КОМПЬЮТЕРНОЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ СПЕКТРОВ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Д.А. Филимонов

Институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН, Москва

Единичная оценка

Ab initio принципы Обучение на примерах

Универсальный закон

природыФундаментальная

теорияMachine Learning

Molecular Modelling Сходство

Методы биоинформатики

Пример лекарственной субстанцииhttp://www.drugs.com/plavix.html

Brand Names : PlavixGeneric Name: Clopidogrel

Plavix (clopidogrel) keeps the platelets in your blood from coagulating (clotting) to prevent unwanted blood clots that can occur with certain heart or blood vessel conditions.

http://en.wikipedia.org/wiki/Clopidogrel

Clopidogrel is an oral, thienopyridine class antiplatelet agent used to inhibit blood clots in coronary artery disease, peripheral vascular disease, and cerebrovascular disease. It is marketed by Bristol-Myers Squibb and Sanofi-Aventis under the trade name Plavix. The drug works by irreversibly inhibiting a receptor called P2Y12, an adenosine diphosphate ADP chemoreceptor. Adverse effects include hemorrhage, severe neutropenia, and thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP).

Клопидогрел (Clopidogrelum) — лекарственный препарат, снижающий склонность тромбоцитов к агрегации.

0

50000

100000

150000

200000

250000

300000

1995 1998 2001 2003 2005 2007 2009 2010

Чи

сло

соед

ин

енй

в в

ыбо

рке

Обучающая выборка PASS

0

1000

2000

3000

4000

5000

1995 1998 2001 2003 2005 2007 2009 2010

Чи

сло

про

гноз

иру

емы

х ак

тивн

осте

й

Спектр биологической активности:

Весь комплекс

üфармакологических эффектовüбиохимических механизмов действияüэффектов специфической токсичности и побочного действияüэффектов взаимодействия с системой метаболизмаüэффектов влияния на генную экспрессиюüэффектов влияния на белки-транспортеры

которые вещество способно вызывать при некоторых условиях взаимодействия с биологическими объектами,

без учета особенностей конкретных экспериментов.

Активности представлены качественно.

Принцип «презумпции невиновности»:вещество не обладает теми видами биологической активности,

которые не указаны в его спектре.

Представление структуры молекулы

Взаиморасположение в пространстве атомов свободной молекулы в основном состоянии в вакууме –

необходимая и достаточная характеристика ее структуры.

Поэтому структурная формула однозначно определяет свойства молекулы.

Представление структуры молекулы

Дескрипторы многоуровневых атомных окрестностей (MNA)основаны на идее описания отдельных атомов молекулы

с учетом их окружения.

MNA/0: -С

Дескрипторы многоуровневых атомных окрестностей – MNA

Филимонов Д.А., Поройков В.В. (2006) РХЖ, L, (2), 66-75.

Filimonov D.A., Poroikov V.V. (2008) In: Chemoinformatics Approaches to Virtual Screening. Eds. Alexandre Varnek and Alexander Tropsha. Cambridge (UK): RSC Publishing, 182-216.

Cl

CN

O O

S

MNA/1: -С(CN-H-C)

Дескрипторы многоуровневых атомных окрестностей – MNA

Филимонов Д.А., Поройков В.В. (2006) РХЖ, L, (2), 66-75.

Filimonov D.A., Poroikov V.V. (2008) In: Chemoinformatics Approaches to Virtual Screening. Eds. Alexandre Varnek and Alexander Tropsha. Cambridge (UK): RSC Publishing, 182-216.

Cl

CNC

OC

O

S

MNA/2: -С(C(CC-С)N(CC-С)-H(-С)-C(-С-O-O))

Дескрипторы многоуровневых атомных окрестностей – MNA

Филимонов Д.А., Поройков В.В. (2006) РХЖ, L, (2), 66-75.

Filimonov D.A., Poroikov V.V. (2008) In: Chemoinformatics Approaches to Virtual Screening. Eds. Alexandre Varnek and Alexander Tropsha. Cambridge (UK): RSC Publishing, 182-216.

Cl

CNC

C

CC

C

OC

O

S

MNA/3: -С(C(C(СС-H)C(CC-Cl)-С(CN-H-C))N(C(CN-H-H)C(CN-H-H)-С(CN-H-C))-H(-С(CN-H-C))-C(-С(CN-H-C)-O(-C)-O(-C-C)))

Дескрипторы многоуровневых атомных окрестностей – MNA

Филимонов Д.А., Поройков В.В. (2006) РХЖ, L, (2), 66-75.

