tan trong DMF phản ứng với phức POCl3 + DMF, ở đây

DMF vừa là tác nhân phản ứng vừa là dung môi phản ứng theo tài liệu [187].

Cách 2: β -Cloarylvinylanđehit được tổng hợp bằng cách cho các dẫn xuất

axetophenon được hòa tan trong tricloetylen phản ứng với phức POCl3 + DMF

(được hòa tan trong tricloetylen) theo tài liệu [186].

Chúng tôi nhận thấy khi thực hiện phản ứng theo cách 2 thì sản phẩm thu được

có hiệu suất cao và không bị nhựa hoá như cách 1. Cơ chế phản ứng được mô tả

như sơ đồ dưới đây:





66

OHC-N(CH3)2 + POCl3tricloetilen

t0< 0oC(CH3)2N=CHCl.Cl2PO2

-+

CH2

O

H +

-

X

O

+

-

XN(CH3)2

OHX

N(CH3)2.Cl+ -

POCl3

ClX

N(CH3)2.Cl+ -

NaOAc

H2O ClX

CHO

+

Tạo phức giữa DMF và POCl3 là giai đoạn phức tạp nhất vì POCl3 dễ bị phân

hủy khi có nước do đó môi trường thực hiện phản ứng thật khan, DMF phải tinh

khiết. Mặt khác, phản ứng tạo phức tỏa nhiệt mạnh và phức bền ở nhiệt độ thấp vì

thế ở giai đoạn này POCl3 phải nhỏ từ từ, nhiệt độ phản ứng luôn luôn duy trì dưới

0oC bằng hỗn hợp đá muối.

Tiếp theo là quá trình tấn công của phức vào nguyên tử cacbon nhóm metyl vàloại đi một phân tử HCl. Giai đoạn này diễn ra trong thời gian 3 – 4 giờ, hiệu suất

phản ứng phụ thuộc vào lượng phức tạo thành do đó nhiệt độ phản ứng vẫn phải

được duy trì ở dưới 00C. Sau đó tăng dần nhiệt độ phản ứng về nhiệt độ phòng, lúc

này xảy ra phản ứng thế nhóm OH bằng tác nhân POCl3. Lưu ý nhiệt độ ở giai

đoạn này không được tăng quá cao so với nhiệt độ phòng vì sản phẩm sẽ bị nhựa

hóa. Cả hỗn hợp phản ứng được lưu qua đêm để phản ứng xảy ra hoàn toàn và tăng

hiệu suất của phản ứng.

Cuối cùng là quá trình phá phức được thực hiện bằng cách cho hỗn hợp phản

ứng vào 200ml nước và trung hòa dung dịch đến pH=8 bằng CH3COONa hoặc

Na2CO3, tách lấy lớp hữu cơ phía dưới, để bay hơi dung môi thì nhận được các β –

cloarylvinylanđehit. Bằng phương pháp trên chúng tôi đã tổng hợp được 4 dẫn xuất

β –cloarylvinylanđehit được trình bày ở Bảng 3.2. Các sản phẩm thu được đều là

chất rắn kết tinh trong etanol có màu từ trắng đến vàng nhạt và có nhiệt độ nóng





67

chảy khác xa các chất ban đầu và cấu trúc các sản phẩm được xác nhận qua phổ: IR,1H-NMR.

Trên phổ hồng ngoại của các β -cloarylvinylanđehit ( xem hình 3.4) xuất hiện

píc hấp thụ đặc trưng của nhóm C=O ở vùng 1671– 1652cm-1, liên kết C=C ở 1603 -

1571cm-1, liên kết C-H thơm và no ở 3089-2874cm

-1, liên kết C-Cl ở 717-702cm-1

và các nhóm chức khác có mặt trong phân tử như – NO2, -OCH3, -Br . Ở đây, C=O của

các β -cloarylvinylanđehit có tần số thấp hơn so với tần số C=O của axetophenon

tương ứng do có sự liên hợp +C của nhóm -CCl=CH- vào nhóm cacbonyl.

Hình 3.4. Phổ hồng ngoại hợp chất B3

Bảng 3.2. Một số tính chất của β –cloarylvinylanđehit

Kíhiệu

X t nc( C) H

(%)

Phổ IR (ν, cm- ) Màusắc C-Hthơm và no C=C C=O C-Cl

B1 4-Br 101-102 45 3046 2874 1581 1665 714 Vàng

B2 4-CH3O 58-59 40 3039 2977 1597 1665 800 Trắng

B3 4-NO2 74-75 35 3067 2947 1571 1652 702 Vàng

B4 3-NO2 82-83 35 3084 2877 1603 1671 717 Vàng





68

Trên phổ 1H-NMR xuất hiện tín hiệu proton H-8, H-9 dạng douplet (1H) có

hiệu ứng mái nhà với hằng số tương tác spin-spin J= 6,5, trong đó tín hiệu proton

H-9 (10,13†10,16 ppm, nhóm CHO) ở vùng trường yếu hơn so với proton H-8

(7†7,19 ppm, nhóm -CCl=CH-). Ngoài r a, các tín hiệu cộng hưởng của các proton

trên vòng aryl cũng xuất hiện và có cường độ tương đối phù hợp với số lượng

nguyên tử tương đương có mặt trong cấu trúc phân tử dự kiến ( xem bảng 3.3). Điều

này xác nhận cấu tạo các chất tổng hợp được.

Hình 3.5. Phổ 1H-NMR của hợp chất B3

Bảng 3.3. Dữ liệu phổ 1H-NMR của một số hợp chất β -cloarylvinylanđehit

23

4

5 6 8

9

ClX

CHO

X=4-Br: 7,85 (2H, d, J=7, H-2,6); 7,74 (2H, d, J=7, H-

3,5); 7,03 (1H, d, J=6,5, H-8); 10,13 (1H, d, J=6,5, H-9);

X=4-NO2: 8,16 (2H, d, J=8, H-2,6); 8,33 (2H, d, J=7, H-

3,5); 7,15 (1H, d, J=6,5, H-8); 10,16 (1H, d, J=6,5, H-9);

X=3-NO2: 8,62 (1H, s, H-2); 8,40 (1H, d, J=8, H-4); 7,83

(1H, t, J=8 và 8,5, H-5); 8,35 (1H, d, J=8, H-6); 7,19 (1H,

d, J=6,5, H-8); 10,16 (1H, d, J=6,5, H-9);





69

3.2.2 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b ]-1,3,4-thiađiazepine

3.2.2.1 Về phản ứng tổng hợp

Các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine được tổng hợp từ dẫn

xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole với các β -cloarylvinylanđehit thế tương

ứng, phản ứng được thực hiện trong dung môi etanol, xúc tác piperiđin hoặc

C2H5ONa. Cơ chế có thể xảy ra như sau:

ClX

C

N

N

N

R

SH

NH2

O

H

- HCl

X

C

N

N

N

R

S

NH2

O

H

X

CH

N

N

N

R

S

N

OHH

- H2O

X

CH

N

N

N

R

S

N

R= C6H5 , X= 4-Br (F1),4-CH3O (F2), 3-NO2(F3), 4-NO2(F4)

R= C6H5CH2 , X= 4-Br (F5),4-CH3O (F6), 3-NO2(F7), 4-NO2(F8)

R= C6H5OCH2 , X= 4-Br (F9),4-CH3O (F10), 3-NO2(F11), 4-NO2(F12)R= 2-CH3C6H5OCH2 , X= 4-NO2 (F13),

R= 2-(CH3)2CH-5-CH3C6H3OCH2 , X= 3-NO2 (F14), 4-NO2(F15)

Đầu tiên là sự cộng hợp giữa nhóm SH và -CCl =CH-. Ở đây cặp electron

chưa tham gia phản ứng của lưu huỳnh đóng vai trò là tác nhân nucleophin tấn công

vào nguyên tử cacbon của nhóm clovinyl theo cơ chế thế nucleophin (S N2) kèm theo

tách loại đi 1 phân tử HCl. Tiếp theo là sự tấn công của cặp electron trên nguyên tử

nitơ của nhóm NH2 vào nguyên tử cacbon của nhóm cacbonyl (C=O) theo cơ chế

cộng nucleophin (A N) dẫn đến sự khép vòng nội phân tử và xảy ra phản ứng tách

một phân tử H2O tiếp sau để tạo liên kết -C=N-. Chính vì vậy, các β -

cloarylvinylanđehit có nhóm thế hút electron như 4-NO2, 3-NO2 có khả năng phản

ứng cao hơn các β -cloarylvinylanđehit có nhóm thế đẩy electron như 4-OCH3, đó là

do các nhóm thế hút electron làm tăng điện tích dương của nguyên tử cacbon (nhóm

–CHO). Mặt khác, để phản ứng xảy ra dễ dàng và nâng cao hiệu suất chúng tôi sử

dụng xúc tác bazơ như piperiđin hoặc C2H5ONa để tăng tính nucleophin của nhóm -





70

SH (thiol) và kéo dài thời gian phản ứng. Bằng phương pháp này đã tổng hợp được

15 dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine (F1-F15), các sản phẩm đều là

chất rắn kết tinh trong etanol có màu từ trắng đến vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy

khác xa các chất ban đầu và độ sạch được kiểm tra trên sắc kí bảng mỏng với hệ

dung môi n-hexan: etylaxetat tỉ lệ 1:1. Kết quả được trình bày ở bảng 3.4.

Bảng 3.4. Dữ liệu vật lí của các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b ]-1,3,4-thiađiazepine

STTKí

hiệu t0 (oC)

Hiệusuất(%)

Màu sắc

IR (cm-1) LC-MS (m/z)

νC-H thơm, không no

νC=C, νC=N

Nhóm khác [M+H]+ M

1 F1 232-233 68 Vàngnhạt

30322917

15801472

- - 382384

2 F2 157-158 65 Vàng 3039

2932

1593

1512

1261

(νC-O-C)

335

(100%)334

3 F3 242-243 60 Trắng 3025

2918

1597

1470

1532, 1349

(ν NO2)

350

(25%)349

4 F4 231-232 60Vàngnhạt

3039

2932

1596

1452

1522, 1340

(ν NO2)

350

(100%)349

5 F5 174-175 70Vàngnhạt

3032

2918

1581

1480 - -396

398

6 F6 152-153 67 Vàng 3031

2920

1582

1502

1258

(νC-O-C)- 348

7 F7 209-210 65 Vàng 3036

2930

1598

1500

1530, 1348

(ν NO2)

364

(80%)363

8 F8 189-190 62 Vàng 3034

2936

1585

1505

1513, 1339

(ν NO2)- 363

9 F9 177-178 70 Trắng 3036

2916

1583

1498

1216

(νC-O-C)

413

(100%)

412

414

10 F10 159-160 65Vàngnhạt

3024

2927

1592

1496

1246

(νC-O-C)

365

(100%)364

11 F11 164-165 65Vàngnhạt

3029

-

1596

1490

1529, 1347

(ν NO2)

380

(10%)379

12 F12 162-163 70Vàngnhạt

3043

2930

1592

1500

1517, 1342

(ν NO2)

380

(24%)379

13 F13 190-191 52 Vàng 3029 29231583

1500

1519, 1347

(ν NO2

)

394

(100%)393





71

14 F14 168-169 58 Vàng 3050

2922

1583

1500

1528, 1345

(ν NO2)

436

(100%)435

15 F15 140-141 45 Vàng 30412962

15951437

1533, 1343(ν NO2)

436(100%)

435

Cấu trúc của các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine đã tổng

hợp được khẳng định bằng phổ IR, 1H-NMR,

13C- NMR kết hợp với các kỹ thuật

phổ 2D- NMR (HSQC, HMBC) và phổ LC-MS.

3.2.2.2 Phổ IR

Trên phổ hồng ngoại của các 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine đều

xuất hiện pic hấp thụ đặc trưng cho các liên kết và các nhóm nguyên tử dự kiến có

mặt trong phân tử. Chẳng hạn như νC-H thơm và anken ở 3078†2832cm-1, νC=C, νC=N

thơm ở 1598 †1422cm-1, ... Cũng trên phổ IR, chúng tôi nhận thấy không xuất hiện

đỉnh hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm C=O anđehit ở vùng 1667 –

1596cm-1

hay của nhóm NH2 ở vùng 3311 † 3211 cm-1

so với phổ IR của các β -

cloarylvinylanđehit và triazole tương ứng, đó là dấu hiệu quan trọng ban đầu cho

phép khẳng định sự tạo thành vòng thiađiazepine. Ngoài ra cũng còn có các tín hiệu

đặc trưng cho dao động các nhóm chức khác có mặt trong phân tử như – NO2, -OCH3,

-Br ( xem hình 3.6 ). Kết quả quy kết được trình bày ở bảng 3.4.

Hình 3.6. Phổ hồng ngoại hợp chất F1





72

3.2.2.3 Phổ 1H-NMR

Phân tích phổ 1H-NMR của các 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine,

nhận thấy xuất hiện hai tín hiệu dạng doublet(1H) có hiệu ứng mái nhà do sự tương

tác spin-spin của 2 proton này, J=4 đó là tín hiệu proton H-6, H-7 trên vòng

thiađiazepine vì so với độ chuyển dịch hóa học của proton H-8 và H-9 trên phổ 1H-

NMR của β -cloarylvinylanđehit tương ứng thì hai tín hiệu này nằm ở vùng trường

mạnh hơn và hằng số tách spin nhỏ hơn. Trong đó tín hiệu H-6 (8,12 – 8,45ppm)

nằm ở vùng trường yếu hơn so với H-7 (6,77 – 7,72ppm) do sự ảnh hưởng của Nsp2

bên cạnh. Ngoài ra độ dịch chuyển hóa học của H-6, H-7 còn chịu ảnh hưởng bởi

các nhóm thế hút hoặc đẩy electron đính với vòng thơm do có sự liên hợp. Độ

chuyển dịch hóa học H-6, H-7 dịch chuyển về phía trường yếu hơn khi gốc aryl có

nhóm thế hút electron và về phía trường mạnh hơn khi thay bằng nhóm thế đẩy e.

Cụ thể khi gốc aryl có nhóm thế 4– NO2 (hợp chất F4) thì (H-6) =8,45ppm, (H-7) =

7,12ppm; nhóm thế 4– Br (hợp chất F1) thì (H-6) = 8,37ppm, (H-7) = 7,00ppm; nhóm

thế 4– CH3O (hợp chất F2) thì (H-6) = 8,30ppm, (H-7) = 6,87ppm.

Hình 3.7. Phổ1

H-NMR của hợp chất F1





73

Sự quy kết các “proton thơm” còn lại của các hợp chất chủ yếu dựa vào đặc

điểm phổ riêng của từng tín hiệu với giá trị chuẩn. Đối với các proton vòng phenyl

có nhóm thế (NO2, Br, OCH3) ở vị trí para thì cho 2 tín hiệu dạng doublet (2H)

tương đối giống nhau có dạng mái nhà và nằm ở 2 vùng khác nhau trên phổ đồ. Độ

dịch chuyển hóa học của các tín hiệu này chịu ảnh hưởng bởi các nhóm thế hút hoặc

đẩy electron đính với vòng và thông thường với các hợp chất có nhóm thế đẩy

electron thì 2 proton H-3‟‟, H-5‟‟ (vị trí ortho so với nhóm thế) có tín hiệu nằm ở

trường mạnh hơn so với H-2‟‟, H-6‟‟ do mật độ electron trên H-3‟‟, H-5‟‟ cao hơn

và ngược lại. Chẳng hạn với hợp chất F10(X=4-CH3O) thì (H-2‟‟,H-6‟‟) =

7,80ppm; (H-3‟‟,H-5‟‟) = 7,07ppm với hằng số tách J=9, hợp chất F12(X=4-NO2)

thì (H-2‟‟,H-6‟‟) = 8,06ppm; (H-3‟‟,H-5‟‟) = 8,33ppm với hằng số tách J=9. Khi

có nhóm thế NO2 ở vị trí meta thì tín hiệu H-2‟‟ (8,45-8,58ppm) có dạng singlet và

nằm ở vùng trường yếu nhất so với 3 tín hiệu proton còn lại, tín hiệu H-5‟‟ (7,75-

7,82ppm) dạng triplet và 2 tín hiệu H-4‟‟, H-6‟‟ có dạng doublet. Còn với các

proton trên vòng phenyl không có nhóm thế thì xuất hiện 3 vùng tín hiệu: tín hiệu

của 2 proton (H-2‟, H-6‟) dạng doublet (2H), 2 proton (H-3‟,H-5‟) có dạng triplet(2H) và H-4‟ dạng triplet (1H). Kết quả quy kết được trình bày ở bảng 3.5.

Bảng 3.5. Tín hiệu 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của

các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b ]-1,3,4-thiađiazepine

NN

NR

N

S

X

10

12

3

4

56

7

8

9

1''

2''3''

4''

5''6''

F R H-2‟‟†6‟‟ H-6,H-7, H-6a‟ H-2‟†H-6‟

1 1'

2'3'

4'

5' 6'

7,79(2H, d, H-2‟‟,6‟‟,J: 9)

7,73(2H, d, H-3‟‟,5‟‟,J: 9)

8,37(1H, d, H-6, J:4)

7,00(1H, d, H-7, J:4)

7,93(2H, d, H-2‟,6‟,J:7,5) 7,54(2H, t, H-3‟,5‟,J:7,5) 7,55(2H, t, H-4‟, J: 7)

2 1'

2'3'

4'

5' 6'

7,83(2H, d, H-2‟‟,6‟‟,J: 9)

7,08(2H, d, H-3‟‟,5‟‟,J: 9)

8,30(1H, d, H-6, J:4)

6,87(1H, d, H-7, J:4)

7,93(2H, d, H-2‟,6‟,J:7,5)

7,54(2H, t, H-3‟,5‟,J:7,5) 7,55(2H, t, H-4‟, J: 7)

3 1'

2'3'

4'

5' 6'

8,45(1H, s, H-2‟‟)8,28(1H, d, H-4‟‟, J: 7,5)

8,36(1H, d, H-6‟‟, J: 8)

7,82(1H, t, H-5‟‟, J:7,5)

8,61(1H, d, H-6, J:4)

7,17(1H, d, H-7, J:4)

7,94(2H, d, H-2‟,6‟,J:7,5) 7,56(2H, t, H-3‟,5‟, J: 7) 7,56(2H, t, H-4‟, J: 7)





74

4 1'

2'3'

4'

5' 6'

8,32(2H, d, H-2‟‟,6‟‟,J: 9)

8,07(2H, d, H-3‟‟,5‟‟,J: 9)

8,45(1H, d, H-6, J:4)

7,12(1H, d, H-7, J:4)

7,92(2H, d, H-2‟,6‟,J:7,5)

7,54(2H, t, H-3‟,5‟,J:7,5)

7,55(2H, t, H-4‟, J: 7)

5 CH21'

2'3'

4'

5' 6'

6'a

7,74(2H, d, H-2‟‟,6‟‟,J: 9)

7,70(2H, d, H-3‟‟,5‟‟,J: 9)

8,19(1H, d, H-6, J:4)6,91(1H, d, H-7, J:4)

4,18(2H, s, H-6a‟)

7,30(2H, d, H-2‟,6‟, J: 7) 7,24(2H, t, H-3‟,5‟, J: 7) 7,23(2H, t, H-4‟, J: 7)

6 CH21'

2'3'

4'

5' 6'

6'a

7,78(2H, d, H-2‟‟,6‟‟,J: 9)

7,06(2H, d, H-3‟‟,5‟‟,J: 9)

3,82(3H, s, -OCH3)

8,12(1H, d, H-6, J:4)

6,77(1H, d, H-7, J:4)

4,17(2H, s, H-6a')

7,30(2H, d, H-2‟,6‟, J: 7) 7,24(2H, t, H-3‟,5‟,J: 7) 7,23(2H, t, H-4‟, J: 7)

7 CH21'

2'3'

4'

5' 6'

6'a

8,53(1H, s, H-2‟‟)8,30(1H, d, H-4‟‟, J:7,5)

8,19(1H, d, H-6‟‟, J:7,5)

7,75(1H, t, H-5‟‟, J: 7,5)

8,25(1H, d, H-6, J:4)

7,05(1H, d, H-7, J:4)

4,17(2H, s, H-6a‟)

7,28(2H, d, H-2‟,6‟, J: 7) 7,24(2H, t, H-3‟,5‟, J: 7) 7,21(2H, t, H-4‟, J: 7)

8 CH21'

2'3'

4'

5' 6'

6'a

8,05(2H, d, H-2‟‟,6‟‟,J: 9)8,32(2H, d, H-3‟‟,5‟‟,J: 9)

8,29(1H, d, H-6, J:4)7,05(1H, d, H-7, J:4)

4,19(2H, s, H-6a')

7,31(2H, d, H-2‟,6‟, J: 7) 7,24(2H, t, H-3‟,5‟, J: 7) 7,23(2H, t, H-4‟, J: 7)

9 OCH2

1'

3' 2'

4'

6'5'

6a'

7,77(2H, d, H-2‟‟,6‟‟,J: 9)

7,72(2H, d, H-3‟‟,5‟‟,J: 9)

8,28(1H, d, H-6, J:4)

6,98(1H, d, H-7, J:4)

5,26(2H, s, H-6a')

7,06(2H, d, H-2‟,6‟, J: 8) 7,31(2H, t, H-3‟,5‟, J: 8) ,99(2H, t, H-4‟, J: 7)

10 OCH21'

3' 2'

4'

6'5'

6a'

7,80(2H, d, H-2‟‟,6‟‟,J: 9)

7,07(2H, d, H-3‟‟,5‟‟,J: 9)

8,21(1H, d, H-6, J:4)

6,84(1H, d, H-7, J:4)

5,25(2H, s, H-6a')

7,05(2H, d, H-2‟,6‟, J: 8) 7,31(2H, t, H-3‟,5‟, J: 8) ,99(2H, t, H-4‟, J: 7)

11 OCH21'

3' 2'

4'

6'5'

6a'

8,58(1H, s, H-2‟‟)8,35(1H, d, H-4‟‟, J: 8)

8,25(1H, d, H-6‟‟, J: 8)

7,81(1H, t, H-5‟‟, J: 8)

8,36(1H, d, H-6, J:4)

7,16(1H, d, H-7, J:4)5,29(2H, s, H-6a')

7,06(2H, d, H-2‟,6‟, J: 8)

7,31(2H, t, H-3‟,5‟, J: 8) ,99(2H, t, H-4‟, J: 7)

12 OCH21'

3' 2'

4'

6'5'

6a'

8,06(2H, d, H-2‟‟,6‟‟,J: 9)

8,33(2H, d, H-3‟‟,5‟‟,J: 9)

8,37(1H, d, H-6, J:4)

7,72(1H, d, H-7, J:4)

5,27(2H, s, H-6a')

7,06(2H, d, H-2‟,6‟, J: 8) 7,31(2H, t, H-3‟,5‟, J: 8) ,99(2H, t, H-4‟, J: 7)

131'

3'

4'

5' 6'

OCH2

6a'

CH3

,07 (2H, d, H-2‟‟,6‟‟, J:9)

,33 (2H, d, H-3‟‟,5‟‟, J:9)

8,38(1H, d, H-6, J:4)

7,14(1H, d, H-7, J:4)

5,28 (2H, s, H-6a‟)

7,14 (1H, d, H-6‟, J:7,5)

7,15 (2H, d, H-3‟, J:7) 7,17 (2H, t, H-5‟,J:7,5)

6,89 (1H, t, H-4‟, J: 7)

141'

2'

4'

5'

6'

OCH2

6a'

H3C

H3C

CH3

8,58(1H, s, H-2‟‟)8,35(1H, d, H-4‟‟, J:7,5)

8,27(1H, d, H-6‟‟, J:8)

7,80(1H, t, H-5‟‟, J: 7,5)

8,35(1H, d, H-6, J:4)7,15(1H, d, H-7, J:4)

7,05 (1H, d, H-3‟, J:7,5) 6,76 (1H, d, H-4‟, J:7,5) 6,98 (1H, s, H-6‟) 1,05 (6H, H-2b‟);3,07 (1H, m, H-2a‟)

151'

2'

4'

5'

6'

OCH2

6a'

H3C

H3C

CH3

,07(2H, d, H-2‟‟,6‟‟, J: 9)

,33(2H, d, H-3‟‟,5‟‟, J: 9)

8,37(1H, d, H-6, J:4)

7,12(1H, d, H-7, J:4)

7,04 (1H, d, H-3‟, J: 7,5) 6,76 (1H, d, H-4‟, J: 7,5) 6,97 (1H, s, H-6‟) 1,05 (6H, H-2b‟);3,07 (1H, m, H-2a‟)





75

3.2.2.4 Phổ 13C-NMR

Khi xét phổ 13C- NMR của các 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine

chúng tôi nhận thấy rằng: các tín hiệu trên phổ đồ tương ứng với số lượng cũng như

độ chuyển dịch hóa học của nguyên tử cacbon ( xem hình 3.8). Tuy nhiên số lượng

cacbon trong phân tử lớn (17-22C), các tín hiệu ở gần nhau do vậy để phát hiện và

quy kết chính xác các tín hiệu này chúng tôi dựa vào phổ HSQC, HMBC ( xem hình

3.9 và 3.10). Chẳng hạn:

Trên phổ HSQC hợp chất F1 tìm thấy pic giao giữa proton H-6 và C-6, H-7

và C-7, H-2‟‟,6‟‟ với C-2‟‟,6‟‟, H-3‟‟,5‟‟ với C-3‟‟,5‟‟, H-2‟,6‟ với C-2‟,6‟, H-3‟,5‟

với C-3‟,5‟ và H-4‟ với C-4‟,… từ các pic giao đó chúng tôi có thể quy kết chính

xác các tín hiệu cacbon có liên kết trực tiếp với hiđro. Đối với các cacbon bậc 4

thường cho tín hiệu yếu và xen lẫn để xác định vị trí các tín hiệu này thì dựa vào

phổ HMBC, trên phổ đồ dễ dàng tìm thấy pic giao giữa C-8 với H-6, H-2‟‟,6‟‟; C-3

với H-2‟,6‟; C-1‟‟ với H-3‟‟,5‟‟; C-1‟ với H-3‟,5‟ còn C-10 không tìm thấy pic giao

với proton nào. Kết quả quy kết được ghi ở bảng 3.6.

