Nové léčebné možnosti v terapii metastazujícího karcinomu ... · bezpečnost, intenzita bolesti, spotřeba anageltik, změny hmotnosti, farmakokinetika ! Sample size − Zlepšení

Nové léčebné možnosti v terapii metastazujícího karcinomu

žaludku

Prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc.

Onkologická klinika 1. LF UK a TN

KOC (NNB+VFN+TN)

Žaludek – pravidla klasifikace

Klasifikace se používá pro karcinomy. Onemocnění by mělo být histologicky ověřeno. Nádor, jehož centrum je lokalizováno do 5 cm od gastroezofageální junkce a šíří se rovněž do jícnu, se klasifikuje a rozděluje do stadií podle schématu pro jícen. Všechny ostatní nádory, jejichž centrum se nachází v žaludku, více než 5 cm od gastroezofageální junkce nebo nádory do 5 cm od gastroezofageální junkce bez šíření do jícnu, se klasifikují a rozdělují do stadií za použití schématu pro karcinom žaludku.

Žaludek – anatomické sublokalizace

l Fundus (C16.1)

l Tělo (C16.2)

l Antrum (C16.3) a pylorus (C16.4.)

Jícen – anatomické sublokalizace l  Krční oddíl jícnu (C15.0) Tento oddíl začíná při dolním okraji

prstencové chrupavky a končí při vstupu do hrudníku (fossa suprasternalis), přibližně 18 cm od horních řezáků

l  Nitrohrudní oddíl jícnu:

–  Horní hrudní úsek (C15.3.) sahá od vstupu do hrudníku do výše bifurkace trachey, přibližně 24 cm od horních řezáků.

–  Střední hrudní úsek (C15.4) odpovídá proximální polovině jícnu mezi bifurkací trachey a přechodem jícnu v žaludek. Dolní hranice leží přibližně 32 cm od horních řezáků.

–  Dolní hrudní úsek (C15.5.), přibližně 8 cm dlouhý (zahrnuje břišní oddíl jícnu), odpovídá distální polovině jícnu mezi bifurkací trachey a přechodem jícnu v žaludek. Dolní hrance je přibližně 40 cm od horních řezáků.

l  Gastroezofageální junkce (C16.0)

Karcinom žaludku l  I přes mírný pokles mortality

–  Celosvětově čtvrté nejčastěji diagnostikované onkologické onemocnění

–  Druhá nejčastější příčina úmrtí onkologických pacientů

l  Celosvětová incidence v roce 2007

–  1,000,000 případů

–  téměř 800,000 úmrtí

l  Pokročilý/metastazující karcinom žaludku má špatnou prognózu – 1-leté přežití <5 – 15%

Trastuzumab u HER2-pozitivního karcinomu žaludku

l  Není k dispozici univerzální standardní terapie, ale –  fluoropyrimidine (capecitabine / 5-FU) / platinum

(cisplatin / oxaliplatin) chemoterapie je považována za referenční

•  Možné přidání epirubicinu nebo docetaxelu •  Hodnocení biologické terapie

l  Potřeba nových terapeutických možností pro léčbu pokročilého karcinomu žaludku

Fujimoto-Ouchi et al 2007; Gravalos & Jimeno 2008

HER2 a trastuzumab: mechanismus účinku

HER2 receptor trastuzumab

Trastuzumab l  Inhibuje HER2 zprostředkovanou signalizaci u HER2 pozitivního

nádorového onemocnění

l  Brání HER2 aktivaci blokádou extracelulární domény štěpení

l  Aktivuje protilátkovou buněčnou cytotoxicitu

Yung-Jue Bang et al, Lancet 2010; 376: 687–97

Lancet 2010; 376: 687–97

Studie ToGA

A phase III study of trastuzumab added to standard chemotherapy in first-line human epidermal growth

factor receptor 2 (HER2)-positive advanced gastric

cancer

Studie ToGA - design

HER2-pozitivní pokročilý GC

(n=584)

5-FU or capecitabinea + cisplatina

(n=290)

