8/9/2019 Octenidine Dihydrochloride

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V o l . 2 3 , N o . 3N T I M I C R O B I A L AGENTS AND C H E M O T H E R A P Y , M a r . 1 9 8 3 , p . 3 7 9 - 3 8 40 0 6 6 - 4 8 0 4 / 8 3 / 0 3 0 3 7 9 - 0 6 $ 0 2 . 0 0 / 0C o p y r i g h t C 1 9 8 3 , A m e r i c a n S o c i e t y f o r M i c r o b i o l o g y

I n V i t r o A n t i p l a q u e A c t i v i t y o f O c t e n i d i n e D i h y d r o c h l o r i d e(WIN 4 1 4 6 4 - 2 ) A g a i n s t P r e f o r m e d P l a q u e s o f S e l e c t e d O r a lP l a q u e - F o r m i n g M i c r o o r g a n i s m s

ANDREW M . SLEE* A N D JOHN R . O'CONNORD e p a r t m e n t o f M i c r o b i o l o g y , S t e r l i n g - W i n t h r o p R e s e a r c h I n s t i t u t e , R e n s s e l a e r , N ew Y o r k 1 2 1 4 4

R e c e i v e d 7 S e p t e m b e r 1 9 8 2 / A c c e p t e d 7 D e c e m b e r 1 9 8 2T h e a n t i b a c t e r i a l a c t i v i t y o f o c t e n i d i n e d i h y d r o c h l o r i d e ( W I N 4 1 4 6 4 - 2 ) a g a i n s ti n t a c t p r e f o r m e d i n v i t r o p l a q u e s o f f o u r i n d i g e n o u s o r a l p l a q u e - f o r m i n g m i c r o o r -g a n i s m s , S t r e p t o c o c c u s m u t a n s , S t r e p t o c o c c u s s a n g u i s , A c t i n o m y c e s v i s c o s u s ,a n d A c t i n o m y c e s n a e s l u n d i i , was s t u d i e d . B o t h a b s o l u t e ( p l a q u e b a c t e r i c i d a li n d e x ) a n d r e l a t i v e ( c h l o r h e x i d i n e c o e f f i c i e n t ) i n d i c e s o f a n t i p l a q u e e f f i c a c y w e r ee s t a b l i s h e d . O c t e n i d i n e d i h y d r o c h l o r i d e c o m p a r e d f a v o r a b l y w i t h c h l o r h e x i d i n ed i g l u c o n a t e w i t h r e s p e c t t o o v e r a l l a n t i p l a q u e p o t e n c y i n t h i s i n v i t r o p l a q u eb a c t e r i c i d a l m o d e l . T h e s e d a t a i n d i c a t e t h a t p r u d e n t s e l e c t i o n o f t r e a t m e n tc o n c e n t r a t i o n a n d d u r a t i o n a n d f r e q u e n c y o f e x p o s u r e s h o u l d p r o v i d e a n e f f e c t i v em e a n s t o a i d i n c o n t r o l l i n g d e n t a l c a r i e s a n d A c t i n o m y c e s - a s s o c i a t e d d i s e a s e i nv i v o .

D e n t a l p l a q u e , t h e d e n s e a d h e s i v e m i c r o b i a lm a s s t h a t c o l o n i z e s t o o t h s u r f a c e s , h a s b e e ns t r o n g l y i m p l i c a t e d i n b o t h e x p e r i m e n t a l a n i m a lm o d e l s a n d i n h u m a n s a s t h e k e y e t i o l o g i c a lf a c t o r i n d e n t a l c a r i e s ( 4 , 7 , 8 , 1 3 , 1 4 , 2 1 , 2 3 ) a n dv a r i o u s p e r i o d o n t a l d i s e a s e s ( 1 2 , 1 8 , 2 0 , 2 5 ) .N o t a b l e a m o n g t h e v a r i o u s m i c r o o r g a n i s m s a s -s o c i a t e d w i t h d e n t a l p l a q u e a c c u m u l a t i o n s a r es t r a i n s o f A c t i n o m y c e s v i s c o s u s , A c t i n o m y c e sn a e s l u n d i i ( 2 , 9 , 1 5 , 1 6 , 1 9 , 2 4 ) , S t r e p t o c o c c u sm u t a n s ( 1 0 , 1 1 , 2 6 ) , a n d S t r e p t o c o c c u s s a n g u i s( 3 , 4 ) . I n f e c t i o n o f e x p e r i m e n t a l a n i m a l m o d e l sb y r e p r e s e n t a t i v e s t r a i n s o f t h e s e m i c r o o r g a -n i s m s h a s b e e n s h o w n t o i n i t i a t e t h e d e v e l o p -m e n t o f e n a m e l l e s i o n s a n d c a u s e p e r i o d o n t a lt i s s u e d e s t r u c t i o n , w i t h t h e p o s s i b l e e x c e p t i o no f S . s a n g u i s , f o r w h i c h e v i d e n c e o f i n v o l v e -m e n t i n d e n t a l d i s e a s e s i s m i n i m a l ( 3 , 4 , 1 0 ) .D e n t a l p l a q u e r e m o v a l f r o m o r a l s u r f a c e s b yv a r i o u s m e c h a n i c a l m e a n s h a s b e e n s h o w n t oe f f e c t a s h o r t - t e r m r e m i s s i o n o f t h e s i g n s o fg i n g i v i t i s , p e r i o d o n t i t i s , a n d d e n t a l c a r i e s ( 1 2 ,2 5 , 3 2 ) . T h e e f f e c t i v e c o n t r o l o f d e n t a l p l a q u ea n d t h e r e b y o f d e n t a l d i s e a s e s o f m i c r o b i a l e t i o l -o g y b y s u c h m e c h a n i c a l m e a n s i s , h o w e v e r ,d e p e n d e n t o n p a t i e n t c o m p l i a n c e a n d a p p e a r s t ob e l i m i t e d b y f a i l u r e o f t h e p a t i e n t t o r e a c hc e r t a i n p l a q u e - i n f e c t e d s i t e s . H e n c e , t h e r e c u r -r e n t l y e x i s t s g r e a t t h e r a p e u t i c p o t e n t i a l f o r t h ed e v e l o p m e n t o f a n t i p l a q u e c h e m o t h e r a p e u t i ca g e n t s t o a s s i s t i n t h e c o n t r o l o f d e n t a l p l a q u e -a s s o c i a t e d i n f e c t i o n s i n h u m a n s ( 1 , 2 2 ) . B e c a u s es u p r a g i n g i v a l p l a q u e a d h e r e s t o t o o t h s u r f a c e sa n d i s n o t b a t h e d i n e i t h e r b l o o d o r i n t e r s t i t i a lf l u i d s , t o p i c a l a n t i s e p t i c a g e n t s w o u l d a p p e a r t o

