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Nierenzellkarzinom (RCC)
Merkmale des RCC
! Das RCC ist eine Krebserkrankung, die im Drüsenepithel der Niere entsteht (d. h. ein Adenokarzinom), meist in der Nierenrinde
! Das RCC macht 85 % aller malignen Nierentumore aus1
! Die übrigen 15 % sind Wilms-Tumore, Übergangszellkarzinome, Sarkome und andere seltenere Tumore
Die vier Haupttypen des RCC werden nach der Morphologie eingeteilt,2 der häufigste Subtyp ist das klarzellige RCC
1 Motzer RJ et al. NEJM 1996; 335: 865–75. 2 Cheville JC et al. Am J Surg Pathol 2003; 27: 612–24.
Adenokarzinom = im Drüsengewebe entstehender maligner Tumor
83%
12%
4%<1%<1%
KlarzelligPapillärChromophobSammelrohrAnderer Typ
Merkmale des RCC: Lokalisierung
Primäre Ursprungsstellen der histologischen Typen des RCC
Klarzelliges und papilläres RCC
Chromophobes RCC
Sammelrohr- RCC
Rinde
Mark
Bowman-Kapsel
Nierenkörperchen
Proximaler Tubulus
Glomerulus
Henle-Schleife
Distaler Tubulus
Sammelrohr
Merkmale des RCC: Verschiedene histologische Typen
Modifiziert nach Linehan WM et al. J Urol 2003; 170: 2163–72. www.conganat.org/7congreso/imagenes_trabajos/9CVHAP/734-734-Figura_3.jpg.
Klarzellig Papillär Chromophob Sammelrohr
RCC: Risikofaktoren
! Genetische Risikofaktoren1
‒ VHL-(von Hippel-Lindau-)Syndrom ! VHL Tumorsuppressor – Chromosom 3p24-25
‒ Hereditäres papilläres Nierenkarzinom (HPRC) ! c-MET Protoonkogen – Chromosom 7q31-34
‒ Hereditäre Leiomyomatose RCC (HLRCC) ! Fumarathydratase (FH) Gen – Chromosom 1q42.3-45
‒ Birt-Hogg-Dubé-(BHD-)Syndrom ! BHD Tumorsuppressor – Chromosom 17p11.2
! Weitere Risikofaktoren für die Entwicklung eines RCC2 sind ‒ Adipositas ‒ Rauchen ‒ Hypertonie ‒ Nierentransplantation und Dialyse ‒ Bestrahlung
2 Lipworth L et al. J Urol 2006;176 : 2353–8. 1 Linehan WM et al. J Urol 2003; 170: 2163–72. Vira MA et al. BJU Int 2007; 99: 1223–29.
Epidemiologie des RCC
! Häufigkeit: ‒ Nierenzellkarzinome sind in Deutschland die dritthäufigsten Tumore
des Harn- und Geschlechtssystems (Urogenitalsystem)
! Altersverteilung: ‒ Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen 60 und 80 Jahren
! Inzidenz: ‒ In Europa treten etwa 30.000 Neuerkrankungen pro Jahr auf ‒ In Deutschland wird die Zahl der jährlichen Neuerkrankungen bei
