Nuevas alternativas terapéuticas para el paciente con alto riesgo vascular: la reducción del riesgo

absoluto como objetivo.Carmen Suárez

Servicio de Medicina InternaHospital de la Princesa

Madrid

Objetivo del tratamiento Objetivo del tratamiento del paciente con riesgo del paciente con riesgo

vascular.vascular.

Reducción del riesgo cardiovascular absoluto

Determinantes del riesgo• Factores de riesgo:

– Severidad del FR– Nº de FR

• Diabetes

• LOD o ECV subclínicaHVI, aumento de la creatinina, microalbuminuria, aumento GIM o placa.

• ECV clínica

Aproximación a la reducción del riesgo absoluto....

Estratificación del Riesgo Vascular para Establecer el Pronóstico

Estratificación del Riesgo Vascular para Establecer el Pronóstico

RIESGO ALTO

RIESGO MODERADO

RIESGO BAJO

RIESGO DE REFERENCIA

NORMALPAS 120-129

óPAD 80-84

RIESGO MUY ALTO

RIESGO ALTO

RIESGO BAJO

RIESGO DE REFERENCIA

NORMAL ALTA

PAS 130-139ó

PAD 85-89

RIESGO MUY ALTO

RIESGO MUY ALTO

RIESGO MUY ALTO

Procesos Clínicos Asociados (PCA)

RIESGO MUY ALTO

RIESGO ALTO

RIESGO ALTO

3 ó más FRC, óDiabetes o LOD

RIESGO MUY ALTO

RIESGO MODERADO

RIESGO MODERADO

1 ó 2 FRC adicionales

RIESGO ALTO

RIESGO MODERADO

RIESGO BAJO

Sin FRC adicionales

GRADO 3PAS ≥180

óPAD ≥110

GRADO 2PAS 160-179

óPAD 100-109

GRADO 1PAS 140-159

óPAD 90-99

Riesgo absoluto añadido de padecer complicaciones vasculares en 10 años: Riesgo absoluto añadido de padecer complicaciones vasculares en 10 años:

< 15% < 15% < 15% 15-20% 1515--20% 20% 20-30% 2020--30% 30% > 30%> 30%> 30%

[ESH/ESC Guidelines. J Hypertens 2003][ESH/ESC [ESH/ESC GuidelinesGuidelines. J . J HypertensHypertens 2003]2003]

A mayor riesgo, mayor beneficio al descender los FR

NCEP ATP III: LDL-C Goals(2004 proposed modifications)

*Therapeutic option in very high-risk patients and in patients with high TG, non-LDL-C<100 mg/dL; ** Therapeutic option; 70 mg/dL =1.8 mmol/L; 100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L;

160 mg/dL = 4.1 mmol/L

High Risk

CHD or CHD risk equivalents

(10-yr risk >20%)

LD

L-C

level

100 -

160 -

130 -

190 -

Lower Risk

< 2 risk factors

Moderately High Risk

≥ 2 risk factors

(10-yr risk 10-20%)

Target

160mg/dL

Target

130mg/dL

70 -

Target

100 mg/dL

or optional

70 mg/dL*

Moderate Risk

≥ 2 risk factors

(10-yr risk <10%)

Target

130 mg/dL

or optional

100 mg/dL**

Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239.

Beneficio de la de la reducción del factor de riesgo

Intensidad de la reducción del factor de riesgoGrupo Riesgo absoluto Efectos absolutos delpacientes (episodios de EC tratamiento (episodios

en 10 años) de ECVevitados/1000pacientes/año)

10/5 mmHg 20/10 mmHg

Riesgo bajo < 15 % < 5 < 9Riesgo medio 15-20 % 5-7 8-11Riesgo alto 20-30 % 7-10 11-17Riesgo muy alto >30 % > 10 > 17

WHO-ISH; J Hypertens 1999; 17:151-183.

Objetivos de Presión ArterialPoblación general

PA < 140/90 mmHgPA < 140/90 mmHg

Pacientes de alto riesgo,con Diabetes o Insuficiencia Renal

PA < 130/80 mmHgPA < 130/80 mmHg

En pacientes con IR y En pacientes con IR y proteinuriaproteinuria > 1g/24h> 1g/24h

PA < 125/75 mmHgPA < 125/75 mmHg

[ESH/ESC Guidelines. J Hypertens 2003] VII JNC JAMA 2003

A mayor riesgo, mayor beneficio de descender PA y

LDL incluso con rangos de partida “normales”

0

20

40

60

80

100

120

140

< 204 205-234 235-264 265-294 > 295

Relación entre el RCV y los nivelesde PA y colesterol.