b e o f g r e a t e s t u t i l i t y . I n a d d i t i o n , d e n t a l p l a q u ei s r e p r e s e n t a t i v e o f a s l o w - g r o w i n g m i c r o b i a ls y s t e m ( 2 7 , 3 1 ) . T h e r e f o r e , f o r a n a g e n t t o b ee f f i c a c i o u s , i t m u s t b e a b l e t o p e r m e a t e t h ep l a q u e m at r i x a n d r a p i d l y k i l l a t l e a s t t h e p a t h o -g e n i c m e m b e r s o f t h e p l a q u e m i c r o f l o r a a f t e ro n l y t r a n s i e n t e x p o s u r e s .I n t h i s c o n t e x t , t h e b i s p y r i d i n e o c t e n i d i n ed i h y d r o c h l o r i d e (WIN 4 1 4 6 4 - 2 ) h a s b e e n s h o w nt o h a v e u t i l i t y i n c o n t r o l l i n g b a c t e r i a l p l a q u ef o r m a t i o n . P r e l i m i n a r y s t u d i e s h a v e d e m o n s t r a t -e d t h a t o c t e n i d i n e c a n i n h i b i t t h e c o l o n i z a t i o n o fa s u b s t r a t e s u c h a s c e r a m i c h y d r o x y l a p a t i t e( d u r a p a t i t e ) b y S . m u t a n s OMZ-61 a t a c o n c e n -t r a t i o n 1 0 - f o l d l e s s t h a n t h a t w h i c h p r o m o t e ss t a i n i n g o f s u c h s u r f a c e s ( J . O ' C o n n o r , D . A .P a r i s , a n d D . B a i l e y , J . D e n t . R e s . v o l . 5 9 ,s p e c i a l i s s u e A , a b s t r a c t n o . 7 4 3 , 1 9 8 0 ) . I na d d i t i o n , i n v i v o s t u d i e s h a v e d e m o n s t r a t e d t h a to c t e n i d i n e a t a c o n c e n t r a t i o n o f 0 . 5 % ( w t / v o l )i n h i b i t e d t h e i m p l a n t a t i o n a n d s u b s e q u e n t a s -c e n d e n c y o f S . m u t a n s i n t h e o r a l e c o l o g y a n dc o n c o m i t a n t d e v e l o p m e n t o f e n a m e l l e s i o n s i n ar a t c a r i e s m o d e l ( R . S h e r n , E . M o n e l l - T o r r e n s ,W. B o w e n , a n d A . K i n g m a n , J . D e n t . R e s . v o l .5 9 , s p e c i a l i s s u e A , a b s t r . n o . 1 8 6 , 1 9 8 0 ) . O c t e n i -d i n e a t a c o n c e n t r a t i o n o f 1 . 0 % ( w t / v o l ) a l s oa p p e a r s t o b e a b l e t o i n h i b i t t h e g r o w t h o fA c t i n o m y c e s s p p . i n d e n t a l p l a q u e i n a p r i m a t em o d e l s y s t e m ( 6 ) .O u r s t u d i e s h a v e e x t e n d e d e a r l i e r a s s e s s -m e n t s o f t h e i n v i t r o a n t i p l a q u e a c t i v i t y o fo c t e n i d i n e a n d h a v e c h a r a c t e r i z e d t h e c o n d i -t i o n s r e q u i r e d t o k i l l p r e f o r m e d p l a q u e s o f f o u ri n d i g e n o u s d e n t a l p l a q u e - f o r m i n g m i c r o o r g a -

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8/9/2019 Octenidine Dihydrochloride

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3 8 0 S L E E AND O'CONNORn i s m s . A n i n v i t r o a n t i p l a q u e m o d e l w a s e m -p l o y e d t o d e t e r m i n e t h e a n t i p l a q u e a c t i v i t y o fo c t e n i d i n e , t h e e f f i c a c y o f w h i c h w a s c o m p a r e dw i t h t h a t o f t h e e x t e n s i v e l y s t u d i e d a n t i p l a q u ea g e n t c h l o r h e x i d i n e .M A T E R I A U L S A N D METHODS

A n t i b a c t e r i a l a g e n t s . O c t e n i d i n e ( W I N 4 1 4 6 4 - 2 ;N , N ' - ( 1 , 1 0 - d e c a n e d i y l d i - 1 ( 4 H ) - p y r i d i n y l - 4 - y l i d e n e ) -b i s [ l - o c t a n a m i n e l d i h y d r o c h l o r i d e ) , o b t a i n e d f r o mS t e r l i n g - W i n t h r o p R e s e a r c h I n s t i t u t e , R e n s s e l a e r ,N . Y . , a n d c h l o r h e x i d i n e d i g l u c o n a t e , o b t a i n e d f r o mF e r m i o n , F i n l a n d , w e r e u s e d i n t h e s e s t u d i e s ( F i g . 1 ) .A l l a g e n t s w e r e e x a m i n e d f o r p u r i t y b e f o r e u s e a n dw e r e s h o w n t o c o n t a i n n o d e t e c t a b l e i m p u r i t i e s w i t hb a c t e r i c i d a l p r o p e r t i e s .M i c r o o r n s m . T h e m i c r o o r g a n i s m s u s e d i n t h e s es t u d i e s w e r e S . m u t a n s NCTC 1 0 4 4 9 , S . s a n g u i sATCC 1 0 5 5 8 , A . v i s c o s u s M - 1 O O B , a n d A . n a e s l u n d i i6 3 1 . T h e s e c u l t u r e s w e r e o b t a i n e d f r o m t h e c o l l e c t i o no f t h e O r a l M i c r o b i o l o g y D i v i s i o n , D e p a r t m e n t o f O r a lD i a g n o s i s , S c h o o l o f D e n t a l M e d i c i n e , U n i v e r s i t y o fC o n n e c t i c u t H e a l t h C e n t e r , F a r m i n g t o n , C o n n . , a n dt h e i r i d e n t i t i e s w e r e c o n f i r m e d w i t h s t a n d a r d m i c r o -b i o l o g i c a l t e c h n i q u e s b e f o r e u s e . T h e s e b a c t e r i a f o r mp l a q u e s b o t h i n v i t r o a n d i n v i v o a n d , w i t h t h e p o s s i b l ee x c e p t i o n o f S . s a n g u i s , h a v e b e e n a s s o c i a t e d w i t h t h ed e v e l o p m e n t o f c o r o n a l c a r i e s o r p e r i o d o n t a l d i s e a s ew i t h a t t e n d a n t r o o t s u r f a c e c a r i e s o r b o t h ( 2 , 3 , 9 , 1 6 ,2 3 , 2 4 ) . A l l m i c r o o r g a n i s m s w e r e s t o r e d e i t h e r l y o p h i -l i z e d o r f r o z e n ( - 7 0 C ) . F o r u s e i n e x p e r i m e n t s ,w o r k i n g c u l t u r e s t o c k s w e r e m a i n t a i n e d b y b i m o n t h l yp a s s a g e i n f l u i d t h i o g l y c o l a t e m e d i u m c o n t a i n i n g 2 0 % o( v o l / v o l ) m e a t e x t r a c t a n d e x c e s s C a C O 3 .I n v i t r o p l q u e f o r m t i o n . I n v i t r o p l a q u e s w e r eg r o w n o n c e r a m i c h y d r o x y l a p a t i t e s l a b s ( 1 . 6 b y 1 c m ;S t e r l i n g - W i n t h r o p R e s e a r c h I n s t i t u t e ) w h i c h w e r e i n -d i v i d u a l l y s u s p e n d e d o n n o . 2 6 - g a u g e n i c h r o m e w i r eb y u s i n g a m o d i f i c a t i o n o f m e t h o d s p r e v i o u s l y d e t a i l e d( 2 9 , 3 0 ) . F l u i d t h i o g l y c o l a t e c u l t u r e s w e r e u s e d t oi n o c u l a t e a c o m p l e x m e d i u m ( 1 7 ) s u p p l e m e n t e d w i t h5 % ( w t l v o l ) s u c r o s e a n d 0 . 0 0 5 % ( w t / v o l ) N a 2 C O 3 . T h ew i r e - a t t a c h e d c e r a m i c h y d r o x y l a p a t i t e s l a b s w e r et r a n s f e r r e d d a i l y t o f r e s h m e d i u m f o r 3 d a y s . A l lc u l t u r e s w e r e i n c u b a t e d a t 3 7 C u n d e r a n a n a e r o b i ca t m o s p h e r e ( G a s P a k ; BBL M i c r o b i o l o g y S y s t e m s ,C o c k e y s v i l l e , M d . ) . T h e i n v i t r o p l a q u e s f o r m e d b y

