Normal Doku: Erken ve geç etkilerin patogeneziYeniden ışınlamada doku toleransı

Klinik Radyobiyoloji Kursu19-20 Şubat 2010 Ankara

Dr. Mine Gençminegenc@gmail.com

Radyasyona bağlı doku reaksiyonlarını etkileyen faktörler

• Intrinsik radyoduyarlılık• Dokunun kinetiği• Doku içinde hücrelerin organizasyonu• Total radyasyon dozu• Fraksiyon şeması• Tedavi zamanı• Işınlanan volüm• Eş zamanlı tedavi

Radyasyona bağlı doku reaksiyonlarını etkileyen faktörler

• Yaş

• Komorbidite

• Genetik sendromlar

• Enfeksiyon

• Diğer tedavilerle etkileşim

• Hastanın genel durumu

• sigara

Radyasyona bağlı doku hasarını etkileyen faktörler

• Radyasyon sonrası hücre ölümü hücre bölünmesi sırasında gerçekleşir.

• Hızlı çoğalan dokularda hasar çabuk ortaya çıkar.

GİS ve kemik iliği saatler içindeCilt ve mukoza günler içinde

• Hücrelerin nadiren bölündüğü dokularda uzun bir latent dönem sonrası hasar ifade olunur.

Radyasyona bağlı doku hasarını etkileyen faktörler

• Kök hücreler radyasyona çok hassas• Diferansiye olmakta olan hücreler kök

hücrelerden daha radyoresistant• Akut hasar kök hücre proliferasyon ile hızla

tamir edilir, geçicidir.• Geç hasar düzelebilir ama tam düzelmez,

vasküler hasar, konnektif doku değişiklikleri ve parankimal hücre kaybına bağlıdır.

• Sitokin uyarısı ile normal dokularda radyasyona bağlı erken ve geç etkilerde modulasyon olur.

Radyasyona bağlı doku hasarını etkileyen faktörler

• Erken ve geç etkiler birbirinden bağımsız• Consequential geç etkiler: • Erken cevap veren dokular bariyer görevini

görüyorsa ve kök hücre populasyonu doku restorasyonu için gerekli seviyenin altına inmişse hasar kronikleşir ve geç etkiye dönüşür. Örneğin ciddi akut ülserasyonunfibrozis veya nekrozla sonuçlanması.

• İntestin, mesane, oral mukoza, cilt, akciğer

90 günErken etkiler Geç etkiler

Erken etkiler• Fraksiyonizasyon duyarlılığı düşüktür.

• α/β~10 Gy

• Tedavi zamanı önemlidir, kısaldıkça erken etkiler ciddileşir.

• Genellikle geçicidir ancak bazen dolaylı etkiler oluşabilir.

• Önemli miktarda hücre kaybına bağlı olup birkaç gün birkaç hafta içinde ortaya çıkar.

Erken etkiler

• Yüksek proliferasyona sahip dokularda

kemik iliği

epidermis

mukoza

Hiyerarşik hücre dizilimi (kök

hücreler ve diferansiye hücreler)

HÜCRE KAYBI

Erken cevap veren dokuların proliferatif organizasyonu

kök Transit hücreler

Transit hücreler

Transit hücreler Po

stm

itotik

fonk

siyo

nel h

.ler

Hüc

re k

aybı

1.Otoregulasyon2.Fonksiyonel hücre geri bildirimi

Birkaç gün-birkaçay

Erken etkilerReaksiyonların ortaya çıkma zamanı

1. Kök hücrenin matür hücreye dönüşene kadar

geçen zamana

ve

2. Matür hücrenin yaşam süresine bağlıdır.

Erken etkiler

Vasküler etkiler

Hipoplazi Sekonder etkiler enfeksiyon

iyileşme

inflamasyon

repopulasyon

?