Hình 3.8. Phổ13

C-NMR của hợp chất F1





76

Hình 3.9. Phổ HSQC của hợp chất F1

Hình 3.10. Phổ HMBC của hợp chất F1





77

Bảng 3.6. Tín hiệu 13C-NMR (δ, ppm) của các dẫn

xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b ]-1,3,4-thiađiazepine N

N

NR

N

S

X

10

12

3

4

56

7

8

9

1''

2''3''

4''

5''6''

Kí hiệu F1 F3 F4 F5 F7 F9 F13 F14 F15

C-1‟‟ 134,92 143,56 144,35 134,88 143,73 134,91 144,11 137,38 144,26

C-2‟‟ 129,30 133,51 129,16 129,25 135,55 129,54 124,05 135,98 124,07

C-3‟‟ 132,06 148,07 129,21 131,99 148,02 132,05 128,80 148,09 128,82

C-4‟‟ 124,57 130,68 128,96 124,57 133,48 124,68 130,59 133,67 127,68

C-5‟‟ 132,06 125,14 129,21 131,99 125,16 132,05 128,80 122,12 128,82

C-6‟‟ 129,30 130,48 129,16 129,25 130,63 129,54 124,05 130,71 124,07

C-3 153,18 153,2 153,78 154,63 154,67 151,59 151,75 151,85 154,57

C-6 158,72 158,57 159,03 157,17 157,08 158,01 157,90 157,98 157,85

C-7 125,47 127,57 142,36 124,68 126,73 124,94 141,82 125,30 141,80

C-8 145,67 137,44 146,81 144,13 144,13 145,17 145,29 144,05 145,29

C-10 146,28 146,25 148,88 145,19 148,02 145,19 148,42 145,30 148,44C-1‟ 125,68 121,96 126,12 126,72 121,94 157,66 155,72 154,56 154,57

C-2‟ 128,23 128,21 128,76 128,59 128,47 114,89 121,35 133,61 133,70

C-3‟ 128,63 128,63 124,58 128,45 128,59 124,38 126,94 125,81 125,81

C-4‟ 130,47 137,44 131,04 135,60 137,39 121,50 126,31 122,17 122,19

C-5‟ 128,63 128.63 124,58 128,45 128,59 129,38 127,79 135,97 135,98

C-6‟ 128,23 128,21 128,76 128,59 128,47 114,89 112,55 113,63 113,69

3.2.2.5 Phổ khối lượng (MS) Trên phổ LC-MS của một số hợp chất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazepine tổng hợp được, đều xuất hiện pic ion giả phân tử [M+H]+ có giá trị

m/z tương đối phù hợp với phân tử lượng chính xác của các hợp chất này và tuân

theo qui tắc nitơ. Các pic ion phân tử có cường độ từ yếu đến mạnh, điều đó chứng

tỏ các ion phân tử này tồn tại ở mức độ bền vững khác nhau . Đáng chú ý trên phổ

LC-MS của hợp chất F9 ( xem hình 3.11) xuất hiện pic ion đồng vị [M+2+H]+ và có





78

cường độ tương đối tỉ lệ 1:1 so với pic ion giả phân tử [M+H]+, điều này cho thấy

trong phân tử của chúng chứa 1 nguyên tử Br và hoàn toàn phù hợp với công thức

cấu tạo giả thiết. Số liệu và cường độ các píc chính được ghi ở bảng 3.7.

Hình 3.11. Phổ MS của hợp chất F9

Phổ khối các sản phẩm được đo theo phương pháp ion hóa ESI tương đối êm

dịu nên sự phân cắt chỉ xảy ra ở một số liên kết yếu tạo ra ít ion mảnh và có cường

độ thấp. Nhưng nhìn chung xu hướng phân mảnh diễn ra như sau: phân tử nhận

thêm một proton tạo thành [M+H]+, ion này tiếp tục phân mảnh tạo ra các ion

dương nhỏ hơn. Hướng phân mảnh ion [M+H]+ chủ yếu phân cắt liên kết C-S, C-N,

N- N của vòng triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine và các liên kết giữa các nhóm thế

với vòng. Cụ thể: píc ion giả phân tử [M+H]+ và [M+2+H]+ nhận được trên phổ

LC-MS của hợp chất F9 có giá trị m/z lần lượt là: 413(100%) và 415 (96,7) và quá

trình phân mảnh ion này diễn ra theo các hướng chủ yếu như sau:

Phân cắt 2 liên kết C-S của vòng thiađiazepine tạo ra ion C18H14BrN4O+ có

m/z = 381; 383, ion này tiếp tục phân cắt liên kết O -C (tách C6H5OH) tạo ion

C12H8 N4+ có m/z = 287; 289.

Phân cắt đồng thời 2 liên kết C-S và N- N vòng thiđiazepin tạo ra ion

C9H6 N3O+

có m/z=172.





79

Phân cắt liên kết O-C tạo ra ion C12H8BrN4S+ có m/z = 319; 321, ion này tiếp

tục phân cắt liên kết vòng triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine tạo ra các ion dương

có giá trị m/z nhỏ hơn. Sơ đồ phân mảnh hợp chất F9 được trình bày ở hình 3.12.

NN

N

N

S

RC6H5O

+ H+

NN

N

N

SH

RC6H5O

+

m/z =413; 415

- C6H5OH

NN

N

N

S

R

+

m/z =319; 321

- S

NN

N

R

C6H5O

+

m/z =381; 383

HN

- C6H5OH

-

NN

NR+

m/z =287; 289

N

- N2)

m/z =199; 201

NN

S

R

+

m/z =291; 293

-HCN

NN

N+

m/z =292; 294

S

R

NN

N

+

N

C SR

+

H2N

S

R

NN

NC6H5O

m/z =172

-

R = 4-BrC6H4-

Hình 3.12. Sơ đồ phân mảnh của hợp chất F9 theo phương pháp ESIư

Bảng 3.7. Số khối và cường độ các ion mảnh trên phổ MS của các hợp chất F

Kíhiệu

Công thức cấutạo

Số khối và cường độ tương đối, m/z (%)

F2 C18H14 N4OS 335(100, [M+H]+), 322(17,1), 320(18,8), 313(9,6),

212(6,0), 178(12,4), 158(9,3).

F3 C17H11 N5O2S 350(26, [M+H]+), 336(0,8), 328(5,6), 318(0,7), 304(0,7),

277(0,5), 260(0,7), 178(1,0).

F4 C17H11 N5O2S 365(100, [M+H]+), 333(2,0), 329(2,8), 314(11,4), 274(3,9),272(27,5), 271(13,5), 243(3,3), 217(3,5).

F7 C18H13 N5O2S 364(80,4, [M+H]+), 335(25,7), 320(2,7), 313(5,8), 192(2,6),

178(5,7), 158(5,2).

F9 C18H13BrN4OS 415 (96,7, [M+2+H]+), 413 (100, [M+H]

+), 322 (14,3),

320(14,2), 212(3,5)

F10 C19H16 N4O2S 365(100, [M+H]+), 333(2,0), 314(11,4), 272(27,5),

243(3,3), 217(3,5), 208(3,4), 158(7,4).

F11 C18H13 N5O3S 380(7,4, [M+H]+

), 350(4,3), 329(21,5), 328(100), 289(2,1),





80

245(5,9), 138(2,6).

F12 C18H13 N5O3S 380 (19,9, [M+H]+), 319(2,6), 297(1,8), 287(5,2), 286(4,9),

248(4,8), 234(9,6), 204(3,9), 202(10).F13 C19H15 N5O3S 394(100, [M+H]

+), 328(1,8), 314(3,7), 289(2,2), 271(2,4),

193(1,5), 172(2,6), 125(1,8)

F14 C22H21 N5O2S 436(100, [M+H]+), 422(1,8), 414(3,1), 295(6,9), 288(2,2),

271(3,0), 172(10,2).

F15 C22H21 N5O2S 436(100, [M+H]+), 420(4,2), 414(2,3), 395(1,5), 329(2,9),

288(2,0), 172(5,1).

Như vậy, với sự xuất hiện pic ion phân tử trên phổ LC-MS cùng với các dữ

kiện phổ IR,1

H-NMR,13

C- NMR, HSQC, HMBC đã khẳng định chính xác cấu tạocủa các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine tổng hợp được.

3.3 Tổng hợp các dẫn xuất 3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-

triazolo[3,4-b ]-1,3,4-thiađiazole

3.3.1 Về phản ứng tổng hợp

Các dẫn xuất 3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-

1,3,4-thiađiazole được tổng hợp từ phản ứng giữa các 4-amino-3-mercapto-5-

aryloximetyl-1,2,4-triazole với các quinolin-4-cacboxylic thế trong POCl3, phản

ứng được đun hồi lưu trong 7 giờ, hiệu suất phản ứng khá cao (62-72%). Cơ chế

phản ứng xảy ra như sau:

NN

N

CH2OAr

HS NH2

- HCl

N

O

NN

N ArOCH2 S

NH2

- H2O

N

HO O

R

P

O

Cl Cl

Cl

N

O Cl

R1

N

N

NN

ArOCH2

N

S

Ar= C6H5 , R 1 = 2-thienyl (S1),C6H5 (S2), 4-BrC6H4(S3), 4-CH3C6H4(S4)

Ar= 2-CH3C6H4 , R 1 = 2-thienyl (S5),C6H5 (S6), 4-BrC6H4(S7), 4-CH3C6H4(S8)

Ar= thimyl , R 1 = 2-thienyl (S9),C6H5 (S10), 4-BrC6H4(S11), 4-CH3C6H4(S12)

R

R

Giai đoạn đầu xảy ra phản ứng giữa dẫn xuất của axit quinolin-4-cacboxylic

với POCl3 để tạo ra các clorua axit, tiếp đó nhóm –SH đóng vai trò tác nhân





81

nucleophin tấn công vào nguyên tử cacbon của nhóm cacbonyl đồng thời có sự tách

loại một phân tử HCl. Giai đoạn tiếp theo xảy ra sự cộng hợp giữa nhóm amino và

cacbonyl theo cơ chế cộng amit-xeton (A N-C=O) dẫn đến khép vòng nội phân tử và

phản ứng tách loại một phân tử H2O diễn ra tiếp sau đó để hình thành vòng

thiađiazole. Trong quá trình phản ứng có tạo ra axit HCl và H3PO4 nên sản phẩm

tạo ra nằm ở dạng muối, chính vì vậy hỗn hợp phản ứng sau khi làm nguội được

trung hòa bằng K 2CO3 và KOH đến pH=8, sản phẩm tách ra được kết tinh trong

etanol-DMF đều ở dạng tinh thể có màu trắng, vàng hoặc xanh, có nhiệt độ nóng

chảy khác biệt so với các chất đầu và độ tinh khiết được kiểm tra trên sắc kí bản

mỏng với hệ dung môi n – hexan : etyl axetat (4: 1). Bằng phương pháp này, chúng

tôi đã tổng hợp được 12 dẫn xuất 3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-

triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole, kết quả được trình bày ở bảng 3.8

Bảng 3.8. Số liệu về tổng hợp và phổ IR của các dẫn xuất

3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b ]-1,3,4-thiađiazole

ST

T

Hợpchất

t0

nc,0C

Hiệusuất

(%)

IR (cm-1

) LC-MS (m/z)

νC-H thơm

và no

νC=C,

νC=N ν

C-S-C [M+H]

+M

1 S1 219-220 723086 2943

-

1590

1543763

442

(100%)441

2 S2 169-170 683077 2927

2855

1599

1550752

436

(100%)435

3 S3 214-215 703062 2921

2851

1585

1541769

514

(100%)

515

513

4 S4 208-209 673050 2922

2858

1597

1537745

450

(100%)449

5 S5 202-203 62

3072 2931

2861

1591

1546 762

456

(100%) 455

6 S6 184-185 603055 2921

2858

1591

1547752

450

(100%)449

7 S7 222-223 652954 2926

2869

1590

1540759

528

(100%)

529

527

8 S8 193-194 653096 2918

2854

1586

1542770

464

(100%)463

9 S9 191-192 683093 2923

2881

1586

1544713

498

(100%)497

10 S10 180-181 71 3065 2936 1587 770 492 491





82

2858 1544 (100%)

11 S11 247-248 693051 2931

2868

1582

1540764

570

(100%)

569

571

12 S12 182-184 703058 2972

287215881511

766506

(100%)505

3.3.2 Phổ IR

Trên phổ hồng ngoại của các 3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-

triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole xuất hiện dao động hóa trị của C-H thơm và no ở

2851 – 3096 cm-1, C=N, C=C ở vùng 1511 – 1599cm

-1. So với phổ IR của các hợp

chất 4-amino-3-mercapto-5-aryloximetyl-1,2,4-triazole, trên phổ IR của các sản

phẩm (S1-S12) không còn xuất hiện đỉnh hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị củanhóm NH2 ở vùng 3321†3211cm-1 cũng như dao động hóa trị của liên kết S-H (đám

hấp thụ có đỉnh ở gần 2700cm-1) mà thay vào đó là sự xuất hiện dao động hóa trị của

liên kết C-S-C ở vùng 713 – 770cm-1 đó là dấu hiệu ban đầu xác nhận sự tạo thành

vòng thiađiazole

Hình 3.13 : Phổ hồng ngoại của hợp chất S2





83

3.3.3 Phổ 1H-NMR

Để xác định chính xác cấu trúc của các sản phẩm

tổng hợp được chúng tôi đã tiến hành ghi phổ 1H-

NMR,13

C- NMR và 2D-NMR. Cấu trúc phân tử của các

sản phẩm này được dự kiến và đánh số như sau để

thuận tiện trong việc quy kết các tín hiệu trên phổ đồ:

N

N

N

N

S

N

R ArOCH2

7'''

3

8

6

4'

3' 2'

9'

8'

7'6'

5'

10'1

2

4 5

7

1'

So với phổ 1H-NMR của các 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole, trên phổ

1H-NMR của sản phẩm (S1-S12) thấy không còn tín hiệu proton của nhóm NH2

cũng như SH (hoặc NH) và thay vào đó là sự xuất hiện các tín hiệu proton của vòng

quinolin. Các tín hiệu này nằm ở vùng trường yếu hơn so với các proton của nhóm

aryl và có cường độ, dạng tín hiệu tương đối phù hợp ( xem hình 3.14). Trong đó tín

hiệu proton H-3‟ dạng singlet (1H) nằm ở vùng 8,37-8,50ppm còn tín hiệu H-8‟, H-

5‟ dạng doublet (1H) và H-6‟, H-7‟ dạng triplet (1H). Để phân biệt các tín hiệu này

phải dựa vào phổ 2D- NMR, trên phổ HMBC thì tín hiệu proton H-8‟ (8,10-

8,25ppm); H-6‟ (7,65-7,76ppm) có pic giao với C-10‟ và H-5‟

(8,45 – 8,59ppm) có pic giao với C-4‟, C-9‟.

Tương tự, việc quy kết các tín hiệu proton của nhóm aryl và R chủ yếu dựa

vào cường độ, dạng tín hiệu và phổ 2D- NMR. Cụ thể: hợp chất S12 với Ar=2-

(CH3)2CH-2-CH3C6H3 thì tín hiệu H-6‟‟‟ có dạng singlet, 1H, δ=7,11ppm; H-3‟‟‟,

H-4‟‟‟ có dạng doublet, 1H và R= 4-CH3C6H4- cho 2 tín hiệu H-2‟‟,6‟‟ và H-3‟‟,5‟‟

dạng doublet (2H) giống nhau có hiệu ứng mái nhà với hằng số tách J=8,5. Dễ dàng

phân biệt các proton có dạng, cường độ tín hiệu giống nhau trên phổ HMBC: tín

hiệu H-3‟‟‟ (δ=7,05ppm) cho pic giao với C-1‟‟‟, C-5‟‟‟ còn tín hiệu H-4‟‟‟ có pic

giao với C-6‟‟‟, C-2‟‟‟ và tín hiệu H-2‟‟,6‟‟ (δ=8,22ppm) cho pic giao với C-2‟, C-

4‟‟ nẳm ở vùng trường yếu hơn so với H-3‟‟,5‟‟ (δ=7,37ppm). Ngoài ra, còn có các

tín hiệu cộng hưởng của các proton nhóm – OCH2-; metyl, ..có mặt trong phân tử,

kết quả quy kết được trình bày ở bảng 3.9.





84

Hình 3.14. Một phần phổ1

H-NMR của hợp chất S12 Bảng 3.9. Tín hiệu 1

H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của

một số 3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-

triazolo[3,4-b ]-1,3,4-thiađiazole N

N

N

N

S

N

R ArOCH2

7'''

3

8

6

4'

3' 2'

9'

8'

7'6'

5'

10'

1

2

4 5

7

1'

Hợpchất

Ar RPh H-NMR (δ, ppm và J, Hz)

H vòng Ar và R H-7‟‟‟, H-2‟‟†H-10‟‟

S11'''

2'''3'''

4'''

6'''5'''

1''

2''3''

4''

S

7,15 (2H, d , H-2‟‟‟,6‟‟‟,J: 8)

7,34 (2H, t , H-3‟‟‟,5‟‟‟, J: 8)

7,00 (1H, t, H-4‟‟‟, J:7,5)

7,81 (1H, d , H-2‟‟, J: 5)

7,26 (1H, t , H-3‟‟, J: 4,5)

8,15 (1H, d , H-4‟‟, J: 3,5)

5,66 (2H, s, H-7‟‟‟)8,43 (1H, s, H-3‟)8,10 (1H, d , H-8‟, J: 8,5)7,87 (1H, t, H-7‟, J: 8)7,67 (1H, t, H-6‟, J: 8)8,50 (1H, d , H-5‟, J:8,5)

S21'''

2'''3'''

4'''

6'''5'''

1''

2''3''

4''

6''5''

7,16 (2H, d , H-2‟‟‟,6‟‟‟, J: 8)

7,33 (2H, t , H-3‟‟‟,5‟‟‟, J: 8)

7,00 (1H, t, H-4‟‟‟, J: 7,5)

8,32 (2H, d , H-2‟‟,6‟‟, J: 8)

7,58 (2H, t , H-3‟‟,5‟‟, J: 7,5)

7,53 (1H, t, H-4‟‟, J: 7)

5,67 (2H, s, H-7‟‟‟)8,41 (1H, s, H-3‟)8,20 (1H, d , H-8‟, J: 8,5)7,90 (1H, t, H-7‟, J: 7,5)7,71 (1H, t, H-6‟, J: 7,5)8,56 (1H, d , H-5‟, J: 8,5)





85

S31'''

2'''3'''

4'''

6'''5'''

1''

2''3''

4''

6''5''

Br

7,16 (2H, d , H-2‟‟‟,6‟‟‟, J: 8)

7,34 (2H, t , H-3‟‟‟,5‟‟‟, J: 8)

7,01 (1H, t, H-4‟‟‟, J:7,5)

8,33 (2H, d , H-2‟‟,6‟‟,J: 8,5)7,81 (2H, d , H-3‟‟,5‟‟, J:8,5)

5,67 (2H, s, H-7‟‟‟)8,50 (1H, s, H-3‟)8,25 (1H, d , H-8‟, J: 8,5)

7,95 (1H, t, H-7‟, J: 7,5)7,76 (1H, t, H-6‟, J: 7,5)8,59 (1H, d , H-5‟, J: 8,5)

S41'''

2'''3'''

4'''

6'''5'''

1''

2''3''

4''

6''5''

H3C4a''

7,17 (2H, d , H-2‟‟‟,6‟‟‟, J: 8)

7,35 (2H, t , H-3‟‟‟,5‟‟‟, J: 8)

7,01 (1H, t, H-4‟‟‟, J: 7,5)

8,23 (2H, d , H-2‟‟,6‟‟, J:7,5)

7,38 (2H, d , H-3‟‟,5‟‟, J:7,5)

2,40 (3H, s, H-4a‟‟)

5,68 (2H, s, H-7‟‟‟)8,37 (1H, s, H-3‟)8,18 (1H, d , H-8‟, J: 8,5)7,89 (1H, t, H-7‟, J: 7,5)7,70 (1H, t, H-6‟, J: 7,5)8,56 (1H, d , H-5‟, J: 8,5)

S5 1'''

2'''3'''

4'''

6'''5'''

CH3

2a'''

1''

2''3''

4''

S

7,26 (1H, d , H-3‟‟‟, J: 8,5)

6,91 (1H, t , H-4‟‟‟, J: 7,5)

7,19 (1H, t, H-5‟‟‟, J: 8)7,17 (1H, d , H-6‟‟‟, J: 8 )

7,81 (1H, d , H-2‟‟, J: 5)

7,26 (1H, t , H-3‟‟, J:4,5)

8,15 (1H, d , H-4‟, J: 3,5)

5,67 (2H, s, H-7‟‟‟)8,43 (1H, s, H-3‟)8,10 (1H, d , H-8‟, J: 8,5)7,87 (1H, t, H-7‟, J: 8)7,65 (1H, t, H-6‟, J: 8)8,45 (1H, d , H-5‟, J: 8,5)

S6 1'''

2'''3'''

4'''

6'''5'''

CH3

2a'''

1''

2''3''

4''

6''5''

7,27 (1H, d , H-3‟‟‟, J: 8,5)

6,90 (1H, t , H-4‟‟‟, J: 7,5)

7,19 (1H, t, H-5‟‟‟, J: 7,5)

7,16 (1H, d , H-6‟‟‟, J: 8 )

8,32 (2H, d , H-2‟‟,6‟‟,J: 7,5)

7,58 (2H, t , H-3‟‟,5‟‟, J:7)

7,55 (1H, t, H-4‟‟, J: 7,5)

5,67 (2H, s, H-7‟‟‟)8,41 (1H, s, H-3‟)8,20 (1H, d , H-8‟, J: 8,5)

7,90 (1H, t, H-7‟, J:7,5)7,69 (1H, t, H-6‟, J: 7,5)8,55 (1H, d , H-5‟, J: 8,5)

S7 1'''

2'''3'''

4'''

6'''5'''

CH3

2a'''

1''

2''3''

4''

6''5''

Br

7,26 (1H, d , H-3‟‟‟, J: 7,5)

6,92 (1H, t , H-4‟‟‟, J: 7,5)

7,19 (1H, t, H-5‟‟‟, J: 8)

7,17 (1H, d , H-6‟‟‟, J: 6,5)

8,23 (2H, d , H-2‟‟,6‟‟, J: 9)

7,79 (2H, d , H-3‟‟,5‟‟,J: 8,5)

5,67 (2H, s, H-7‟‟‟)8,44 (1H, s, H-3‟)8,24 (1H, d , H-8‟, J: 8,5)7,93 (1H, t, H-7‟, J:7,5)

7,73 (1H, t, H-6‟, J:7,5)8,56 (1H, d , H-5‟, J: 8,5)

S8 1'''

2'''3'''

4'''

6'''5'''

CH3

2a'''

1''

2''3''

4''

6''5''

H3C4a''

7,27 (1H, d , H-3‟‟‟, J: 8)

6,91 (1H, t , H-4‟‟‟, J: 7,5)

7,20 (1H, t, H-5‟‟‟, J: 8 )

7,18 (1H, d , H-6‟‟‟, J: 6,5)

8,27 (2H, d , H-2‟‟,6‟‟, J: 8)

7,42 (2H, d , H-3‟‟,5‟‟,J: 8,5)

2,42 (3H, s, H-4a‟‟)

5,68 (2H, s, H-7‟‟‟)8,45 (1H, s, H-3‟)8,23 (1H, d , H-8‟, J: 8,5)

7,93 (1H, t, H-7‟, J:7,5)7,70 (1H, t, H-6‟, J: 7,5)8,56 (1H, d , H-5‟, J: 8,5)

S91'''

2'''3'''

4''' 6'''5'''

1''

2''3''

4''

S

7,06 (1H, d , H-3‟‟‟, J: 8)

6,77 (1H, d , H-4‟‟‟, J: 7,5)

7,11 (1H, s, H-6‟‟‟)7,82 (1H, d , H-2‟‟, J: 5)

7,27 (1H, t , H-3‟‟, J: 4,5)

8,15 (1H, d , H-4‟‟, J: 4)

5,64 (2H, s, H-7‟‟‟)8,44 (1H, s, H-3‟)8,11 (1H, d , H-8‟, J: 8,5)

7,88 (1H, t, H-7‟, J: 8)7,64 (1H, t, H-6‟, J: 8)

8,48 (1H, d , H-5‟, J: 8,5)





86

S101'''

2'''

3'''

4''' 6'''5'''

1''

2''3''

4''

6''5''

7,06 (1H, d , H-3‟‟‟, 7,5)

6,77 (1H, d , H-4‟‟‟, 7,5)

7,12 (1H, s, H-6‟‟‟)

8,34 (2H, d , H-2‟‟,6‟‟, J: 8)7,60 (2H, t , H-3‟‟,5‟‟, J: 7,5)

7,57 (1H, t, H-4‟‟, J: 7)

5,64 (2H, s, H-7‟‟‟)8,45 (1H, s, H-3‟)8,23 (1H, d , H-8‟, J: 8,5)

7,92 (1H, t, H-7‟, J: 7,5)7,70 (1H, t, H-6‟, J: 7,5)8,54 (1H, d , H-5‟, J: 8,5)

S111'''

2'''3'''

4''' 6'''5'''

1''

2''3''

4''

6''5''

Br

7,07 (1H, d , H-3‟‟‟, J: 8)

6,78 (1H, d , H-4‟‟‟, J: 8,5)

7,12 (1H, s, H-6‟‟‟)8,32 (2H, d , H-2‟‟,6‟‟, J:8,5)

7,81 (2H, d , H-3‟‟,5‟‟, J:8,5)

5,64 (2H, s, H-7‟‟‟)8,49 (1H, s, H-3‟)8,25 (1H, d , H-8‟, J: 8,5)

7,95 (1H, t, H-7‟, J: 8)7,72 (1H, t, H-6‟, J: 8)8,56 (1H, d , H-5‟, J: 8,5)

S121'''

2'''3'''

4''' 6'''5'''

1''

2''3''

4''

6''5''

H3C4a''

7,05 (1H, d , H-3‟‟‟, J: 7,5)

6,77 (1H, d , H-4‟‟‟, J: 8)

7,11 (1H, s, H-6‟‟‟)8,22 (2H, d , H-2‟‟,6‟‟, J:8,5)

7,37 (2H, d , H-3‟‟,5‟‟, J: 8)

2,39 (3H, s, H-4a‟‟)

5,63 (2H, s, H-7‟‟‟)8,38 (1H, s, H-3‟)

8,18 (1H, d , H-8‟, J: 8,5)7,88 (1H, t, H-7‟,J: 7,5)7,66 (1H, t, H-6‟,J: 7,5)8,52 (1H, d , H-5‟, J: 8,5)

3.3.4 Phổ 13C-NMR

Trên phổ 13C- NMR của các 3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-

triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole khảo sát, xuất hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng của

các nguyên tử cacbon có mặt trong phân tử và có cường độ tương đối phù hợp với

số lượng nguyên tử tương đương ( xem hình 3.15). Tuy nhiên số lượng cacbon trong

phân tử lớn, các tín hiệu ở gần nhau và đặc biệt là các nguyên tử cacbon bậc 4 (9-12

nguyên tử) cho tín hiệu yếu và thường xen lẫn. Do vậy, chúng tôi sử dụng phổ 2D-

NMR để phát hiện và quy kết các tín hiệu trên phổ 13C- NMR, trên phổ HMBC nhận

thấy chỉ có tín hiệu C-8 (154,24-154,61ppm) không có pic giao với bất kỳ một

proton nào còn tín hiệu C-6 (163,73 – 164,38ppm) nằm ở vùng trường yếu nhất và

có pic giao với H-3‟. Tín hiệu C-4‟ có pic giao với H-5‟; C-10‟ có pic giao với H-8‟,

H-6‟, H-3‟; C-2‟ có pic giao với H-2‟‟,6‟‟; C-9‟ có pic giao với H-5‟,H-7‟; tín hiệu

C-3, C-1‟‟‟ đều cho pic giao với H-7‟‟‟ nhưng tín hiệu cacbon C-1‟‟‟(154,35-

157,69ppm) nằm ở vùng trường yếu hơn C-3 ( 144,08-144,69ppm) do liên kết trực

tiếp với nguyên tử oxi. Sự quy kết tín hiệu của các nguyên tử cacbon khác chủ yếu

dựa vào đặc điểm phổ riêng của từng tín hiệu với giá trị chuẩn và phổ HSQC,

HMBC. Kết quả quy kết được trình bày ở bảng 3.10.