C H 3 ( C H 2

A N T I M I C R O B . A G E N T S C H E M O T H E R .t h i s m e t h o d w e r e v i s u a l l y g r a d e d , a n d u n i f o r m l y s i z e dp l a q u e s o f t h e t a r g e t o r g a n i s m s w e r e s e l e c t e d f o ra s s e s s m e n t o f a g e n t e f f i c a c y ( 2 9 ) .A m e s s m e n t o f e f f i c a c y o f o c t e a l d i n e . E f f i c a c y w a sa s s e s s e d b y u s i n g p r e v i o u s l y d e t a i l e d t e c h n i q u e s ( 2 9 ,3 0 ) . B r i e f l y , i n v i t r o p l a q u e s w e r e r i n s e d o f g r o w t hm e d i u m b y s u b m e r s i o n i n d e m i n e r a l i z e d w a t e r f o r 2m i n a n d t h e n i m m e r s e d i n 1 0 m l o f a q u e o u s s o l u t i o n so f t h e t e s t o r c o n t r o l a g e n t s f o r v a r i o u s d u r a t i o n s a n df r e q u e n c i e s . A f t e r t r e a t m e n t , t h e i n v i t r o p l a q u e s w e r er i n s e d t w i c e b y i m m e r s i o n f o r 1 0 m i n i n 1 5 m l o fd i s t i l l e d w a t e r a n d t h e n t r a n s f e r r e d t o f r e s h b r o t hg r o w t h m e d i u m h a v i n g t h e s a m e c o m p o s i t i o n a s t h a t i nw h i c h t h e p l a q u e s h a d g r o w n b u t w h i c h n o w c o n t a i n e da pH i n d i c a t o r ( b r o m o c r e s o l p u r p l e ) . P l a q u e s w e r ej u d g e d t o b e k i l l e d i f c u l t u r e a c i d p r o d u c t i o n a n dt u r b i d i t y i n c r e a s e c e a s e d a n d i f 2 4 - h p o s t - t r e a t m e n tp l a q u e s a m p l e s f a i l e d t o g r o w w h e n p l a c e d o n a p p r o -p r i a t e a g a r m e d i a ( 2 9 , 3 0 ) .

RESULTSMiI b a c i d a l c o n c e n t r a t i o n . To d e t e r -m i n e t h e m i n i m a l c o n c e n t r a t i o n o f o c t e n i d i n ea n d c h l o r h e x i d i n e t h a t m a x i m a l l y i n h i b i t e d p r e -f o r m e d p l a q u e s o f t h e f o u r t e s t m i c r o o r g a n i s m s ,p l a q u e s w e r e i m m e r s e d i n v a r i o u s c o n c e n t r a -t i o n s o f t h e s e a g e n t s f o r 3 0 m i n a t 3 7 C . C o n t r o lp l a q u e s w e r e s i m i l a r l y i m m e r s e d i n s t e r i l e d e -m i n e r a l i z e d w a t e r . B o t h o c t e n i d i n e a n d c h l o r -h e x i d i n e w e r e b a c t e r i c i d a l a s j u d g e d b y t h ec r i t e r i a d e s c r i b e d i n M a t e r i a l s a n d M e t h o d s ( T a -b l e 1 ) . O c t e n i d i n e a t a c o n c e n t r a t i o n o f 3 . 2 mMe f f e c t i v e l y k i l l e d a l l p r e f o r m e d p l a q u e s o f aq u a d r u p l i c a t e s e t f o r e a c h b a c t e r i a l s t r a i n e x a m -i n e d . A t a c o n c e n t r a t i o n o f 1 . 6 mM a q u e o u so c t e n i d i n e , a c i d p r o d u c t i o n w a s p e r t u r b e d ; h o w -e v e r , u p o n e x t e n d e d i n c u b a t i o n ( 3 6 h ) , t h e pHf e l l t o t h e s a m e l e v e l a s t h a t o f t h e c o n t r o lp l a q u e s . A t o c t e n i d i n e c o n c e n t r a t i o n s o f l e s st h a n 1 . 6 mM , t h e r e w a s l i t t l e n o t i c e a b l e e f f e c t o na c i d p r o d u c t i o n o r p l a q u e v i a b i l i t y . C h l o r h e x i -d i n e w a s b a c t e r i c i d a l f o r p l a q u e s o f S . s a n g u i s ,

A . v i s c o s u s , a n d A . n a e s l u n d i i a t 1 . 6 mM ; h o w -e v e r , 3 . 2 mM w a s r e q u i r e d t o k i l l a l l p l a q u e s i n

H H A\ N = =N-(CH)goONFN \ ( C H 2 ) 7 C H 3

* 2 - H C I

N H N H NH B/=\ H n H n H H I H IH \CIN-C-CN-C-N-(CH2)6-N-C-N-C-N CI* 2 - C 6 H 1 2 0 T

F I G . 1 . S t r u c t u r a l f o r m u l a e o f o c t e n i d i n e d i h y d r o c h l o r i d e ( A ) a n d c h l o r h e x i d i n e d i g l u c o n a t e ( B ) .

A

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8/9/2019 Octenidine Dihydrochloride

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O C T E N I D I N E , A NEW A N T IP L A Q UE A G E N T 3 8 1T A B L E 1 . M i n i m a l c o n c e n t r a t i o n o f a g e n t s r e q u i r e d t o b e b a t e r i c i d a l t o p l a q u e s o f t h e t e s t m i c r o o r g a n i s m s a

C o n c n ( M M ) b b a c t e r i c i d a l f o r :S . m u t a n s S . s a n g u i s A . v i s c o s u s A . n a e s l u n d i i

O c t e n i d i n e 3 . 2 3 . 2 1 . 6 3 . 2C h l o r h e x i d i n e 3 . 2 1 . 6 1 . 6 1 . 6a P l a q u e s w e r e r u n i n q u a d r u p l i c a t e . R e s u l t s r e p r e s e n t t h e u n i f o r m b e h a v i o r o f t h e q u a d r u p l i c a t e s e t .b C o n c e n t r a t i o n s t e s t e d w e r e ( . 1 6 , 0 . 8 , 1 . 6 , 3 . 2 , 8 . 0 , a n d 1 6 . 0 mM .