R

a na základě zvážení investigátora GEJ, gastroesofageální junkce

5-FU or capecitabinea + cisplatina

+ trastuzumab (n=294)

l  Stratifikační faktory −  Pokročilý GC vs metastatický −  GC vs GEJ −  měřitelný vs neměřitelný −  ECOG PS 0-1 vs 2 −  capecitabine vs 5-FU

Fáze III, randomizovaná, open-label, mezinárodní, multicentrická


3807 pacientů - screening

810 HER2-pozitivní (22,1%)

Léčebná ramena l  Capecitabine

1000 mg/m2 bid d1-14 q3w x 6

l  5-fluorouracil 800 mg/m2/den i.v. infuze d1-5 q3w x 6

l  Cisplatina 80 mg/m2 q3w x 6

l  Trastuzumab 8 mg/kg nasycovací dávka, poté 6 mg/kg q3w do PD


StudieToGA - cíle l  Primární cíl:

−  Celkové přežití (OS)

l  Sekundární cíle: −  PFS, TTP, ORR, Clinical Benefit Rate, Duration of Response, QoL,

bezpečnost, intenzita bolesti, spotřeba anageltik, změny hmotnosti, farmakokinetika

l  Sample size −  Zlepšení mediánu OS z 10 na 13 měsíců (HR 0,77) −  α-level = 0,05, 80% power −  Požadovaná velikost hodnoceného vzorku: 584 pacientů

randomizováno 1:1

l  Analýza −  1. plánovaná interim analýza – při výskytu 230 příhod (50%) −  2. interim analýza při výskytu 345 příhod (75%) (Independent Data

Monitoring Committee)


Vstupní/výstupní kritéria

Výstupní kritéria •  Adjuvantní chemoterapie v průběhu předchozích 6 měsíců •  Chemotherapie pro pokročilé onemocnění •  Městnavé srdeční selhání nebo LVEF <50% •  Clearance kreatininu <60 ml/min

IHC, imunohistochemie; FISH, fluorescence in situ hybridizace; LVEF, left ventricular ejection fraction

Vstupní kritéria •  Adenokarcinom žaludku nebo GEJ •  Neoperabilní lokálně pokročilé a/nebo metastatické onemocnění •  Měřitelné oemocnění (RECIST), nebo neměřitelné •  HER2-pozitivní tumor (centrální hodnocení)

–  IHC 3+ a/nebo FISH+ •  ECOG performance status ≤2 •  Informovaný souhlas pacienta


Demografické údaje a vstupní charakteristika pacientského souboru

Charakteristika F+C n=290

F+C + trastuzumab n=294

Pohlaví, % Muž / Žena

75 / 25

77 / 23

Věk, medián (rozmezí) roky 59,0 (21-82) 61,0 (23-83)

Váha, medián (rozmezí) kg 60,3 (28-105) 61,5 (35-110)

Region, n (%) Asie C/S Amerika Evropa Ostatní

166 (56)

26 (9) 95 (32)

9 (3)

158 (53)

27 (9) 99 (33) 14 (5)

Typ GC (hodnoceno centrálně) Intestinální Difuzní Smíšený

74,2a 8,7a

17,1a

76,8b 8,9b

14,3b Předchozí gastrektomie 21,4 24,1

F, fluoropyrimidine; C, cisplatina an=287; bn=293


Primární cíl: OS

Doba (měsíce)

294 290

277 266

246 223

209 185

173 143

147 117

113 90

90 64

71 47

56 32

43 24

30 16

21 14

13 7

12 6

6 5

4 0

1 0

0 0

No. V riziku

11,1 13,8

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

Příhoda

FC + H FC

CI, konfidenční interval; H, trastuzumab

Příhoda

167 182

HR

0,74

95% CI

0.60, 0,91

p hodnota

0,0046

Medián OS

13,8 11,1


Sekundární cíl: PFS

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

Příhoda

294 290

258 238

201 182

141 99

95 62

60 33

41 17

28 7

21 5

13 3

9 3

8 2

6 2

6 1

6 1

4 0

2 0

0 0

5.5 6.7

No. V riziku

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0

Doba (měsíce)