CVD

Inci

denc

e/10

00

TC (mg/dL) in Men

Total Cholesterol (TC)2Systolic Blood Pressure (SBP)1

CI = confidence interval.1. Lewington S, et al for the Prospective Studies Collaboration. Lancet. 2002;360:1903-1913. 2. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.

CH

D M

orta

lity

Isch

emic

Hea

rt D

isea

se M

orta

lity

(Flo

atin

g A

bsol

ute

Ris

k an

d 95

% C

I)

Age at risk:80

years

70-79 years

60-69 years

50-59 years

40-49 years

256

128

64

32

16

8

4

2

1

120Usual SBP(mm Hg)

140 160 180

Paradigma actual: objetivos de tratamiento fijos

Objetivo de tratamiento actual

Por qué parar aquí?

El riesgo es una variable continua

CV R

isk

Risk Factors

Paradigma futuro: descender los objetivos hasta la

máxima reducción de riesgoEl riesgo es una variable continua

Dianas actuales

CV

Ris

k

Risk Factors

Evidencias del beneficio de descender PA en sujetos de alto riesgo sin HTA

Pacientes con eventos (n)

fármaco/placebo Riesgo Relativo (95% IC)

Mejor fármaco Mejor placebo

0,5 1

p<0,001

p=0,0012

p=0,35

p<0,005

HOPE

EUROPA

CAMELOT IECA

CAMELOT CA

ACTION

1,25

p<0,001

p=0,16

651/826

1439/1583

904/1043

1284/1311

136/151

110/151

p=0,0186/116PREVENT

PEACE

Dr. P Meredith. ACTION Expert Workshop Simposium, Rome 12 Marzo 2005

Beneficios de tratar niveles de lípidos “normales” en HTA y DM tipo 2

CARDS Primary end-point

Relative Risk Reduction 37% (95% CI: 17-52)

Years

328305

694651

10741022

13611306

13921351

AtorvaPlacebo

14281410

Placebo127 events

Atorvastatin83 events

Cum

ulat

ive

Haz

ard

(%)

0

5

10

15

0 1 2 3 4 4.75

P=0.001 37%

0

1

2

3

4

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5Years

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e(%

)

36% reduction

ASCOT LLA Primary End Point:Nonfatal MI and Fatal CHD

HR = 0.64 (0.50-0.83)

Atorvastatin10 mg Number of events100

Placebo Number of events 154

p=0.0005

Sever PS, DahlöfB, PoulterN, WedelH, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58

Basal CHO 207 LDL 118 mg/dl

10 mg atorvastatina CHO 153 LDL 72 mg/dl

Basal CHO 200 . LDL 125 mg/dl

10 mg atorvastatina CHO 160. LDL 87mg/dl

Tratar un único factor de riesgo no es suficiente.

Tratar un Único Factor de Riesgo No Es Suficiente: El Riesgo Permanece Incluso Después de la Terapia con

Estatina

30 3724 24 31 27 15 9

36

70 6376 76 69 73 85 91

64

0102030405060708090

100

4S

AFCAPS/TexCAPS

CARE

LIPID

WOSCOPS

HPSPROSPER

ALLHAT-LLT

ASCOT-LLA

Reducción del riesgo (%) Eventos no evitados (%)

Ries

go d

e ev

ento

Ri

esgo

de

even

to

prim

ario (%)

prim

ario (%)

Kastelein JJP. Kastelein JJP. Eur Heart J.Eur Heart J. 2005;7:F272005;7:F27--F33.F33.

Tratar un Único Factor de Riesgo No Es Suficiente: El Riesgo Permanece Incluso Tras la Terapia con Antihipertensivos en los

Estudios Controlados con Placebo

Tratar un Único Factor de Riesgo No Es Suficiente: El Riesgo Permanece Incluso Tras la Terapia con Antihipertensivos en los

Estudios Controlados con Placebo

36 25 1428

64 75 8672

0102030405060708090

100

SHEP(clortalidona +/-

atenolol)

MRC-O (HCTZ +atenolol)

Syst-Eur(nitrendipino,

enalapril, HCTZ)

PROGRESS(perindopril +/-

diuréticos)

Reducción del riesgo (%) Eventos no evitados (%)

Ries

go d

e ev

ento

Ri

esgo

de

even

to

prim

ario (%)

prim

ario (%)

HCTZ = hidroclorotiazida.HCTZ = hidroclorotiazida.Grupo de Investigación Cooperativa del SHEP. Grupo de Investigación Cooperativa del SHEP. JAMA.JAMA. 1991;265:32551991;265:3255--3264. Grupo de trabajo del MRC. 3264. Grupo de trabajo del MRC. BMJ.BMJ. 1992;304:4051992;304:405--412. Staessen JA et al, por los investigadores del ensayo Syst412. Staessen JA et al, por los investigadores del ensayo Syst--Eur. Eur. LancetLancet. . 1997;350:7571997;350:757--764. Grupo colaborativo del PROGRESS. 764. Grupo colaborativo del PROGRESS. Lancet.Lancet. 2001;358:10332001;358:1033--1041.1041.