87

Hình 3.15. Một phần phổ 13C-NMR của hợp chất S12

Hình 3.16. Phổ HMBC của hợp chất S12





88

Bảng 3.10. Tín hiệu 13C-NMR (δ, ppm) của các dẫn

xuất 3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-

triazolo[3,4-b ]-1,3,4-thiađiazole N

N

N

N

S

N

R ArOCH2

7'''

3

8

6

4'

3' 2'

9'

8'

7'6'

5'

10'1

2

4 5

7

1'

Hợpchất

Phổ C- NMR (δ, ppm) C vòng Ar và R C-7‟‟‟,C-3†8, C-2‟†10‟

S1

157,68(C-1‟‟‟); 115,02(C-2‟‟‟,6‟‟‟);129,64(C-3‟‟‟,5‟‟‟); 121,63(C-4‟‟‟);143,49(C-1‟‟); 128,08(C-2‟‟)128,41(C-3‟‟); 128,76(C-4‟‟);

59,45(C-7‟‟‟); 144,14(C-3); 164,09(C-6);

154,36 (C-8); 151,65 (C-2‟); 119,37(C-3‟);134,62(C-4‟); 125,07(C-5‟); 129,22 (C-6‟);131,17(C-7‟); 130,68 (C-8‟); 147,95(C-9‟);122,59(C-10‟)

S2

157,68(C-1‟‟‟); 115,01(C-2‟‟‟,6‟‟‟);

128,96(C-3‟‟‟,5‟‟‟); 121,62(C-4‟‟‟);137,48(C-1‟‟); 127,38(C-2‟‟,6‟‟);129,63(C-3‟‟,5‟‟); 130,23(C-4‟‟)

59,44(C-7‟‟‟); 144,13(C-3); 164,37(C-6);

154,30 (C-8); 155,84 (C-2‟); 120,37(C-3‟);134,60(C-4‟); 124,89(C-5‟); 128,46 (C-6‟);130,95(C-7‟); 129,92 (C-8‟); 148,19(C-9‟);122,52(C-10‟)

S4

157,69(C-1‟‟‟); 115,02(C-2‟‟‟,6‟‟‟);129,60(C-3‟‟‟,5‟‟‟); 121,60(C-4‟‟‟);134,72(C-1‟‟); 127,25(C-2‟‟,6‟‟);129,55(C-3‟‟,5‟‟); 140,05(C-4‟‟);20,90(C-4a‟‟)

59,46(C-7‟‟‟); 144,11(C-3); 164,38(C-6);

154,26 (C-8); 155,74 (C-2‟); 120,11(C-3‟);134,50(C-4‟); 124,86(C-5‟); 128,20 (C-6‟);130,65(C-7‟); 129,83 (C-8‟); 148,19(C9‟);122,42(C-10‟)

S5

155,70(C-1‟‟‟); 126,34(C-2‟‟‟);130,63(C-3‟‟‟); 121,38(C-4‟‟‟);126,94(C-5‟‟‟); 112,52(C-6‟‟‟);15,80(C-2a‟‟‟); 143,43(C-1‟‟);127,90(C-2‟‟); 128,33(C-3‟‟);128,67(C-4‟‟);

59,85(C-7‟‟‟); 144,25(C-3); 163,96(C-6);

154,29 (C-8); 151,62 (C-2‟); 119,31(C-3‟);134,57(C-4‟); 124,95(C-5‟); 129,18 (C-6‟);131,11(C-7‟); 130,63 (C-8‟); 147,92(C-9‟);122,48(C-10‟)

S6

155,70(C-1‟‟‟); 126,34(C-2‟‟‟);130,62(C-3‟‟‟); 121,37(C-4‟‟‟);126,93(C-5‟‟‟); 112,52(C-6‟‟‟);15,80(C-2a‟‟‟); 137,44(C-1‟‟);127,32(C-2‟‟,6‟‟);128,89(C-3‟‟,5‟‟);130,15(C-4‟‟)

59,86(C-7‟‟‟); 144,24(C-3); 164,25(C-6);

154,24 (C-8); 155,82 (C-2‟); 120,31(C-3‟);134,55(C-4‟); 124,78(C-5‟); 130,88(C-7‟);128,28 (C-6‟); 129,89 (C-8‟); 148,17(C-9‟);122,43(C-10‟)

S7

155,58(C-1‟‟‟); 126,34(C-2‟‟‟);130,35(C-3‟‟‟); 121,23(C-4‟‟‟);126,58(C-5‟‟‟); 112,75(C-6‟‟‟);15,80(C-2a‟‟‟);126,52(C-1‟‟);131,56(C-2‟‟,6‟‟); 129,06(C-3‟‟,5‟‟);123,66(C-4‟‟);

59,94(C7‟‟‟

); 144,08(C-3); 163,73(C-6);154,57 (C-8); 151,91 (C-2‟); 119,82(C-3‟);134,54(C-4‟); 124,47(C-5‟); 128,19 (C-6‟);130,67(C-7‟); 129,65 (C-8‟); 147,95(C-9‟);122,41(C-10‟)

S10

154,61(C-1‟‟‟); 133,76(C-2‟‟‟);125,87(C-3‟‟‟); 122,27(C-4‟‟‟);136,03(C-5‟‟‟); 113,70(C-6‟‟‟);137,51(C-1‟‟); 127,41(C-2‟‟,6‟‟);130,28(C-4‟‟); 129,01(C-3‟‟,5‟‟);

20,91 † 25,93(C-2a‟‟‟,b‟‟‟,5a‟‟‟);

59,95(C-7‟‟‟); 144,30(C-3); 164,35(C-6);

154,61 (C-8); 155,91 (C-2‟); 120,47(C-3‟);134,74(C-4‟); 124,80(C-5‟); 128,41 (C-6‟);131,02(C-7‟); 129,85 (C-8‟); 148,21(C-9‟);122,59(C-10‟)





89

S12

154,35(C-1‟‟‟); 133,75(C-2‟‟‟);125,86(C-3‟‟‟); 122,26(C-4‟‟‟);136,03(C-5‟‟‟); 113,68(C-6‟‟‟);

134,71(C-1‟‟); 127,26(C-2‟‟,6‟‟);140,11(C-4‟‟); 129,58(C-3‟‟,5‟‟);20,92 †25,93(C-2a‟‟‟,b‟‟‟;5a‟‟‟,4a‟‟);

59,94(C-7‟‟‟); 144,35(C-3); 164,38(C-6);

154,61 (C-8); 155,77 (C-2‟); 120,16(C-3‟);134,58(C-4‟); 124,75(C-5‟); 128,13 (C-6‟);130,91(C-7‟); 129,85 (C-8‟); 148,20(C-9‟);122,26(C-10‟)

3.3.5 Phổ khối lượng

Trên phổ LC-MS của các dẫn xuất 3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-

1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole tổng hợp được, xuất hiện pic ion giả phân tử

[M+H]+ có giá trị m/z tương đối phù hợp với phân tử lượng chính xác của các hợp

chất này và có cường độ 100%, điều này có lẽ do sự có mặt của các hệ thơm trong phân tử đã làm bền hóa ion phân tử. Ngoài ra, giá trị m/z của các ion giả phân tử

của các chất nghiên cứu đều có giá trị chẵn và phù hợp với qui tắc nitơ vì trong

phân tử của các chất nghiên cứu đều có 5 nguyên tử nitơ nhiều hơn chất đầu (các

dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole) một nguyên tử nitơ. Đây là dấu hiệu

rất quan trọng góp phần xác nhận công thức cấu tạo các chất tổng hợp được.

Hình 3.17. Phổ MS của hợp chất S3





90

Ngoài ra, trên phổ LC-MS của các chất S3, S7, S11 còn xuất hiện píc ion

đồng vị [M+2+H]+ có cường độ tương đối tỉ lệ 1:1 so với pic ion giả phân tử

[M+H]+

, điều này cho thấy trong phân tử của chúng chứa 1 nguyên tử Br và hoàntoàn phù hợp với công thức tạo giả thiết. Số liệu về số khối và cường độ tương đối

của một số mảnh chính được đưa ra ở bảng 3.11.

Bảng 3.11. Số khối và cường độ các ion mảnh trên phổ MS của

các 3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b ]-1,3,4-thiađiazole

Kíhiệu

Công thức cấutạo

Số khối và cường độ tương đối, m/z (%)

S1 C23H15 N5OS2 442 (100, [M+H]+), 434(3,8), 420(9,0), 413(11,8),

399(11,9), 375(9,3), 355(21,8), 349(5,0), 316(52,0)S2 C25H17 N5OS 436(100, [M+H]

+), 419(3,4), 399(5,9), 395(2,0), 371(3,0),

355(7,0), 343(1,8), 316(3,5), 294(9,1), 340(19,1)

S3 C25H16BrN5OS 516 (91,9, [M+2+H]+), 514 (100, [M+H]

+), 429(10),

414(26,3), 355(9,5), 348(13,2), 322(9,3), 299(11,5),

196(9,7), 181(11,7), 156(11,9)

S4 C26H19 N5OS 450(100, [M+H]+), 443(2,1), 419(3,5), 399(2,0), 375(1,9),

355(6,2), 348(1,0), 316(3,0).

S5 C24H17 N5OS2 456(100, [M+H]+

), 434(8,1), 430(5), 426(11,2), 414(27,9),392(4,4), 350(2,7), 323(3,6)

S6 C26H19 N5OS 450(100, [M+H]+), 432(5,1), 414(8,0), 396(4,2), 382(4,4),

350(6,1), 336(30,7), 331(7,3), 315(4,5), 314(11,0).

S7 C26H18BrN5OS 530 (98,8, [M+2+H]+), 528(100, [M+H]

+), 498(10,8),

429(8,7), 414(17,0), 396(8,6), 382(6,5), 350(9,4), 337(9,7)

S8 C28H21 N5OS 464(100, [M+H]+), 357(3,7), 323(2,0), 314(2,4), 306(1,5),

246(7,5), 132(1,2), 123(4,2), 112(2,1).

S9 C27H23 N5OS2 498(100, [M+H]

+

), 470(10,7), 456(1,0), 452(1,8), 414(0,9),391(1,0), 350(1,5).

S10 C29H25 N5OS 492(100, [M+H]+), 488(10,6), 487(29,3), 469(13,4),

464(5,5), 419(5,1), 399(11,4), 355(12,6), 105(13,8).

S11 C29H24BrN5OS 572 (95,3, [M+2+H]+), 570(100, [M+H]

+),541(17,7),

538(15,0), 536(29,1), 523(10,2), 457(33,8), 414(22,0),

S12 C30H27 N5OS 506(100, [M+H]+), 464(1,6), 454(1,9), 444(1,5), 429(1,3),

419(1,5), 413(9,5), 399(2,4), 369(1,3).





91

3.4 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b ]-1,3,4-thiađiazine

3.4.1 Về phản ứng tổng hợp

Thực hiện phản ứng giữa các 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole với 2‟-

bromoaxetophenon thế hoặc dẫn xuất 3-(2‟-bromoaxetyl)cumarin trong etanol từ 2-

6 giờ thu được các dẫn xuất chứa vòng 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine. Cơ

chế phản ứng xảy ra như sau:

Br

O

N

N

N

RCH2

SH

NH2

- HBr

- H2O

R1

+O

N

N

N

RCH2

S

NH2

R1

N

N

N

RCH2

N

S

R1

Với R 1 = XC6H4-

(dãy M)

R=4-BrC6H4O, X=H (M1), 4-NO2(M2); R=4-CH3C6H4O, X=4-NO2(M3);

R=2-CH3C6H4O, X=H (M4), 4-NO2(M5); R=3-CH3C6H4O, X=H(M6), 4-NO2(M7),

3-NO2(M8); R=thimoloxi, X=H(M9), 4-NO2(M10),3-NO2(M11); R=2,4-đimetylpirimiđin-2-ylthio, X=H(M12), 4-Br(M13) 4-NO2(M14),3-NO2(M15)

R1=

O

X

O

(Dãy N)

R=4-BrC6H4O, X=H (N1), Br(N2), I(N3); R=4-ClC6H4O, X=H(N4); Br (N5)

R=2-CH3C6H4O, X=H (N6), Br(N7); R=3-CH3C6H4O, X=Br(N8); R=4-CH3C6H4O,

X=H(N9), Br(N10); R=2,4-đimetylpirimiđin-2-ylthio, X=H(N11), Br(M12).

Cặp electron trên nguyên tử lưu huỳnh đóng vai trò tác nhân nucleophin tấn

công vào nhóm -CH2- (axetyl) của 2‟- bromoaxetophenon hoặc 3-(2‟-

bromoaxetyl)cumarin theo cơ chế thế nucleophin S N2 và trong giai đoạn có sự tách

loại một phân tử HBr. Tiếp theo là phản ứng ngưng tụ giữa nhóm amino và nhómcacbonyl dẫn tới sự khép vòng nội phân tử và phản ứng tách loại một phân tử H2O

diễn ra tiếp sau đó để tạo ra liên kết – C=N-. Để nâng cao hiệu suất của phản ứng

chúng tôi sử dụng xúc tác bazơ như piperiđin hoặc C2H5ONa để tăng tính

nucleophin của nhóm thiol và nhóm amin. Bằng phương pháp này đã tổng hợp được

15 dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine (M1-M15) và 12 dẫn xuất 6-(6-

X-cumarin-3-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine (N1-N12), các sản phẩm





92

đều là chất rắn kết tinh trong etanol hoặc etanol-dioxan có màu từ trắng đến vàng và

nhiệt độ nóng chảy khác xa các chất ban đầu. Kết quả được trình bày ở bảng 3.12 và

3.13

Bảng 3.12. Số liệu về tổng hợp và phổ IR của hợp chất M1-M15

STTHợpchất to

nc (oC)

Hiệu

suất(%)

Phổ IR (ν, cm-1)

C-Hno C-Hthơm C=N, C=C NO2

1 M1 167-168 572982 2934

2870 3066 1606 1578 -

2 M2 193-194 74 2920 2859 3092 3055 1587 15801520

1346

3 M3 162-163 68 2922 2860 3067 3013 1615 1587 15221344

4 M4 127-128 632951 2911

2866 3052 3011 1595 1582 -

5 M5 181-182 722964 2923

2861 3084 3008 1611 15851528

1350

6 M6 124-125 512996 2944

2918 3069 3048 1609 1584 -

7 M7 186-187 632982 2918

2860 3069 3013 1591 15851524

1348

8 M8 136-137 71 2909 2864 3086 3053 1595 1583

1533

1352

9 M9 159-160 592959 2911

2866 3050 1613 1574 -

10 M10 160-161 592960 2918

2868 3063 3001 1609 15781522

1346

11 M11 119-121 622957 2930

2866 3063 3038 1614 15741520

1346

12 M12 200-201 88 2996 2911 3050 1582 1530 -

13 M13 210-211 84 2920 2851 2986 1585 1533 -

14 M14 174-175 73 2914 3084 3017 1583 15371356

15 M15 169-170 762920 2899

2850 3084 2990 15831518

1346

Bảng 3.13: Số liệu về tổng hợp và phổ IR của hợp chất N1-N12

STTHợpchất

tonc

(oC)

H

(%)

Phổ IR ( ν, cm-) EI MS

C-Hchưa no C-Hno C=OC=C,

C=NM M

+●(%)

1 N1

202-

203 73 3046 2853 1709

1607

1560 469

468 (9,5)

470 (9,4)





93

2 N2205-

20685 3023 2849 1740

1604

1578548

548 (6,2)

550 (3,4)

3 N3

211-

212 84 3057 2851 1732

1603

1593 595 -

4 N4198-

19971 3021 2861 1723

1605

1586425

424 (3,8)

426 (1,7)

5 N5201-

20269 3052 2851 1728

1606

1599504 504 (3,8)

6 N6197-

19872 3030 2851 1717

1614

1560404 404 (35)

7 N7200-

20181 3055 2851 1744

1604

1599483

482 (17,9)

484(18,5)

8 N8195-

196 73 3030 2851 17211603

1557 483 -

9 N9196-

19782 3040 2866 1728

1605

1557404 404 (8,5)

10 N10201-

20284 3066 2853 1736

1612

1557483

482 (7,5)

484 (7,9)

11 N11219-

22079 3057 2841 1717

1605

1580436 436 (56,8)

12 N12206-

20775 3050 2911 1726

1574

1553515

514 (52,7)

484 (63,6)

Để thuận lợi trong việc phân tích và quy kết các tín hiệu phổ IR,1H-NMR,

13C-NMR, 2D- NMR (HSQC, HMBC) và phổ EI-MS hoặc LC-MS, cấu trúc phân

tử của các hợp chất dãy M, N được dự kiến và đánh số như sau:

N

N

N N

S

X

7''

RCH2

1

2

3

4 5

6

7

8

9

1'

2' 3'

4'

5'6'

O

S

N

N

N

N

R

O

X

7''

3

9 7

6

1'

2'

3'

4' 5'

6'

7'8'

9'

10'

1

2

45

8

Dãy M Dãy N

3.4.2 Phổ IR

So với phổ IR của các hợp chất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole, trên phổ

IR của các sản phẩm dãy M và N đều thấy mất đi đỉnh hấp thụ đặc trưng cho dao

động hóa trị của nhóm NH2 (ở vùng trên 3200cm-1) cũng như dao động hóa trị của

liên kết S-H (đám hấp thụ có đỉnh ở gần 2700cm-1), trong khi ở vùng 1717†1744

cm-1 trên phổ IR của các hợp chất N lại xuất hiện đỉnh hấp thụ với cường độ mạnh





94

đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm C=O lacton trong vòng cumarin. Đây là

những dấu hiệu ban đầu xác nhận sự tạo thành vòng thiađiazine. Ngoài ra, các đỉnh

hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H no ở 2860 † 2996cm-1, C-

H thơm ở 3092 † 3001cm-1, C=N và C=C thơm ở 1614 † 1557cm-1 và các nhóm

chức khác có mặt trong phân tử như – NO2, C-Br,… cũng thấy xuất hiện trên phổ

IR của các sản phẩm ( xem hình 3.18 &3.19). Kết quả quy kết được ghi ở bảng 3.12

và 3.13)

Hình 3.18. Phổ IR của hợp chất M13

Hình 3.19. Phổ IR của hợp chất N2





95

3.4.3 Phổ 1H-NMR

Một điểm quan trọng trên phổ 1H-NMR của các hợp chất M, N xác nhận sự

hình thành vòng thiađiazine đó là sự xuất hiện 2 tín hiệu ở vùng trường mạnh có

dạng singlet với cường độ tương đối bằng 2, đó là tín hiệu của proton H-7‟‟ và H-7.

Trong đó tín hiệu của H-7‟‟(5,36 †5,42 ppm) xuất hiện ở trường yếu hơn so với H-7

(3,99 †4,53 ppm) do sự ảnh hưởng của nguyên tử oxi (hoặc lưu huỳnh) và vòng

1,2,4-triazole bên cạnh và điều này được xác nhận trên phổ HMBC: tín hiệu proton

H-7‟‟ có pic giao với C-1‟‟ còn tín hiệu H-7 có pic giao với C-1‟ (dãy M) hoặc C-3‟

(dãy N). Ngoài ra các tín hiệu proton khác cũng có mặt trên phổ 1H- NMR với dạng

tín hiệu ( s, d, t, ..), cường độ tín hiệu (1H, 2H, ...) phù hợp với công thức cấu tạo dự

kiến và tùy vào đặc điểm cấu tạo của từng sản phẩm mà trên phổ có những dạng pic

tín hiệu proton đặc trưng riêng, cụ thể như trên phổ 1H-NMR hợp chất M11 (với

R=2-(CH3)2CH-5-CH3C6H3O- , X=3-NO2) ( xem hình 3.20) tín hiệu proton H-6‟‟,

H-2‟ có dạng singlet (1H), tín hiệu H-3‟‟, H-4‟‟, H-4‟, H-6‟ có dạng doublet (1H),

H-5‟ có dạng triplet (1H) và do ảnh hưởng của nhóm hút electron NO 2 đính trong

vòng nên tín hiệu của proton H-2‟, H-4‟, H-6‟ sẽ dịch chuyển về phía trường yếuhơn so với các proton H-3‟‟, H-4‟‟, H-6‟‟ hay phổ 1

H-NMR hợp chất M13 (R là

4,6-đimetylpirimiđin-2-ylthio; X= 4-Br) ( xem hình 3.21) cho tín hiệu H-2‟,6‟, H-

3‟,5‟ dạng doublet (2H) có hiệu ứng mái nhà J=8,5 và tín hiệu H-4‟‟ dạng singlet

(1H) ở 7,01ppm. Kết quả quy kết các tín hiệu của các hợp chất dãy M được trình

bày ở bảng 3.14.

