Léčebné strategie u kolorektálního karcinomu

Prof. Dr Cornelis PuntDepartment of Medical Oncology

Radboud University Nijmegen Medical Centre

Nijmegen, The Netherlands

Možnosti první linie léčby nemocných s metastazujícím

kolorektálním karcinomem, data o bevacizumabu

Bevacizumab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu: významný benefit ve čtyřech studiích s různými režimy chemoterapie

1Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2Kabbinavar, et al. JCO 20053Saltz, et al. JCO 2008; 4Tebbutt, et al. JCO 2010

RežimPacienti

(n)

Četnost odpovědí

(%)

Střední přežití bez progrese

(PFS) (měsíce)

Střední přežití (OS)

(měsíce)

IFL + placebo1

IFL + bevacizumab1

411402

3545

6,2 10,6*

20,3 15,6*

5-FU/LV + placebo2

5-FU/LV + bevacizumab2

105104

1526

5,5 9,2*

12,916,6

FOLFOX/CAPOX + placebo3

FOLFOX/CAPOX + bevacizumab3

701699

3838

8,0 9,4*

19,921,3

Kapecitabin4

Kapecitabin + bevacizumab4

156157

3038

5,7 8,9*

18,918,9*Statisticky významné

8,0

Studie NO16966 : FOLFOX/CAPOX + bevacizumab, prodloužené přežití bez progrese (PFS): potvrzení hypotézy

0 5 10 15 20 25

Doba (měsíce)

Pra

vděpodobnost

pře

žití

bez

pro

gre

se

HR=0,83 (97,5% CI: 0,72–0,95) (ITT)p=0,0023

9,4

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

FOLFOX/CAPOX + bevacizumab (n=699; 513 příhod)FOLFOX/CAPOX + placebo (n=701; 547 příhod)

9,4

Saltz, et al. JCO 2008

Otázka 1

● Léčba nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem chemoterapií a bevacizumabem…

1. By měla pokračovat do progrese nebo nepřijatelné toxicity?

2. Může být bezpečně přerušena, aniž je snížena účinnost?

Jsou výsledky studie NO16966 neuspokojivé?

● IFL je v současné době považován za suboptimální režim, kompenzuje to bevacizumab?

● V Hurwitzově studii (IFL ± bevacizumab) 77 % nemocných ukončilo bevacizumab ≤4 týdny před progresí nebo úmrtím, ve studii 46 % NO169661,2

● Časné ukončení léčby bevacizumabem, většinou nikoli v souvislosti s toxicitou specifickou pro bevacizumab, bylo ve studii NO19666 ~3x častější než v Hurwitzově studii1,2

Jaká je optimální délka podávání bevacizumabu?Jaká je optimální délka podávání bevacizumabu?

1Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2Saltz, et al. JCO 2008

Udržovací léčba bevacizumabem: studie fáze III MACRO – schéma studie

Tabernero, et al. ASCO 2010

Primární cíl: střední přežití bez progrese (PFS)Non-inferioritní schéma: PFS v kontrolním rameni 10 měsíců a HR=1,32

Metastatický kolorektální karcinom

Bez předchozí chemoterapie

(n=480) CAPOX + bevacizumab

(n=241)

PD

R

Bevacizumab PD

CAPOX + bevacizumab

(n=239)

Udržovací léčba bevacizumabem: studie fáze III MACRO – výsleky

CAPOX + bevacizumab

(n=239)CAPOX + bevacizumab

bevacizumab (n=241)

Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce)

10,4 9,7HR=1,11

Střední přežití (OS) (měsíce) 23,4 21,7HR=1,04

Střední počet léčebných cyklů, (rozptyl) Celkem Indukční fáze Udržovací fáze

9 (1–37)6 (1–6)

3 (0–31)

10 (1–53)6 (1–6)

4 (0–47)

Střední kumulativní dávka oxaliplatiny (mg/m2)

893 646

Záchranná chirurgie (%)R0 operace (%)

11,7 8,8

9,55,8

Tabernero, et al. ASCO 2010

Udržovací léčba bevacizumabem: studie fáze III MACRO – závěry

● Autoři

– lze vyloučit výsledek horší o >3 týdny

– s rozpětím HR do 1,37 v souvislosti s 10 měsíci v kontrolním rameni lze vyloučit pouze zhoršení o >3,7 měsíce

● Pokračující léčba oxaliplatinou při neurotoxicitě negativně ovlivnila snášenlivost, což mohlo mít dopad na účinnost v kontrolním rameni

● Ovlivnění výsledkem u nemocných, kteří nedokončili prvních 6 cyklů indukční léčby?