t h e q u a d r u p l i c a t e s e t f o r S. mutans. T h e s e f i n d -i n g s f o r c h l o r h e x i d i n e are s i m i l a r t o t h o s e p r e v i -o u s l y r e p o r t e d b y T a n z e r e t a l . ( 2 9 ) .M i n i m a l exp o su re t i m e . T h e m i n i m a l d u r a t i o no f a s i n g l e t r e a t m e n t w h i c h was b a c t e r i c i d a l f o rt h e s e two a g e n t s was d e t e r m i n e d b y i m m e r s i o no f p r e f o r m e d p l a q u e s a t t h e p r e v i o u s l y e s t a b -l i s h e d m i n i m a l b a c t e r i c i d a l c o n c e n t r a t i o n s ( T a -b l e 1 ) f o r p e r i o d s o f 1 , 2 , 5 , 1 0 , 1 5 , 2 0 , o r 3 0 m i n .T h e s e s t u d i e s d e m o n s t r a t e d t h a t o c t e n i d i n e a t ac o n c e n t r a t i o n o f 3 . 2 mM was b a c t e r i c i d a l f o r S .mut ans a f t e r exposure t i m e s o f 1 5 , 2 0 , o r 3 0 m i n .T h e s a m e o r g a n i s m h a d t o b e e x p o s e d t o 3 . 2 mMc h l o r h e x i d i n e f o r 3 0 m i n t o a c h i e v e a s i m i l a rb a c t e r i c i d a l e f f e c t . T h e o t h e r t h r e e p l a q u e - f o r m -i n g b a c t e r i a w e r e s u s c e p t i b l e t o o c t e n i d i n e a f t e ro n l y a 1 0 - m i n exposure, i n c o n t r a s t t o c h l o r h e x i -d i n e , w h i c h a t a c o n c e n t r a t i o n o f 3 . 2 mM r e -q u i r e d a n exposure t i m e o f a t l e a s t 2 0 m i n t oa c h i e v e a b a c t e r i c i d a l e f f e c t ( T a b l e 2 ) .F r e q u e n c y o f exposure. A s s u m i n g t h a t a m o u t hr i n s e i s t h e d e l i v e r y m e t h o d o f c h o i c e , t h e t i m et h a t s u c h a n a g e n t c o u l d n o r m a l l y b e e x p e c t e d t ob e r e t a i n e d o r a l l y w o u l d n o t l i k e l y e x c e e d 2 m i n .S t u d i e s w e r e t h e r e f o r e c o n d u c t e d t o e v a l u a t ew h e t h e r s h o r t e r b u t m o r e f r e q u e n t exposu resc o u l d a ch i e v e t h e d e s i r e d b a c t e r i c i d a l e f f e c t s .T wo t y p e s o f e x p e r i m e n t s w e r e p e r f o r m e d t oassess t h i s a s p e c t o f a p o t e n t i a l t r e a t m e n t r e g i -me n. I n t h e f i r s t , p r e f o r m e d i n v i t r o p l a q u e s o ft h e t e s t m i c r o o r g a n i s m s were t r e a t e d f o r e i t h e r 1o r 2 m i n once d a i l y u n t i l p l a q u e d e a t h o c c u r r e d ;s u c h a p r o t o c o l was v i e w e d a s a n a l o g o u s t o as i n g l e d a i l y m o u t h r i n s e . I n t h e s e c o n d p r o t o c o l ,i n v i t r o p l a q u e s w e r e t r e a t e d f o r e i t h e r 1 o r 2m i n , r i n s e d , i n c u b a t e d i n g r o w t h m e d i u m f o r 6 h ,a n d t h e n r e t r e a t e d . T h e p r o c e d u r e was r e p e a t e dd a i l y u n t i l p l a q u e d ea t h o c c u r r e d , as j u d g e d b yt h e c r i t e r i a d e s c r i b e d a b o v e . T h i s t r e a t m e n tp r o t o c o l was v i e w e d as a n a l o g o u s t o t h e u s e o f am o u t h r i n s e t w i c e d a i l y .T a b l e 3 s h o w s t h e c o n c e n t r a t i o n a n d f r e q u e n -cy o f u s e r e q u i r e d f o r e a c h a g e n t t o b e e f f i c a -c i o u s i n a o n c e - d a i l y r e g i m e n . A . v i s c o s u s a n dA . n a e s l u n d i i p l a q u e s w e r e k i l l e d a f t e r t h r e es u c c e s s i v e o n c e - d a i l y , 2 - m i n t r e a t m e n t s w i t h 3 . 2mM o c t e n i d i n e , b u t t h e y w e r e n o t k i l l e d a f t e rf i v e d a i l y t r e a t m e n t s i f t h e exposu re t i m e wasr e d u c e d t o o n l y 1 m i n ( d a t a n o t s h o w n ) . I ts h o u l d b e n o t e d , h o w e v e r , t h a t a f t e r t h e t h i r d

d a i l y 1 - m i n t r e a t m e n t , a c i d p r o d u c t i o n b y t h e s es t r a i n s w a s g r e a t l y r e d u c e d i n c o m p a r i s o n w i t ht h e w a t e r - t r e a t e d c o n t r o l s . S . m u t a n s w a s e f f e c -t i v e l y k i l l e d b y b o t h a g e n t s a f t e r f o u r s u c c e s s i v eo n c e - d a i l y , 2 - m i n e x p o s u r e s , a n d a c i d p r o d u c -t i o n w a s a l s o s i g n i f i c a n t l y r e d u c e d w h e n t h et r e a t m e n t t i m e w a s r e d u c e d t o 1 m i n i n a s i m i l a rp e r i o d . S . s a n g u i s h a d t o b e t r e a t e d w i t h o c t e n i -d i n e f o r 5 d a y s a t t h e 2 - m i n e x p o s u r e t i m e t o b ek i l l e d ( T a b l e 3 ) ; a o n c e - d a i l y , 1 - m i n t r e a t m e n tf o r 7 d a y s f a i l e d t o k i l l t h e p l a q u e s ( d a t a n o ts h o w n ) .To c o m p a r e t h e t h e r a p e u t i c u t i l i t y o f o c t e n i -d i n e w i t h t h a t o f c h l o r h e x i d i n e , a p l a q u e b a c t e r i -c i d a l i n d e x ( P B I ) a n d a c h l o r h e x i d i n e c o e f f i c i e n t( C C ) w e r e c o m p u t e d . T h e P B I i s t h e i n t e g r a t i o no f t h e e f f e c t s o f c o n c e n t r a t i o n ( m i l l i m o l a r ) , d u r a -t i o n ( d a i l y e x p o s u r e t i m e ) a n d f r e q u e n c y o ft r e a t m e n t s ( n u m b e r o f d a i l y t r e a t m e n t s n e c e s -s a r y t o k i l l p l a q u e s ) r e q u i r e d t o a c h i e v e a p l a q u eb a c t e r i c i d a l e f f e c t . T h e CC i s c o m p u t e d b y d i -v i d i n g t h e P B I f o r c h l o r h e x i d i n e b y t h a t f o ro c t e n i d i n e .T h e s e d a t a i n d i c a t e t h a t , f o r t h e m o s t p o t e n tc a r i o g e n i c a n d p e r i o d o n t o p a t h i c c o m p o n e n t s o fi n v i v o p l a q u e e x a m i n e d h e r e ( S . m u t a n s a n d A .v i s c o s u s ) , t h e a n t i p l a q u e a c t i v i t y o f o c t e n i d i n ec o m p a r e s v e r y f a v o r a b l y w i t h t h a t o f b i s b i g u a n -i d e c h l o r h e x i d i n e ( T a b l e 3 ) . I n a d d i t i o n , i t i sn o t e d t h a t h i g h e r c o n c e n t r a t i o n s o r m o r e f r e -q u e n t e x p o s u r e s t o o c t e n i d i n e a r e r e q u i r e d t ok i l l t h e r e l a t i v e l y i n n o c u o u s p l a q u e f o r m e r S .s a n g u i s , a s c o m p a r e d w i t h t h e c o n d i t i o n s r e -q u i r e d f o r c h l o r h e x i d i n e t o k i l l t h i s s p e c i e s .T a b l e 4 s h o w s t h e c o n c e n t r a t i o n , d u r a t i o n ,T A B L E 2 . M i n i m a l e x p o s u r e t i m e r e q u i r e d o f a g e n ta t m i n i m a l b a c t e r i c i d a l c o n c e n t r a t i o n t o k i l l p l a q u e s a

M i n i m u m k i l l i n g t i m e ( m i n ) f o ra g e n t s a t m i n i m a l b a c t e r i c i d a lM i c r o o r g a n i s m c o n c n o f 3 . 2 mMO c t e n i d i n e C h l o r h e x i d i n eS . m u t a n s 1 5 3 0S . s a n g u i s 1 0 2 0A . v i s c o s u s 1 0 2 0A . n a e s l u n d i i 1 0 2 0

a P l a q u e s r u n i n q u a d r u p l i c a t e . R e s u l t s r e p r e s e n tt h e u n i f o r m b e h a v i o r o f t h e q u a d r u p l i c a t e s e t .