Frauen auf etwa 6.400 und bei Männern auf etwa 10.300 geschätzt
! Geschlechtsverteilung: ‒ Männer erkranken fast doppelt so häufig wie Frauen
Epidemiologie des RCC: Inzidenz
Die 10 häufigsten in der EU diagnostizierten Krebserkrankungen, 20061
1 Ferlay J et al. Ann Oncol 2007; 18: 581–92.
27%
14%
13%
13%12%5%
4%4%
3% 3%3%
AndereBrustProstataKolorektalLungeBlaseUterus/ZervixMagenNiereNHLMund
Lunge 26,3 % Kolorektal 11,4 % Prostata 10,4 % Magen 5,2 % Pankreas 4,8 % Leber 4,2 % Blase 4,1 % Leukämie 3,3 % Ösophagus 3,2 % Leukämie 3,0 % NHL 2,6 % Niere 2,5 % Andere 19 %
Epidemiologie des RCC: Mortalitätsraten
Geschätzte Krebstodesfälle, EU 20061
Männer 654.200
Frauen 511.300
16,7 % Brust 12,7 % Kolorektal 12,5 % Lunge 6,3 % Pankreas 5,6 % Ovarien 4,6 % Uterus/Zervix 4,6 % Magen 3,5 % Leukämie 3,1 % NHL 2,9 % Leber 2,0 % Niere 1,8 % Blase 23,7 % Andere
1 Ferlay J et al. Ann Oncol 2007; 18: 581–92.
Diagnose des RCC: Klinisches Bild
! Erstdiagnose: 30% der Patienten haben metastasierte Erkrankung, 25 % ein lokal fortgeschrittenes RCC und nur 45 % einen lokalisierten Tumor1
! Die häufigsten Symptome sind ‒ Hämaturie ‒ tastbare Raumforderung ‒ Bauchschmerzen
! Diese als „klassische Trias“ bezeichneten Symptome werden heute aber nur bei ≤ 10 % der Patienten festgestellt
1 Corgna et al. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 64: 247–62.
Symptom oder Zeichen % Patienten
Hämaturie 59 Abdominale 45 Raumforderung Schmerzen 41 Gewichtsverlust 28 Anämie 21 Klassische Trias 9 Fieber 7 Hyperkalzämie 3
Typischer Diagnoseprozess bei RCC
Anamnese und körperliche Untersuchung
Labortests
Bildgebende Untersuchungen
USA: Biopsie (In Deutschland nur in Ausnahmefällen falls klinisch indiziert)
Tumor-Staging
Hämatologie, Biochemie, Urinanalyse
Ultraschall, CT
FNA-Biopsie
Nierenzellkarzinom und Tumorgröße
287 Nierentumoren* < 4 cm
Remzi et al. 2006
10 (8,4%) 35 119 3,1-4 cm
12 103 2,1-3 cm
2 65 < 2 cm
M+ ≥ pT3a n Größe
4
*56 (19,5%) benigne, keine Korrelation zur Größe
RCC: Radiologische Untersuchungen
! Im Rahmen der Differenzialdiagnose bei Verdacht auf RCC werden verschiedene bildgebende Untersuchungen durchgeführt ‒ CT-Scan ‒ MRT ‒ Ultraschall
! Das CT ist eine sehr aussagefähige Untersuchung zur Beurteilung ‒ von Einzelheiten zur Dichte, Größe, Kontrastmittelverhalten und Ausdehnung
des Tumors ‒ von Hinweisen auf eine Beteilung von Nebennieren, Nierenvene, Vena cava
oder Lymphknoten
! CT und Ultraschall sind die zur Charakterisierung von Nierentumoren am häufigsten verwendeten Verfahren, wobei das CT eine Sensitivität von ~ 90 % hat
V.a. Nierenzellkarzinom
52 Jahre männlich
asymptomatisch, guter
AZ keine Mikrohämaturie
Sono: Inhomogene Raumforderung
7 cm Durchmesser
verdrängendes Wachstum
Diagnose des RCC: Bildgebende Verfahren
CT-Scan mit fortgeschrit-
tenem RCC im unteren Pol der
linken Niere
Abbildungen heruntergeladen von www.ctisus.org/cta_web/12_04/12_04_Fielding/12_04_CTA_Fielding.html
Staging des RCC: Gruppierung der AJCC-TNM-Stadien
Sta-dium
Beschreibung Stadiendefinition
I • Tumor 0-4 cm
und 4-7cm
• Auf Niere begrenzt
T1a, N0, M0
T1b, N0, M0
II • Tumor > 7cm < 10cm
• Tumor > 10 cm
• Auf Niere begrenzt
T2a, N0, M0
T2b, N0, M0
III • Beliebige Tumorgröße
• Ausbreitung in perirenales Fettgewebe, Nierenvene oder Nebennieren, aber nicht über die Gerota-Faszie hinaus
• Ausbreitung in V. cava unter Zwerchfell
• Ausbreitung in V. cava über Zwerchfell, oder Befall Venenwand
T1 oder T2, N1, M0
T3a, N0 oder N1, M0
T3b, N0 oder N1, M0
T3c, N0 oder N1, M0
IV • Tumorausbreitung über die Gerota-Faszie in benachbarte Bereiche,
• Fernmetastasen oder > 1 Lymphknoten
T4, beliebiges N, M0
Beliebiges T, N2, M0
Beliebiges T, beliebiges N, M1
Gerota-Faszie
Niere
Nebenniere
Lymphknoten
Aorta
Vena cava inferior
Modifiziert nach Cohen HT, McGovern FJ. NEJM 2005; 353: 2477–90 UICC, 7. Auflage 2009.