Tương tự, trên phổ 1H- NMR của hợp chất N2 (R= 4-BrC6H4O-; X=Br) ( xem

hình 3.22) chúng tôi nhận thấy có sự xuất hiện tín hiệu của các proton trên vòng

cumarin và nằm ở vùng trường yếu hơn so các proton vòng aryl. Trong đó tín hiệu

H-4‟, H-5‟ có dạng singlet (1H); H-7‟,H-8‟ có dạng doublet (1H) còn tín hiệu H-

2‟‟,6‟‟, H-3‟‟,5‟‟ có dạng doublet (2H) với J=8,5. Các tín hiệu có cường độ, dạng

tín hiệu giống nhau này được phân biệt trên cơ sở phổ 2D- NMR. Trên phổ HMBC

tìm thấy pic giao của tín hiệu H-4‟(8,45ppm) với C-2‟, C-6, C9‟, C-5‟; H-

5‟(8,11ppm) với C-4‟,C-7‟,C-9‟; H-7‟(7,87ppm) với C-5‟,C-9‟ và H-8‟(7,48ppm)





96

với C-6‟,C-10‟ còn tín hiệu H-2‟‟,6‟‟ (7,09ppm) được phân biệt với H-

3‟‟,5‟‟(7,47ppm) nhờ pic giao với C-4‟‟. Kết quả quy kết các chất khác được trình

bày trên bảng 3.15

Hình 3.20. Phổ

1

H-NMR của hợp chất M11

Hình 3.21 : Phổ

1






97

Hình 3.22. Phổ 1H-NMR của hợp chất N2

Bảng 3.14. Tín hiệu 1-H-NMR (δ, ppm và J, Hz)

của các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b ]-1,3,4-

thiađiazineN

N

N N

S

X

7''

RCH2

1

2

34 5

6

7

8

9

1'

2' 3'

4'

5'6'

Hợpchất

R X H-2‟‟†7‟‟, H-7 H-1‟†6‟

M11''

2''3''

4''

5'' 6''

OBr

H

7,10 (2H, d, H-2‟‟,6‟‟, J:9)

7,48 (2H, d, H-3‟‟,5‟‟, J:9)

5,41 (2H, s, H-7‟‟)4,46 (2H, s, H-7)

7,96 (2H, d, H-2‟,6‟, J:7)

7,55 (2H, t, H-3‟,5‟, J:7,5)

7,52 (1H, t, H-4‟, J:7,5)

M21''

2''3''

4''5'' 6''

OBr

4-NO2

7,09 (2H, d, H-2‟‟,6‟‟, J:9)

7,48 (2H, d, H-3‟‟,5‟‟, J:9)

5,42 (2H, s, H-7‟‟)4,51 (2H, s, H-7)

8,37 (2H, d, H-2‟,6‟, J:9)

8,19 (2H, d, H-3‟,5‟, J: 9)

M31''

2''3''

4''

5'' 6''

OH3C

4-NO2

6,99 (2H, d, H-2‟‟,6‟‟, J:8,5)

7,12 (2H, d, H-3‟‟,5‟‟, J:8,5)

5,36 (2H, s, H-7‟‟)4,53 (2H, s, H-7)

8,38 (2H, d, H-2‟,6‟, J:9)

8,21 (2H, d, H-3‟,5‟, J: 9)

M4 1''

2''3''

4''

5'' 6''

O

CH3

H

7,12 (1H, d, H-3‟‟, J:7)

6,90 (1H, t, H-4‟‟, J: 7,5 )

7,17 (1H, t, H-5‟‟, J: 7,5)

7,11 (1H, d, H-6‟‟, J:7,5)

5,41 (2H, s, H-7‟‟)4,00 (2H, s, H-7)

7,85 (2H, d, H-2‟,6‟, J:7,5)

7,50 (2H, t, H-3‟,5‟, J:7,5)

7,57 (1H, t, H-4‟, J:7,5)





98

M5 1''

2''3''

4''

5'' 6''

O

CH3

4-NO2

7,11 (1H, d, H-3‟‟, J: 7,5)

6,92 (1H, t, H-4‟‟, J: 7,5)

7,18 (1H, t, H-5‟‟, J: 7,5)

7,12 (1H, d, H-6‟‟, J:7)5,41 (2H, s, H-7‟‟)

4,03 (2H, s, H-7)

8,34 (2H, d, H-2‟,6‟, J:9)

8,01 (2H, d, H-3‟,5‟, J: 9)

M6 1''

2''3''

4''

5'' 6''

O

H3C

H

6,89 (1H, s, H-2‟‟)6,81 (1H, d, H-4‟‟, J:7,5)

7,17 (1H, t, H-5‟‟, J:7,5)

6,88 (1H, d, H-6‟‟, J:7)

5,37 (2H, s, H-7‟‟)3,99 (2H, s, H-7)

7,85 (2H, d, H-2‟,6‟, J:7,5)

7,50 (2H, t, H-3‟,5‟, J:7,5)

7,56 (1H, t, H-4‟, J:7,5)

M7 1''2''

3''

4''

5'' 6''

O

H3C

4-NO2

6,91 (1H, s, H-2‟‟)6,84 (1H, d, H-4‟‟, J:8)

7,19 (1H, t, H-5‟‟, J:8)6,88 (1H, d, H-6‟‟; J:8)

5,42 (2H, s, H-7‟‟)4,52 (2H, s, H-7)

8,37 (2H, d, H-2‟,6‟, J:9)8,20 (2H, d, H-3‟,5‟, J: 9)

M8 1''

2''3''

4''

5'' 6''

O

H3C

3-NO2

6,88 (1H, s, H-2‟‟)6,82 (1H, d, H-4‟‟, J:7)

7,17 (1H, t, H-5‟‟, J:7,5)

6,87 (1H, d, H-6‟‟, J:7,5)

5,39 (2H, s, H-7‟‟)4,06 (2H, s, H-7)

8,69 (1H, s, H-2‟)8,41 (1H, d, H-4‟, J:8)

7,71 (1H, t, H-5‟ , J: 8)

8,21 (1H, d, H-6‟, J:8)

M91''

2''3''

4''

5'' 6''

O

H3C

H3C

CH3

H

7,07 (1H, d, H-3‟‟, J:7,5)6,79 (1H, d, H-4‟‟, J:7,5)

6,96 (1H, s, H-6‟‟)5,39 (2H, s, H-7‟‟)4,00 (2H, s, H-7)

7,84 (2H, d, H-2‟,6‟, J:7,5)

7,49 (2H, t, H-3‟,5‟, J:7,5)

7,56 (1H, t, H-4‟, J:7,5)

M101''

2''3''

4''

5'' 6''

O

H3C

H3C

CH3

4-NO2

7,07 (1H, d, H-3‟‟, J:8,0)

6,80 (1H, d, H-4‟‟, J:7,5)

6,94 (1H, s, H-6‟‟)5,39 (2H, s, H-7‟‟)4,03 (2H, s, H-7)

8,00 (2H, d, H-2‟,6‟, J: 8,5)

8,33 (2H, d, H-3‟,5‟, J: 8,5)

M111''

2''3''

4''

5'' 6''

O

H3C

H3C

CH3

3-NO2

7,06 (1H, d, H-3‟‟, J:8,0)

6,79 (1H, d, H-4‟‟, J:7,5)6,95 (1H, s, H-6‟‟)5,40 (2H, s, H-7‟‟)4,05 (2H, s, H-7)

8,67 (1H, s, H-2‟)8,41 (1H, d, H-4‟, J:8)

7,70 (1H, t, H-5‟, J: 8)

8,20 (1H, d, H-6‟, J: 8)

M121''

2''3''

4''

5''6''

N

N

O

H3C

H3C

H

7,00 (1H, s, H-4‟‟)

4,78 (2H, s, H-7‟‟)4,42 (2H, s, H-7)

7,92 (2H, d, H-2‟,6‟, J: 7)

7,53 (2H, t, H-3‟,5‟, J:7,5)

7,60 (1H, t, H-4‟, J:7,5)





99

M131''

2''3''

4''

5''

6''

N

N

O

H3C

H3C

4-Br

7,01 (1H, s, H-4‟‟)

4,76 (2H, s, H-7‟‟)

4,42 (2H, s, H-7)

7,88 (2H, d, H-2‟,6‟, J: 8,5)

7,76 (2H, d, H-3‟,5‟, J: 8,5)

M141''

2''3''

4''

5''6''

N

N

O

H3C

H3C

3-NO2

6,99 (1H, s, H-4‟‟)

4,78 (2H, s, H-7‟‟)4,52 (2H, s, H-7)

8,74(1H, s, H-2‟);

8,43 (1H, d, H-4‟, J:8)

8,35 (1H, d, H-6‟, J:8)

7,85 (1H, t, H-5‟, J:8)

M151''

2''3''

4''

5''6''

N

N

O

H3C

H3C

4-NO2

7,01 (1H, s, H-4‟‟)

4,77 (2H, s, H-7‟‟)4,50 (2H, s, H-7)

8,20 (2H, d, H-2‟,6‟, J:7,5)

8,37 (2H, d, H-3‟,5‟, J:7,5)

Bảng 3.15. Tín hiệu 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz)

của các 6-(6-X-cumarin-3-yl)-7H-1,2,4-

triazolo[3,4-b ]-1,3,4-thiađiazine O

S

N

N

N

N

R

O

X

7''

3

9 7

6

1'2'

3'

4' 5'

6'

7'8'

9'

10'

1

2

45

8

Hợpchất

R X H-2‟‟†7‟‟, H-7 H-4‟†8‟

N1

1''

2''3''

4''

5'' 6''O

Br

H

7,09 (2H, d, H-2‟‟,6‟‟, J:8,5)

7,47 (2H, d, H-3‟‟,5‟‟, J:8,5)

5,38 (2H, s, H-7‟‟)4,32 (2H, s, H-7)

8,52 (1H, s, H-4‟) 7,87 (1H, d, H-5‟, J:8)

7,45 (1H, t, H-6‟, J:8)7,75 (1H, t, H-7‟, J: 8)

7,51 (1H, d, H-8‟, J:8,5)

N21''

2''3''

4''

5'' 6''

OBr

Br

7,09 (2H, d, H-2‟‟,6‟‟, J:9)

7,47 (2H, d, H-3‟‟,5‟‟, J:9)

5,37 (2H, s, H-7‟‟)4,32 (2H, s, H-7)

8,45 (1H, s, H-4‟) 8,11 (1H, s, H-5‟)7,87 (1H, d, H-7‟, J:8,5)

7,48 (1H, d, H-8‟, J:8,5)

N31''

2''3''

4''

5'' 6''

OBr

I

7,08 (2H, d, H-2‟‟,6‟‟, J:8,5)

7,45 (2H, d, H-3‟‟,5‟‟, J:8,5)

5,37 (2H, s, H-7‟‟)4,30 (2H, s, H-7)

8,43 (1H, s, H-4‟) 8,23 (1H, s, H-5‟)7,99 (1H, d, H-7‟, J:8,5)

7,31 (1H, d, H-8‟, J:8,5)

N41''

2''3''

4''

5'' 6''

OCl

H

7,14 (2H, d, H-2‟‟,6‟‟, J:8)

7,35 (2H, d, H-3‟‟,5‟‟, J:8)

5,38 (2H, s, H-7‟‟)4,32 (2H, s, H-7)

8,53 (1H, s, H-4‟) 7,87 (1H, d, H-5‟, J:7,5)

7,45 (1H, t, H-6‟, J:7,5)

7,75 (1H, t, H-7‟, J:7,5)

7,51 (1H, d, H-8‟, J:8)

N51''

2''3''

4''

5'' 6''

OCl

Br

7,14 (2H, d, H-2‟‟,6‟‟, J:8,5)

7,35 (2H, d, H-3‟‟,5‟‟, J:8,5)

5,37 (2H, s, H-7‟‟)4,32 (2H, s, H-7)

8,46 (1H, s, H-4‟) 8,11 (1H, s, H-6‟) 7,87 (1H, d, H-7‟, J:8,5)

7,48 (1H, d, H-8‟, J:8,5)





100

N6 1''

2''3''

4''

5'' 6''

O

CH3

H

7,15 (1H, d, H-3‟‟, J:7,5)

6,88 (1H, t, H-4‟‟, J: 7,5)

7,19 (1H, t, H-5‟‟, J: 7,5)

7,14 (1H, d, H-6‟‟, J:7,5)5,38 (2H, s, H-7‟‟)4,31 (2H, s, H-7)

8,47 (1H, s, H-4‟) 7,84 (1H, d, H-5‟, J:8)

7,44 (1H, t, H-6‟, J:8)

7,74 (1H, t, H-7‟, J:7,5)

7,51 (1H, d, H-8‟, J:8,5)

N7 1''

2''3''

4''

5'' 6''

O

CH3

Br

7,15 (1H, d, H-3‟‟, J:8,5)

6,88 (1H, t, H-4‟‟, J: 8)

7,18 (1H, t, H-5‟‟, J: 8)

7,14 (1H, d, H-6‟‟, J:7,5)

5,36 (2H, s, H-7‟‟)4,31 (2H, s, H-7)

8,45 (1H, s, H-4‟) 8,10 (1H, s, H-5‟)7,88 (1H, d, H-7‟, J:8,5)

7,49 (1H, d, H-8‟, J:8,5)

N8 1''2''

3''

4''

5'' 6''

O

H3C

Br

6,92 (1H, s, H-2‟‟)6,78 (1H, d, H-4‟‟, J:7,5)

7,17 (1H, t, H-5‟‟, J: 8)6,89 (1H, d, H-6‟‟, J:8)

5,33 (2H, s, H-7‟‟)4,32 (2H, s, H-7)

8,47 (1H, s, H-4‟) 8,09 (1H, s, H-5‟)7,86 (1H, d, H-7‟, J:9)

7,47 (1H, d, H-8‟, J:9)

N91''

2''3''

4''

5'' 6''

OH3C

H

6,98 (2H, d, H-2‟‟,6‟‟, J:8,5)

7,08 (2H, d, H-3‟‟,5‟‟, J:8,5)

5,32 (2H, s, H-7‟‟)4,31 (2H, s, H-7)

8,49 (1H, s, H-4‟) 7,84 (1H, d, H-5‟, J:7,5)

7,43 (1H, t, H-6‟, J:7,5)

7,73 (1H, t, H-7‟, J: 8)

7,51 (1H, d, H-8‟, J:8,5)

N101''

2''3''

4''

5'' 6''

OH3C

Br

6,98 (2H, d, H-2‟‟,6‟‟, J:8,5)

7,09 (2H, d, H-3‟‟,5‟‟, J:8,5)5,31 (2H, s, H-7‟‟)4,31 (2H, s, H-7)

8,44 (1H, s, H-4‟)

8,09 (1H, s, H-5‟)7,87 (1H, d, H-7‟, J:8,5)

7,47 (1H, d, H-8‟, J:8,5)

N111''

2''3''

4''

5''6''

N

N

O

H3C

H3C

H

6,91 (1H, s, H-4‟‟)

4,71 (2H, s, H-7‟‟)4,27 (2H, s, H-7)

8,50 (1H, s, H-4‟)

7,89 (1H, d, H-5‟, J:7,5)

7,46 (1H, t, H-6‟, J:7,5)

7,76 (1H, t, H-7‟, J:7,5)

7,52 (1H, d, H-8‟, J:7,5)

N121''

2''3''

4''

5''6''

N

NO

H3C

H3C

Br

6,91 (1H, s, H-4‟‟)

4,69 (2H, s, H-7‟‟)4,28 (2H, s, H-7)

8,46 (1H, s, H-4‟)

8,15 (1H, s, H-5‟);7,89 (1H, d, H-7‟, J:9)

7,50 (1H, d, H-8‟, J:9)

3.4.4 Phổ 13C-NMR

Khi xét phổ 13C-NMR của các hợp chất dãy M và N ta thấy rằng tín hiệu trên

phổ đồ tương ứng phù hợp với số lượng cũng như độ chuyển dịch hóa học của

nguyên tử cacbon. Tuy nhiên các tín hiệu cacbon ở gần nhau, đặc biệt các nguyên tử

cacbon bậc 4 (6-8 nguyên tử) cho tín hiệu yếu (điều này được giải thích bởi cacbon





101

tứ cấp xung quanh không có proton nên không có hiệu ứng NOE) và thường xen

lẫn. Do vậy, chúng tôi dựa trên phổ 2D-NMR để phát hiện và quy kết các tín hiệu

bậc 4 này trên phổ 13C-NMR. Ví như trên phổ HMBC của hợp chất M11 cho biết

tín hiệu cacbon C-1‟‟(154,47ppm) nằm ở vùng trường yếu nhất do liên kết trực tiếp

với nguyên tử oxi và có pic giao với H-7‟‟, C-3 cũng cho pic giao với H-7‟‟ nhưng

ở vùng trường mạnh hơn. Tín hiệu C-9 có pic giao với H-7; C-1‟ có pic giao với H-

7, H-5‟; C-6 có pic giao với H-2‟,6‟ và C-3‟ có pic giao với H-5‟, …. Kết quả quy

kết các hợp chất khác dãy M được trình bày ở bảng 3.16.

Hình 3.23. Phổ 13C-NMR của hợp chất M11





102

Hình 3.24. Phổ HSQC của hợp chất M11

Hình 3.25.: Phổ HMBC của hợp chất M11





103

Tương tự, trên phổ HSQC hợp chất N2 tìm thấy pic giao giữa H-7 và C-7, H-

7‟‟ và C-7‟‟, H-2‟‟,6‟‟ với C-2‟‟,6‟‟, H-3‟‟,5‟‟ với C-3‟‟,5‟‟ và H-4‟ với C-4‟, H-5‟

với C-5‟,… từ các pic giao đó chúng tôi có thể quy kết chính xác các tín hiệu

cacbon có liên kết trực tiếp với hiđro tương ứng. Đối với các cacbon bậc 4 thường

cho tín hiệu yếu và xen lẫn do vậy để xác định vị trí các tín hiệu này thì dựa vào các

pic giao do tương tác xa giữa cacbon và hiđro cách 2, 3 liên kết trên phổ HMBC.

Trên phổ HMBC hợp chất N2 hai tín hiệu cacbon C-3‟, C-6 đều cho pic giao với H-

7 và H-4‟ nhưng C-6 (153,46ppm) nằm ở vùng trường yếu hơn C-3‟(123,66ppm) do

liên kết trực tiếp với nguyên tử Nsp2. Ngoài ra, còn tìm thấy các pic giao giữa C-1‟‟

(157,04ppm) với H-7‟‟, H-2‟‟,6‟‟, H-3‟‟,5‟‟; C-3 (149,23ppm) với H-7‟‟; C-9

(142,22ppm) với H-7; C-2‟(158,08ppm) với H-4‟; C-10‟(120,10ppm) với H-4‟, H-

8‟, …. Kết quả quy kết các hợp chất dãy N được trình bày ở bảng 3.17.

Hình 3.26. Phổ

13

C-NMR của hợp chất N2





104

Hình 3.27. Phổ HSQC của hợp chất N2

Hình 3.28. Phổ HMBC của hợp chất N2





105

Bảng 3.16. Tín hiệu 13C-NMR (δ, ppm ) của một số dẫn xuất 7H-1,2,4-

triazolo[3,4-b ][1,3,4]thiađiazine

Hợpchất C

- 1 ‟ ‟

C - 2 ‟ ‟

C - 3 ‟ ‟

C - 4 ‟ ‟

C - 5 ‟ ‟

C - 6 ‟ ‟

C - 7 ‟ ‟

C - 3

C - 6

C - 7

C - 9

C - 1 ‟

C - 2 ‟

C - 3 ‟

C - 4 ‟

C - 5 ‟

C 6 ‟

M2 1 5 7 , 0

6

1 1 4 , 1

8

1 3 2 , 3

7

1 1 4 , 1

8

1 3 2 . 3

7

1 1 4 , 1

6

5 9 . 5

3

1 4 9 , 9

5

1 5 1 , 9

4

2 3 , 4

0

1 4 1 , 4

6

1 3 8 , 8

5

1 2 4 , 1

4

1 2 8 , 3

3

1 4 9 , 6

7

1 2 8 , 3

3

1 2 4 , 1

4

M3 1 5 6 , 0

0

1 1 5 , 1

6

1 3 0 , 1

0

1 3 1 , 4

4

1 3 0 , 1

0

1 1 5 , 1

6

5 9 , 7

6

1 4 9 , 8

0

1 4 9 , 8

0

2 3 , 5

7

1 3 9 , 0

0

1 3 9 , 0

0

1 2 4 , 2

6

1 2 8 , 4

0

1 4 9 , 8

0

1 2 8 , 4

0

1 2 4 , 2

6

M4 1 5 6 , 3

1

1 2 7 , 5

7

1 2 6 , 9

1

1 2 1 , 6

9

1 3 0 , 9

0

1 1 2 , 7

1

5 9 , 8

8

1 5 0 , 4

5

1 5 3 , 8

7

2 3 , 5

1

1 4 1 , 6

1

1 3 3 , 3

1

1 2 9 , 1

6

1 2 7 , 3

1

1 3 2 , 2

1

1 2 7 , 3

1

1 3 2 , 2

1

M5 1 5 6 , 2

3

1 2 7 , 4

4

1 2 7 , 0

4

1 2 1 , 9

0

1 3 1 , 0

1

1 1 2 , 6

8

5 9 , 9

4

1 4 9 , 5

0

1 5 1 , 6

2

2 3 , 5

2

1 3 8 , 9

5

1 3 8 , 9

5

1 2 4 , 2

8

1 2 8 , 3

4

1 4 9 , 8

0

1 2 8 , 3

4

1 2 4 , 2

8

M6 1 5 8 , 2

3

1 1 2 , 1

6

1 3 9 , 6

8

1 2 2 , 6

3

1 2 9 , 2

9

1 1 6 , 1

2

5 9 , 4

7

1 5 0 , 3

6

1 5 3 , 7

7

2 3 , 5

5

1 4 1 , 5

2

1 3 3 , 4

2

1 2 9 , 1

4

1 2 7 , 3

4

1 3 2 , 1

4

1 2 7 , 3

4

1 2 9 , 1

4

M8 1 5 8 , 1

0

1 1 2 , 0

9

1 3 9 , 8

0

1 2 2 , 7

9

1 2 9 , 3

7

1 1 6 , 0

7

5 9 , 5

2

1 5 0 , 5

1

1 5 1 , 4

6

2 3 , 4

7

1 4 1 , 2

7

1 3 5 , 1

6

1 2 2 , 2

9

1 4 8 , 7

3

1 2 6 , 4

5

1 3 0 , 3

8

1 3 2 , 8

1

M9 1 5 5 , 1

9

1 3 4 , 8

9

1 2 6 , 1

8

1 2 2 , 6

0

1 3 6 , 5

5

1 1 3 , 8

8

6 0 , 0

2

1 5 0 , 5

7

1 5 3 , 9

2

2 3 , 5

8

1 4 1 , 6

3

1 3 3 , 3

5

1 2 9 , 1

4

1 2 7 , 3

2

1 3 2 , 1

9

1 2 7 , 3

2

1 2 9 , 1

4

M11 1 5 4 , 7

4

1 3 3 , 5

3

1 2 5 , 7

6

1 2 2 , 1

5

1 3 5 , 9

0

1 1 3 , 9

1

5 9 , 5

4

1 4 9 , 9

2

1 5 3 , 6

8

2 3 , 0

2

1 4 1 , 4

9

1 3 4 , 9

5

1 2 1 , 9

7

1 4 8 , 1

9

1 2 6 , 2

6

1 3 0 , 6

4

1 3 3 , 8

0

M12

1 6 8 , 2 0

- 1 6 7 , 1 8

1 1 6 , 3 4

1 6 7 , 1 8

- 2 2 , 8

3

1 5 0 , 9 6

1 5 4 , 6 4

2 2 , 8

0

1 4 0 , 7 6

1 3 3 , 3 3

1 2 9 , 2 5

1 3 1 , 9 9

1 2 5 , 7 5

1 3 1 , 9 9

1 2 9 , 2 5

M13

1 6 8 , 1

6

- 1 6 7 , 1

6

1 1 6 , 3

2

1 6 7 , 1

6

- 2 2 , 7

7

1 5 0 , 9

5

1 5 3 , 7

4

2 2 , 6

6

1 4 0 , 6

1

1 3 2 , 5

4

1 2 8 , 9

6

1 2 7 , 3

3

1 3 1 , 9

4

1 2 7 , 3

3

1 2 8 , 9

6

M15

1 6 8 , 1

4

- 1 6 7 , 1

6

1 1 6 , 3

2

1 6 7 , 1

6

- 2 2 , 9

4

1 5 1 , 1

9

1 5 2 , 9

4

2 2 , 7

9

1 4 0 , 5

4

1 3 9 , 2

7

1 2 8 , 7

0

1 2 7 , 3

3

1 4 9 , 1

2

1 2 7 , 3

3

1 2 8 , 7

0





106

Bảng 3.17. Tín hiệu 13C-NMR (δ, ppm) của các 6-(6-X-cumarin-3-yl)-7H-1,2,4-

triazolo[3,4-b ]-1,3,4-thiađiazine

Hợpchất C

- 1 ‟ ‟

C - 2 ‟ ‟

C - 3 ‟ ‟

C - 4 ‟ ‟

C - 5 ‟ ‟

C - 6 ‟ ‟

C - 7 ‟ ‟

C - 3

C - 6

C - 7

C - 9

C - 2 ‟

C - 3 ‟

C - 4 ‟

C - 5 ‟

C - 6 ‟

C - 7 ‟

C - 8 ‟

C - 9 ‟

C - 1 0 ‟

N1

1 5 7 , 1

0

1 1 7 , 4

5

1 3 2 , 1

6

1 1 3 , 0

0

1 3 2 , 1

6

1 1 7 , 4

5

5 9 , 1

6

1 4 9 , 2

8

1 5 3 , 9

8

2 4 , 2

3

1 4 2 , 2

6

1 5 8 , 5

4

1 2 5 , 1

6

1 4 4 , 6

8

1 2 9 , 9

0

1 1 6 , 3

1

1 3 3 , 9

4

1 1 8 , 2

6

1 5 3 , 6

8

1 2 2 , 5

4

N2

1 5 7 , 0

4

1 1 7 , 4

1

1 3 2 , 1

3

1 1 2 , 9

9

1 3 2 , 1

3

1 1 7 , 4

1

5 8 , 0

7

1 4 9 , 2

3

1 5 3 , 4

6

2 4 , 2

0

1 4 2 , 2

2

1 5 8 , 0

8

1 2 3 , 6

6

1 4 3 , 1

4

1 3 1 , 6

8

1 1 6 , 5

8

1 3 6 , 0

4

1 1 8 , 5

5

1 5 2 , 9

9

1 2 0 , 1

0

N4

1 5 6 , 6

3

1 1 6 , 9 4

1 2 9 , 2 4

1 2 5 , 2 3

1 2 9 , 2 4

1 1 6 , 9 4

5 9 , 2

0

1 4 9 , 2 7

1 5 3 , 9 7

2 4 , 2

2

1 4 2 , 2 5

1 5 8 , 5 2

1 2 5 , 1 4

1 4 4 , 6 6

1 2 9 , 8 8

1 1 6 , 3 0

1 3 3 , 9 1

1 1 8 , 2 5

1 5 3 , 6 9

1 2 2 , 5 6

N5

1 5 6 , 6

1

1 1 6 , 9

1

1 2 9 , 2

7

1 2 5 , 2

6

1 2 9 , 2

7

1 1 6 , 9

1

5 9 , 1

3

1 4 9 , 2

8

1 5 3 , 5

2

2 4 , 2

3

1 4 2 , 2

8

1 5 8 , 1

3

1 2 3 , 7

1

1 4 3 , 1

7

1 3 1 , 7

1

1 1 6 , 5

8

1 3 6 , 0

7

1 1 8 , 5

8

1 5 3 , 0

2

1 2 0 , 1

3

N6

1 5 5 , 9

0

1 2 6 , 8

9

1 2 6 , 4

5

1 2 1 , 3

3

1 3 0 , 5

6

1 1 2 , 9

0

5 9 , 4

3

1 4 9 , 6

8

1 5 3 , 9

4

2 4 , 2

2

1 4 2 , 2

0

1 5 8 , 5

0

1 2 5 , 1

5

1 4 4 , 4

9

1 2 9 , 8

1

1 1 6 , 3

0

1 3 3 , 8

9

1 1 8 , 2

1

1 5 3 , 5

9

1 2 2 , 5

9

N7

1 5 5 , 8

8

1 2 6 , 9

5

1 2 6 , 4

6

1 2 1 , 3

5

1 3 0 , 6

2

1 1 2 , 7

9

5 9 , 3

2

1 4 9 , 6

9

1 5 3 , 5

2

2 4 , 2

5

1 4 2 , 2

7

1 5 8 , 1

4

1 2 3 , 8

1

1 4 3 , 0

8

1 3 1 , 6

8

1 1 6 , 6

1

1 3 6 , 0

8

1 1 8 , 6

3

1 5 3 , 0

3

1 2 0 , 1

5

N8

1 5 7 , 8

0

1 1 1 , 9

3

1 3 9 , 0

8

1 2 2 , 1

7

1 2 9 , 2

5

1 1 5 , 6

0

5 8 , 6

7

1 4 9 , 5

6

1 5 3 , 4

1

2 4 , 2

1

1 4 2 , 1

9

1 5 8 , 1

3

1 2 3 , 7

2

1 4 3 , 1

5

1 3 1 , 6

9

1 1 6 , 5

8

1 3 6 , 0

4

1 1 8 , 5

7

1 5 3 , 0

0

1 2 0 , 1

2

N9

1 5 5 , 7

4

1 1 4 , 9

9

1 2 9 , 8

0

1 3 0 , 2

4

1 2 9 , 8

0

1 1 4 , 9

9

5 9 , 0

2

1 4 9 , 6

5

1 5 3 , 4

1

2 4 , 2

1

1 4 2 , 1

3

1 5 8 , 5

2

1 2 5 , 1

2

1 4 4 , 6

0

1 2 9 , 8

5

1 1 6 , 2

8

1 3 3 , 8

8

1 1 8 , 2

3

1 5 3 , 5

2

1 2 2 , 5

1

N10

1 5 5 , 7

2

1 1 4 , 9

3

1 2 9 , 8

3

1 3 0 , 2

3

1 2 9 , 8

3

1 1 4 , 9

3

5 8 , 9

1

1 4 9 , 6

2

1 5 3 , 4

1

2 4 , 2

0

1 4 2 , 1

5

1 5 8 , 1

3

1 2 3 , 7

3

1 4 3 , 1

2

1 3 1 , 6

9

1 1 6 , 5

9

1 3 6 , 0

5

1 1 8 , 5

8

1 5 3 , 0

1

1 2 0 , 1

4

N11

1 6 8 , 2

1

-

1 6 7 , 1

0

1 1 6 , 3

1

1 6 7 , 1

0

-

2 2 , 9

7

1 5 0 , 9

9

1 5 3 , 9

4

2 4 , 3

1

1 2 5 , 1

7

1 5 8 , 5

5

1 4 1 , 3

1

1 4 4 , 4

1

1 2 9 , 8

9

1 1 6 , 3

1

1 3 3 , 9

0

1 1 8 , 2

8

1 5 2 , 9

8

1 2 2 , 7

0

N12

1 6 8 , 2

2

-

1 6 7 , 1

1

1 1 6 , 3

0

1 6 7 , 1

1

-

2 2 , 9

7

1 5 0 , 9

6

1 5 2 , 9

8

2 4 , 2

8

1 2 3 , 8

6

1 5 8 , 1

5

1 4 1 , 2

8

1 4 2 , 9

6

1 3 1 , 7

6

1 1 6 , 6

1

1 3 6 , 0

5

1 1 8 , 6

0

1 5 2 , 8

0

1 2 0 , 1

7

3.4.5 Phổ khối lượng (MS)

Để khẳng định thêm về cấu trúc của dãy triazolothiađiazine M, chúng tôi đã

ghi phổ HRMS (EI) và LC-MS của một số hợp chất của dãy M và đều nhận thấy số





107

khối của ion phân tử tương đối phù hợp với kết quả tính toán khối lượng phân tử

chính xác ( xem hình 3.30). Pic ion giả phân tử [M+H]+ hoặc M

+● nhận được có

cường độ lớn (100%) điều đó chứng tỏ phân tử có cấu trúc tương đối bền. Một số

ion mảnh đáng chú ý trong sự phân mảnh của các ion phân tử trên phổ HR-MS(EI)

của một số hợp chất dãy M được dẫn ra trong bảng 3.18. Các ion mảnh này được

tạo thành từ sự phân cắt các nhóm thế hoặc phân cắt các liên kết trong vòng 1,2,4-

triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine từ ion phân tử M+●. Sự hình thành các ion mảnh

trong HRMS (EI) của các hợp chất này có thể xảy ra theo các hướng chính như sau:

- Sự phân cắt các liên kết của vòng 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine từ

ion phân tử M+● xảy ra ở các liên kết C-C, C-S, C=N, N- N của vòng thiađiazine

hình thành các ion mảnh F2, F3, F5, phân cắt các liên kết C-N, C=N, N- N của vòng

triazole tạo ra các ion mảnh F7, F8, F9 hoặc phân cắt đồng thời các liên kết của 2

vòng tạo ra ion mảnh F4, F6. Các ion mảnh này được bền hóa bằng sự chuyển dịch

electron của các dị tố hoặc nhóm giàu điện tích bên cạnh nên các pic ion mảnh

thường có cường độ tương đối cao.

- Phân cắt nhóm R hoặc RCH2 đính trên vòng từ ion cơ bản M+●

tạo ra ionmảnh F1, F2 tương ứng. Ngoài ra, còn có các phân cắt thứ cấp từ các ion mảnh và

tùy thuộc vào cấu tạo nhóm R và nhóm X trong phân tử mà có sự phân mảnh đặc

tr ưng riêng cho từng chất để tạo ra các mảnh có giá trị m/z nhỏ phù hợp.

+·

X

[F1 m/z M-33]

[F2 m/z 126+R]

[F3 m/z 93+R][F4 m/z 98+R]

[F5 m/z 79+R]

[F6 m/z 35+R]

[F7 m/z 53+R]

[F8 m/z 40+R]

R

N

N

N

N

S H

[F9 m/z 26+R]

[F10 m/z 13+R]

[F11 m/z 228+X]

Hình 3.29. Các hướng phân mảnh chính của các hợp chất dãy M

theo phương pháp EI





108

Hình 3.30. Phổ MS của hợp chất M13

Bảng 3.18. Các ion mảnh trong phổ khối lượng của một số hợp chất dãy Mtheo phương pháp EI

Mảnh M12m/z (%)

M13m/z (%)

M14m/z (%)

M15m/z (%)

M+• 368,0871 (100) 445,9741 (93,8)

447,9724 (100)

413,0864 (100) 413,0413 (100)

F1 335,1066 (51,2) 412,9936 (7,7)

414,9918 (8,1)

380,1063 (6,7) 380,0605 (5,7)

F2 265,0379 (56,1) 265,0124 (98,4) 265,0422 (73,0) 265,0068 (65,7)

F3 232,0591(41,5) 232,0359(26,9) 232,0624(17,7) 232,0317(16,4)

F4 237,0195(46,3) 236,998(28,0) 237,0278(20,7) 236,9942(17,9)F5 218,0414(41,5) 218,0229(21,8) 218,0476(16,0) 218,0193(15,3)

F6 204,0561(41,5) 204,0351(27,3) 204,0595(20,1) 204,0311(17,2)

F7 192,0529 (41,5) 192,0320 (18,2) 192,0535 (13,7) 192,0275 (11,9)

F8 179,0532(43,9) 179,0328(19,2) 179,0542(15,8) 179,0289(13,0)

F9 165,0509(43,9) 165,0318(39,6) 165,0514(27,5) 165,0288(25,3)

F10 152,0396(41,5) 152,0252(23,9) 152,0430(20,1) 152,0228(16,1)

F11 229,0392(11,0) 306,9308(2,5)

308,9503(3,4)

274,0359 (4,6) 274,0001 (4,1)

Tương tự, trên phổ khối HRMS (EI) của các hợp chất dãy N, chúng tôi nhận

thấy tất cả các chất ghi phổ MS đều cho pic ion phân tử có giá trị m/z phù hợp với





109

kết quả tính theo công thức phân tử dự kiến của các chất nghiên cứu. Các pic ion

phân tử (M+●) đều có giá trị chẵn phù hợp với “quy tắc nitơ” trong phổ khối [14] vì

các chất tổng hợp trên đều có 4 hoặc 6 nguyên tử N trong phân tử (xem hình 3.31 và

3.33). Một điểm đáng chú ý ở cụm pic ion phân tử trên phổ khối của một số chất đó

là bên cạnh pic ion phân tử (M+●) còn xuất hiện pic [M+2]+● có cường độ 1/3 (hợp

chất N4), 1/1 (hợp chất N1, N7, N10, N12), 3/2 (hợp chất N5) và 1/2 (hợp chất N2)

so với pic M+●, điều này chứng tỏ trong thành phần cấu tạo có chứa một hoặc nhiều

nguyên tử halogen (Cl, Br).

Dựa vào đặc điểm cấu tạo, các chất tổng hợp được phân ra thành 2 dãy chất

để thuận lợi khi phân tích phổ khối lượng: dãy A (X=H), dãy B (X=Br) và sử dụng

những qui tắc chung (như qui tắc chẵn electron, qui luật về độ bền của ion cacboni,

hiệu ứng cộng hưởng, …) để phân tích sự phân mảnh ion phân tử. Cấu tạo dự kiến

của các ion mảnh chính được chỉ ra ở hình 3.32, 3.34 và giá trị m/z, cường độ tương

đối (%) được liệt kê ở bảng 3.19 và 3.20 .

m/z60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460

%

0

100

D2 31 (1.342) Cm (28:40-(21:22+53:60)x2.000) Magnet EI+1.11e3296.9950

180.0044

83.9745

63.0159

115.0293

89.0206

172.0096

127.9791 171.0199

143.0150

186.0240

228.9825210.0209277.0179229.9844

297.9979

298.9951

423.9757365.0453300.0003

390.9980 424.9770

Hình 3.31. Phổ MS của hợp chất N4

O

S

NN

N

N

O

O

Cl





110

O

S

NN

N

N

R

O

+

O

S

NN

N

N

H2C

O

- R

+

O

NN

N

N

RO

+

- HS

m/z = M+

O

SN

N

NN

H2C

O

+ H

(A5)+

O

N

HO+

(A6)

SCH2

N

NN

H2C

+ H

O

S

NN

NN

H3C

HO+

- CH3CN

O

S

N

O

HS

N

+

OHO+

- CH3CN

- HCHO

OH

+

O

S

NN

O

- H2O

O+

OO

+

N

S N+ N

+

(A2)

(A1)

(A3)

A4)

(A7)

A8)

(A9)

A10)

A11)(A12)

(A13)

N

N

- CO2- CO2

+

_

S

NN

N

N

H2C

OHO+

(A14)

- CO2

+

(A15)

- HCOOH

+

(A16)

Hình 3.32. Sơ đồ phân mảnh của các hợp chất dãy A (X=H)

Bảng 3.19. Các pic chính trên phổ MS của các hợp chất dãy A (X=H) Mảnh N1

m/z (%)N4

m/z (%)N6

m/z (%)N9

m/z (%)N11

m/z (%)

[M +1]+• 468,9671 (1,8)470,9537 (1,2)

424,9770 (1,7)426,9722 (0,6)

404,9726 (31,7) 405,1096 (1,9) 437,0409 (1,2)

M+• 467,9825 (9,5)469,9844 (9,4)

423,9757 (3,8)425,9729 (1,4)

404,0877 (35,0) 404,1074 (8,5) 436,0446 (56,8)

A1 435,0005 (1,7)436,9904 (3,2)

390,9980 (1,5)392,9821 (1,2)

- 371,1205 (7,9) 403,0399 (4,9)

A2 297,0578 (100) 296,9950 (100) 297,0536 (83,3) 297,0447 (100) 296,9712 (21,8)

A3 229,0219 (4,7) 228,9825 (3,9) 228,9996 (15,0) 229,0270 (5,2) 229,1877 (13,6)

A4 228,0122 (5,3) 227,9762 (1,4) - 228,0213 (1,6) 228,1935 (69,1)

A5 186,0464 (8,3) 186,0240 (8,8) 186,0168 (31,7) 186,0564 (11,3) 186,1398 (40,7)

A6 171,9922 (18,7) 172,0096 (8,5) 172,0350 (43,3) 172,0422 (10,3) 172,0816 (64,2)

A7 141,1263 (6,2) 141,0026 (1,2) - 141,0520 (2,6) 141,1089 (66,7)

A8 145,0141 (9,5) 144,9991 (1,5) 145,0168 (1,7) 145,0323 (1,8) 145,0886 (23,5)

A9 127,0994 (9,6) 127,0014 (3,8) 127,0451 (3,3) 127,0505 (2,5) 127,1118 (49,4)

A10

A15115,0538 (14,2) 115,0293 (8,8) 115,0512 (70,8) 115,0552 (9,9) 115,0691 (6,2)

A11 142,0443 (5,4) 142,0158 (2,9) 142,0420 (23,3) 142,0467 (3,9) 142,0514 (11,1)





111

A12 185,0548 (7,5) 185,0164 (5,4) 185,0416 (35,0) 185,0501 (7,0) 185,1384 (100)

A13 84,0164 (31,3) 83,9745 (16,4) 83,9942 (63,3) 83,9908 (36,4) 84,0639 (24,7)

A14 157,0154 (10,2) 157,0198 (1,4) - 157,0580 (1,4) 157,1094 (59,3)

A16 113,1111 (12,5) 113,0106 (1,4) 113,0104 (13,3) 113,0477 (1,2) 113,0972 (25,9)

m/z60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460 480 500 520 540 560

%

0

100

CLD4 34 (1.472) Magnet EI+404376.8961

374.8980

83.9752

57.9852

127.9804

114.0194

98.9854

142.0171

296.9873

250.9088171.0101

180.9605 227.9779

263.9239

280.9214297.9740

330.9407

422.8777

377.8992

378.8945 423.8841

503.8761424.8802

470.8879

Hình 3.33. Phổ MS của hợp chất N5

O

S

NN

N

N

R

O

Br

+

O

S

NN

N

N

H2C

O

Br - R

+

- Br

O

NN

N

N

R

O

Br

+

- HS

m/z = M+

O

S

NN

N

N

H2C

O

+O

SN

N

NN

H2C

O

Br

+ H

(B4)+

O

N

HO

Br

+

(B5)

SCH2

N

NN

H2C

+ H

O

S

NN

N

N

H3C

HO

Br

+

- S

O

NN

N

N

H2C

O

+

NN

N

N

H2C

O

+

- O

- (Br

OHO+

- HBr - CO

OH

N

+

(B11)

+

- O

N

+

- CO

N

S

NN

N

N

H2C

OHO+

HS

N

+

(B14)

OO

Br _

_ N2, CH3CN

(B1)

(B2)

(B3)

(B6)

(B7) (B8)

(B9)

(B10)

(B12)(B13)

N

+

B15)

- CO2

Br

- CO2

+

(B16)

- HCOOH

+

(B17)

Hình 3.34. Sơ đồ phân mảnh của các hợp chất dãy B (X=Br)

O

S

NN

N

N

O

O

Cl

Br





112

Bảng 3.20. Các pic chính trên phổ MS của các hợp chất dãy B (X=Br) Mảnh N2

m/z (%)

N5

m/z (%)

N7

m/z (%)

N10

m/z (%)

N12

m/z (%)[M +1]+• 548,8613 (1,7)

550,8585 (0,9)

- 482,9415 (3,3)

484,9415 (4,0)

482,9371 (2,9)

484,9377 (2,3)

514,9097(20,0)

516,9070(23,6)

M+• 547,8578 (6,2)549,8553 (3,4)

501,8768 (2,4)503,8761 (3,8)

481,9398 (17,9)483,9408 (18,5)

481,9370 (7,5)483,9356 (7,9)

513,9097(52,7)515,9070(63,6)

B1 514,8911 (1,5)516,8906 (0,6)

-470,8879 (1,3)

448,9621 (4,0)450,9518 (6,6)

448,9600 (8,7)450,9588 (8,6)

480,9272 (29,1)482,9299 (23,6)

B2 374,9413 (97,1)376,9407 (100)

374,8980 (95,5)376,8961 (100)

374,9016 (95,4)376,8994 (100)

374,8972 (95,4)376,8952 (100)

374,8951 (5,5)376,8910 (7,3)

B3 296,9704 (2,8) 296,9873 (12,1) 296,9974 (14,6) 296,9957 (25,4) 296,9712 (21,8)

B4 263,9383 (7,7)265,9377 (6,7)

263,9239 (6,3)265,9240 (5,5)

263,9245 (8,0)265,9242 (6,0)

263,9225 (8,2)265,9224 (6,9)

263,9375 (14,6)265,9882 (29,1)

B5 249,9250 (8,3)251,9225 (8,0)

249,9118 (7,4)251,9099 (7,6)

249,9121 (9,9)251,9109 (8,6)

249,9113 (9,0)251,9081 (8,6)

249,9140 (21,8)251,9087 (18,2)

B6 220,9308 (3,0)222,9285 (3,6)

220,9237 (3,2)222,9175 (3,9)

221,0218 (6,0)222,9166 (5,3)

220,9860 (10,5)222,9176 (5,0)

220,9190 (16,4)222,9232 (16,4)

B7 264,9323 (5,3) 264,9198 (4,6) 264,9216 (5,3) 264,9190 (6,2) 264,9979 (100)

B8 248,9246 (7,1) 248,9122 (7,0) 248,9128 (8,6) 248,9120 (7,3) 248,9196 (21,8)

B9 156,9922 (6,6) 157,0270 (5,6) 157,0277 (5,3) 157,0256 (5,2) 157,0264 (1,8)

B10 142,9703 (9,3) 143,0147 (6,5) 143,0178 (6,6) 143,0148 (3,9) 143,0085 (20,0)

B11 142,0305 (15,9) 142,0171 (22,2) 142,0174 (21,2) 142,0161 (15,9) 142,0142 (36,4)

B12 126,0201 (7,5) 126,0022 (9,2) 126,0002 (9,3) 126,0002 (9,5) 126,0080 (18,2)

B13 114,0215 (20,6) 114,0194 (21,4) 114,0174 (20,5) 114,0173 (14,0) 114,0146 (23,6)B14 83,9778 (44,8) 83,9752 (57,2) 83,9744 (59,6) 83,9735 (44,6) 83,9730 (32,7)

B15 219,9327 (3,1)221,9418 (3,8)

220,9237 (3,2)222,9175 (3,9)

221,0218 (6,0)222,9166 (5,3)

219,9214 (3,7)221,9410 (5,0)

220,9190 (16,4)222,9232 (16,4)

B16 115,0302 (2,7) 115,0265 (8,7) 115,0224 (8,0) 115,0236 (1,4) 115,0219 (18,2)

B17 113,0307 (5,3) 113,0120 (9,0) 113,0151 (6,0) 113,0147 (2,4) 113,0117 (14,6)

Từ phân tích trên chúng tôi rút ra những nhận xét sau:

- Sự phân mảnh đầu tiên của ion phân tử các hợp chất nghiên cứu chủ yếu là

phân cắt nhóm R ● cho pic ion cơ bản A2 m/z = 297 (với X=H) và B2 m/z = 375;

377 (với X=Br) có cường độ tương đối lớn, điều đó chứng tỏ liên kết này kém bền

và pic ion phân tử tạo ra bền. Tiếp sau là phân cắt các liên kết trong vòng triazole,

vòng thiađiazine và liên kết giữa 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine với vòng

cumarin cho các pic ion mảnh có số khối nhỏ phù hợp.

- Sự phân cắt các liên kết trên vòng 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine từ ion

cơ bản A2 và B2 có sự khác nhau ( xem hình 3.35). Sự khác nhau đó có lẽ là do liên





113

kết C-Br trong ion B2 là kém bền hơn so với các liên kết của vòng triazole nên quá

trình phân cắt liên kết này tạo ion mảnh B3(m/z=297) xảy ra trước.

O

S

NN

N

N

H2C

O

+

O

S

NN

N

N

H2C

O

+

Br

Hình 3.35. Các hướng phân cắt vòng triazolothiađiazine của A2 và B2

- Sự phân cắt liên kết của vòng cumarin diễn ra sau sự phân cắt vòng

thiađiazine, chủ yếu xảy ra ở liên kết C-O, C-C của vòng piron, điều này cho thấy

vòng piron kém bền hơn vòng benzen. Ngoài các kiểu phân cắt liên kết trên, cònxảy ra sự tách HS●

từ ion phân tử làm xuất hiện pic A1 (dãy A) và B1 (dãy B)

- Dựa vào đặc điểm cấu tạo của các hợp chất nghiên cứu, chúng tôi nhận thấy

các vị trí phân cắt các liên kết trên hoàn toàn phù hợp với lí thuyết.

3.5 Tổng hợp các dẫn xuất 5H -quinolino[3,2-f]-1,2,4-triazolo[3,4-b ]-

1,3,4-thiadiazepine

3.5.1 Tổng hợp các 2-clo-3-formylquinolin

Tương tự như phương pháp tổng hợp các β -cloarylvinylanđehit chúng tôi đã

tiến hành tổng hợp các dẫn xuất 2-clo-3-formylquinolin bằng phản ứng vilsmeyer.

Cơ chế phản ứng được mô tả như sau:

OHC-N(CH3)2 + POCl3

t0< 0oC

X (CH3)2N=CHCl.Cl2PO2-+

+

+

POCl3

H2O

NH

CH3

O 80 -90oC

X

NH

CH

O

CH=N(CH3)2

HC

N(CH3)2

+

+

X

N

CH

OH

CH=N(CH3)2

HC

N(CH3)2+

+

X

N

CH

Cl

CH=N(CH3)2

HC

N(CH3)2

+

+

X

N

C

Cl

CH=N(CH3)2

- H2N(CH3)2

X

N

C

Cl

CH=O

80 -90oC

80 -90oC





114

Quá trình tạo phức giữa POCl3 và DMF được thực hiện trong điều kiện

nghiêm ngặt: môi trường phản ứng thật khan và nhiệt độ phản ứng nhỏ hơn 00C.

Giai đoạn đầu xảy ra quá trình tấn công của phức vào nguyên tử cacbon

nhóm metyl và tách đi 2 phân tử HCl. Tiếp đó là phản ứng thế nhóm OH bằng tác

nhân POCl3 theo cơ chế S N2 và phản ứng khép vòng quinolin theo cơ chế thế

electrophin. Quá trình này diễn ra trong thời gian dài 12-16giờ, nhiệt độ đượ c duy

trì ở khoảng 80-900C. Cuối cùng là giai đoạn phá phức trong môi trường nước hoặc

kiềm yếu (CH3COONa hoặc Na2CO3) tạo thành sản phẩm 2-clo-3-formylquinolin.

Bằng phương pháp trên chúng tôi đã tổng hợp được 5 dẫn xuất 2-clo-3-

formylquinolin được trình bày ở Bảng 3.21. Các sản phẩm thu được đều là chất rắn

kết tinh trong axetonitril có màu từ trắng đến vàng nhạt và có nhiệt độ nóng chảy

khác xa các chất ban đầu và và phổ IR phù hợp với tài liệu tham khảo.

Bảng 3.21. Một số tính chất của 2-clo-3-formylquinolin

Kí

hiệu

X t0nc(

0C) H

(%)

Màu

sắc

Phổ IR (ν, cm-1)

C-Hthơm C=C, C=N C=O C-Cl

C1 H 148-149 78 Vàng 3051 1614 1576 1687 753

C2 6-CH3 122-123 72 Trắng 3058 1620 1574 1689 824

C3 6-Cl 190-191 50 Vàng 3053 1600 1577 1685 834

C4 6-C2H5O 167-168 74 Vàng 3050 1616 1564 1686 753

C5 8-CH3 136-137 80 Trắng 3051 1610 1582 1686 775

3.5.2 Tổng hợp các dẫn xuất 5H -quinolino[3,2-f ]-1,2,4-triazolo[3,4-b ]-1,3,4-

thiadiazepine

3.5.2.1 Về phản ứng tổng hợp

N

OHC

Cl

N

N

NNH2

SHN

N

N

SNN

+ piperidin

X

Y

X

Y

RR





115

R= C6H5O, Y=H, X=H(A1); Y=H, X=CH3(A2); Y=H, X=C2H5O(A3); Y=H, X= Cl(A4);

Y=CH3 , X=H(A5); R= C6H5 , Y=H, X= H (A6); X=CH3(A7); X=Cl(A8);

R= 2-CH3C6H4O, Y=H, X= 9-CH3(A9); R=quinolin-8-yloximetyl, X=H, Y=H (A10)

Các 5 H -quinolino[3,2- f ]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine được tổng hợp

từ phản ứng giữa dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole với 2-clo-3-

formylquinolin thế tương ứng trong etanol (hoặc DMF), xúc tác piperiđin. Bằng

phương pháp này đã tổng hợp được 10 dẫn xuất 5 H -quinolino[3,2- f ]-1,2,4-

triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine, các sản phẩm đều là chất rắn kết tinh trong

DMF có màu trắng, nhiệt độ nóng chảy khác xa các chất ban đầu và độ sạch được

kiểm tra trên sắc kí bảng mỏng với hệ dung môi CHCl3 : etyl axetat tỉ lệ 4:1. Kếtquả được trình bày ở bảng 3.22

Bảng 3.22. Số liệu về tổng hợp và phổ IR của các 5H -quinolino[3,2-f ]-1,2,4-

triazolo[3,4-b ]-1,3,4-thiađiazepine

STTHợpchất

tonc

(oC)

H

(%)

Phổ IR (ν, cm- ) EI MS

C-Hchưa no C-Hno C=C, C=N C-S-C M M+●(%)

1 A1 239-240 72 3041 2921 2856 1592 1557 740 359 359(20)

2 A2 252-253 70 3041 2927 2848 1600 1560 749 373 373(23,9)

3 A3 236-237 62 3058 2994 2851 1617 1567 750 403 -

4 A4 245-246 60 3050 2942 2850 1600 1570 738393

395-

5 A5 226-227 65 3041 2936 2851 1598 1570 745 373 373(17,9)

6 A6 230-231 68 3044 2923 2866 1609 1556 721 343 343(100)

7 A7 272-273 67 3027 2928 2858 1616 1559 721 357 357(100)

8 A8 283-284 65 - 2917 2854 1616 1566 723377

379-

9 A9 253-254 75 3029 2916 2852 1604 1562 746 387 -

10 A10 245-246 68 3062 2943 2858 1608 1563 791 410 -

3.5.2.2 Phổ IR

Trên phổ hồng ngoại của các sản phẩm (A1-A10) đều xuất hiện pic hấp thụ

đặc trưng cho các liên kết và các nhóm nguyên tử dự kiến có mặt trong phân tử

( xem bảng 3.22). Chẳng hạn như: các đỉnh hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị

của liên kết C-H no ở 2866 † 2848cm-1

, C-H thơm ở 3062 † 2916cm-1

, C=N và





116

C=C thơm ở 1617 † 1556cm-1 và C-S-C ở 791 † 721cm

-1 .... So với phổ IR của các

hợp chất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole và 2-clo-3-formylquinolin tương ứng,

trên phổ IR của các sản phẩm đều thấy mất đi đỉnh hấp thụ đặc trưng cho dao động

hóa trị của nhóm NH2, liên kết S-H và nhóm C=O anđehit, đây là những dấu hiệu

ban đầu xác nhận sự đóng vòng thiađiazepine tạo thành các dẫn xuất 5 H -

quinolino[3,2- f ]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine ( xem hình 3.36 ).

