Nörolojik Bulguları Olan Megaloblastik Anemi Olgusu · Bilişsel fonksiyon ... Mesane, bağırsak veya seksüel semptomlar. 22 Vitamin B12-nörolojik bozukluklar •Periferik sinir

Nörolojik Bulguları Olan Megaloblastik Anemi Olgusu

Fatih Mehmet Azık Ankara Çocuk Sağ ve Hast Hematoloji Onkoloji EAH

2 2

9 yaş, erkek

•Tekrarlayan ataklar şeklinde ishal

•Kusma ve glossit

•Son 6 aydır öğrenme becerilerinde geri kalma

•Vejeteryan değil

•Genelde abur cubur

•Nadiren ev yapımı yemekler ve meyve

•Günlük kalori ve protein alımı yeterli

Nörolojik bulgular - megaloblastik anemi

3

Fizik muayene

VA: 24 kg (50th persentil)

Boy: 130 cm (50th persentil)

İkteri yok

Orta derecede soluk

Lenfadenopati yok

Vücutta herhangi bir yerde pigmentasyon değişikliği yok

3


4

Sinir sistemi:

Kraniyal sinir sitemi normal

Diz ve ayak bileği ile ilgili ekstensör ve fleksör kas gruplarında hipotoni

Düz bir çizgi üzerinde yürüyememe

Romberg bulgusu pozitif

4


5


Hb 8,2 g/dl

Hct %36,4

MCV 74.8 fl

MCH 28.6 pg

MCHC %36.4

RDW %16.4

WBC 7800/mm3

5

6


Demir, oral vitamin B12 ve folik asit

Birkaç yıl bu şekilde izleme

Hematolojik ve klinik parametrelerde geçici düzelmeler

Ebeveyn: Kemik iliği incelemesini kabul etmemiş

Diyet alışkanlığını değiştirme

Abur cubur diyetinden çıkartılmış

6

7


Diyeti düzenlenmiş - 2 ay sonra tabloda düzelme

Hb 13 g/dl

Hct %42

MCV 80.8 fl

MCH 26.2 pg

MCHC %32.4

RDW %12.1

WBC 9400/mm3

7

8


İzleyen 4-5 ay çocuğun durumu iyi

Son iki haftadır giderek belirginleşen ayakta dikilememe, yürürken sallanma

Hb: 11.4 g/dl, Hct: %34.8

MCV: 94.1 fl, MCH: 31 pg

MCHC: %32.9 RDW: %18.2

BK: 6300/mm3

8

9


Kemik iliği: Belirgin megaloblastik özellikler

Serum B12: 17 pg/dl (200-950 pg/ml)

Serum folik asit: Normal

Pernisiyöz anemi açısından

İntrinsik faktörü bloke eden antikor: Yok

Antiparietal hücre antikorları: Yok

9

10


Methylcobalamin: 1000 mcg sc

Haftada iki kez bir ay

İkinci ayda haftada bir kez

Ayda bir kez olarak bir yıla tamamlanmış

Tedaviye yanıt

Bir ay içerisinde sabit olduğu yerde durabilme

Hipotonide düzelme

Belirgin nörolojik defisit kalmamış

10

11


Tedaviye yanıt

MRG (dorsolumbar omurilik): Normal

Tedavinin 6. ayı

Okul başarısı dahil tüm becerilerde normalleşme

Kan sayım parametreleri: Normal

11

12


Hb 8,2 g/dl

Hct %36,4

MCV 74.8 fl

MCH 28.6 pg

MCHC %36.4

RDW %16.4

WBC 7800/mm3

Düz bir çizgi üzerinde yürüyememe

Romberg bulgusu pozitif

13 g/dl

%42

80.8 fl

26.2 pg

%32.4

%12.1

9400/mm3

Birkaç yıl oral demir, B12, folat tedavisi ve diyet düzenlemesi sonrası

11.4 g/dl

%34.8

94.1 fl

31pg

%32.9

%18.2

6300/mm3

Ayakta dikilememe, yürürken sallanma

Kİ:Megaloblastik özellikler

B12: 0.17 pg/ml

12

13

Tarihçe-nörolojik bulgular

Leichtenstern ve Lichtheim (19.yüzyıl sonu)