1.Humoral cevap

EndotelMakrofajFibroblastParankimhücreleri

Eriteminflamasyon

SİTOKİN

2. Hücre kaybı

• Kök hücre kaybı (epiteliyolizis, lökopeni)

• Sekonder enfeksiyon

• Oral mukozada 1. haftada %70 hücre kaybı

• >1.hafta subnormal-normal

Dörr et al 1997 ve 2000

3. Hücresel fonksiyonda değişiklik

• III PROTEİN EKSPRESYONUNDA↑Endotel

Vasküler düz kas h.makrofaj

İnterleukin-1aTNF-αCOX-2iNOS

Ppppkeratinositlerde EGF ve EGFR veya ICAM-1 ↑

4. Rejenerasyon

1. Tedavi süresi ↑ca repopulasyon etkili olur ve radyasyon dozu kompanse edilir.

2. Haftada 5 gün 2 Gy verildiğinde bu kompansasyon oluşur.

3. Hücre kaybı repopulasyonun başlamasıyla azalır ve hücre sayısı sabitlenir.

Repopulasyon mekanizmaları

• 1. asimetri kaybı:Diferansiye hücre

Kök hücre

Kök hücre sayısı sabit kalır

SİMETRİK BÖLÜNME

Erken cilt toksitesi grad 1-4

Cilt ve mukoza

Kemik iliği

• Kök hücreler çok hassas

• D0 < 1Gy

• Lenfopeni, granulopeni, trombopeni, anemi

• TBI 4-6 Gy 1.hf sonunda hızla düşüş ve 18-20 gün sonra min. değer

• 1 hafta aplazi sonrası hızla rejenerasyon

Kemik iliği

apoptosis

Kemik iliği mikroçevresi

Işınlanmamış kemik iliğinde kompanzatuvar çoğalma

>30 Gy kalıcı aplazi

Hematopoetik büyüme faktörleri tedavide kullanılabilir

Geç etkiler

FİBROSİS

TELENJİEKTAZİ

ATROFİ

PARANKİMBAĞ DOKUSU

VASKÜLER YAPILAR

İMMUN SİSTEMMakrofaj, mast h.

TÜM ORGANLARDA İZLENİR

Parankimhasarı

Fonksiyon kaybı

Hücre ölümü, fibroblastdiferansiyasyonu ve

kapiller kaybı

Sitokinler ve büyüme faktörleri

Serbest radikal/reaktif oksijen-nitrojen ürünleri

Transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonu

sitokin, büyüme faktörleri

Parankim hücreleriVasküler endotelfibroblastlar

Makrofaj aktivasyonu

Proliferasyon, diferansiyasyonapoptosis

Parankimal değişiklikVasküler değişiklikFibrotik şekillenme

TGF-β

Kronik hipoksi

Her hücrenin T. Dozu spesifik

• Telenjiektazi patolojik olarak dilate kapiller• Patogenez: endotel hücre hasarı, apoptosis