Hình 3.36. Phổ IR của hợp chất A9

3.5.2.3 Phổ 1H-NMR

Khảo sát phổ 1H- NMR, nhận thấy sự xuất hiện tín hiệu của các proton trên

vòng 5 H -quinolino[3,2- f ]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine ( xem hình 3.37 ).

Các tín hiệu này nằm ở vùng trường yếu hơn so với các proton của vòng aryl và có

cường độ, dạng tín hiệu phù hợp với công thức cấu tạo dự kiến. Trong đó tín hiệu

proton H-6 trên vòng thiađiazepine cùng với H-7 của vòng quinolin xuất hiện ở

vùng trường yếu nhất, dạng singlet (1H) và do ảnh hưởng của nguyên tử Nsp2 bên

cạnh nên δ(H-6) > δ(H-7). Mặt khác các nhóm thế X đẩy electron đính ở vòng

quinolin có sự ảnh hưởng đến độ chuyển dịch hóa học của tín hiệu proton H-7 về

phía trường mạnh theo thứ tự X= C2H5O > CH3 > H còn tín hiệu H-6 ít chịu sự ảnh





117

hưởng này. Cụ thể hợp chất A1 (X=H): δ(H-6) = 8,89ppm; δ(H-7) =8,85ppm, hợp

chất A2 (X=CH3): δ(H-6) = 8,88ppm; δ(H-7) =8,73ppm và hợp chất A3

(X=C2H5O): δ(H-6) = 8,91ppm; δ(H-7) =8,67ppm.

Sự quy kết các proton khác trên vòng 5 H -quinolino[3,2- f ]-1,2,4-triazolo[3,4-

b]-1,3,4-thiađiazepine, aryl và các nhóm khác chủ yếu dựa vào đặc điểm phổ riêng

của từng tín hiệu kết hợp với phổ 2D- NMR. Ví như phổ 1H- NMR của hợp chất

A9(X=CH3, Y=H, R=2-CH3C6H4O-) tín hiệu proton H-8 (7,90ppm) dạng singlet

(1H) nhưng ở vùng trường mạnh hơn so với tín hiệu H-6, H-7, tín hiệu H-10, H-11

dạng doublet (1H), có hiệu ứng mái nhà J=8,5 xuất hiện ở vùng trường yếu hơn so

với tín hiệu H-3‟, H-6‟ (dạng doublet, 1H) và H-4‟, H-5‟ (dạng triplet, 1H), …. Trên

phổ HMBC, tín hiệu H-10 cho pic giao với C-8, H-3‟ có pic giao với C-2a‟ và H-5‟

có pic giao với C-1‟. Kết quả quy kết các hợp chất khác được trình bày ở bảng 3.23

Hình 3.37 : Phổ 1H-NMR của hợp chất A9





118

Bảng 3.23. Tín hiệu 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz)

của các quinolino[3,2-f ]-1,2,4-triazolo[3,4-b ]-

1,3,4-thiađiazepine

N S

N

N

NN

RX

Y 1

2

3

4

5678

9

10

1112

7'

13 14

1516

17 18

Hợpchất

R H nhóm R H-6, H-7, H-7‟ H-8† H-11

A1 O1'

2'3'

4'

5' 6'

7,05 (2H, d, H-2‟,6‟, J :8)

7,29 (2H, t, H-3‟,5‟ , J: 8)

6,97 (1H, t, H-4‟, J: 7,5)

8,89 (1H, s, H-6)

8,85 (1H, s, H-7)5,31 (2H, s, H-7‟)

8,15 (1H, d , H-11, J: 8)8,08 (1H, d, H-8, J: 8)

7,97 (1H, t, H-10, J: 8)7,78 (1H, t , H-9, J: 8)

A2 O1'

2'3'

4'

5' 6'

7,05 (2H, d, H-2‟,6‟, J :8)7,29 (2H, t, H-3‟,5‟, J: 8)6,97 (1H, t, , H-4‟, J:7,5)

8,88 (1H, s, H-6)8,73 (1H, s, H-7)5,31 (2H, s, H-7‟)

7,98 (1H, d, H-11, J: 8,5)7,91 (1H, s, H-8)7,82 (1H, d, H-10, J: 8,5)

2,54 (3H, s, CH3)

A3 O1'

2'3'

4'

5' 6'

7,05 (2H, d, H-2‟,6‟, J :8)7,30 (2H, t, H-3‟,5‟, J: 8)6,97 (1H, t, H-4‟, J:7)

8,91 (1H, s, H-6)8,67 (1H, s, H-7)5,30 (2H, s, H-7‟)

8,00 (1H, d , H-11, J: 9)7,60 (1H, s, H-8)7,52 (1H, d, H-10, J: 9)1,41 (3H, t) & 4,2 (2H,m) (C2H5O)

A4 O1'

2'3'

4'

5' 6'

7,05 (2H, d, H-2‟,6‟, J :8)7,30 (2H, t, H-3‟,5‟, J: 8)6,98 (1H, t, H-4‟, J:7)

8,91 (1H, s, H-6)8,79 (1H, s, H-7)5,31 (2H, s, H-7‟)

8,11 (1H, d , H-11, J: 9)8,31 (1H, s, H-8)7,98 (1H, d, H-10, J: 9)

A5 O1'

2'3'

4'

5' 6'

7,05 (2H, d, H-2‟,6‟, J:8)7,29 (2H, t, H-3‟,5‟, J:8)6,97 (1H, t, H-4‟, J:7,5)

8,89 (1H, s, H-6)8,80 (1H, s, H-7)5,31 (2H, s, H-7‟)

7,96 (1H, d , H-8, J: 8)7.66 (1H, t , H-9, J: 8)7,81 (1H, d, H-10, J: 7,5)

2,70 (3H, s, CH3)

A61'

2'3'

4'

5' 6'

7,24 (2H, d, H-2‟,6‟, J:7)7,29 (2H, t, H-3‟,5‟, J: 7)7,22 (1H, t, H-4‟, J:7)

8,82 (1H, s, H-6)8,79 (1H, s, H-7)4,23 (2H, s, H-7‟)

8,13 (1H, d , H-11, J: 8)8,07 (1H, d, H-8, J: 8)7,96 (1H, t, H-10, J: 8)7,77 (1H, t , H-9, J: 8)

A71'

2'3'

4'

5' 6'

7,23 (2H, d, H-2‟,6‟, J:7,5)7,27 (2H, t, H-3‟,5‟, J: 7,5)7,20 (1H, t, H-4‟, J: 7)

8,77 (1H, s, H-6)8,64 (1H, s, H-7)4,21 (2H, s, H-7‟)

7,94 (1H, d , H-11, J: 8,5)7,85 (1H, s, H-8)7,78 (1H, d, H-10, J: 8,5)2,51 (3H, s, CH3)

A81'

2'3'

4'

5' 6'

7,25 (2H, d, H-2‟,6‟, J:7,5)7,29(2H, t, H-3‟,5‟, J: 7,5)7,22 (1H, t, H-4‟, J:7,5)

8,84 (1H, s, H-6)8,73 (1H, s, H-7)4,23 (2H, s, H-7‟)

8,09 (1H, d , H9, J: 9)8,28 (1H, s, H

6)

7,97 (1H, d H8, J: 9)

A9 O1'

3'

4'

5' 6'

CH32a'

7,14 (1H, t , H-5‟, J: 8,5)7,12 (1H, d, H-6‟, J: 8,5)7,12 (1H, d, H-3‟, J: 8,5)6,88 (1H, t , H-4‟, J: 8,5)2,08 (3H, s, H-2a')

8,82 (1H, s, H-6)8,67 (1H, s, H-7)5,57 (2H, s, H-7‟)

7,98 (1H, d, H-11, J: 8,5)7,90 (1H, s, H-8)7,81 (1H, d, H-10, J: 8,5)2,55 (3H, s, CH3)

A109'

O8'

7'

6'

5'10'

4'

N

3'

2'

7,57 (1H, d, H-7‟, J: 8)7,48 (1H, t , H-6‟, J: 7,5)7,39 (1H, d , H-5‟, J: 7,5)

7,49 (1H, t, H-3‟, J:8,5)8,30 (1H, d, H-4‟, J: 8,5)

8,76 (1H, d , H-2‟, J: 8)

8,78 (1H, s, H-6)8,76 (1H, s, H-7)5,31 (2H, s, H-7‟)

8,15 (1H, d , H-11, J: 8,5)8,09 (1H, d, H-8, J: 8)

7,98 (1H, t, H-10, J: 8)7,78 (1H, t , H-9, J: 8,5)





119

3.5.2.4 Phổ 13C-NMR

Các tín hiệu cacbon trên phổ 13C- NMR của các hợp chất sản phẩm được quy

kết nhờ sự trợ giúp của phổ 2D- NMR. Trên phổ HSQC ( xem hình 3.39) hợp chất

A9, cho phép chúng tôi xác định chính xác vị trí độ chuyển dịch hóa học của các tín

hiệu cacbon-13 có tương tác gần với tín hiệu proton tương ứng còn đối với các

cacbon bậc 4 thường cho tín hiệu yếu và xen lẫn vậy để xác định vị trí các tín hiệu

này thì dựa vào các pic giao do tương tác xa giữa cacbon và hiđro cách 2, 3 liên kết

trên phổ HMBC. Trên phổ HMBC ( xem hình 3.40) tín hiệu C-14 không có pic giao

với bất kì proton nào, tín hiệu C-3 có pic giao với H-7‟, C-15 cho pic giao với H-6,

C-18 có pic giao với H-6, H-7, C-17 có pic giao với H-7, H-8, H-10 và C-16 có pic

giao với H-11, …... Kết quả quy kết được trình bày ở bảng 3.24

Hình 3.38. Phổ 13C-NMR của hợp chất A9





120

Hình 3.39. Phổ HSQC của hợp chất A9

Hình 3.40. Phổ HMBC của hợp chất A9





121

Bảng 3.24. Tín hiệu 13C-NMR (δ, ppm) của các quinolino[3,2-f ]-1,2,4-

triazolo[3,4-b ]-1,3,4-thiađiazepine

Hợpchất C

- 3

C - 6

C - 7

C - 8

C - 9

C - 1 0

C - 1 1

C - 1 4

C - 1 5

C - 1 6

C - 1 7

C - 1 8

C - 1 ‟

C - 2 ‟

C - 3 ‟

C - 4 ‟

C - 5 ‟

C - 6 ‟

C - 7 ‟

A1

1 5 1 , 6

3

1 5 6 , 0

6

1 4 3 , 3

1

1 2 8 , 3

4

1 2 9 , 2

5

1 3 3 , 4

7

1 2 8 , 9

2

1 4 3 , 6

1

1 2 7 , 0

0

1 2 5 , 9

4

1 4 8 , 1

5

1 5 0 , 7

1

1 5 7 , 6

7

1 1 4 , 9

2

1 2 9 , 5

2

1 2 1 , 4

7

1 2 9 , 5

2

1 1 4 , 9

2

5 9 , 0

9 -

A2

1 5 1 , 6

2

1 5 6 , 1

9

1 4 2 , 5

3

1 2 7 , 7

2

1 3 8 , 9

7

1 3 5 , 6

3

1 2 8 , 0

7

1 4 3 , 7

3

1 2 7 , 0

1

1 2 5 , 9

8

1 4 6 , 8

5

1 4 9 , 5

5

1 5 7 , 6

6

1 1 4 , 9

3

1 2 9 , 5

2

1 2 1 , 4

8

1 2 9 , 5

2

1 1 4 , 9

3

5 9 , 0

8

2 1 , 0

1

( C H 3 )

A5

1 5

1 , 6

1

1 5

6 , 1

5

1 4

3 , 7

4

1 2

7 , 0

9

1 2

8 , 6

8

1 3

3 , 2

9

1 3

6 , 3

7

1 4

3 , 5

3

1 2

6 , 0

1

1 2

6 , 7

9

1 4

7 , 1

5

1 4

9 , 5

6

1 5

7 , 6

5

1 1

4 , 9

2

1 2

9 , 5

2

1 2

1 , 4

7

1 2

9 , 5

2

1 1

4 , 9

2

5 9 , 0

8

1 7 , 1

7

( C

H 3 )

A6

1 5 4 , 7

1

1 5 5 , 3

1

1 4 3 , 1

3

1 2 8 , 3

1

1 2 9 , 2

1

1 3 3 , 4

0

1 2 8 , 8

5

1 4 2 , 5

4

1 2 7 , 0

9

1 2 5 , 9

4

1 4 8 , 0

9

1 5 0 , 9

5

1 3 5 , 6

7

1 2 8 , 6

5

1 2 8 , 4

5

1 2 6 , 7

3

1 2 8 , 4

5

1 2 8 , 6

5

3 0 , 1

8 -

A7

1 5 5 , 9

6

1 5 5 , 2

0

1 4 2 , 8

4

1 2 8 , 2

0

1 3 9 , 3

9

1 3 6 , 1

9

1 2 8 , 2

0

1 4 3 , 2

0

1 2 7 , 5

9

1 2 6 , 4

9

1 4 7 , 3

1

1 5 0 , 8

7

1 3 6 , 0

5

1 2 9 , 1

6

1 2 9 , 0

0

1 2 7 , 2

4

1 2 9 , 0

0

1 2 9 , 1

6

3 0 , 7

1

2 1 , 6

0

( C H 3 )

A8

1 5 4 , 7

4

1 5 5 , 0

6

1 4 2 , 1

3

1 2 7 , 7

5

1 3 3 , 1

1

1 3 3 , 6

7

1 3 0 , 4

5

1 4 2 , 3

3

1 2 7 , 9

7

1 2 6 , 8

6

1 4 6 , 5

5

1 5 1 , 6

0

1 3 5 , 6

3

1 2 8 , 6

5

1 2 8 , 4

8

1 2 6 , 7

3

1 2 8 , 4

8

1 2 8 , 6

5

3 0 , 1

9 -

A9

1 5 1 , 4 8

1 5 5 , 4 8

1 4 1 , 8 8

1 2 7 , 2 7

1 3 8 , 5 4

1 3 5 , 1 3

1 2 7 , 6 9

1 4 3 , 4 4

1 2 6 , 5 5

1 2 5 , 6 6

1 4 6 , 5 9

1 4 9 , 3 3

1 5 5 , 5 4

1 2 6 , 3 1

1 3 0 , 1 7

1 2 1 , 0 9

1 2 6 , 4 3

1 1 2 , 9 0

5 9 , 6

6

2 0 , 5

9

( C H 3 )

3.5.2.5 Phổ khối lượng

Phổ khối phân giải cao HRMS (EI) của một số hợp chất quinolino[3,2- f ]-

1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine được ghi và đều xuất hiện pic ion phân tử

M+●

có giá trị phù hợp với phân tử lượng của các hợp chất này và tuân theo “qui tắc

nitơ” trong phổ khối. Qua phân tích phổ chúng tôi nhận thấy đối với các hợp chấtmà trong phân tử có liên kết R -O-CH2- thì cường độ của pic ion phân tử M+●

thấp,

còn các phân tử có liên kết R -CH2- thì cường độ M+● nhận được là 100% điều đó có

nghĩa liên kết RO-CH2 trong ion phân tử là không bền và rất dễ bị phân cắt gốc RO●

để hình thành pic ion cơ bản F1 (m/z = 264+X) có cường độ 100% ( xem bảng 3.25).

Chính vì sự khác nhau về đặc điểm cấu tạo này mà các hướng phân cắt liên kết từ

ion phân tử để hình thành các ion mảnh có sự khác nhau ( xem hình 3.41 và 3.43)

nhưng nhìn chung xu hướng phân mảnh chính của các hợp chất này chủ yếu là sự





122

phân cắt đầu tiên xảy ra ở các liên kết của vòng thiađiazine, vòng triazole hoặc tách

gốc RO● (hợp chất A1, A2, A5) hay là gốc RCH2

● (hợp chất A6, A7) tạo ra các ion

mảnh, tiếp đó là sự phân mảnh thứ cấp các ion mảnh này để tạo ra các mảnh có số

khối nhỏ hơn. Cơ chế phân mảnh có thể xảy ra như sau:

N S

N

N

NN

XO

RO

N S

N

N

NN

XCH2

+

F1

R+

N S

N

NXCH2

+

F2

N2

HCN

N S

N

X

+F3

N S

N

NX

F4

+

HCN + CH3CN)

NN

NRO

N SH

NX

+

F5

NN

SRO

F7

X

+

N

NN

SH3C

N

NX

+

F6

NM+

HCN

N

X

+

F8

C2H2

NX

+

F9

Hình 3.41. Một phần sơ đồ phân mảnh các hợp chất A1, A2, A5

Hình 3.42. Phổ MS của hợp chất A2





123

RCH2CN

HCN

NN

N

R

N SH

NX

+

F6

NN

SR

F7

HS

+

N S

N

N

NN

XR

+

M+ N

X

+

F1

S

N

N

R

N

X

F2

N

N

N N

R

RCH2

N S

N

N

NN

X

+

F3

N S

N

N

NH2

X +

F4

N2

N

X +

F5

SNH2

NN

N

R

S

N

NX+ X

+

N

F8F9

N

X +

N2

Hình 3.43. Một phần sơ đồ phân mảnh các hợp chất A6, A7

Hình 3.44. Phổ MS của hợp chất A6





124

Bảng 3.25. Các ion mảnh trong phổ khối lượng của một số dẫn xuất

quinolino[3,2-f ]-1,2,4-triazolo[3,4-b ]-1,3,4-thiađiazepine (HRMS EI+)

Mảnh A1m/z (%)

A2m/z (%)

A5m/z (%)

A6m/z (%)

A7m/z (%)

M+• 359,1676(20,0) 373,2007(23,9) 373,1855(17,9) 343,1731(72,5) 357,1904(100)

F1 266,1104 (100) 280,1374(100) 280,1262(100) 315,1559(3,2) 329,1691 (3,3)

F2 238,1024(7,8) 252,1276(9,6) 252,1161(8,5) 310,1852(14,3) 324,2010(25,2)

F3 211,0842(19,5) 225,1276(9,9) 225,1161 (11,2) 252,0999(6,6) 266,1130(6,3)

F4 198,0736(3,5) 212,1105(25,1) 212,0893(3,8) 226,0906(10,9) 240,1043(20,1)

F5 187,0774(9,2) 201,1026(9,5) 201,0940(8,5) 198,0767(13,0) 212,0923(17,3)

F6 153,0790(18,6) 167,1047(15,9) 167,0972(11,3) 187,0776(17,2) 201,0966(18,7)

F7 140,0792(6,3) 154,0934(3,5) 154,0945(2,3) 154,0878(14,0) 168,1076(14,7)

F8 126,0579(5,1) 140,0831(10,1) 140,0768(9,6) 140,0815(6,2) 154,0968(5,3)F9 100,0379(1,7) 114,0632(2,4) 114,0595(2,3) 127,0673(9,8) 141,0855(6,7)

3.6 Hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm

Chúng tôi đã tiến hành thử hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của một số

sản phẩm chứa dị vòng thiađiazole, thiađiazine và thiađiazepine tại Phòng Nghiên

cứu Vi sinh - Bệnh viện 19-8 Bộ Công an.

Nồng độ chất thử nghiệm 0,4mg/1 ml DMF (Đimetylfomamit).

Chủng loại khuẩn Gr (-):

+ Klebsiella pneumoniae (K.p ): Trực khuẩn gây bệnh viêm phổi, viêm đường

tiết niệu và vết thương do bỏng hoặc tai nạn.

+ Escherichia coli (E.coli): gây bệnh tiêu chảy ở người, .....

Chủng loại khuẩn Gr (+) :

+ Staphylococcus epidermidis (S.e): Tụ cầu trắng gây bệnh nhiễm trùng bệnh

viện. + Staphylococcus aureus (S.a): Tụ cầu vàng gây bệnh nhiễm trùng ở người

Chủng loại nấm men : Candida albicans (C.a): Thường gặp trên da, niêm

mạc, gây bệnh móng tay, móng chân, miệng, họng, nội tạng...

Môi trường thử nghiệm:

+ Mueller-Hinton (MH) là môi trường khuẩn dùng để kháng sinh đồ, giàu chất

dinh dưỡng và không có các kim loại nặng.





125

+ Sabouraud (SBR) là môi trường chuyên dùng cho các loại nấm T, có độ

pH<7 và có chất kháng sinh để ức chế vi khuẩn mọc.

Phương pháp thử nghiệm được ghi trong dược điển Việt Nam: Cho 25ml

thạch Aga vào đĩa Pertri có đường kính 9cm, bôi dung dịch vi khuẩn lên mặt Aga

nuôi vi khuẩn trong tủ ấm ở 370C trong 24 giờ. Sau đó đục lỗ cho vào đó dung dịch

thử nghiệm với các mức 50, 100 và 150μl để trong điều kiện thích hợp 24 giờ. Hoạt

tính kháng vi sinh vật được đánh giá theo độ lớn của đường kính vòng tròn vô

khuẩn (mm).

Kết quả thử hoạt tính kháng khuẩn, chống nấm của các hợp chất được giới

thiệu bảng 3.26, 3.27, 3.28

Bảng 3.26. Kết quả thử hoạt tính sinh học của các dẫn xuất

3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b ]-1,3,4-thiađiazole

Tênmẫu

S.aureus K.pneumoniae C.albians

100μl

(mm)

150μl (mm)

100μl (mm)

150μl (mm)

100μl (mm)

150μl (mm)

S1 0 0 13 20 40 45

S2 0 0 11 16 25 30S3 0 0 11 16 35 40

S4 0 0 11 16 25 30

S5 0 0 12 18 35 40

S6 0 0 13 17 30 40

S7 0 0 14 20 35 40

S8 0 0 10 17 30 35

S9 0 0 12 16 25 30

S10 0 0 12 15 18 25

S11 0 0 12 18 30 35

S12 0 0 10 17 20 28

Bảng 3.27. Kết quả thử hoạt tính sinh học của các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-

b ]-1,3,4-thiađiazine

Tênmẫu

S.epidermidis E.coli C.albians

100μl (mm)

150μl (mm)

100μl (mm)

150μl (mm)

100μl (mm)

150μl (mm)

M12 17 26 15 22 20 25





126

M13 0 5 4 9 3 6

M14 13 20 4 8 9 13

M15 0 0 5 10 0 5

N1 12 25 16 22 15 25

N2 13 26 13 19 17 30

N3 18 27 16 24 13 21

N4 15 20 14 20 15 30

N5 20 25 15 21 11 20

N6 15 25 10 15 10 20

N7 11 20 9 14 12 20

N9 13 18 0 7 11 17

N10 7 15 7 12 10 15

N11 12 24 0 6 12 18

N12 15 23 11 15 15 20

Bảng 3.28. Kết quả thử hoạt tính sinh học của các dẫn xuất quinolino[3,2-f ]-

1,2,4-triazolo[3,4-b ]-1,3,4-thiađiazepine

Tênmẫu

S.epidermidis E.coli C.albians

100μl (mm)

150μl (mm)

100μl (mm)

150μl (mm)

100μl (mm)

150μl (mm)

A1 0 0 10 15 20 26

A2 0 0 13 18 24 25

A3 0 15 10 15 19 25

A4 0 0 15 15 25 25

A5 0 15 12 15 20 25

A6 0 0 10 15 15 27

A7 0 0 10 15 20 30

A9 0 0 12 15 24 27

A10 0 0 12 20 17 28





127

Từ bảng 3.26, 3.27, 3.28 chúng tôi nhận thấy tất cả 36 hợp chất chứa dị vòng

thiađiazole, thiađiazine và thiađiazepine được khảo sát đều có hoạt tính kháng trực

khuẩn Gram(-) ( Klebsiella pneumoniae hoặc Escherichia coli) và nấm Candida

albicans, trong đó 12 dẫn xuất 6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-

thiađiazole có khả năng chống nấm cao nhất với đường kính vòng tròn vô khuẩn là

18-45mm ở nồng độ 400 μg/1ml. Ngoài ra, trong 15 dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-

1,3,4-thiađiazine được khảo sát hoạt tính thì có 13 chất thể hiện khả năng kháng các

vi sinh vật kiểm định Staphylococcus epidermidis.

Hoạt tính của các hợp chất triazolothiađiazole, triazolothiađiazine và

triazolothiađiazepine tăng khi trong phân tử có chứa các hợp phần cumarin hay

quinolin, điều này giúp chúng tôi định hướng trong việc tổng hợp các hợp chất có

hoạt tính sinh học cao sau này bằng cách đưa vào trong phân tử các hợp phần có

hoạt tính tốt và nhiểu ứng dụng trong thực tiễn.

Ngoài ra, chúng tôi tiến hành thử hoạt tính ức chế Acetylcholinesterase đối với

một số hợp chất triazolothiađiazepine (dãy F) tại Phòng thử hoạt tính sinh học tại

Viện Hóa học, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam

1. Vật liệu

- Cơ chât: Acetylthiocholine iodide (ATCI) được hoà tan trong nước cất loa i ion

- Thuốc thử : 5,5‟-dithiobis[2-nitrobenzoic axit ] ( DTNB) của Sigma được hoà tan

trong đệm chứa 0,1M NaCl và 0,02M MgCl2

- Enzym: Acetylcholinesterase được lấy từ loài cá chình điện (loại VI -S, bột lạnh

khô) của Sigma . AChE pha trong đệm để được dung dịch có nồng độ 1130 U/ml và

được giữ ở nhiệt độ -80

0

C.- Chất chứng dương: Galathamine cu a Sigma

- Chất thử được pha loãng bằng DMSO ở nồng độ ban đầu 20mg/ml va đươ c pha

loãng thành dãy nồng độ sao cho nồng độ cuối cùng trong phản ứng là 0,2g/ml.

2. Phản ứng AChE đươ c tiến ha nh trên đ a 96 giêng: 125µl DTNB 3mM, 25µl

ATCI 15mM và 50 µl chất đệm Tris-HCl pH=8, 25 µl enzym AChE nồng độ

0,28U/ml, 25µl chất thử





128

- Phản ứng được đọc ở 405nm bằng máy đọc microplate (Genios Tecan)

- Mỗi thí nghiệm được lặp lại 3 lần số liê u đươ c lấy la gia tri trung b nh cu a ca c th

nghiê m.