Spinal kord (posterior ve lateral kolon)

Russell ve arkadaşları

Kordun subakut kombine dejenerasyonu

13

14

Nörolojik bulgular (20. yüzyıl başları)

Subakut kombine dejenerasyon (SKD)

Periferik sinir bozuklukları

Psikiyatrik bozukluklar

Geniş bir yelpaze

20. yüzyılın son çeyreği

B12 eksikliği = nörolojik bozukluklar

Folik asit X nörolojik bozukluklar

14


15

Laboratuarda gelişme (homosistein) 1990`lar: Folat, vitamin B12 ve homositein

Sinir sistemi gelişmesi Tamiri Ruh hali Yaşlanma Bilişsel fonksiyon Demans Her yaşta beyin metabolizması ve fonksiyonunda

önemli

Folik asit sinir sistemine zarar veriyor mu??

15


16

Periferik nöropati

Subakut kombine dejenerasyon

Otonomik disfonksiyon

Optik atrofi

Duygulanım ve davranış değişiklikleri

Psikoz

Hafıza bozuklukları

Bilişsel fonksiyonlarda gerilik

16

Vitamin B12-nörolojik bozukluklar

17


En sık: Periferik nöropati

Subakut kombine dejenerasyon (pek sık değil)

Kord bulguları-periferik sinir semptomları

Simetrik distal duyu kaybı

Genelde bulgular ayaklardan başlar

Daha sonra ellerde

Değişken derecelerde ataksi eşlik edebilir

17

Subakut kombine dejenerasyon (MRG)

http://www.macrorad.com/case-reports/subacute-combined-degeneration.html









19

B12 eksikliğinde spinal kord defektleri Demyelinizasyon

Wallerian dejenerasyon

Gliosis

Hepsi T2 ağırlıklı MRG de hiperintens sinyal özellikleri gösterirler

Radyolojik görüntüler subakut kombine

dejenerasyona spesifik değildir

20

Posterior kolon lezyonları - ayırıcı tanı

Enfeksiyöz veya post-enfeksiyöz myelit

Radyoterapiye bağlı myelit

Periferik nöropati

Karsinomatöz radikülopati

Multiple skleroz

İskemi

Travmatik kord yaralanması

Metabolik hastalık

Akut transvers myelit

21


En sık nörolojik muayene bulgusu

Ayaklarda vibrasyon duyusu

Propriosepsiyonda

Distal kutanöz duyu kaybı eşlik edebilir

Kord tutulumu

Ekstremite refleksleri

Artmış, azalmış veya alınamıyor

Lateral kolon tutulumu: Spastik paraparezi

Otonom sistem

Mesane, bağırsak veya seksüel semptomlar

21

22


• Periferik sinir tutulumuna bağlı duyusal semptom ve bulguları kordun posterior patolojilerinden ayırt etmek güç olabilir

• Periferik nöropati tek nörolojik tutulum olabilir

• Kord bulguları var ise değişmez bulgu: Aksonal nöropati bulgularına ait elektriksel aktivite bozukluğu saptanır

22

23


Mental semptomlar genellikle periferik sinir veya kord tutulum bulguları ile birlikte

Sadece psikiyatrik semptom oldukça seyrek

Sinir sistemi bulguları olanlar ile hematolojik

bulguları olanlar sık olarak ayrışmakta

23

24

Healton ve ark.ı

Aneminin derinliği nörolojik tutulum ciddiyeti

Anemisi veya makrositozu olmayan hastalar en ağır sinir sistemi tutulumu göstermeye eğilimlidirler

Sebebi net değil

Yüksek serum folat düzeyleri ??