V O L . 2 3 , 1 9 8 3

byonMarch3,2010

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T A B L E 3 . C o m p a r i s o n o f t h e t h e r a p e u t i c u t i l i t y o f c h l o r h e x i d i n e w i t h t h a t o f o c t e n i d i n e , o n e t r e a t m e n td a i l y -C h l o r h e x i d i n e O c t e n i d i n e

M i n i m a l c o n c n ( m M ) x M i n i m a l c o n c n ( m M ) xM i c r o o r g a n i s m d u r a t i o n ( m i n ) x d u r a t i o n ( m i n ) x CC ( c h I o r h e x i d i n ef r e q u e n c y ( n o . o f d a y s ) P B I f r e q u e n c y ( n o . o f d a y s ) P B I P B I / o c t e n i d i n e P B I )r e q u i r e d f o r b a c t e r i c i d a l r e q u i r e d f o r b a c t e r i c i d a le f f e c t e f f e c tS . m u t a n s 3 . 2 x 2 x 4 2 5 . 6 3 . 2 x 2 x 4 2 5 . 6 1 . 0 0S . s a n g u i s 3 . 2 x 2 x 3 1 9 . 2 3 . 2 x 2 x 5 3 2 . 0 0 . 6 0A . v i s c o s u s 3 . 2 x 2 x 4 2 5 . 6 3 . 2 x 2 x 3 1 9 . 2 1 . 3 3A . n a e s l u n d i i 3 . 2 x 2 x 3 1 9 . 2 3 . 2 x 2 x 3 1 9 . 2 1 . 0 0

a P l a q u e s r u n i n q u a d r u p l i c a t e . R e s u l t s r e p r e s e n t t h e u n i f o r m b e h a v i o r o f t h e q u a d r u p l i c a t e s e t .

a n d f r e q u e n c y o f t r e a t m e n t r e q u i r e d t o a c h i e v e ab a c t e r i c i d a l e f f e c t w h e n p r e f o r m e d p l a q u e s w e r et r e a t e d t w i c e a d a y . O c t e n i d i n e was s h o w n t oc o m p a r e f a v o r a b l y w i t h c h l o r h e x i d i n e w i t h r e -s p e c t t o a n t i p l a q u e e f f i c a c y f o r a l l t e s t orga-n i s m s , w i t h t h e p o s s i b l e e x c e p t i o n o f S . s a n g u i s .I f u s e d f o r 2 m i n t w i c e a d a y , o c t e n i d i n e a t ac o n c e n t r a t i o n o f 1 . 6 mM h a d a b a c t e r i c i d a le f f e c t f o r a l l p l a q u e f o r m e r s a f t e r f o u r t o f i v et w i c e - d a i l y t r e a t m e n t s , w i t h t h e e x c e p t i o n o f S .s a n g u i s . I f , h o w e v e r , t h e exposu re t i m e wasr e d u c e d t o o n l y 1 m i n t w i c e a d a y , a s u f f i c i e n tn u m b e r o f o r g a n i s m s s u r v i v e d i n t h e p l a q u e t og r o w a n d p r o d u c e a c i d ( T a b l e 4 ) .D I S C U S S I O NA n o v e l b i s p y r i d i n e , o c t e n i d i n e d i h y d r o c h l o r -i d e (WIN 4 1 4 6 4 - 2 ) , was a s s e s s e d f o r b a c t e r i c i d a l

a c t i v i t y i n v i t r o a g a i n s t p r e f o r m e d p l a q u e s o fr e p r e s e n t a t i v e s t r a i n s o f f o u r i n d i g e n o u s o r a lp l a q u e - f o r m i n g b a c t e r i a . T h i s a g e n t was s h o w nt o b e e f f i c a c i o u s a n d t o c o m p a r e f a v o r a b l y w i t hc h l o r h e x i d i n e w i t h r e s p e c t t o o v e r a l l a n t i p l a q u ea c t i v i t y .T h e s e s t u d i e s we re d e s i g n e d t o e v a l u a t e t h ec o n d i t i o n s r e q u i r e d f o r o c t e n i d i n e t o k i l l p r e -f o r m e d p l a q u e s i n v i t r o a n d a l s o t o e s t i m a t e t h ec o n d i t i o n s t h a t are l i k e l y t o b e r e q u i r e d f o r t h ea g e n t t o b e e f f e c t i v e i n v i v o ( 2 9 , 3 0 ) . T h e d e n s ea d h e s i v e c h a r a c t e r o f i n v i v o d e n t l p l a q u eappears t o c o n s t i t u t e a d i f f u s i o n b a r r i e r t o manya n t i s e p t i c s ( 2 9 , 3 0 ) , a n d t h i s p r o b a b l y a c c o u n t sf o r t h e i n a b i l i t y o f a n u r f l b e r o f o t h e r w i s e b a c t e -r i c i d a l a g e n t s t o b e e f f e c t i v e i n c o n t r o l l i n g d e n t a lp l a q u e d e v e l o p m e n t . B e c a u s e f r e e l y s u s p e n d e dc e l l s o f p l a q u e - f o r m i n g m i c r o o r g a n i s m s are o r -

T A B L E 4 . C o m p a r i s o n o f t h e t h e r a p e u t i c u t i l i t y o f c h l o r h e x i d i n e w i t h t h a t o f o c t e n i d i n e , t w o t r e a t m e n t sd " y aO c t e n i d i n e C h l o r h e x i d i n e

M i n i m a l c o n c n ( m M ) x M i n i m a l c o n c n ( m M ) xM i c r o o r g a n i s m d u r t i o n ( m i n ) x d u r a t i o n ( m i n ) xf r e q u e n c y ( n o . o f d a y s ) P B I f r e q u e n c y ( n o . o f d a y s ) P B Ir e q u i r e d f o r b a c t e r i c i d a l r e q u i r e d f o r b a c t e r i c i d a le f f e c t e f f e c t

S . m u t a n s 3 . 2 x ( 2 + 2 ) x 2 2 5 . 6 3 . 2 x ( 2 + 2 ) x 2 2 5 . 63 . 2 x ( 1 + 1 ) x 4 2 5 . 6 3 . 2 x ( 1 + 1 ) x 3 1 9 . 21 . 6 x ( 2 + 2 ) x 5 3 2 . 01 . 6 x ( 1 + 1)x > 5 NCbS . s a n g u i s 3 . 2 x ( 2 + 2 ) x 3 3 8 . 4 3 . 2 x ( 2 + 2 ) x 2 2 5 . 63 . 2 x ( 1 + 1 ) x 5 3 2 . 0 3 . 2 x ( 1 + 1 ) x 3 1 9 . 21 . 6 x ( 2 + 2 ) x >5 N C1.6x(1+1)x> 5 N CA . v i s c o s u s 3 . 2 x ( 2 + 2 ) x 2 2 5 . 6 3 . 2 x ( 2 + 2 ) x 3 3 8 . 43 . 2 x ( 1 + 1 ) x 3 1 9 . 2 3 . 2 x ( 1 + 1 ) x 4 2 5 . 61 . 6 x ( 2 + 2 ) x 4 2 5 . 61 . 6 x ( 1 + 1)x >5 N CA . n a e s l u n d i i 3 . 2 x ( 2 + 2 ) x 2 2 5 . 6 3 . 2 x ( 2 + 2 ) x 2 2 5 . 63.2x(1+1)x 3 1 9 . 2 3.2x( 1+1)x3 1 9 . 21 . 6 x ( 2 + 2 ) x 4 2 5 . 61 . 6x(1+ 1)x >5 N Ca P l a q u e s w e r e r u n i n d u p l i c a t e . R e s u l t s r e p r e s e n t t h e u n i f o r m b e h a v i o r o f t h e d u p l i c a t e s e t .b N C , C o u l d n o t b e c o m p u t e d .