Kapiller düz kas h. Kaybıarteriolde tunika medianın progresif sklerozu

• Mitotik fibroblast postmitotik fibroblast dönüşümü ve artmış kollajen sentezi

İntestin, üriner sistem ve SSS! Hemoraji

Geç etkilerTelenjiektazi

Cilt subkutan fibrosis

• Fibroblast fibrosit

kollajenTGF β

ÇEŞİTLİ HÜCRELER

Santral Sinir Sistemi

• Ana hedef hücreler: endotel

glial hücre

• İskemik nekroz veya oligodendrosit veya glial

progenitör hücre tutulumu

Miyelinize sinir

GLİAL ATROFİ> 2 yıl

Kalıcı yıkım

Apoptosis

Steel G, Basic Clinical Radiobiology, Böl 3: s37 2002

Kapiller

Proliferasyonun tetiklenmesi

OLİGODENDROSİTOLİGODENDROSİTO-2A

PROGENİTÖR

TelenjiektaziHemoraji

IL-1bTNF-a

Sitokinler

VASKÜLER

Arter/Ven

ASTROSİTASTROSİTVASKÜLER ENDOTEL

DÜZ KAS DÜZ KAS HÜCRESİHÜCRESİ

GEÇ VASKÜLOPATİ1- 10 yıl

BEYAZ CEVHERNEKROZU

6-12 ay

DEMİYELİNİZASYON1-3 ay

Miyelinize sinir

GLİAL ATROFİ> 2 yıl

Kalıcı yıkım

Apoptosis

Steel G, Basic Clinical Radiobiology, Böl 3: s37 2002

Proliferasyonun tetiklenmesi

OLİGODENDROSİTOLİGODENDROSİTO-2A

PROGENİTÖR

Demiyelinizasyon

DEMİYELİNİZASYON1-3 ay L’Hermitte Belirtisi

Böbrek

• Geç etkiler açısından çok hassas

• Hasar çok yavaş gelişir

• / = 2-3

• Fraksiyon hassasiyeti

• Geç etkiler açısından çok hassas

• Hasar çok yavaş gelişir

• / = 2-3

• Fraksiyon hassasiyeti

• Geç etkiler açısından çok hassas

• Hasar çok yavaş gelişir (yıllar)

• / = 2-3

• Fraksiyon hassasiyeti

TD 5/5 (Gy)

Emami, 1991Volüm 1/3 2/3 3/3Doz 50 30 23

Median doz <17.5 Gy

Latent dönem

• Akut min 6-12 ay

• Kronik min 12-18 ay

• Ortalama >10 yıl

• ama >10 yıl

• Uzun takip!

Patogenez

• Glomeruler endotel hasarı

glomeruloskleroz

Tubulointerstisyelfibroz

Patogenez

Patogenez

Anjiotensinojen

Anjiotensin I

Anjiotensin II

AT1res AT2res

ACE

Renin

Akciğer

• Erken pnomoni (4-6 hf)

• Fibrozis aylar-yıllar

• Güçlü sonuçsal etki

– En hassas organlardan

– Volüm etkisi

– Fraksiyon dozu

– Yaş

– Tamoksifen

TD 5/5 (Gy)

Volüm 1/3 2/3 3/3

Doz 45 30 17.5

V13 <%40

V20 <%25-30

V30 <%10-15

MLD <10-20 Gy

• Tip II pnomosit

• Endotel hücresi

• Fibroblast

Radyasyona bağlı fibrosis

Akciğer dokusunda hücresel olaylar

Erken toksite: teknik ve hedef volüm

Akciğer

Kalp

• Düşük dozda EKG değişiklikleri geçici• Yüksek dozda morfolojik değişiklikler

– Perikard– Miyokard– Kapaklar– İletim sistemi– Koroner arterler

TD 5/5 (Gy) perikardit

• Volüm 1/3 2/3 3/3Doz 60 45 40

V33 <%60V38 <%33V42 <%20

Kalp-perikardit

• Perikardit +/- perikardiyal efüzyon ilk 6 ayda

• Geri kalanı 2 yılda

• Asemptomatik

• Spontan iyileşme

Kalp/kardiyomiyopati

• ↓ventriküler ejeksiyon, iletim blokları

• 10-20 yıl içinde

• 2 Gy/50 Gy %50

• HL, meme kanseri

• Volüm etkisi +

• Hassas yapılar var

Kalp kapakcıkları

Koroner arterlerin proksimalleri

Miyokardial hasar

• Nonspesifik

• Difüz int ve perivasküler fibrosis

• Kardiyomyosit kaybı

• Tip I kollagen ↑ diastolik disfonksiyon

• Mikrovasküler hasar

Mesane TD 5/5 (Gy)

Volüm 1/3 2/3 3/3

Doz N/A 80 65

Emami 1991

Mesane-Akut faz

• 4-6. Hf

• Mukozada hiperemi ödem

• Sistit semptomları

• Hematuri

Geç etkiler mesane

• En sık 2-5 yıl içinde• 20-30 yıl sonra da izlenir• Olduğundan daha az bildirilmekte• Yeniden ışınlama??? Zor• Ürotelyal ve endotelyal değ.lere bağlı

fonksiyon bozulmasına sekonder geç fibrotikdeğişiklikler