● Omezená data z jiných studií, která by potvrzovala účinnost bevacizumabu v monoterapii u metastatického kolorektálního karcinomu

Bevacizumab v monoterapii druhé linie u metastatického kolorektálního karcinomu: přežití bez progrese (PFS)

Giantonio, et al. JCO 2007

Doba (měsíce)Doba (měsíce)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 260 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Pra

vděpodobnost

pře

žití

bez

pro

gre

sePra

vděpodobnost

pře

žití

bez

pro

gre

se

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

FOLFOX + bevacizumab (n=280)

FOLFOX (n=271)

Bevacizumab (n=237)

FOLFOX + bevacizumab (n=280)

FOLFOX (n=271)

Bevacizumab (n=237)

7,34,72,7

FOLFOX + bevacizumab vs FOLFOX: HR=0,61, p<0,0001

Bevacizumab v udržovací léčbě: probíhající studie CAIRO3

Přežití bez

progrese (PFS) 1

Neléčený metastatick

ý kolorektální karcinom(n=635)

Kapecitabin +

bevacizumab

R

Sledování

CAPOX + bevacizum

ab

6 cyklů

CR

PR

SD

PDNevhodn

ý

PDCAPOX +

bevacizumab

PD

Přežití bez

progrese (PFS) 2

Léčba Bevacizumabem pokračující po první progresi: studie BRiTE

Grothey, et al. JCO 2008

• Tři ramena ve studii: 1) Po první progresi žádná léčba2) Po první progresi léčba bez bevacizumabu3) Po první progresi léčba s bevacizumabem

• prospektivní observační studie, léčba dle volby řešitele

Zahájení léčby bevacizumabe

m

První progrese

Úmrtí

Přežití po první progresiDoba do progrese

Léčba Bevacizumabem pokračující po první progresi: studie BRiTE - výsledky

● Doba do první progrese – podobná ve všech skupinách

0 5 10 15 20 25

Přežití po první progresi (měsíce)

Pra

vděpodobnost

pře

žití

Grothey, et al. JCO 2008

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

● Střední přežití po první progresi – bez léčby = 3,6 měsíce– bez bevacizumabu = 9,5 měsíce– s bevacizumabem = 19,2 měsíce,

p<0,001

0 5 10 15 20 25

Doba do první progrese (měsíce)

Pra

vděpodobnost

pře

žití

bez

pro

gre

se

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Léčba po progresi

Bez léčby

Bez bevacizumabu

S bevacizumabem

Léčba po progresi

Bez léčby

Bez bevacizumabu

S bevacizumabem

Léčba Bevacizumabem pokračující po první progresi: studie BRiTE - závěry

● Data ukazují na benefit z léčby bevacizumabem pokračující i po první progresi

– nelze vyloučit chybu způsobenou výběrem nemocných ve studii BRiTE

● Probíhá prospektivní randomizovaná studie na toto téma

– Studie TML, zařazení 810 pacientů ukončeno v květnu 2010

Bevacizumab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu: závěry ● Konsistentní benefit přežití bez progrese

● Měl by být kombinován s chemoterapií

● Současné otázky:

– optimální délka léčby?

– výběr souběžné podávaného cytostatika?

– hodnota léčby po progresi?

– porovnání účinnosti s protilátkami proti EGFR?

Možnosti léčby první linie nemocných s kolorektálním

karcinomem s „divokým“ typem KRAS: existují preference?