24


25

40-90 yaş (> 60 yaş)

40 yaşından önce çok az sayıda hastada Tanı megaloblastik anemi veya makrositoz kolay

Anemi ve makrositoz yok

Serum B12 düzeyi sınırda Tanı zor

Sadece psikiyatrik semptomlar

Serum B12 düzeyi ??

Artmış homosistein veya metilmalonik asit

Ciddi B12 eksikliği varlığını göstermede çok önemli

25


26

Folik asit - nörolojik bozukluklar

Spinal, periferik sinir ve mental bozukluklar

1960’ların ortalarında (ilk raporlar)

Anemi veya makrositoz ile birlikte olan veya olmayan folata cevap veren nöropsikiyatrik bozukluklar

Nöropsikiyatrik bozukluklar vitamin B12 eksikliğinde görülenler ile oldukça benzer

26

27

Folik asit - nörolojik bozukluklar

B12 eksikliğinde görülen periferik nöropati folat eksikliğinde görülenden iki kat daha sık

Folat eksikliğinde görülen depresyon sıklığı vitamin B12’de görülenden iki kat daha sık

Elektriksel aktivite çalışmaları: Dominant olarak sensori-aksonal nöropati

27

28

Periferik sinir ve korda ait semptomları

Diabetik ve alkolik nöropatiler

Paraneoplastik sendromlar

Servikal spondilozis

Nörosifiliz

HIV ilişkili nörolojik bozukluklar

Nitröz okside maruziyet

28

Nörolojik bozukluklar - erişkin - ayırıcı tanı

29

Çocukluk çağı - nörolojik bulgular - ayırıcı tanı

Yaşa göre belirgin farklıklar

Nörolojik sistemin gelişim basamaklarına göre - dönemi içerecek şekilde klinik bulgular

Ayırıcı tanıda çok sayıda hastalıkla örtüşmekte

Ayırıcı tanıyı alt alta sıralamak pek mümkün değildir

Nörolojik bozukluklarda vitamin metabolizma bozukluklarının akılda tutulması daha gerçekci bir yaklaşım olacaktır

29

30

Neonatal ve erken infant dönemi (<3 ay)

Kötü beslenme

Letarji

Hipotoni

Apati

Hipertoni

Azalmış göz teması

Nöbet geçirme

Koma

30

31 Paediatr Child Health 10 (2005) 397–400

Hipotoni - ayırıcı tanı

32

Geç infant ve erken çocukluk dönemi (>3 ay - <10 yaş)

Gelişmede yavaşlama

Letarji

Mental gerilik

Ensefalopati

Nöbet geçirme

Spastik parezi


Ekstrapiramidal bulgular

Nöropati

32

33

Geç çocukluk ve erken erişkinlik dönemi (>10 yaş)

Hafif derecede gelişme geriliği

Mental gerilik

Davranış değişiklikleri

Ensefalopati

Myelopati


Nöropati

33

34

Nörokognitif bozukluklarda- patogenez

Biyokimyasal temelin kavranması karmaşık

Anormal myelin formasyonu

Dorsal kolon – lateral spinotalamik traktların tutulması (Frank demyelinizasyonu)

34

Nörokognitif bozukluklarda - patogenez

Metiyonin sentaz ve/veya metilmalonil CoA mutaz

aktivitesinde azalma

Kobalamin analoglarının birikmesi

Eşlik eden folik asit metabolizma bozukluğu veya folat eksikliği

Sitokin ve büyüme faktör regülasyon bozukluğu

35

B12 eksikliğinde spinal kord ve beyin omurilik sıvısında sitokin ve büyüme faktör değişiklikleri