3 8 2 S L E E AND O'CONNOR A N T I M I C R O B . A G E N T S C H E M O T H E R .

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8/9/2019 Octenidine Dihydrochloride

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O C T E N I D I N E , A NEW ANTIPLAQUE A G E N T 3 8 3d e r s o f m a g n i t u d e m o r e s u s c e p t i b l e t o a g e n t st h a n a r e i n t a c t p l a q u e s ( 2 2 , 2 7 , 2 8 ) , e f f i c a c y wase v a l u a t e d a g a i n s t i n t a c t b a c t e r i a l p l a q u e s i n t h i ss t u d y . S u c h a m o d e l i s m o r e r e p r e s e n t a t i v e o ft h e c o n d i t i o n s a n d c o n s t r a i n t s a n a g e n t c a n b ee x p e c t e d t o e n c o u n t e r i n v i v o ( 2 2 , 2 8 , 3 0 ) .O c t e n i d i n e w a s f o u n d t o p o s s e s s b a c t e r i c i d a la c t i v i t i e s s i m i l a r t o t h o s e o f t h e w e l l - c h a r a c t e r -i z e d b i s b i g u a n i d e c h l o r h e x i d i n e . T h i s may b er e a d i l y s e e n b y c o m p a r i n g t h e P B I s f o r t h e t w oa g e n t s a g a i n s t t h e v a r i o u s t e s t m i c r o o r g a n i s m s .T h e P B I c o m p u t a t i o n a l l o w s f o r a r e a d y e v a l u a -t i o n o f t h e sum o f t r e a t m e n t c o n d i t i o n s ( c o n c e n -t r a t i o n , d u r a t i o n , a n d f r e q u e n c y ) r e q u i r e d t oa c h i e v e a b a c t e r i c i d a l e f f e c t o n i n t a c t i n v i t r op l a q u e s . T h e d e r i v a t i o n a n d v a l i d i t y o f t h i si n d e x h a s b e e n p r e v i o u s l y d e t a i l e d ( 2 9 ) . B r i e f l y ,i t s h o u l d b e n o t e d t h a t t h e i n d e x p e r m i t s c o m -p a r i s o n o f e f f i c a c y b e c a u s e d e n t a l p l a q u e g r o w ss l o w l y a n d , t h e r e f o r e , p l a q u e a s s u c h r e p r e s e n t sv i r t u a l l y a s t a b l e - s i z e d m a s s o f c e l l s a v a i l a b l e f o rk i l l i n g . T h e e f f e c t s o f a n t i s e p t i c t r e a t m e n t ,t h e r e f o r e , a p p e a r t o b e c u m u l a t i v e . T h u s , t h eP B I i s e s s e n t i a l l y a n i n d e x o f a g e n t p o t e n c ya g a i n s t a s p e c i f i c p l a q u e m a s s a n d i s i n d e p e n -d e n t o f c o n c e n t r a t i o n , d u r a t i o n , o r f r e q u e n c y o ft r e a t m e n t . T h e CC r e l a t e s t h e r e l a t i v e p o t e n c yo f a n a g e n t t o t h a t o f c h l o r h e x i d i n e , w h i c h s t i l lr e p r e s e n t s t h e m o s t e x t e n s i v e l y s t u d i e d a n t i -p l a q u e a g e n t ( 5 ) .T h e P B I a n d CC c o m p u t a t i o n s p r e d i c t t h a to c t e n i d i n e s h o u l d c o m p a r e f a v o r a b l y w i t h c h l o r -h e x i d i n e ( w h e n b o t h a r e u s e d i n a f i n a l c o n c e n -t r a t i o n o f 3 . 2 mM ) i n c o n t r o l l i n g p l a q u e d e v e l o p -m e n t b y S . m u t a n s a n d A . v i s c o s u s , t h e m o s tc a r i o g e n i c a n d p e r i o d o n t o p a t h i c e l e m e n t s o f t h ed e n t a l p l a q u e m i c r o f l o r a e x a m i n e d h e r e . I n d e e d ,r e c e n t s t u d i e s i n a r a t a n d a m o n k e y d e n t a lp l a q u e m o d e l h a v e i n d i c a t e d t h a t t h i s may c e r -t a i n l y b e s o ; o c t e n i d i n e h a s d e m o n s t r a t e d e f f i c a -c y e q u a l t o o r g r e a t e r t h a n t h a t o f c h l o r h e x i d i n ei n c o n t r o l l i n g t h e a s c e n d e n c y o f t h e s e t w op a t h o g e n i c p l a q u e - f o r m e r s i n t h e i r r e s p e c t i v eo r a l e c o l o g i e s ( 6 ; S h e r n e t a l . , J . D e n t . R e s . v o l .5 9 , s p e c i a l i s s u e A , a b s t r . n o . 1 8 6 , 1 9 8 0 ; C .E m i l s o n , W. B o w e n , S . R o b r i s h , a n d C . K e m p ,J . D e n t . R e s . v o l . 5 9 , s p e c i a l i s s u e A , a b s t r . n o .4 8 9 , 1 9 8 0 ) .T h e o r a l c a v i t y r e p r e s e n t s a d y n a m i c e c o s y s -t e m a n d , i t may b e r e a s o n e d , i t w o u l d n o t b et o t a l l y a d v a n t a g e o u s t o e l i m i n a t e a l l e l e m e n t s o ft h e o r a l m i c r o f l o r a i n a n e f f o r t t o c o n t r o l d e n t a lp l a q u e - a s s o c i a t e d i n f e c t i o n s . R a t h e r , i t may b em o r e i d e a l t o r e m o v e o n l y t h e m o s t c a r i o g e n i ca n d p e r i o d o n t o p a t h i c e l e m e n t s o f t h e d e n t a lp l a q u e m i c r o f l o r a w h i l e p e r m i t t i n g t h e m o r ei n n o c u o u s e l e m e n t s t o r e m a i n . T h e P B I c o m p u -t a t i o n s f r o m t h i s i n v i t r o s t u d y s u g g e s t t h a tp r u d e n t s e l e c t i o n o f t h e o c t e n i d i n e c o n c e n t r a -t i o n w o u l d p e r m i t t h e i n h i b i t i o n o f S . m u t a n s