Prognose des RCC
! 5-Jahres-Überlebensraten nach dem AJCC-TNM-Stagingsystem
Stadium 5-Jahres-Überlebensrate
I 66 % II 64 %
III 42 %
IV 11 %
Zisman A et al. J Clin Oncol 2001; 19: 1649–57.
Stadieneinteilung und Überleben
Stephenson et al. 2004
n = 495; mediane Nachsorge 42 Monate
93%
81%
67%
57%
Mediane Zeit bis zum Rezidiv pT1-2 vs. pT3A-B = 26 vs. 12 Monate
Offene partielle Nephrektomie (PN)
n = 485
mediane Nachbeobachtung 47 Mon. Tu-Größe: < 2,5 cm; 2,5-4 cm; 4-7 cm; > 7 cm
Hafez et al. 1999
p = 0,001
Radikale Nephrektomie vs. Partielle Nephrektomie
Weight Ch. et al. Eur. Urol. 58,293-298; 2010
Retrospektive Analyse, T1-Tumoren; 499/2608 (19%) gutartig; mediane Nachsorge 50 Monate
Gesamtüberleben
R N PN P-Wert Gesamtmortalität
[HR] 2,5 1 <0,0001
Vena cava-Befall
Vena cava-Befall n = 153; retrospektive Untersuchung; Nachbeobachtung 60 Monate
n 46 68 17 22
5 JÜZ [%] 81 53 39 29
10 JÜZ [%] 77 30 19 29 Moinzadeh and Libertino 2004
Prognosefaktoren – Motzer Score
‒ Niedriger Karnofsky-Performance-Status (< 80 %) ‒ Hohe Laktatdehydrogenase (>1,5-fach über der oberen
Normgrenze) ‒ Niedriges Serumhämoglobin (< der unteren Normgrenze) ‒ Hohes korrigiertes Serumcalcium (>10 mg/dl) ‒ Zeit zwischen Nephrektomie und Therapiebeginn < 1 Jahr
Prognos'sche Faktoren Risikokategorie Mediane
Überlebenszeit
3-‐Jahres-‐Überlebens-‐
rate
0 Güns'g 19,9 Monate 31 %
1 oder 2 Intermediär 10,3 Monate 7 %
3–5 Ungüns'g 3,9 Monate 0 %
Motzer RJ et al. J Clin Oncol 2002; 20: 289–96.
RCC – Immer mehr therapeutische Optionen
Metastatic RCC
HD IL2
IFNα
1992
Sorafenib
2005 2006 2007 2008 2009 2010
Sunitinib
Temsirolimus
Bevacizumab +INFα
Everolimus
Pazopanib
2011…
Axitinib
…
6 neue kompetitive Substanzen
innerhalb von nur 5 Jahren !
Angriffspunkte zielgerichteter Therapie
Sunitinib Sorafenib Pazopanib
Bevacizumab
Temsirolimus Everolimus
RAS
RAF
MEK
ERK Sorafenib
EGFR VEGFR PDGFR
Wachstumsfaktor
PI3K
AKT
mTOR
Tumorzelle Endotheliale Zelle oder Perizyt
EGFR
TGF-α
VHL HIF-β HIF-α
TGF VEGF PDGF Proliferation Überleben
VEGF PDGF TGF-α
RAS
RAF
MEK
ERK
PI3K
AKT
mTOR
VEGFR PDGFR
VEGF
Proteinsynthese Zellwachstum Angiogenese
Angriffspunkte zielgerichteter Therapie
Präparate zur Therapie des fortgeschrittenen RCC
Medikament Target
PFS [Monate]
Gesamtüberleben [Monate]
Bevacizumab (Avastin® i.v.) VEGF
10,2 vs. 5,4 sign. 23,3 vs. 21,3 n.s.