FC + H FC

Příhoda

226 235

HR

0,71

95% CI

0,59, 0,85

p hodnota

0,0002

Medián PFS

6,7 5,5


Sekundární cíl: tumor response rate

2,4% 5,4%

32,1%

41,8%

34,5%

47,3%

Intent to treat

ORR= CR + PR CR - complete response; PR - partial response

p=0,0599

p=0,0145 F+C + trastuzumab F+C

p=0,0017 Pacienti (%)

CR PR ORR


Účinnost: OS dle HER2

Subpopulace Medián OS (měsáce)

Celkem 11,1 13,8 vs

Plánovaná analýza

IHC0/FISH+ IHC1+/FISH+ IHC2+/FISH+ IHC3+/FISH+ IHC3+/FISH-

7,2 10,2 10,8 12,3 17,7

10,6 8,7

12,3 17,9 17,5

Exploratorní analýza

IHC0 nebo 1+/FISH+ IHC2+/FISH+ nebo IHC3+

8,7 11,8

10,0 16,0

vs vs

0,2 0,4 0,6 1 2 3 4 5

vs vs vs vs vs

0,92 1,24 0,75 0,58 0,83

0,48, 1,76 0,70, 2,20 0,51, 1,11 0,41, 0,81 0,20, 3,38

Hazard ratio

95% CI

0,74 0,60, 0,91

1,07 0,65

0,70, 1,62 0,51, 0,83

Risk ratio Ve prospěch H V neprospěch H

584

61 70

159 256 15

131 446

N


11 3

OS u IHC2+/FISH+ nebo IHC3+ (exploratorní analýza)

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0 36 34 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

Doba (měsíce)

11,8 16,0

FC + H FC

Příhoda

120 136

HR

0,65

95% CI

0,51, 0,83

Medián OS

16,0 11,8

Příhoda

0,1

0,3

0,5

0,7

0,9

218 198

4 0

5 3

12 4

20 11

228 218

196 170

170 141

142 112

122 96

100 75

84 53

65 39

51 28

1 0

0 0

No. V riziku

39 20

28 13


Příčina úmrtí

F+C n=290

F+C + trastuzumab n=294

Celkem, n (%) 182 (63) 167 (57) Úmrtí z důvodu progrese onemocnění, n

(%) 167 (57) 148 (50)

Mortalita – 60 dní, n (%) 20 (7) 15 (5) Mortalita ve spojitosti s léčbou, n (%) 3a (1) 10b (3)

aSepse, pancytopenie, neznámá bPneumonie (2), infarkt myokardu, nestabilní AP a srdeční selhání, žaludeční krvácení snížená hladina vědomí, trombocytopenie, renální selhání, neznámá (2)


Bezpečnost: hematologické parametry

Nežádoucí příhoda, % F+C

n=290 F+C + trastuzumab

n=294 Celkem Stupeň 3/4 Celkem Stupeň 3/4

Neutropenie

Febrilní neutropenie

Anemie

Trombocytopenie

57

3

21

11

30

3

10

3

53

5

28

16

27

5

12

5


Bezpečnost: non-hematologické parametry

Nežádoucí příhoda, % F+C

n=290 F+C + trastuzumab

n=294 Celkem Stupeň 3/4 Celkem Stupeň 3/4

Nauzea Zvracení Únava Průjem Zácpa Astenie Stomatitida Snížení hmotnosti Bolest břicha

63 46 28 28 32 18 15 14 14

7 8 2 4 2 3 2 2 1

67 50 35 37 26 19 24 23 16

7 6 4 9

<1 4

<1 2 1

Nežádoucí příhody, které se vyskytly u >10% pacientů


Bezpečnost: kardiologické parametry

aMěřeno při vstupu a každých 12 týdnů; IM infarkt myokardu; KV kardiovaskulární, AP angina pectoris

KV příhoda, n (%) F+C (n=290)

F+C + trastuzumab (n=294)