Hoạt tính của Enzim [EA (%) : Enzyme activity ] đươ c t nh băng phân trăm hoa t

đô ng cu a giếng thư nghiê m so vơ i giếng điều kiê n dương . Phân trăm k m ha m cu a

enzym [IA: inhibitory activity] đươ c t nh băng 100% hoạt động của enzym trừ ph ần

trăm hoa t đô ng cu a enzym ta i giếng co mâ u .

Bảng 3.29. Kết quả thử hoạt tính ức chế AChE

của các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b ]-1,3,4-thiađiazepine

STT Tên

mẫu

Phần trăm kìm hãm hoạt

động của Enzim (%)

STT Tên

mẫu

Phần trăm kìm hãm

hoạt động của Enzim

(%)

1 F1 0 4 F8 0

2 F2 0 5 F9 0

3 F7 7,6 6 F11 50,6

Trong 6 hợp chất chứa vòng 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine thì hợp chất F11 có phần trăm kìm hãm sự hoạt động của enzim tới 50,6%. Kết quả có

ý nghĩa ban đầu này giúp chúng tôi có những định hướng nghiên cứu các hợp chất

đa dị vòng có hoạt tính sinh học sau này.









131

Tiế ng Anh

15. Abadi AH & Brun R (2003), “Synthesis and evaluation of novel 7-

trifluoromethyl-4-(4-substituted anilino) quinolines as antiparasitic andantineoplastic agents”, Arzneim-Forsch/ Drug Res., Vol. 53, pp. 655-663.

16. Aboraia A. S., Abdel-Rahman H. M., Mahfouz N. M. and EL-Gendy M. A.

(2006), “Novel 5-(2-hydroxyphenyl)-3-substituted-2,3-dihydro-1,3,4-

oxadiazole-2-thione derivatives: Promising anticancer agents”, Bioorganic &

Medicinal Chemistry, Vol. 14, pp. 1236 – 1246.

17. Ajello E. and Arnone C. (1973), “Polycondensed nitrogen heterocycles. IV.

Pyrazolo[1,5-d]-s-triazolo[3,4-f]-as-triazine”, J. Heterocycl. Chem., Vol.10,

pp. 103.

18. Ajello E., Migliara O., and Sprio V. (1972), “ New syntheses of condensed

heterocycles from isoxazole derivatives. III. s-triazolo[4,3-b]pyridazines”, J.

Heterocycl. Chem., Vol. 9, pp. 1169-1170.

19. Albrecht W. L., Jones W. D., and Sweet F. W. (1978), “Synthesis of

triazolocycloalkyl-, s-triazolobenzocycloalkyl- and s-triazolocycloalkyl

hidrothiadiazines”, J. Heterocycl. Chem., Vol. 15, pp. 209-215.

20. Albrecht W. L. and Sweet F. W. (1976), U.S.; C.A., 85, 78172

21. Alexander S., Nazih L. (1954), “Furochromones and coumarins. XI. The

molluscicidal activity of benrgapten, isopimpinillin and xanthotoxin”, J. Am.

Chem. Soc., Vol. 76 (23), pp. 6208 – 6208.

22. Al-Soud Y. A. and Al-Masoudi N. A. (2003), “A new class of

dihaloquinolones bearing N‟-aldehydoglycosylhydrazides, mercapto-

1,2,4-triazole, oxadiazoline and α-amino ester precursors: synthesis and

antimicrobial activity”, J. Braz. Chem. Soc., Vol. 14, pp. 790-796.

23. Amir M., Oberoi A., Alam S. (1999), “Synthesis and anti-inflammatory activityof some new-6- methoxy- Δ - methyl – 2- naphthalene acetic acid derivatives”,

Indian Journal of Chemistry, Vol. 38B, pp. 237-239.

24. Ammar Y. A., Ghorab M. M., El-Sharief A. M. Sh., and Mohamed Sh. I.

(2002), “ Naproxen in heterocyclic chemistry: novel syntheses of triazoles,

triazolothiadiazines, triazolothiadiazoles, and triazolothiadiazepine bearing an

asymmetric carbon atom and radiostability of the biologically active

compounds”, Heteroat. Chem., Vol. 13, pp. 199-206.





132

25. Ashok M. and Holla B. S.(2007), “Convenient synthesis of some

triazolothiadiazoles and triazolothiadiazines carrying 4-methylthiobenzyl moiety

as possible antimicrobial agent”, Journal of Pharmacology and Toxicology, Vol2 (3), pp. 256-263.

26. Awad L. F. and El Ashry E. H. (1998), “Synthesis and conformational

analysis of seco C-nucleosides and their diseco double-headed analogues of the

1,2,4-triazole, 1,2,4-triazolo[3,4-b]1,3,4-thiadiazole”, Carbohydrate

Research, Vol. 312, pp. 9-22; C. A., 130, 95772.

27. Bhalerao U. T., Muralikrishna C., and Rani B. B. (1994), “Laccase

enzyme catalysed efficient synthesis of 3-substituted-1,2,4-triazoto(4,3-

b)(4,1,2)benzothiadiazine-8-ones”, Tetrahedron, Vol. 50(13), pp. 4019-

4024.

28. Bhat K. S., Prasad D. J., Poojary B., and Holla B. S. (2004), “Synthesis of some

new 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole derivatives as possible anticancer

agents”, Phosphorus, Sulfur SiliconRelat. Elem., Vol. 179, pp. 1595-1603.

29. Bhat K. S., Poojary B., Prasad D. J., Naik P., Holla B. S. (2009), “Synthesis and

antitumor activity studies of some new fused 1,2,4-triazole derivatives carrying 2,4-

dichloro-5-fluorophenyl moiety”, European Journal of Medicinal Chemistry, vol 44,

pp. 5066 – 5070.

30. Brucato, A.; Coppola, A.; Gianguzza, S.P.; Provenzano, M. Triazolam (1978),

“Characteristics of its depressive action”, Boll. Soc. Ital. Biol. Sper., Vol. 54, pp.

1051-1057.

31. Brukstus A., Susvilo I., and Tumkevicius S. (2003), “Synthesis of novel

pyrimido[5,4- f ][1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazepines”, Heterocycl.

Commun., Vol. 9 (1), pp. 77-82.

32. Cansiz A., Koparir M., and Demirdag A. (2004), “Synthesis of some new4,5-substituted-4H-1,2,4-triazole-3-thiol derivatives”, Molecules, Vol. 9(4),

pp. 204-212.

33. Cartwright D. D. J., Clark B. A. J., and McNab H. (2001), “Gas-phase

pyrolysis of 4-amino-3-allylthio-1,2,4-triazoles: a new route to [1,3]thiazolo

[3,2-b][1,2,4]triazoles”, J. Chem. Soc., Perkin Trans., Vol. 1, pp. 424-428.

34. Chadha V. K. (1978), “Heterocyclic systems with bridgehead nitrogen atom:

reactions of 4-amino-5-mercapto-s-triazoles with haloketones and 2,3-

dichloroquinoxaline”, J. Indian Chem. Soc., Vol. 55(8), pp. 817 -818.



http://scialert.net/asci/author.php?author=Mithun&last=Ashok

http://scialert.net/asci/author.php?author=B.&last=Shivarama%20Holla

http://scialert.net/asci/author.php?author=B.&last=Shivarama%20Holla

http://scialert.net/asci/author.php?author=Mithun&last=Ashok



133

35. Chadha V. K. and Sharma G. R. (1980), “Heterocyclic systems with bridgehead

nitrogen atom: reactions of 4-amino-5-mercapto-s-triazoles with haloketones,

carboxylic acids and α-halo acids”, J. Indian Chem. Soc., Vol. 57(11), pp. 1112-1114.

36. Chadha V. K. and Sharma G. R. (1990), “Bridgehead nitrogen heterocycles.

Part II. Reaction of 4-bromo-3-methyl-1-substituted-5-pyrazolones with 4-

amino-3-mercapto-5-substituted-s-triazoles and cyclic thioureas”, J. Indian

Chem. Soc., Vol. 67(7), pp. 610-612.

37. Chande M. S. and Joshi R. M. (1999), “Synthesis of novel fused ring and spiro

heterocyclic compounds”, Indian J. Chem., Vol. 38B, pp. 218-220.

38. Chande M. S. and Karnik B. M. (1991), “Synthesis of new 3-substituted

cycloalka(e)-s-triazolo[3,4-b](1,3,4)thiadiazines as potential antimicrobial and

antiparasitic agent”, Indian J. Heterocycl. Chem., Vol. 1(3), pp. 117-120.

39. Chande M. S., Karnik B. M., Inamdar A. N., and Ganguly N. (1990), “Design,

synthesis and biological screening of new s-triazolothiadiazine derivatives”, J.

Indian Chem. Soc., Vol. 67, pp. 220-222.

40. Chande M. S., Karnik B. M., and Ganguly N. (1990), “Synthesis and

antimicrobial screening of new s-triazolothiadiazines”, J. Indian Chem. Soc.,

Vol. 67, pp. 695-696.

41. Charistos D. A., Vagenas G. V., Tzavellas L. C., Tsoleridis C. A., and

Rodios N. A. (1994)., “Synthesis and a UV and IR spectral study of some 2-

ary1-Δ2-1,3,4-oxadiazoline-5-thiones”, J. Heterocycl. Chem., Vol. 31,

pp.1593-1598.

42. Chen H. S. and Li Z. M. (2000), “Synthesis of some heteroaryl pyrazole

derivatives and their biological activities”, Chin. J. Chem., Vol. 18, pp. 596-

602. 43. Coffen, D. L.; Fryer, R. I. (1974), US Patent 3, 849 434. Chem. Abstr ., 82,

730044v.

44. Collin X., Sauleau A., and Coulon J. (2003), “1,2,4-Triazolo mercapto and

aminonitriles as potent antifungal agents”, Biorg. Med. Chem. Lett., Vol. 13,

pp. 2601-2605.

45. Croisy-Delcey M., Coroisy A., Carrez D., Huel C., Chiaroni A., Ducrot P.,

Bisagni E., Jin L., Leclercq G. (2000), “Diphenyl quinolines and isoquinolines:





134

synthesis and primary biological evaluation”, Bioorg. Med. Chem., Vol. 8(ii),

pp. 2629-2641.

46. Dandia A., Upreti M., Saha M., and Shivpuri A. (1998), “One-pot synthesis of anovel tetracyclic ring system: benzopyrano-1,2,4-trazolo[3,4-b][1,3,4]

thiadiazepines and their antifungal activity”, Phosphorus, Sulfur Silicon Relat.

Elem., Vol. 143(1), pp. 115-124.

47. Demchenko A. M., Yanchenko V. A., and Lozinskii M. O. (2003),

“Synthesis of 3-alkyl-6-aryl(arylamino)-7H-[1,2,4]triazolo- [3,4-b][1,3,4]

thiadiazines”, Russ. J. Org. Chem., Vol. 39, pp. 1025-1028; C.A., 140,

321335

48. Demirbas N., Demirbas A., Karaoglu S. A., and Celik E. (2005),

“Synthesis and antimicrobial activities of some new [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]

thiadiazoles and [1,2,4]triazolo[3,4-b] [1,3,4]thiadiazines”, Arkivoc, pp.75-91.

49. Dhaka K. S., Mohani J., Chadha V. K., and Pujari H. K. (1974),

“Heterocyclic systems containing brigehead nitrogen atom: Part XVI-

Synthesis of s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazines and related

heterocycles”, Indian J. Chem., Vol. 12, pp. 287-289.

50. Dickinson R. P. (1992), WO 92 17, 474; C.A., 118, 101961z.

51. Dlugosz A., Dus D. (1996), “Synthesis and anticancer properties of

pyrimido[4,5-b]quinolines”, Il Farmaco, Vol. 51(5), pp. 367 – 374.

52. Dong H. S. and Wang B. (2005), “Synthesis of some novel 3,6-bis(1,2,3-

triazolyl)-s-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole derivatives”, J. Chin. Chem. Soc.,

Vol. 52, pp. 103-105.

53. Dong H. S., Wei K., Wang Q. L., and Quan B. (2000), “Synthesis of some 7H-s-

triazolo [3,4-b]-1,3,4-thiadiazine derivatives”, J. Chin. Chem. Soc., Vol. 47, pp.

541-546.54. Dyablo O. V. and Pozharskii A. F. (1997), “Synthesis and properties of N-

aminoazolinethiones and N-aminoazinethiones. Part 2. Reactions”, Khim.

Geterotsikl. Soedin., pp. 1155-1181.

55. El-Barbary A. A., Abou-El-Ezz A. Z., Abdel-Kader A. A., El-Daly M., and

Nielsen C. (2004), “Synthesis of some new 4-amino-1,2,4-triazole derivaties as

potential anti-HIV and anti-HBV”, Phosphorus, Sulfur and Silicon and Related

Elements, Vol. 179, pp. 1497-1508.





135

56. El-Barbary A. A., Fahmy M., El-Badawi M., El-Bremaly K., and El-

Brollosi N. R. (1991), “Studies on 4-amino-5-aryl-1,2,4-triazole-3-

thiones”, Rev. Roum. Chim., Vol. 36, pp. 619. 57. El-Din N. S., El-Fatatry H. M., and El-Hamamsy M. (1998), “Synthesis

of some heterocyclic azomethine derivatives of antimicrobial interest ”,

Alexandria J. Pharm. Sci., Vol. 12(1), pp. 15-20; CAN 129: 67740.

58. El-Khawass S. M. and Habib N. S. (1989), “Synthesis of 1,2,4-triazole,

1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole and 1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4]

thiadiazine derivatives of benzotriazole”, J. Heterocycl. Chem., Vol. 26, pp.

177-181.

59. El-Khawass S. M., Hazzaa A. A. B.,El-Din S. A. S. (1979), Sci. Pharm., 47, 314

60. El-Masry A. H., Fahmy H. H., and Abdelwahed S. H. A. (2000),

“Synthesis and antimicrobial activity of some new benzimidazole derivatives”,

Molecules, Vol. 5, pp. 1429-1438.

61. Ergenc N., Ulusoy N., Apan G. C, Sans G., and Kiraz M. (1996),

“Synthesis and antimicrobial properties of new 4-(alkylidene/arylidene)-amino-

5-(2-furanyl)-2,4-dihydro-3 H -1,2,4-triazole-3-thiones and 6-Aryl-3-(2-furanyl)-

7 H -1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazines”, Arch. Pharm. Pharm. Med.

Chem., Vol. 329, pp. 427-430.

62. Erhan Palaska, Gülay Şahin, Pelin Kelicen, N.Tuğba Durlu, Gülçin Altinok

(2002), “Synthesis and anti-inflammatory activity of 1-acylthiosemicarbazides,

1,3,4-oxadiazoles, 1,3,4-thiadiazoles and 1,2,4-triazole-3-thiones”, II Farmaco,

Vol.57(2), pp. 101-107.

63. Eweiss N. F. and Bahajaj A. A. (1973), “Synthesis of heterocycles. Part VII.

Synthesis and antimicrobial activity of some 7H-s-triazolo[3,4-b][1,3,4]

thiadiazine and s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole derivatives”, J. Heterocycl.Chem., Vol. 24, pp. 1173.

64. Eweiss N. F., Bahajaj A. A., and Elsherbini E. A. (1986), “Synthesis of

heterocycles. Part VI. Synthesis and antimicrobial activity of some 4-amino-5-

aryl-1,2,4-triazole-3-thiones and their derivatives”, J. Heterocycl. Chem.,

Vol. 23, pp. 1451-1458.

65. Farghaly A. A. H. (2004), „Synthesis, reactions and antimicrobial activity of

some new indolyl-1,3,4-oxadiazole, triazole and pyrazole derivatives”, J. Chin.

Chem. Soc., Vol. 51, pp. 147-156.





136

66. Farghaly A. R., De Clercq E., El-Kashef H. (2006), “Synthesis and antiviral activity of

novel [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazoles, [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin

and [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4] thiadiazepines”, Arkivoc (x), pp. 137-151.67. Findeisen K., Kuhnt D., Muller K. H., et al. (1992), EP 513,621; C.A., 118,

101956d.

68. Foroumadi A, Mirzaei M, Shafiee A., (2001), “Antituberculosis agents, I:

Synthesis and antituberculosis activity of 2-aryl-1,3,4-thiadiazole derivatives”,

Pharmazie, Vol. 56, pp. 610-612.

69. Gakhar H. K., Jain A., and Gupta S. B. (1982), “Triazolo[3,4-

b][1,3,4]thiadiazloes”, J. Indian Chem. Soc., Vol. 59(7), pp. 900-901.

70. Gakhar H. K. and Gill J. K. (1985), “Pyrimido[4,5-e](1,2,4)-triazolo[ 3,4-

b](1,3,4)-thiadiazine-7,9(6H,8H)-dione ”, Monatsh. Chem., Vol.116, pp.

633-637.

71. Garrett P. J., Katritzky A. R., Rees C. W., and Scriven E. F. V., Eds.,

Pergamon(1996), Comprehensive Heterocyclic Chemistry II , Oxford, vol. 4,

pp.127.

72. George T., Mehta D. V., Tahilramani R., David J., Talwalker P. K.

(1971), “Synthesis of some s-triazoles with potential analgesic and

antiinflammatory activities”, J. Med. Chem., Vol.14(4), pp. 335-338.

73. Golgolab H., Lalezari I., and Hosseini G. L. (1973), “1,3,4-Thiadiazolo[2,3-c]-

as-triazines and s-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazoles”, J. Heterocycl. Chem., Vol.

10, pp. 387-390.

74. Goswami B. N., Kataky J. C. S., and Baruah J. N. (1984), “Synthesis and

antibacterial activity of 1-(2,4-dichlorobenzoyl)-4-substituted

thiosemicarbazides, 1,2,4-triazoles and their methyl derivatives”, J.

Heterocycl. Chem., Vol. 21, pp.1225-1229. 75. Gupta R., Paul S., Gupta A. K., and Kachroo P. L. (1994), “Improved syntheses

of some substituted 5,6-dihydro-s-triazolo(3,4-b)(1,3,4)-thiadiazoles in a

microwave oven”, Indian J. Chem., Vol. 33B, pp. 888.

76. Gupta R., Sudan S., and Kachroo P. L. (1996), “Rection of 3-substituted-4-

amino-5-mercapto-1,2,4-triazoles with substituted cinnamic acids”, Indian J.

Chem., Vol. 35B, pp. 718.

77. Haber, J. (2001), “Present status and perspectives on antimycotis with

syntermatic effects”, Cas. Lek. Cesk , Vol.140 (19), pp.596-604.





137

78. Himatkumar V Patel, P S Fernandes and Kavita A Vyas (1990), “A novel synthesis of

a few substituted s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazoles and evaluation of their

antibacterial activity”, Indian Journal of Chemistry, vol. 29B, pp.135-141.79. Heravi M. M., Rahimizadeh M., Seyf M., Davoodnia A., and Ghassemzadeh M.

(2000), “Bicyclic compound derived from 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazoles:

facile routes to 1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiadiazoles and 1,2,4-triazolo

[3,4-b]1,3,4]thiadiazines”, Phosphorus, Sulfur Silicon, Relat. Elem., Vol. 167,

pp. 211.

80. Hodge C. N., Fernadez C. H., Jadhav P. K., Lam P., PCT Int. Appl. WO 1994,

94, 22840. Chem. Abstr. 1995, 123, 33104

81. Hoggarth E. (1952), “2-Benzoyldithiocarbazinic acid and related

compounds”, J. Chem. Soc., pp. 4811-4817.

82. Holla B. S., Akberali P. M., Shivananda M. K. (2001), “Studies on

nitrophenylfuran derivatives: Part XII. Synthesis, characterization, antibacterial

and antiviral activities of some nitrophenylfurfurylidene-1,2,4-triazolo[3,4-b]-

1,3,4-thiadiazines”, Il Farmaco, Vol.56, pp. 919-927.

83. Holla B. S., Gonsalves R., Shenoy S. (1998), “Studies on some N-bridged

heterocycles derived from bis-[4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazol-3-yl]alkanes”,

Il Farmaco, Vol. 53, pp. 574 – 578.

84. Holla B. S., Kalluraya B., and Sridhar K. R. (1988), “Studies on nitrofuran

heterocycles. Part I: synthesis and antibacterial activity of 7H 6-(5-nitro-2-

furyl)-s-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazines”, Rev. Roum. Chim., Vol. 33(3), pp.

277-282.

85. Holla B. S., Kalluraya B., Sridhar K. R., Drake E., Thomas L. M. , Bhandary K.

K., Levine M. J. (1994), “Synthesis, structural characterization, crystallographic

analysis and antibacterial properties of some nitrofuryl triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazines”, European journal of medicinal Chemistry, Vol.29, pp.301-308.

86. Holla B. S., Poojary K. N., Kalluraya B. (1996), “Synthesis, characterization and

antifungal activity of some N-bridged heterocycles derived from 3-(3-bromo-4-

methoxyphenyl)-4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazole”, Il Farmaco, Vol. 51, pp.

793-799.

87. Holla B. S., Poojary K. N., Rao B. S., Shivananda M. K. (2002), “ New bis-

aminomercaptotriazoles and bis-triazolothiadiazoles as possible anticancer

agents”, European journal of medicinal Chemistry, Vol.37, pp.511-517.





138

88. Holla B. S., Sarojini B. K., Rao B. S., Akberali P. M., Kumari N. S., Shetty V.

(2001), “Synthesis of some halogen-containing 1,2,4-triazolo-1,3,4-thiadiazines

and their antibacterial and anticancer screening studies - Part I”, Il Farmaco,Vol. 56, pp. 565 – 570.

89. Holla B. S., Shivananda M. K., Shenoy M. S., and Antony G. (1998), “Studies

on arylfuran derivatives: Part VII. Synthesis and characterization of some

Mannich bases carrying halophenylfuryl moieties as promising antibacterial

agents”, Il Farmaco, Vol. 53, pp. 531-535.

90. Holla B. S., Shridhara K., and Kalluraya B. (1991), “Reaction of 3-substituted-

4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazoles with chalcone dibromides and α-

bromochlcones”, Indian J. Chem., Vol. 30B(7), pp.672-675.

91. Holla B. S., Veerendra B., Shivananda M. K., Boja Poojary (2003), “Synthesis

characterization and anticancer activity studies on some Mannich bases derived

from 1,2,4-triazoles”, European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 38, pp.

759

92. Hosur M. C., Tahwar M. B., Laddi U. V., Bennur R. S., and Bennur S.

C. (1995), “Synthesis and antimicrobial activity of bridgehead nitrogen

heterocycles: Reactions of 3-N-methyl/ethyl (or-methyl) morpholino/piperidino-

4-amino-5-mercapto-4(H)-1,2,4-triazoles”, Indian J. Chem., Vol. 34B,

pp.707-712.

93. Hugh Cairns, David Cox, Ken J. Gould, Anthony H. Ingall, John L. Suschitzky

(1985), “ New antiallergic pyrano[3,2-g]quinoline-2,8-dicarboxylic acids with

potential for the topical treatment of asthma”, Journal of Medicinal Chemistry,

Vol. 28(12), pp. 1832-1842.

94. Hui X. P., Dong H. S., Xu P. F., Zhang Z. Y., Wang Q., and Gong Y. N.

(2000), “Heterocyclic systems containing bridged nitrogen atom: synthesis andantibacterial activity of 3-(2-phenylquinolin-4-yl)/3-(1-p-chlorophenyl-5-

methyl-1,2,3-triazol-4-yl)-s-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine derivatives”, J.

Chin. Chem. Soc., Vol. 47, pp.1115-1119.

95. Hui X. P., Xu P. F., Wang Q., Zhang Q., and Zhang Z. Y. (2001),

“Synthesis and antibacterial activity of 3-(5-methylisoxazol-3-yl)−1,2,4-triazolo

[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine derivatives”, Chin. J. Chem., Vol.19, pp. 991-995.

96. Hui X. P., Zhang L..M., Zhang Z. Y., Wang Q., and Wang F. (1999),

“Study on condensed heterocyclic compounds: Part XVIII-Synthesis of







140

105. Kalluraya B., D‟souza A., and Holla B. S. (1995), “Synthesis and structural

characterization of some nitrothienyltriazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazines”, Indian

J. Chem., Vol. 34B (11), pp. 939-943.106. Karegoudar P., Prasad D. J., Ashok M., Mahalinga M., Poojary B., Holla B. S.

(2008), “Synthesis, antimicrobial and anti-inflammatory activities of some 1,2,4-

triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazoles and 1,2,4-triazolo [3,4-b][1,3,4]thiadiazines

bearing trichlorophenyl moiety”, European Journal of Medicinal Chemistry, vol

43, pp.808 – 815.

107. Katica C. R., Vesna D., Vlado K., and Dora G. M. (2001), “Synthesis,

antibacterial and antifungal activity of 4-substituted-5-aryl-1,2,4-triazoles”,

Molecules, Vol. 6(10), pp. 815-824.

108. Karegoudar P., Prasad D. J., Ashok M., Mahalinga M., Poojary B., Holla B. S.

(2008), “Synthesis, antimicrobial and anti-inflammatory activities of some 1,2,4-

triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazoles and 1,2,4-triazolo [3,4-b][1,3,4]thiadiazines

bearing trichlorophenyl moiety”, European Journal of Medicinal Chemistry,

Vol. 43, pp. 808-815.

109. Karthikeyan M. S., Holla B. S., Kumari N. S. (2007), “Synthesis and

antimicrobial studies of novel dichlorofluorophenyl containing

aminotriazolothiadiazines”, European Journal of Medicinal Chemistry, Vol.

43(2), pp. 309-314.

110. Khalil M. A., El-Sayed O. A., El-Shamy H. A. (1993), “Synthesis and

antimicrobial evaluation of novel oxa(thia)diazolylquinolines and

oxa(thia)diazepino[7,6-b] quinolines”, Arch. Pharm., Vol.326(8), pp. 489-492.

Chem. Abstr. 1994, 120, 270336w.

111. Kidwai K., Sapra P., Misra P., Saxena R. K., and Singh M. (2001), “Microwave

assisted solid support synthesis of novel 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazepines as potent antimicrobial agents”, Biorg. Med. Chem., Vol. 9 (2),

pp. 217.