a n d A . v i s c o s u s w h i l e a l l o w i n g f o r t h e s u r v i v a lo f t h e more i n n o c u o u s S . s a n g u i s . T h u s , t h eb i s p y r i d i n e o c t e n i d i n e a p p e a r s t o h a v e u t i l i t y i nc o n t r o l l i n g d e n t a l p l a q u e - r e l a t e d i n f e c t i o n s . I na d d i t i o n , s e l e c t i o n o f t h e c o r r e c t d o s a g e maya l l o w m a n i p u l a t i o n o f t h e p l a q u e e c o l o g y t op e r m i t s u r v i v a l o f t h e r e l a t i v e l y n o n p a t h o g e n i co r g a n i s m s a n d t h e r e b y p r o v i d e a m e c h a n i s m f o rs u s t a i n e d i n h i b i t i o n o f r e c o l o n i z a t i o n a n dg r o w t h o f t h e m o r e p a t h o g e n i c m e m b e r s o f t h ed e n t a l p l a q u e m i c r o f l o r a . F u r t h e r m o r e , t h es p e c t r u m o f a n t i m i c r o b i a l a c t i v i t y d i s p l a y e d b yt h i s a g e n t s u g g e s t s t h a t , a t t h e i n d i c a t e d d o s el e v e l s , o r g a n i s m s s u c h a s y e a s t s a n d m o l d sw o u l d n o t b e g i v e n a s e l e c t i v e a d v a n t a g e i n t h eo r a l c a v i t y , a p r o b l e m o f o b v i o u s c o n c e r n f o ra g e n t s u s e d f r e q u e n t l y . C l i n i c a l e v a l u a t i o n s o ft h i s a g e n t f o r i n v i v o e f f i c a c y i n c o n t r o l l i n gp l a q u e - a s s o c i a t e d d i s e a s e s i n h u m a n s a r e c u r -r e n t l y u n d e r w a y .

LITERATURE CITED1 . A i n a m o , J . B a c t e r i a l c o n t r o l - s t a t e o f t h e a r t . 1 9 8 0 . J .D e n t . R e s . 5 9 : 2 1 3 7 - 2 1 4 3 .2 . B o w d e n , G . H . , a n d J . C . H a r d i e . 1 9 7 3 . C o m m e n s a l a n dp a t h o g e n i c A c t i n o m y c e s s p e c i e s i n m a n , p . 2 7 7 - 2 9 9 . I n G .S y k e s a n d F . A . S k i n n er ( e d . ) , A c t i n o m y c e t e s : c h a r a c t e r -i s t i c s a n d p r a c t i c a l i m p o r t a n c e . A c a d e m i c P r e s s , I n c . ,

N ew Y o r k .3 . C a r l s s o n , J . 1 9 6 7 . P r e s e n ce o f v a r i o u s t y p e s o f n o n -h a e m o l y t i c s t r e p t o c o c c i i n d e n t a l p l a q u e a n d i n o t h e r s i t e so f t h e o r a l c a v i t y i n m a n . O d o n t o l . R e v y 1 8 : 5 5 - 7 4 .4 . D e S t o p p e l a e r , J . D . , J . v a n H o u t e , a n d 0 . B a c k e r - D i r k s .1 9 6 9 . T h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e e x t r a c e l l u l a r p o l y s a c -c h a r i d e - p r o d u c i n g s t r e p t o c o c c i a n d s m o o t h - s u r f a c e c a r i e si n 1 3 - y e a r - o l d c h i l d r e n . C a r i e s R e s . 3 : 1 9 0 - 2 0 0 .5 . E m i l s o n , C . G . 1 9 7 7 . O u t l o o k f o r h i b i t a n e i n d e n t a l c a r i e s .J . C l i n . P e r i o d o n t o l . 4 : 1 3 6 - 1 4 3 .6 . E m i l s o n , C . , W. B o w e n , S . R o b r i s h , a n d C . K e m p . 1 9 8 1 .E f f e c t o f t h e a n t i b a c t e r i a l a g e n t s o c t e n i d i n e a n d c h l o r h e x i -d i n e o n t h e p l a q u e f l o r a o f p r i m a t e s . S c a n d . J . D e n t . R es .8 9 : 3 8 4 - 3 9 2 .7 . F i t z g e r a l d , R . J . , H . V . J o r d a n , a n d H . R . S t a n l e y . 1 9 6 0 .E x p e r i m e n t a l c a r i e s a n d g i n g i v a l p a t h o l o g i c c h a n g e s i nt h e g n o t o b i o t i c r a t . J . D e n t . R es . 3 9 : 9 2 3 - 9 3 5 .8 . F i t z g e r a l d , R . J . , a n d P . H . K e y e s . 1 9 6 0 . D e m o n s t r a t i o n o ft h e e t i o l o g i c r o l e o f s t r e p t o c o c c i i n e x p e r i m e n t a l c a r i e s i nt h e h a m s t e r . J . Am. D e n t . A s s o c . 6 1 : 9 - 1 9 .9 . G a r a n t , P . R . 1 9 7 6 . A n e l e c t r o n m i c r o s c o p i c s t ud y o fp e r i o d o n t a l t i s s u e s o f g e r m - f r e e r a t s a n d r a t s m o n o i n f e c t -e d w i t h A c t i n o m y c e s n a e s l u n d i i . J . P e r i o d o n t a l R e s .1 5 ( S u p p l . ) : 9 - 7 9 .1 0 . G i b b o n s , R . J . 1 9 7 2 . E c o l o g y a n d c a r i o g e n i c p o t e n t i a l o fo r a l s t r e p t o c o c c i , p . 3 7 1 - 3 8 5 . I n L . W. W a n n a m a k e r a n dJ . M a t s e n ( e d . ) , S t r e p t o c o c c i a n d s t r e p t o c o c c a l d i s e a s e s .A c a d e m i c P r e s s , I n c . , N ew Y o r k .1 1 . G i b b o n s , R . J . 1 9 7 3 . E c o l o g y o f S t r e p t o c o c c u s m u t a n s , p .1 5- 1 9 . I n R . J . F i t z g e r a l d ( e d . ) , S t r e p t o c o c c u s m u t a n sa n d d e n t a l c a r i e s . U . S . D e p a r t m e n t o f H e a l t h , E d u c a t i o n ,a n d W e l f a r e P u b l i c a t i o n n o . ( N I H ) 7 4 - 2 8 6 . G o v e r n m e n tP r i n t i n g O f f i c e , W a s h i n g t o n , D . C .1 2 . G l i c k m a n , I . 1 9 7 2 . C l i n i c a l P e r i o d o n t o l o g y , p . 1 0 1 7 . T h eW. B . S a u n d e r s C o . , P h i l a d e l p h i a .1 3 . G u g g e n h e i m , B . 1 9 6 8 . S t r e p t o c o c c i o f d e n t a l p l a q u e s .C a r i e s R e s . 2 : 1 4 7 - 1 6 3 .1 4 . G u g g e n h e i m , B . , K . G . K o n i g , a n d H . R . M i h l e m a n n .1 9 6 5 . M o d i f i c a t i o n o f t h e o r a l b a c t e r i a l f l o r a a n d t h e i r