Celkem Stupeň 3/4 Celkem Stupeň 3/4

Celkem

18 (6)

9 (3)

17 (6)

4 (1)

Srdeční selhání 2 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1)

Asymptomatický pokles LVEFa

<50% <50% a ≥10%

2 (1,1) 2 (1,1)

14 (5,9) 11 (4,6)

KV příhoda vedoucí k úmrtí

2 (<1) srdeční zástava;

kardio-pulmonální selhání

2 (<1) akutní IM; nestabilní AP nebo srdeční

selhání

KV příhoda ve vztahu k léčbě 2 (<1) 2 (<1)


SHRNUTÍ l  Studie ToGA splnila primární cíl

−  Trastuzumab v kombinaci s chemoterapií snížil riziko smrti o 26% (HR 0,74)

−  Trastuzumab prodloužil medián OS téměř o 3 měsíce (11,1 vs 13,8 měsíce; p=0,0046) u pacientů s HER2 pozitivním pokročilým

−  Exploratorní analýza prokázala statisticky signifikantní prodloužení mediánu OS u pacientů IHC2+/SISH+, FISH+ nebo IHC3+ - 11,8 vs 16 měsíců (4,2 měsíce)

l  Statisticky signifikantní zlepšení všech sekundárních parametrů (PFS, TTP, ORR, CBR, DoR)


SHRNUTÍ

l  Léčba trastuzumabem v kombinaci s chemoterapií byla velmi dobře snášena; nebyl zaznamenán žádný rozdíl v celkovém bezpečnostním profilu obou léčebných ramen, včetně KV příhod

l  Trastuzumab je v kombinaci s chemoterapií novou léčebnou možností pro pacienty s HER2 pozitivním pokročilým karcinomem žaludku


Nové podmínky úhrady pro Herceptin 150 MG - platné

od 1.6. 2011 – úhradová vyhláška VZP

Kod SUKL: 0025555 – Herceptin 150MG, inf.PLV SOL 1x150 mg

Všichni pacienti léčení trastuzumabem

v indikaci karcinomu prsu musejí mít

validní laboratorní metodou v

referenční laboratoři prokázanou

HER-2 pozitivitu - IHC 3+ a/nebo ISH+.

Trastuzumab je indikován v kombinaci s 5-fluorouracilem a cisplatinou k paliativní léčbě inoperabilního HER2 pozitivního metastazujícího adenokarcinomu žaludku nebo gastroezofageálního spojení u pacientů, kteří nebyli léčeni předchozí chemoterapií. Všichni pacienti léčení trastuzumabem v indikaci karcinomu žaludku nebo ezofageálního spojení musejí mít validní laboratorní metodou v referenční laboratoři prokázanou HER-2 pozitivitu - IHC 3+ a ISH+.

SHRNUTÍ pro klinickou praxi v ČR l  Testování HER2/neu u mGC v referenční laboratoři na žádost

onkologa

l  Trastuzumab byl v kombinaci s kapecitabinem nebo 5-fluorouracilem a cisplatinou zaregistrován v lednu 2010 pro léčbu pacientů s metastazujícím adenokarcinomem žaludku nebo gastroesofageálního spojení, kteří dosud nebyli léčeni pro metastazující onemocnění.

l  Trastuzumab by měl být podáván pouze pacientům s metastazujícím zhoubným onemocněním žaludku, jejichž nádory mají zvýšenou expresi HER2 definovanou jako IHC 2+ a potvrzenou pozitivním výsledkem SISH nebo FISH nebo IHC 3+ výsledkem. Je třeba použít přesné a ověřené analyzační metody

Podpořeno z prostředků projektu Edukační a informační platforma onkologických center pro podporu a modernizaci vzdělávání a lékařských a příbuzných medicínských oborech. CZ 2.07/2.4.00/31.0020

Documents

Nové léčebné možnosti v terapii metastazujícího karcinomu ... · bezpečnost, intenzita bolesti, spotřeba anageltik, změny hmotnosti, farmakokinetika ! Sample size − Zlepšení