Estrategia de Salud Estrategia de Salud PúblicaPública

Riesgo ECV Riesgo ECV ≥≥15% 15% en 10 aen 10 aññosos

Estrategia de un Estrategia de un Único Riesgo Único Riesgo

(CT > 6,2 (CT > 6,2 mmolmmol/l)/l)

Núm

ero

de m

uert

es e

vita

das

en u

na p

oblación

Núm

ero

de m

uert

es e

vita

das

en u

na p

oblación

de

100

.000

pac

ient

es d

uran

te 1

0 añ

osde

100

.000

pac

ient

es d

uran

te 1

0 añ

osLas Estrategias con Múltiples Factores de Riesgo

producen una Reducción Mayor de las ECV

42

125

290

0

50

100

150

200

250

300

Estrategia de Salud Pública: reducir los niveles de colesterol dEstrategia de Salud Pública: reducir los niveles de colesterol de toda la población. Estrategia de un Único Factor de Riesgo: e toda la población. Estrategia de un Único Factor de Riesgo: tratar a los pacientes con CT > 6,2 mmol/l con estatinas. Estrattratar a los pacientes con CT > 6,2 mmol/l con estatinas. Estrategia de Múltiples Factores de Riesgo (o de Riesgo Inicial egia de Múltiples Factores de Riesgo (o de Riesgo Inicial Elevado): tratar a los pacientes con un riesgo elevado de padeceElevado): tratar a los pacientes con un riesgo elevado de padecer unr una a ECV. Manuel DG et al. ECV. Manuel DG et al. BMJ.BMJ. 2006;332:6592006;332:659--662. 662.

Efecto adicional de colesterol y la PA sistólica en el riesgo de muerte por EC

142+

125-131

<182182-202

203-220221-244

Quintiles de colesterol(mg/dL)

Quintiles de PAS (mm Hg)

<118118-124

132-141

3434

2121

1313

66

2323

1212

881010

66

1818

1111

9966

44

1717

8888

66

33

Mue

rtes

/10,

000

paci

ente

s-añ

os

245+

1414

5566

33

1212

1717

N=316,099

Neaton JD, et al. Arch Intern Med. 1992;152:56-64.

Disminución de la morbimortalidad del hipertenso

Disminución del RR10 mm Hg PAS 10 mmol/l col Ambos Ambos+AAS

CI 18% 30% 40% 50%

Ictus 38% 30% 50% 60%

Emberson et al. Eur Heart J. 2004;25:484-491. Mac Mahon , ISH, febrero 2004

El tratamiento combinado de factores de riesgopuede reducir muy significativamente la EC y el

ictus

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

LDL- colesterol Homocisteina Antiagregante Efecto Combinado

Redu

cción

de r

iesg

o(%

)

ECIctus El concepto de la “Polipíldora”

PA

BP = blood pressure; CHD = coronary heart disease.Wald NJ, et al. BMJ. 2003;326:1419.

Grado de control de FR

HTA DM Dislip. Tabaq. Obesid. CIFARCCIFARC-ob0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

6,910,2

60,2

71,5

50,3

35,534,5

%

(estudio CIFARC)(estudio CIFARC)2226 sujetos, edad media: 66,1 ± 11.5 años con alto o muy alto riesgo vascular, derivados por cualquier motivo a consultas de Medicina Interna

Med Clin 2005;124:44-49

Nº MEDIO DE COMPRIDOS PÒR CAUSA VASCULAR: 3,7

Protección orgánica como objetivo.

% S

uper

vive

ncia

100

90

80

70

60

50

40 Tasa

de

even

tos

(x10

0 pa

cien

tes/

año)

7

6

5

4

3

2

1

00 100 200 300 400 500 Regresa No

RegresaSemana

No regresa(N=60)

Regresa(N=52)

P=0.002

Linea base de Masa VI > 125 g/BSASeguimiento de Masa VI < 125g/BSA

Linea base de Masa VI > 125 g/BSASeguimiento de Masa VI < 125g/BSA

Verdecchia P et al. Circulation. 1998;97:48-54.

Regresión de la HVI por ECO

Regresión de la HVI por el tratamiento antihipertensivo

0

2

4

6

8

10

12

14

PAS GPP GS IMVI

DIURÉTICOS -BLOQUEANTESCa ANTAGONISTASIECAARA-2

P=0,04

Klingbeil AU, et al. Am J Med 2003

β2+

LIFE: Criterio de valoración principal compuesto

Dahlöf B et al Lancet 2002; 359:995-1003.