VOL. 2 3 , 1 9 8 3

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A N T I M I C R O B . AGENTS CHEMOTHER.i n f l u e n c e o n d e n t a l c a r i e s i n t h e r a t . I . T h e e f f e c t s o fi n o c u l a t i n g f o u r l a b e l l e d s t r a i n s o f s t r e p t o c o c c i . H e l v .O d o n t o l . A c t a 9 : 1 2 1 - 1 2 9 .1 5 . H a g e a g e , G . J . , J r . , l . J o h a n s s e n , a n d J . M. T a n z e r . 1 9 7 0 .I n v i t r o p l a q u e f o r m a t i o n b y s e v e r a l o r a l d i p h t h e r o i d si m p l i c a t e d i n p e r i o d o n t a l d i s e a s e . I n f e c t . I m m u n . 2 : 6 8 3 -6 8 5 .1 6 . H o w e l l , A . , J r . , H . V . J o r d a n , L . K . G e o r g , a n d L . P i n e .1 9 6 5 . O d o n t o m y c e s v i s c o s u s , g e n . n o v . s p e c . n o v . , af i l a m e n t o u s m i c r o o r g a n i s m i s o l a t e d f r o m p e r i o d o n t a lp l a q u e i n h a m s t e r s . S a b o u r a u d i a 4 : 6 5 - 6 8 .1 7 . J o r d a n , H . V . , R . J . F I t z g e r a d , a n d A . E . B o w l e r . 1 9 6 0 .I n h i b i t i o n o f e x p e r i m e n t a l c a r i e s b y s o d i u m m e t a b i s u l f i t ea n d i t s e f f e c t u p o n t h e g r o w t h a n d m e t a b o l i s m o f s e l e c t e db a c t e r i a . J . D e n t . R e s . 3 9 : 1 1 6 - 1 2 3 .1 8 . J o r d a n , H . V . , a n d P . H . K e y e s . 1 9 6 4 . A e r o b i c , g r a m -p o s i t i v e f i l a m e n t o u s b a c t e r i a a s e t i o l o g i c a g e n t s o f e x p e r i -m e n t a l p e r i o d o n t a l d i s e a s e i n h a m s t e r s . A r c h . O r a l B i o l .9 : 4 0 1 - 4 1 4 .1 9 . J o r d a n , H . V . , P . H . K e y e s , a n d S . B e l l a c k . 1 9 7 2 . P e r i -o d o n t a l l e s i o n s i n h a m s t e r s a n d g n o t o b i o t i c r a t s i n f e c t e dw i t h a c t i n o m y c e s o f h u m a n o r i g i n . J . P e r i d o n t a l R e s .7 : 2 1 - 2 8 .2 0 . K e y e s , P . H . , a n d H . V . J o r d a n . 1 9 6 4 . P e r i o d o n t a l l e s i o n si n t h e S y r i a n h a m s t e r . I I I . F i n d i n g s r e l a t e d t o a n i n f e c -t i o u s a n d t r a n s m i s s i b l e c o m p o n e n t . A r c h . O r a l B i o l .9 : 3 7 7 - 4 0 0 .2 1 . K r a s e , B . 1 9 6 6 . Human s t r e p t o c o c c i a n d e x p e r i m e n t a lc a r i e s i n t h e h a m s t e r . A r c h . O r a l B i o l . 1 1 : 4 2 9 - 4 3 6 .2 2 . P a r s o n , J . C . 1 9 7 4 . C h e m o t h e r a p y o f d e n t a l p l a q u e - ar e v i e w . J . P e r i d o n t o l . 4 5 : 1 7 7 - 1 8 1 .2 3 . S h k l a i r , I . L . 1 9 7 3 . S t r e p t o c o c c u s m u t a n s a n d t h e e p i d e -m i o l o g y o f d e n t a l c a r i e s , p . 7 - 1 3 . I n R . J . F i t z g e r a l d ( e d . ) ,S t r e p t o c o c c u s m u t a n s a n d d e n t a l c a r i e s . U . S . D e p a r t -m e n t o f H e a l t h , E d u c a t i o n , a n d W e l f a r e P u b l i c a t i o n n o .

( N I H ) 7 4 - 2 8 6 . G o v e r n m e n t P r i n t i n g O f f i c e , W a s h i n g t o n ,D . C .2 4 . S o c r a n k y , S . S . , C . H u b e r s a k , a n d D . P r o p " s . 1 9 7 0 .I n d u c t i o n o f p e r i o d o n t a l d e s t r u c t i o n i n g n o t o b i o t i c r a t s b ya h u m a n o r a l s t r a i n o f A c t i n o m y c e s n a e s l u n d i i . A r c h . O r a lB i o l . 1 5 : 9 9 3 - 9 9 5 .2 5 . S u o m i , J . , J . G r e e n e , J . V e r m i l H o n , J . D o y l e , J . J . C h a n g ,a n d E . L e a t h e r w o o d . 1 9 7 1 . T h e e f f e c t o f c o n t r o l l e d o r a lh y g i e n e p r o c e d u r e s o n t h e p r o g r e s s i o n o f p e r i o d o n t a ld i s e a s e s i n a d u l t s : r e s u l t s a f t e r t h i r d a n d f i n a l y e a r . J .P e r i o d o n t o l . 4 2 : 1 5 2 - 1 6 0 .2 6 . T a z e r , J . M . , M. L . F r e e a n , R . J . EIld, a n dR . H . L a r s o n . 1 9 7 4 . D i m i n i s h e d v i r u l e n c e o f g l u c a n s y n -t h e s i s - d e f e c t i v e m u t a n t s o f S t r e p t o c o c c u s m u t a n s . I n f e c t .I m m u n . 1 0 . 1 9 7 - 2 0 3 .2 7 . T a n z e r , J . M . , a n d M . C . J o h n s t o n . 1 9 7 6 . G r a d i e n t s f o rg r o w t h w i t h i n t a c t S t r e p t o c o c c u s m u t a n s p l a q u e i n v i t r od e m o n s t r a t e d b y r a d i o a u d i o g r a p h y . A r c h . O r a l B i o l .2 1 : 3 5 5 - 3 5 9 .2 8 . T a n z e r , J . M . , Y . R e i d , a n d W. R e i d . 1 9 7 2 . M e t h o d f o rp r e c l i n i c a l e v a l u a t i o n o f a n t i p l a q u e a g e n t s . A n t i m i c r o b .A g e n t s C h e m o t h e r . 1 : 3 7 6 - 3 8 0 .2 9 . T a n z e r , J . M . , A . M . S l e , a n d B . A . K a m a y . 1 9 7 7 . S t r u c -t u r a l r e q u i r e m e n t s f o r g u a n i d e , b i g u a n i d e , a n d b i s b i g u a n -i d e a g e n t s f o r a n t i p l a q u e a c t i v i t y . A n t i m i c r o b . A g e n t sC h e m o t h e r . 1 2 : 7 2 1 - 7 2 9 .3 0 . T a n z e r , J . M . , A . M. S l e e , B . K a m a y , a n d E . R . S c h e e r .1 9 7 7 . I n v i t r o e v a l u a t i o n o f t h r e e i o d i n e - c o n t a i n i n g c o m -p o u n d s a s a n t i p l a q u e a g e n t s . A n t i m i c r o b . A g e n t s C h e m o -t h e r . 1 2 : 1 0 7 - 1 1 3 .3 1 . T a n z e r , J . M . , W. I . W o o d , a n d M. I . K r r c h e v s k y . 1 9 6 9 .L i n e a r g r o w t h k i n e t i c s o f p l a q u e - f o r m i n g s t r e p t o c o c c i i nt h e p r e s e n c e o f s u c r o s e . J . G e n . M i c r o b i o l . 5 8 : 1 2 5 - 1 3 3 .3 2 . W r i g h t , G . , D . B a n t i n g , a n d W. F e a s b y . 1 9 7 6 . D o r c h e s t e rd e n t a l f l o s s i n g s t u d y . C a r i e s R e s . 1 0 : 3 7 9 - 3 8 5 .

3 8 4 S L E E AND O'CONNOR

byonMarch3,2010

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