CRYSTAL: FOLFIRI ± cetuximab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu

„Divoký“ typ KRAS1,2 FOLFIRI(n=350)

FOLFIRI + cetuximab (n=316) p

Četnost odpovědí (ORR) (%)

40 57<0,000

1

Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce)

8,4 9,9 0,0012

Střední celkové přežití (OS) (měsíce)

20 23,5 0,0094

1Van Cutsem, et al. NEJM 2009; 2Van Cutsem, et al. ECCO/ESMO 2009

OPUS: FOLFOX ± cetuximab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu

„Divoký“ typ KRAS1,2 FOLFOX (n=73)

FOLFOX + cetuximab

(n=61) p

Četnost odpovědí (ORR) (%)

34 57 0,0027

Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce)

7,2 8,3 0,0064

Střední celkové přežití (OS) (měsíce)

18,5 22,8 0,38

1Bokemeyer, et al. JCO 2009; 2Bokemeyer, et al. ECCO/ESMO 2009

„Divoký“ typ KRASFOLFOX/CAPOX

(n=376)

FOLFOX/CAPOX + cetuximab

(n=362) p

Četnost odpovědí (ORR) (%)

50 59 0,015

Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce)

8,6 8,6 0,60

Střední celkové přežití (OS) (měsíce)

17,9 17,0 0,68

COIN: FOLFOX/CAPOX ± cetuximab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu

Maughan, et al. ECCO/ESMO 2009

PRIME: FOLFOX ± panitumumab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu

„Divoký“ typ KRASFOLFOX(n=331)

FOLFOX + panitumumab

(n=325) p

Četnost odpovědí (ORR) (%)

48 55 0,068

Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce)

8,0 9,6 0,02

Střední celkové přežití (OS) (měsíce)

19,7 23,9 0,07

Douillard, et al. ECCO/ESMO 2009

Mutace KRAS

CAPOX + bevacizumab

(n=108)

CAPOX + bevacizumab +

cetuximab (n=98) p

Četnost odpovědí (ORR) (%) 59 46 0,03

Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce)

12,5 8,1 0,003

Střední celkové přežití (OS) (měsíce) 24,9 17,2 0,03

CAIRO2 study: CAPOX + bevacizumab± cetuximab v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu

„Divoký“ typ KRAS

CAPOX + bevacizumab

(n=156)

CAPOX + bevacizumab +

cetuximab (n=158) p

Četnost odpovědí (ORR) (%) 50 61 0,06

Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce)

10,6 10,5 0,30

Střední celkové přežití (OS) (měsíce) 22,4 21,8 0,64

Tol, et al. NEJM 2009

Studie CAIRO2: souhrn

● Přidání cetuximabu k režimu CAPOX + bevacizumab v první linii léčby kolorektálního karcinomu

– nepřineslo benefit nemocným s „divokým“ typem KRAS

– u nemocných s mutací KRAS vedlo k významnému zkrácení středního přežití bez progrese (PFS) i celkového přežití (OS)

Významně nižší incidence hypertenze v rameni s cetuximabem: negativní interakce mezi cetuximabem a bevacizumabem?

Studie PACCE: souhrn

● Přidání panitumumabu k režimu s oxaliplatinou nebo irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu– u nemocných s “divokým“ typem KRAS vedlo ke zkrácení

středního přežití bez progrese (PFS) – u nemocných s “divokým“ typem KRAS předléčených

oxaliplatinou vedlo ke zkrácení středního celkového (OS)

Zvýšilo toxicitu v rameni s panitumumabem Kohorta nemocných léčených irinotekanem byla relativně

malá, primárním cílem bylo zhodnocení bezpečnosti

Chemoterapie + protilátky proti EGFR:závěry

● Benefit z léčby protilátkami proti EGFR je omezen na nemocné s „divokým“ typem KRAS

● Negativní účinek protilátek proti EGFR u nemocných s mutací KRAS byl zaznamenán pouze u režimu s oxaliplatinou

● Kombinace bevacizumabu s cetuximabem/panitumumabem by se neměla používat

Punt, Tol. Nat Rev Clin Oncol 2009

Chemoterapie + protilátky proti EGFR

Jsou lepší než bevacizumab v první linii léčby nemocných s nádory s „divokým“ typem KRAS?