Filimonov D.A., Poroikov V.V. (2008) In: Chemoinformatics Approaches to Virtual Screening. Eds. Alexandre Varnek and Alexander Tropsha. Cambridge (UK): RSC Publishing, 182-216.

Cl

CNC

C

C

CC

CC

C

OC

OCH3

C

S

Дескрипторы многоуровневых атомных окрестностей – MNA

Филимонов Д.А., Поройков В.В. (2006) РХЖ, L, (2), 66-75.

Filimonov D.A., Poroikov V.V. (2008) In: Chemoinformatics Approaches to Virtual Screening. Eds. Alexandre Varnek and Alexander Tropsha. Cambridge (UK): RSC Publishing, 182-216.

Cl

CN

O O

S

HCCHHHOCHHCCCHHCNCHCCCHCCNCHCSCCCCCCCSCCCClCCOONCCCOCOCCSCCClC

C(C(CCC)C(CC-H-H)S(CC))C(C(CCC)C(CS-H)-H(C))C(C(CCC)N(CC-C)-H(C)-H(C))C(C(CCS)C(CC-H)C(CN-H-H))C(C(CCS)C(CN-H-H)-H(C)-H(C))C(C(CC-H-H)N(CC-C)-H(C)-H(C))C(C(CC-H)C(CC-H)-H(C))C(C(CC-H)C(CC-C)-H(C))C(C(CC-H)C(CC-C)-Cl(C))C(C(CC-H)C(CC-Cl)-H(C))C(C(CC-H)C(CC-Cl)-C(CN-H-C))C(C(CC-H)S(CC)-H(C))N(C(CN-H-H)C(CN-H-H)-C(CN-H-C))S(C(CCS)C(CS-H))-H(C(CC-H))-H(C(CC-H-H))-H(C(CN-H-H))-H(C(CS-H))-H(-C(CN-H-C))-H(-C(-H-H-H-O))-C(C(CC-C)N(CC-C)-H(-C)-C(-C-O-O))-C(-H(-C)-H(-C)-H(-C)-O(-C-C))-C(-C(CN-H-C)-O(-C)-O(-C-C))-O(-C(-H-H-H-O)-C(-C-O-O))-O(-C(-C-O-O))-Cl(C(CC-Cl))

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

9000

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Кол

иче

ство

стр

укту

р

Количество MNA дескрипторов

Дескрипторы многоуровневых атомных окрестностей – MNA

Пример органического соединения в PASS

Спектр активности

Acute neurologic disorders treatmentAntianginalAntiarthriticAnticoagulantAntipsoriaticAntithromboticAtherosclerosis treatmentCYP2C19 inhibitorCYP2C9 inhibitorCYP3A4 substrateHyperthermicNeuroprotectorPlatelet aggregation inhibitorPurinergic P2T antagonistPurinergic P2Y12 antagonist

Cl

N

O O

S

HCCHHHOCHHCCCHHCNCHCCCHCCNCHCSCCCCCCCSCCCClCCOONCCCOCOCCSCCClC

C(C(CCC)C(CC-H-H)S(CC))C(C(CCC)C(CS-H)-H(C))C(C(CCC)N(CC-C)-H(C)-H(C))C(C(CCS)C(CC-H)C(CN-H-H))C(C(CCS)C(CN-H-H)-H(C)-H(C))C(C(CC-H-H)N(CC-C)-H(C)-H(C))C(C(CC-H)C(CC-H)-H(C))C(C(CC-H)C(CC-C)-H(C))C(C(CC-H)C(CC-C)-Cl(C))C(C(CC-H)C(CC-Cl)-H(C))C(C(CC-H)C(CC-Cl)-C(CN-H-C))C(C(CC-H)S(CC)-H(C))N(C(CN-H-H)C(CN-H-H)-C(CN-H-C))S(C(CCS)C(CS-H))-H(C(CC-H))-H(C(CC-H-H))-H(C(CN-H-H))-H(C(CS-H))-H(-C(CN-H-C))-H(-C(-H-H-H-O))-C(C(CC-C)N(CC-C)-H(-C)-C(-C-O-O))-C(-H(-C)-H(-C)-H(-C)-O(-C-C))-C(-C(CN-H-C)-O(-C)-O(-C-C))-O(-C(-H-H-H-O)-C(-C-O-O))-O(-C(-C-O-O))-Cl(C(CC-Cl))