Sunitinib (Sutent® oral)
VEGFR, PDGFR, c-KIT, Flt-3
11 vs. 5 sign. 26,4 vs. 21,8 n.s.
Sorafenib (Nexavar® oral)
VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR,
c-KIT, Flt-3, RET, RAF-1
5,5 vs. 2,8 sign. 17,8 vs. 15,2 n.s.
Temsirolimus (Torisel® i.v.) mTOR 3,8 vs. 1,9 sign. 10,9 vs. 7,3 sign.
Everolimus (Afinitor® oral) mTOR 4,9 vs. 1,9 sign. nicht bekannt
Pazopanib (Votrient® oral)
VEGFR, PDGFR, c-KIT, Flt-3
11,1 vs. 2,8 sign. nicht bekannt
Escudier et al., Lancet 2007; 370: 210311; Motzer et al., N Engl J Med 2007;356:115-24; Escudier et al., JCO 2009, 20, 3312-18Hudes et al. N Engl J Med 2007; 356; Motzer et al., Cancer 2010, 116, 4256-65; Sternberg et al. JCO 2010 DOI 10.1200/JCO.2009.23.9764 2
unerwünschte Ereignisse (%) in 1st-line RCC-Studien
Pazopanib1 Sunitinib2 Beva + IFNα3
Behandlung Median 7,4 Mo 5.6 Mo 9,7 Mo Diarrhoe 52 58 20 Hypertonie 40 30 26 Farbänd. der Haare 38 15 Übelkeit 26 49 Anorexie 22 38 36 Erbrechen 21 28 Fatigue 19 58 33 Asthenie 14 21 32 Proteinurie 8 18 Hautausschlag 7 27 Kopfschmerzen 10 18 23 Hand-Fuß-Syndrom 6 21 Blutung 13 30 33 Stomatitis+Mucositis 8 43
1: Sternberg et al. JCO 2010 DOI 10.1200/JCO.2009.23.9764 2: Sutent USPI
3: Escudier et al., Lancet 2007; 370: 2103–11
keine direkten Vergleichsstudien
Behandlung des metastasierten RCC: Leitlinien
Krankheitstyp und Behandlungslinie Therapie Situation Therapie
Klarzelliges RCC
First-line
Geringes/ mittleres Risiko
Hohes Risiko
Bevacizumab + IFN-alpha
Sunitinib
Pazopanib
Torisel
Klarzelliges RCC
Second-line
Nach Zytokin
Nach VEGFR TKI
Nach mTOR
Sorafenib, Sunitinib oder Pazopanib
Everolimus
Sunitinib
Unbekannt Nicht-klarzelliges RCC
Torisel
Sunitinib oder Sorafenib
EAU-Guidelines von 2010
Mod. nach: Ljungberg B et al. Eur Urol. 2010;58:398–406.
Behandlung des RCC: Therapieoptionen in Abhängigkeit vom Tumorstadium
Stadium Therapieziel Therapieoptionen
Stadium I/II/III Chirurgische Heilung Nierenteilresektion
Radikale Nephrektomie
Stadium IV Verlängerung der Überlebenszeit
Nephrektomie und Resektion von Metastasen
Potenziell chirurgisch resezierbare Solitärmetastasen
Resektion von Metastasen Systemische Therapie bei Rezidiv
Potenziell chirurgisch resezierbarer Primärtumor und guter Funktionsstatus
Partielle/radikale Nephrektomie bei ausgewählten Patienten vor einer systemischen Therapie
Chirurgisch nicht resezierbar Krankheitsstabilisierung,
Palliation Systemische Therapie
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, 2008.