Myelinotoksik sitokinlerde artış

TNF-alpha

sCD40 : sCD40 ligand dyad

Myelinotoksik büyüme faktörü artışı

Nerve growth factor

Myelinotrofik sitokin azalma

Interleukin-6

Miyelinotrofik büyüme faktöründe azalma

Epidermal growth factor Progress in Neurobiology 88 (2009) 203-220 36

TNF – alpha’da artış Epidermal growth faktörde azalma

İneffektif eritropoez Gastrointestinal sistem epitel hasarlanması

Trends in Molecular Medicine 12 (2006) 247-254

37

Nörolojik bulguları olan B12 eksikliğinde tedavi

Hematolojik deneyimlere dayanır

Çocuklarda farklı şema ve dozlar

İlk 6 hafta içinde semptomlarda düzelme beklenir

Duyusal semptomlarda düzelme daha erken

3 ay içerisinde B12 tedavisine cevap yok ise tanı net dahi olsa teşhisin yanlış olabileceğini kuvvetle düşündürtmelidir

37

38

Nörolojik bulguları olan B12 eksikliğinde tedavi

Nörolojik bulguların düzelme derecesi-süresi

Tedavi öncesi bulguların ağırlığına bağlıdır

Erken tanı ve tedavi çok önemli

Tedavinin nörolojik bulgular üzerindeki etkisi 6 aylık izlem sonrasında daha belirgin olarak farkedilir

Yüksek doz ve uzun süre folik asit bulguları ağırlaştırabilir

38

İnfantil B12 eksikliği - tedavi izlemi - MRG

•Başlama yaşı 4-12 ay •Kusma, gelişme geriliği, letarji, hipotoni, bilişsel fonksiyonlarda gerileme, duraklama •Yarısında

•Tremor •Myokloni •Koreoatetoid hareketler

•MRG •Serebral atrofi •Myelinizasyonda gecikme

• 12 aylık olduktan sonra tedavi başlanır ise verbal ve psikomotor bozukluklar düzelmeyebilir

40

Nörolojik bulguları olan folat eksikliğinde tedavi

Folat tedavisine yanıt yavaş - düzelme aylar

Kan beyin bariyeri bu süreyi etkiliyor olabilir

Tedavi en az 6 ay süre ile yapılmalı

Tedavinin ancak üçüncü ayında bir miktar düzelme beklenebilir

Tedavi öncesi semptomların ağırlığı önemli

41

Sinir sistemi için en uygun folik asit formu ?

Folik asit, folinik asit veya kan beyin bariyerini geçebilecek form olan metil folat mı ?

Küçük dozlar - uzun süre verilmesi önerilir

Nörolojik bulguları olan folat eksikliğinde tedavi

42

Tedavi ilişkili istemsiz hareketler

Olguların bir kısmında istemsiz hareketler

Tremor

Myoklonus

Kore benzeri hareketler

Mekanizması henüz netleşmemiştir

Tedavi başladıktan birkaç gün sonra başlar

Genellikle kendi kendine sonlanır (2-6 hafta)

Dirençli - hayat kalitesini bozuyor ise tedavi

Benzodiazepinler

Clonazepam, diazepam

Piracetam Pediatric Emergency care 24 (2008) 538-541

43

Özet

Nörolojik bulguların çıkması için megaloblastik aneminin her bulgusunun olma gerekliliği yok

Nörolojik bulgu var ve neden net değil ise laboratuar testleri ayrıntılı olarak yapılmalı

Nörolojik semptomların düzelmesi hematolojik bulgulara göre çok daha geçtir

44

Özet

Düzelmenin net etkisi 6 aylık izlem sonrasında belirgin olarak farkedilir

B12 eksikliğinde folat verilmesi nörolojik bulguları ağırlaştırabildiği bildirilmektedir

Tedavi başladıktan sonra istemsiz hareketlerin görülebileceği unutulmamalıdır

45

46

47

48

49

50

51

Documents

Nörolojik Bulguları Olan Megaloblastik Anemi Olgusu · Bilişsel fonksiyon ... Mesane, bağırsak veya seksüel semptomlar. 22 Vitamin B12-nörolojik bozukluklar •Periferik sinir