112. Kritsanida M., Mouroutsou A., Marakos P., Pouli N., Garoufalias S. P.,

Pannecouque C., Witvrouw M., and De Clercq E. (2002), “Synthesis and

antiviral activity evaluation of some new 6-substituted 3-(1-adamantyl)-1,2,4-

triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazoles”, Il Farmaco, Vol. 57, pp.253-257.





141

113. Kukaniev M. A. and Shukurov S. S. (1994), “Reaction of cyanoacetic ester with

4-amino-3-mercapto-5-substituted-1, 2,4-triazoles”, Khim. Geterotsikl. Soedin.,

Vol. 1, pp. 137; C.A.,121, 157585114. Labanauskas L., Bucinskaite V., Bucyte D., and Brukstus A. (2004),

“Synthesis of a novel heterocyclic system: 7-methyl-3-methylthio-7,8-

dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazine”, Chem. Heterocycl. Compd.,

Vol. 40, pp. 125-126.

115. Labanauskas L., Kalcas V., Udrenaite E., Gaidelis P., Brukstus A., Dauksas, V.

(2001), “Synthesis of 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazole-5-thiol and 2-

amino-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3,4-thiadiazole derivatives exhibiting anti-

inflammatory activity”, Pharmazie, Vol. 56, pp. 617-619.

116. Lawrence A. Singer, Noland P. Kong (1966), “Vinyl Radicals. Stereoselectivity

in Hydrogen Atom Transfer to Equilibrated Isomeric Vinyl Radicals”, J. Am.

Chem. Soc., Vol.88 (22), pp. 5213-5219.

117. Li M., Wen L. R., Cao W., and Li G. Q. (2001), “Synthesis of 3-(alkyl or 3‟-

chloro-phenyl)-6-pipemidic-s-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazioles”, Qingdao,

Huagong Xueyuan Xuebao 22(3), 215-217. Ref: C.A., 136, 401672.

118. Liu X. Y., Xu W. F., and Hou N. (2001), Acta Academica Med.

Shandong , Vol. 39, pp. 112-115.

119. Martha De La Rosa và cộng sự (2006), “Tri-substituted triazoles as potent non-

nucleoside inhibitors of the HIV-1 reverse transcriptase”, Bioorganic &

Medicinal Chemistry Letters, Vol. 16, pp. 4444 – 4449.

120. Masso K. and Hiroshi T. (1986), Japan Patent , 21, 420 (1986); C.A., 64,

2097.

121. Mekuskiene G., Gaidelis P., and Vainilavicius P. (1998), “Synthesis and

properties of 5-(4,6-diphenyl-2-pyrimidin-2-yl)-1,2,4-triazolin-3-thione and itsderivatives”, Pharmazie, Vol. 53, pp. 94-96.

122. Michael D. Mullican, Michael W. Wilson, David T. Conner, Catherine R.

Kostlan, Denis J. Schrier, Richard D. Dyer (1993), “Design of 5-(3,5-di-tert-

butyl-4-hydroxyphenyl)-1,3,4-thiadiazoles, -1,3,4-oxadiazoles, and -1,2,4-

triazoles as orally active, nonulcerogenic antiinflammatory agents”, Journal of

Medicinal Chemistry, Vol. 36(8), pp. 1090-1099.

123. Mitra, A.K.; Misra, S.K.; Patra, A (1980), “ New synthesis of 3-alkyl

coumarins”, Synth. Commun., Vol.10, pp.915-919.





142

124. Mohammed A., Abdel-Hamid N., Maher F., Farghaly A. (1992), “Synthesis and

antibacterial activity of certain quinoline derivatives”, Czech. Chem. Commun.,

Vol.57(7), pp.1547-1552.125. Mohamed A. Al-Omar (2010), “Synthesis and antimicrobial activity of new 5-

(2-thienyl)-1,2,4-triazoles and 5-(2-thienyl)-1,3,4-oxadiazoles and related

derivatives”, Molecules, Vol. 15, pp. 502-514.

126. Mohan J., Anjaneyulu G., and Kiran (1988), “Heterocyclic systems

containing bridgehead nitrogen atom: synthesis of s-triazolo[3,4-

b][1,3,4]thiadiazole-6(5 H )-thiones, s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazin and

related heterocycles”, Indian J. Chem., Vol. 27B, pp.128-131.

127. Mohan J., Anjaneyulu G. S. R., Sudhir S., and Arora D. R. (1989),

“Heterocyclic systems containing bridgehead nitrogen atom. Reaction of

p-bis(5-mercapto-4-amino-s-triazol-3-yl)-phenylene”, J. Indian, Chem.

Soc., Vol. 66, pp. 330-301.

128. Mohan J. and Kumar V. (1998), “Bridgehead nitrogen heterocyclic systems:

synthesis and antimicrobial activity of s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazoles, s-

triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazines and s-triazolo[3′,4′:2,3]thiadiazino[5,6-

b]quinoxaline”, Indian J. Chem., Vol. 37B, pp. 183.

129. Molina P., Kajarin M. A., and De La Vega M. J. (1987), “Synthesis of

6,7-dihydro-5 H -1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazines by a C – C ring

cyclization under mild conditions”, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, pp.

1853-1860.

130. Naik A. D., Annigeri S. M., Gangadharmath U. B., Revankar V. K., Mahale, V.

B. and Reddy V. K. (2002), “Anchoring mercapto-triazoles on dicarbonyl

backbone to assemble novel binucleating, acyclic SNONS compartmental

ligand”, Indian J. Chem., Vol. 41B, pp. 2046-2053.131. Ned D. Heindel, Jack R. Reid (1980), “4-Amino-3-mercapto-4H-1,2,4-triazoles

and propargyl aldehydes: A new route to 3-R-8-Aryl-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-

thiadiazepines”, Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 17, pp. 1087-1088.

132. Neslihan Demirbas, Sengül Alpay Karaoglu, Ahmet Demirbas, Elif Çelik

(2005), “Synthesis and antimicrobial activities of some new [1,2,4]triazolo[3,4-

b][1,3,4]thiadiazoles and [1,2,4]triazolo[3,4-b] [1,3,4]thiadiazines”, Arkivoc

2005(i), pp.75-91.





143

133. Nizamuddin; Gupta, M.; Khan, M. H.; Srivastava, M. K. (1999), J. Sci. Ind.

Res., Vol. 58, pp. 538.

134. Noriko Yamauchi, Hiroyuki Fujii, Akikazu Kakehi, Motoo Shiro, MasakiKurosawa, Takeo Konakahara, Noritaka Abe (2008), “Facile synthesis of (2-

benzimidazolyl)-1-azaazulenes, (2-benzothiazolyl)-1-azaazulenes, and related

compounds and evaluation of their anticancer in vitro activity”, Heterocycles,

Vol. 76, pp. 617-634.

135. Patil S. A., Badiger B. M., Kudari S. M., and Kulkarni V. H. (1984),

“Syntesis of 5-mercapto-4-amino-3-substituted 1,2,4-triazoles and their mono-

and bisulfide derivatives”, J. Indian Chem. Soc., Vol. 61(8), pp.713-714.

136. Pinna G. A., Loriga G., Murineddu G., Grella G., Mura M., Vargiu L., Murgioni

C., and Colla P.(2001), “Synthesis and anti-HIV-1 activity of new delavirdine

analogues carrying arylpyrrole moieties”, Chem. Pharm. Bull , Vol. 49, Issue 11,

pp. 1406-1411

137. Potts K. T. and Huseby R. M. (1966), “1,2,4-Triazoles. XVI. Derivatives of

the s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole ring system”, J. Org. Chem., Vol. 31,

pp. 3528-3531.

138. Povelitsa, F. D., Gural, A. G. (1973), “Antibacterial effect of furacriline on

Brucella”, Antibiotiki Moscow, Vol. 18(1), 71-74. Chem. Abstr., 78, 93044.

139. Prabhuswamy B. and Ambekar Y. S. (1999), “Synthesis of linearly fused

tetracyclic heterocycles through a novel base catalyzed intramolecular

rearrangement involving scission of N-N bond”, Synth. Commun., 29(20), 3487.

140. Qiao R. Z., Hui X. P., Xu P. F., Zhang Z. Y., and Cheng D. L. (2001),

“Microwave induced synthesis of 3-aryl-6-(6-/8-substituted 4-chloroquinoline-3-

yl) - s -triazolo [3,4-b] −1,3,4-thiadiazoles”, Chin. J. Chem., Vol. 19, p.800-806.

140a. Raafat M. Shaker, Ashraf A. Aly (2006), “Recent trends in the chemistry of 4-amino-1,2,4-triazole-3-thione”, Phosphorus, Sulfur, and Sillicon, Vol.181, pp.

2577-2613.

141. Rajeswar R. V., Rao M. S., and Padmanabha R. T. V. (1986), “A novel

synthesis of thiazolyl, imidazothiadiazolyl, and thiadiazinyl-2H-1-benzopyran-2-

ones”, Collect. Czech. Chem. Commun., Vol. 51, pp. 2214 -2221.

142. Rani B. R., Rahman M. F., and Bhalerao U. T. (1991), “A facile one pot

synthesis of 3-substituted 1,2,4-triazolo[4,3-b][4,1,2]benzothiadiazine-8-ones”,

Org. Prep. Proceed. Int., Vol. 23, pp. 157-162.





144

143. Rao M. S., Rao V. R., and Rao T. V. P. (1985), Sulfur Letters, Vol. 4, pp. 19.

144. Rao M. S., Rajeswar R. V., and Padmanabha R. T. V. (1986), Org.

Prep. Proceed. Int., Vol. 18, pp. 104. 145. Raslan M. A. and Khalil M. A. (2003), “Heterocyclic synthesis containing

bridgehead nitrogen atom: Synthesis of 3-[(2H)-2-oxobenzo[b]pyran-3-yl]-s-

triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine and thiazole derivatives”, Heteroat. Chem.,

Vol. 14, pp. 114-120.

146. Reid J. R., Heindel N. D. (1976), “Improved syntheses of 5-substituted-4-

amino-3-mercapto-(4H)-1,2,4-triazoles”, J. Heterocycl. Chem., Vol.13,

pp.925-926.

147. Ricardo Pérez-Tomás, Beatriz Montaner, Esther Llagostera, Vanessa Soto-

Cerrato (2003), “The prodigiosins, proapoptotic drugs with anticancer

properties”, Biochemical Pharmacology, Vol. 66, pp. 1447 – 1452.

148. Robba M. and Lancelot J. C. (1984), “Etude des conditions d'acces au

tetrazolo-1,2,3,4-[5',1':6,1]triazino-1,2,4-[4,5-b]indazole et au thioxo-3 triazolo-

1,2,4-[2',1':6,1]triazino-1,2,4-[4,5-b]indazole”, J. Heterocycl. Chem., Vol.

21, pp. 91-95.

149. Sandstrom J. and Wennerbeck I. (1996), “Tautomeric cyclic thiones. Part II.

Tautomerism, acidity and electronic spectra of thioamides of the oxadiazole,

thiadiazole and thiazole groups”, Acta Chem. Scand., Vol.20, pp. 57-71.

150. Sarva M. C., Romeo G., Guerrera F., Siracusa M., Salerno L., Russo F.,

Cagnotto A., Goegan M., and Mennini T. (2002), “[1,2,4]Triazole

derivatives as 5-HT1A serotonin receptor ligands”, Biorg. Med. Chem.,

Vol.10(2), pp.313-323.

151. Sauleau A. and Sauleau J. (2000), “Selective alkylation of aminomercapto-

1,2,4-triazoles: Synthesis of aminonitriles and mercaptonitriles”, Phosphorus,Sulfur, Silicon, Relat. Elem., Vol. 167, pp. 219-237.

152. Shafiee A., Naimi E., Mansobi P., Foroumadi A., and Shekari M.

(1995), “Syntheses of substituted-oxazolo-1,3,4-thiadiazoles, 1,3,4-oxadiazoles,

and 1,2,4-ttriazoles”, J. Heterocycl. Chem., Vol. 32, pp. 1235-1239.

153. Shawali A. S., Abdallah M. A., Mosselhi M. A. N., and Mohamed Y. F. (2002),

“Synthesis and tautomeric structure of 1,2-bis-(7-arylhydrazono-7 H -[1,2,4]

triazolo [3,4-b ][1,3,4 ]thiadiazin-3-yl)ethanes”, Z. Naturforsch. B, Vol. 57, pp.

552- 556.





145

154. Shiroki, M., Tahara, T., Araki, K. (1975), Japan Patent , 75100096. Chem.

Abstr., 84, 59588k.

155. Sengupta S. K., Sahni S. K., and Kapoor R. N. (1981), J. Indian Chem.,Vol. 20A, pp. 692.

156. Shawali A. S., Zeid I. F., Abdelkader H., Elsherbini A. A., and

Altalbawy F. M. A. (2001), “Synthesis, acidity constants and tautomeric

structure of 7-arylhydrazono[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazines in ground

and excited states”, J. Chin. Chem. Soc., Vol. 48, pp. 65-72.

157. Shiba S. A., El-Kamary A. A., Shaban M. E., and Atia K. S. (1997),

“Reaction of bis-2,2-(3,1-benzoxazin-4-one)phenylene (m-) with some

nitrogen nucleophiles: synthesis of new oxadiazole, triazole, pyrazole,

pyrazolone and quinazolone derivatives”, Indian J. Chem., Vol. 36B,

pp.361-365.

158. Shukurov S. S., Kukaniev M. A., Bobgaribov B. M., and Sabirov S. S., Izv.

Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim., 10, 2035 (1995); C.A., 124, 289363.

159. Singh S. P., Naithani R., Aggarwal R., and Prakash O. (1998), “A facile

[hydroxy(tosyloxy)iodo]benzene mediated synthesis of symmetrical triazolo-

[3,4-b]-1,3,4-thiadiazines”, Synth. Commun., Vol. 28, pp. 3133-3141.

159a. Spalinska K., Foks H., Kedzia A., Wierzbowska M., Kwapisz E., Gebska A.,

Zilkolwska-Klinkozs M. (2006), “Synthesis and antibacterial activity of

substituted thiosemicarbazides and of 1,3,4-thiadiazole or 1,2,4-triazole

dervaties”, Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, Vol.

181(3), pp. 609-625.

160. Sridhara A. M, Venugopala Reddy K. R, Keshavayyac J., Chidananda B.,

Yaragola Prasad, Satish Kumar G., Vadiraja S.G., Prosenjit Bosea, Gouda S. K.,

Peethambard S. K. (2010), “Synthesis and antimicrobial activity of phthalazinesubstituted 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazoles and 7 H -[1,2,4]triazolo[3,4-

b][1,3,4]thiadiazines”, Der Pharma Chemica, Vol. 2 (5), pp. 201-211

161. Sun X. W., Chu C. H., Zhang Z. Y., Wang Q., and Wang S. F. (1999), “Studies

on condensed heterocyclic compounds. XX. Synthesis and antibacterial activity

of novel 6-aryl-3-(1-p-chlorophenyl-5-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)- s-triazolo[3,4-

b]-1,3,4- thiadiazoles”, Pol. J. Chem., Vol. 73, 1203-1208. C.A., 131, 199655

162. Sun X. W., Zhang Y., and Zhang Z. Y. (1998), “Studies on condensed

heterocyclic compounds XVII. Synthesis of 6-(1-aryl-5-methyl-1, 2, 3-triazol-4-







147

containing cinchopheny and studies on biological activity of representative

compounds”, J. Chin. Chem. Soc., Vol. 51, pp. 315-320.

173. Yadawe M. S., and Patil S. A. (1992), Indian J. Heterocycl. Chem., Vol. 2, p.41.174. d[106] Yanchenko V. A., Demchenko A. M., and Lozinskii M. O. (2004), “6-

Arylamino-3-methyl-7 H -[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazines: Novel N-

arylamidine structures”, Chem. Heterocycl. Compd., Vol. 40, pp. 516; C.A.,

141, 379901

175. Ye X. X., Chen Z. F., Zhang A. J., and Zhang L. X. (2007), “Synthesis and

biological evaluation of some novel Shiff‟s base from 1,2,4-triazole”, Molecules,

Vol. 12(6), pp. 1202-1209.

176. Yu J. X., Liu F. M., Lu W. J., Li Y. P., Tian L. L., Liu Y. T., Liu C., Cai M. S.,

(1999), Gaodeng Xuexiao Huaxue Xuebao, 20(8), 1233; C.A., 131,

322875

177. Zhang L. X., Zhang A. J., Chen X. X., Lei X. X., Nan X. Y., Chen D.

Y., and Zhang Z. Y. (2002), “Synthesis and biological activity of 3-(2-

furanyl)-6-aryl-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4 – thiadiazoles”, Molecules, Vol. 7,

pp. 681-689.

178. Zhang Y., Sun X. W., Hui X. P., Zhang Z. Y., Wang Q., and Zhang Q.

(2002), “Synthesis and antibacterial activities of 4-amino-3-(1-aryl-5-methyl-

1,2,3-triazol-4-yl) -5-mercapto-1, 2,4-triazoles/2- amino-5-(1-aryl-5-methyl-

1,2,3-triazol-4-yl)-1,3,4-thiadiazoles and their derivatives”, Chin. J. Chem.,

Vol. 20, pp. 168 -173..

179. Zhang Z., Li M., Zhao L., Li Z., and Liao R. (1993), “Synthesis of 3-

alkyl/aryl-6-(3‟-pyridyl)-s-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazoles”, Youji

Huaxue, 13(4), 397-402. Ref: C.A. 119, 271088.

180. Zhang Z. Y. and Sun X. W. (1998), “s-Triazolo[3,4- b]-1,3,4-thiadiazolederivatives”, Heterocycles, Vol. 48, pp. 561-584.

181. Zhang Z. Y., Sun X. W., Chu C. H., and Zhao L. (1997), “Studies on condensed

heterocyclic compounds XVI. Synthesis of 3-alkyl-6-(2,4-

dichlorophenoxymethyl)-s-triazolo [3,4-b] -1,3,4-thiadiazoles and 6,6-bis(3-

aryl-s-triazolo [ 3,4- b ] -1,3,4-thiadiazoles)”, J. Chin. Chem. Soc., 44, 535-538.

182. Zhang Z., Zhao L., Li M., Li Z., and Liao R. (1994), Youji Huaxue, 14(1), 74;

C.A., 121, 9267.





148

183. Zhiwei Wang, Baogen Wu, Kelli L. Kuhen, Badry Bursulaya, Truc N. Nguyen,

Deborah G. Nguyen and Yun He (2006), “Synthesis and biological evaluations

of sulfanyltriazoles as novel HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptaseinhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 16, pp. 4174 – 4177.

184. Zhongyi Wang, Haoxin Shi, Haijian Shi (2001), “Synthesis of chiral fused

heterocyclic compounds containing 1,2,4-triazole ring”, Journal of Heterocyclic

Chemistry, Vol. 38, pp. 355-357.

185. Zou K. H., Zhang, L. X., Zhou S. N., Zhang A. J., Jin J. Y., Yin P., (2006),

“Synthesis and crystal structurea of 4-amino-3-(3-hydroxypropyl)-1H-1,2,4-

triazole-5(4H)-thione and 6-(4-biphenyl)-3-(3-hidroxypropyl)-7H-1,2,4-

triazolo[3,4-b][1,3,4]-thiadiazine”, Chinese J. Struct. Chem., Vol.25 (12), pp.

1517-1523.

Tiếng Đức

186. Nguyen Dinh Trieu und siegfried Hauptmann, (1973), “Zur Kondensation von

β-chlovinylcarbonyl verbin dungen mit α-Mercaptocarbonsauren”, Zeitschrift

fiir chemie, Vol. 13(2), pp. 57.

187. Z. Arnold und J. Zemlicka, (1959), “Synthetis reaktionen von dimethylformamid

III darstellung von β-chlorvinylaldehyden”, Collection Czechoslov. Chem.

Commun, Vol. 24, p. 2378 – 2384.





149

PHỤ LỤC





150

Phụ lục 1.1. Phổ IR của hợp chất T4






151







152







153







154

Phụ lục 1.9. Phổ H-NMR của hợp chất T3






155

Phụ lục 1.11. Phổ 1H-NMR của hợp chất T9






156

Phụ lục 1.13. Phổ 13C-NMR của hợp chất T10

Phụ lục 1.14. Phổ IR của hợp chất B1





157

Phụ lục 1.15. Phổ H-NMR của hợp chất B1






158


Phụ lục 1.18. Phổ1

H-NMR của hợp chất B3





159


Phụ lục 1.20. Phổ H-NMR của hợp chất B4





160

Phụ lục 1.21. Phổ IR của hợp chất C1






161







162


Phụ lục 2.1. Phổ IR của hợp chất F1







164

Phụ lục 2.4. Phổ 1H-NMR của hợp chất F2






165

Phụ lục 2.6. Phổ MS của hợp chất F3






166







167


Phụ lục 2.11. Phổ

1






168

Phụ lục 2.12. Phổ C-NMR của hợp chất F4






169

Phụ lục 2.14. Phổ H-NMR của hợp chất F5


C-NMR của hợp chất F5





170








171







172


Phụ lục 2.21. Phổ C-NMR của hợp chất F7





173







174







175


Phụ lục 2.27. Phổ 13C-NMR của hợp chất F9





176







177







178








179







180







181







182







183







184







185



1






186


Phụ lục 3.1. Phổ IR của hợp chất S1





187

Phụ lục 3.2. Phổ MS của hợp chất S1

Phụ lục 3.3. Phổ H-NMR của hợp chất S1





188

Phụ lục 3.4. Phổ 13C-NMR của hợp chất S1






189


Phụ lục 3.7. Phổ 1H-NMR của hợp chất S2





190

Phụ lục 3.8. Phổ C-NMR của hợp chất S2






191







192







193







194



H-NMR của hợp chất S5





195







196







197







198







199







200







201







202







203



H-NMR của hợp chất S10





204







205

Phụ lục 3.38.Phổ MS của hợp chất S11






206



C-NMR của hợp chất S12





207

Phụ lục 4.1. Phổ 1H-NMR của hợp chất M1






208

Phụ lục 4.3. Phổ 13C-NMR của hợp chất M2


1






209







210

Phụ lục 4.7. Phổ C-NMR của hợp chất M4

Phụ lục 4.8. Phổ H-NMR của hợp chất M5





211


Phụ lục 4.10. Phổ IR của hợp chất M6





212







213







214







215







216







217


Phụ lục 4.22. Phổ MS của hợp chất M10





218







219







220







221







222







223









225

Phụ lục 4.37. Phổ HMBC của hợp chất M13






226


Phụ lục 4.40.Phổ1






227







228







229

Phụ lục 5.1. Phổ IR của hợp chất N1

Phụ lục 5.2. Phổ MS của hợp chất N1





230

Phụ lục 5.3. Phổ 1H-NMR của hợp chất N1


13






231







232

Phụ lục 5.7. Phổ H-NMR của hợp chất N2









234

Phụ lục 5.11. Phổ IR của hợp chất N4Phong Thi nghiem HOA VAT LIEU - Khoa Hoa hoc - Truong DH KHTN - DH QG HN Ten may : AutoSpec Premier

Ten mau : D2 Hang san xuat : WATERS

Nguoi do : D. T. NHUNG Nuoc san xuat : USA

Ngay do : 02-Dec-10 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

m/z60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460

%

0

100

D2 31 (1.342) Cm (28:40-(21:22+53:60)x2.000) Magnet EI+1.11e3296.9950

180.0044

83.9745

63.0159

115.0293

89.0206

172.0096

127.9791 171.0199

143.0150

186.0240

228.9825210.0209277.0179229.9844

297.9979

298.9951

423.9757365.0453300.0003 390.9980 424.9770






235


Phụ lục 5.14. Phổ 13C-NMR của hợp chất N4





236


Ten mau : CLD4 Hang san xuat : WATERS

Nguoi do : D. T. Nnhung Nuoc san xuat : USA --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

m/z60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460 480 500 520 540 560

%

0

100

CLD4 34 (1.472) Magnet EI+404376.8961

374.8980

83.9752

57.9852

127.9804

114.0194

98.9854

142.0171

296.9873

250.9088171.0101

180.9605 227.9779

263.9239

280.9214297.9740

330.9407

422.8777

377.8992

378.8945423.8841

503.8761424.8802

470.8879






237







238

Phụ lục 5.19 Phổ IR của hợp chất N6

Phụ lục 5.20 Phổ MS của hợp chất N6





239







240


Ten mau : 2MeD4 Hang san xuat : WATERS

Nguoi do : D. T. NHUNG Nuoc san xuat : USA Ngay do : 02-Dec-10 -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

m/z60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460 480 500

%

0

100

2MeD4 38 (1.645) Cm (37:40-9:10x2.000) Magnet EI+151376.8994

374.9016

83.9744

77.0255

57.9962

108.0353

107.0310142.0174

126.0002

296.9974

250.9094

143.0178221.0218171.0096

263.9245

280.9199

377.9019

483.9408

450.9518378.9001

448.9621 484.9415






241







242







243







244

Phong Thi nghiem HOA VAT LIEU - Khoa Hoa hoc - Truong DH KHTN - DH QG HN Ten may : AutoSpec Premier Ten mau : 4MeD4 Hang san xuat : WATERS

Nguoi do : D. T. NHUNG Nuoc san xuat : USA Ngay do : 02-Dec-10 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

m/z60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460 480 500

%

0

100

MeD4 46 (1.991) Cm (43:52-29:31x2.000) Magnet EI+698376.8952

374.8972

83.9735

77.0243

63.0155

108.0339

296.9957

142.0161

126.0002 220.9860

157.0256 219.9214186.0241

249.9113 263.9225

295.9863

297.9983

346.9018

377.8977

448.9600378.8953

379.8980423.9748

483.9356

451.9615 484.9377







245







246







247









249







250







251

Phụ lục 6.1. Phổ IR của hợp chất A1

Phụ lục 6.2. Phổ MS của hợp chất A1





252

Phụ lục 6.3. Phổ 1H-NMR của hợp chất A1


C-NMR của hợp chất A1







254


Phụ lục 6.8. Phổ 13C-NMR của hợp chất A2







256



H-NMR của hợp chất A4





257







258







259







260


Phụ lục 6.20. Phổ C-NMR của hợp chất A6





261







262

Phụ lục 6.23. Phổ H-NMR của hợp chất A7






263


Phụ lục 6.26. Phổ H-NMR của hợp chất A8





264







265








Documents

Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số dị vòng ngưng tụ chứa O, S, N