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Prop

orción

de

pacien

tes

con

prim

er e

piso

dio

(%)

Criterio compuesto de muerte CV,accidente vascular cerebral e IM

Losartán

Atenolol

Mes del estudio 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66Losartán (n)4605 4524 4460 4392 4312 4247 4189 4112 4047 3897 1889 901Atenolol (n)4588 4494 4414 4349 4289 4205 4135 4066 3992 3821 1854 876

Reducción del riesgo ajustado 13,0%, p = 0,021Reducción del riesgo no ajustado 14,6%, p = 0,009

N.º en riesgo

16

Beneficio del bloqueo del SRAA

• Lesión de órgano diana:• HVI • aumento de la creatinina,• microalbuminuria.

• Diabetes

• Enfermedad Clínica asociada:• Disfunción sistólica VI• Postictus• Nefropatia

Los IECA y los ARA provocan elevaciones compensatorias en la ARP.El aumento de la ARP resultante puede limitar la protección

del órgano inducida por estos fármacos.

• Vasoconstricciónglomerular

• Inflamación• Fibrosis

Riñón

• Hipertrofia• Fibrosis• Vasoconstricción

Corazón

• VasoconstricciónCerebro

• Hiperplasia/Hipertrofia

• Inflamación• Oxidación• Fibrosis

VasosCiclo de retroalimentación

Receptor AT1

ReninaAng I

Angiotensinógeno

Ang II

Efectos biológicos

ECA

Vías no ECA

ARA

IECAARP

Adaptado de: Müller DN & Luft FC. 2006

El receptor de renina/prorrenina puede desempeñar un papel importante en la enfermedad cardiovascular

Receptor derenina/prorrenina

• Vasoconstricción• Remodelación

Vasos

Riñón

Corazón

Acciones del receptor renina/prorrenina:

Fijación de la renina/prorreninaAumento de la actividad catalítica de la reninaActiva los miocitos lisos vasculares y las quimasas ERK 1 y 2Aumento producción de PAI-1

Aliskiren se une a la renina,

puede afectar a la unión con el receptor

Célula diana

Ciclo de retroalimentación

Receptor AT1

Renina

Angiotensinógeno

Ang II

Vías no ECA

Ang I

ECA

Inhibidor directo de la renina

Inhibidor directo de la renina

Es deseable el tratamiento simultáneo de varios FR.

Multiples factores de riesgocardiovascular aumentan el riesgo

Aumento del riesgo cardiometabolico

ObesidadAbdominal

Intolerancia a la glucose

Resistencia a Insulina

DislipidaemiaHipertension

RIMONABANT

↓ hambre↓ motivación ingesta

(+) adiponectina(-) lipogénesis (LPL)

Modificado de: Lancet 2005;365:1363-4.

bloqueo selectivoreceptores CB1

↑ saciedad

↑ captación de glucosa

↓ síntesis AGL (?)

↓ peso↓ adiposidad abdominal↑ sensibilidad a insulina(+) dislipemia aterogénica(+) perfil glucémico↓ inflamación

central

periférico

Consistent Weight Change

-10

-8

-6

-4

-2

0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 LOCF

RIO~EuropePlaceboR 20 mg

RIO~LipidsPlaceboR 20 mg

RIO~NAPlaceboR 20 mg

Wei

ght

chan

ge (k

g)

Weeks

-8.6 kg*

-3.6 kg*

* For RIO EU, completers

Pooled data from:L.Van Gaal, Lancet 2005; 365: 1389-97, X. Pi-Sunyer, Circulation 2005:111(13);1727, JP. Després, Int J. Obes. Relat Metab Disod 2004, 28 (Suppl1) pS28; T5:O2-005

RIO~Program: Placebo-substracted change for metabolic syndrome parameters

Waist circumference (cm) HDL-cholesterol (%)ITT, LOCF

-20

-15

-10

-5

0

5

10

7.2 8.9 8.1 8.4

* * * *

*p<0.001

%

*

*p<0.001

cm-3.6

*

-4.2

*

-4.7

*

-3.30

-1

-2

-3

-4

-5

-6

Triglycerides (%) SBP (mmHg)

Mean (+ SEM)

-13.2 -15.1 -12.4 -16.4

-20

-15

-10

-5

0

5

10

** *

*

%

*p<0.001 P<0.05P<0.05NSNS

-0.2 -1.2 -1.7 -2.3mmHg

0-0.5

-1-1.5

-2-2.5

-3

0.5

Nuevas estrategias para la reducción del riesgo absoluto• La polipíldora• Combinación de fármacos dirigidos

contra distintos FR:– estatina-antiHTA– Estatina-antiagregante – etc...

• La obesidad abdominal como diana (Síndrome cardiometabólico)