Nepřímé srovnání výsledků studií neprokazuje jasnou superioritu protilátek proti EGFR nad bevacizumabem

Bevacizumab nebo cetuximab? Studie CALGB 80405

R

Metastatický kolorektální karcinomprvní linie

FOLFOX nebo

FOLFIRI

+ bevacizumab

+ cetuximab

+ bevacizumab + cetuximab

V současné době probíhá jen u nemocných s „divokým“ typem KRAS

Otázka 2

U nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem s „divokým“ typem KRAS s neresekabilními metastázami pouze v játrech je optimální léčbou…

1. Chemoterapie?

2. Chemoterapie + bevacizumab?

3. Chemoterapie + cetuximab nebo panitumumab?

4. Chemoterapie + bevacizumab a cetuximab nebo panitumumab?

Chemoterapie + protilátky proti EGFR

Mají u nemocných potenciálně resekabilními jaterními metastázami při „divokém“ typu KRAS výhodu protilátky proti EGFR?

Nepřímé porovnání studií ukazuje na vyšší četnost odpovědí při léčbě protilátkami proti EGFR oproti bevacizumabu.

Nikdy nebylo prokázáno v prospektivní studii, zda tento výsledek vede k resekabilitě u většího počtu nemocných a následně ke zlepšení celkových výsledků léčby

CAPOX versus CAPIRI s bevacizumabem nebo cetuximabem

1Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008; 2Heinemann, et al. ASCO 2008

RežimCAPOX + bevacizumab

(n=122)1

CAPIRI + bevacizumab(n=122)1

Četnost odpovědí (ORR) (%) 54 55

Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce)

9,9 12,5

RežimCAPOX + cetuximab

(n=92)2

CAPIRI + cetuximab(n=93)2

Četnost odpovědí (ORR) (%) 62 53

Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce)

9,2 8,4

Otázka 3

U nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem mutace BRAF… .

1. Je omezena jen na nádory s „divokým“ typem KRAS

2. Predikuje účinnost protilátek proti EGFR u nemocných d „divokým“ typem KRAS

3. Má prognostický význam bez ohledu na stav KRAS

4. Všechny odpovědi jsou správné

Mutace KRAS BRAF u metastatického kolorektálního karcinomu

● Mutace BRAF se vyskytují asi u 10% nemocných s „divokým“ typem KRAS

● Ukázalo se,že mutace BRAF je negativním prediktivním faktorem pro účinnost cetuximabu a panitumumabu

Di Nicolantonio, et al. JCO 2008

Chemoterapie + protilátky proti EGFR

Mají nemocní s „divokým“ typem KRAS a mutací BRAF benefit ze systémové léčby?

Mutace BRAF je negativním prognostickým faktorem, výsledky studie CAIRO2 v kontrolním rameni (CAPOX + bevacizumab)

Mutace BRAF(n=17)

„Divoký“ typ BRAF (n=243) p

Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce)

5,9 12,1 0,003

Střední celkové přežití (OS) (měsíce) 15,0 24,6 0,002

Tol, et al. NEJM 2009

Výběr chemoterapie první linie u nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem

● Výběr mezi irinotekanem a oxaliplatinou musí být individuální● Kapecitabin může nahradit 5-FU v monoterapii i v

kombinačních schématech

Potenciálně resekabilní metastázy

Úleva symptomůZáchranná léčba

je nepravděpodobná

Všichni ostatní (většina)1,2

Kombinační chemoterapieSekvenční nebo

kombinační chemoterapie

1CAIRO study: Koopman, et al, Lancet 2007 2FOCUS study: Seymour, et al, Lancet 2007

Výběr cílených léků u nemocných s „divokým“ typem KRAS

● Výsledky léčby první linie nenaznačují, že by protilátky proti EGFR byly lepší než bevacizumab

● Zdá se, že absolutní benefit z léčby protilátkami proti EGFR je vyšší ve vyšších liniích, zatímco benefit z léčby bevacizumabem s vyšší linií klesá

● Většina nemocných snáší lépe bevacizumab než látky cílené na EGFR

Současná data ukazují, že při dlouhodobé péči by měl v první linii mít přednost bevacizumab a cetuximab/panitumumab použity v záchranné

léčbě

Současná data ukazují, že při dlouhodobé péči by měl v první linii mít přednost bevacizumab a cetuximab/panitumumab použity v záchranné

léčbě