Структурные дескрипторы

Термины биологической активности в PASS

501 фармакологический эффект3295 биохимических механизмов действия

57 эффектов специфической токсичности и побочного действия

199 терминов метаболизма29 эффектов влияния на генную экспрессию49 эффектов влияния на белки-транспортеры

По структуре молекулыв виде множества из m дескрипторов {D1, …, Dm} для каждой активности Ak

подсчитываются значения Bk:

Bk = (Sk – S0k)/(1 – Sk*S0k)

Sk = Sin[åi ArcSin(2P(Ak|Di) – 1)/m]

S0k = 2P(Ak) – 1

P(Ak) - априорная вероятностьнайти вещество с активностью Ak

P(Ak|Di) - условная вероятность активности Ak

у молекулы, имеющей дескриптор Di

Алгоритм прогноза спектра биологической активности органических соединений PASS

Алгоритм прогноза спектра биологической активности органических соединений PASS

Частотные оценки вероятностей P(Ak) и P(Ak|Di):

P(Ak) = Nk /N, P(Ak|Di) = Nik /Ni

N - общее количество веществ в выборке;Ni - количество веществ, содержащих дескриптор Di

в описании структуры;Nk - количество веществ, содержащих активность Ak

в спектре активности;Nik- количество веществ, содержащих и дескриптор Di

в описании структуры, и активность Ak в спектре активности.

Филимонов Д.А., Поройков В.В. (2006) РХЖ, L, (2), 66-75.

Результат прогноза PASS

Спектр активности

Acute neurologic disorders treatmentAntianginalAntiarthriticAnticoagulantAntipsoriaticAntithromboticAtherosclerosis treatmentCYP2C19 inhibitorCYP2C9 inhibitorCYP3A4 substrateHyperthermicNeuroprotectorPlatelet aggregation inhibitorPurinergic P2T antagonistPurinergic P2Y12 antagonist

Observed value

Cal

cula

ted

valu

e

Задача классификации

Неактивные Активные

Порог

TP

TN

FP

FN

Критерий точности классификации

Anthony Nicholls. What do we know and when do we know it? J. Comput. Aided. Mol. Des. 2008

Pa(B) и Pi(B) – функции B-статистики, вычисляемые по обучающей выборке с исключением по одному.

Фармакологический эффект «Противоопухолевое».

Задача классификации в PASS

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

-1 -0.9 -0.8 -0.7 -0.6 -0.5 -0.4 -0.3 -0.2 -0.1 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1

Pa

Pi

Критерий точности прогноза PASS

Фармакологический эффект «Противоопухолевое».Инвариантная точность прогноза 0.87.

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1

Вер

оятн

сть

расп

озн

аван

ия

Вероятность ошибки 2-го рода

Чувствителность

Специфичность

Точность

Pa(B) и Pi(B) – функции B-статистики, вычисляемые по обучающей выборке с исключением по одному.

Биохимический механизм действия «Carbonic anhydrase inhibitor».

Задача классификации в PASS

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

-1 -0.9 -0.8 -0.7 -0.6 -0.5 -0.4 -0.3 -0.2 -0.1 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1

Pa

Pi

Критерий точности прогноза PASS

Биохимический механизм действия «Carbonic anhydrase inhibitor».

Инвариантная точность прогноза 0.9986.

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1

Вер

оятн

сть

расп

озн

аван

ия

Вероятность ошибки 2-го рода

Чувствителность

Специфичность

Точность

Валидация точности прогноза PASS

Валидация точности прогноза PASS

60

65

70

75

80

85

90

95

100

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

124 активности отобранных из MDDR соединений

IAP

для

тест

овой

вы

борк

и, %

10080

604020

60

65

70

75

80

85

90

95

100

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

124 активности отобранных из MDDR соединений

IAP

для

тест

овой

вы

борк

и, %

10080

604020

Влияние неполноты данных об активностиВлияние неполноты данных о структурах

Результат прогноза PASS

Пример применения прогноза PASS

Пример применения прогноза PASS

Из 573 виртуальных соединений по прогнозу PASSбыло отобрано 9 потенциальных ингибиторов циклооксигеназы и липоксигеназы одновременно

В эксперименте:8 проявили противовоспалительную активностьпо 7 – ингибиторы одного из ферментов6 – ингибиторы обоих ферментов

Использование прогнозов PASS InetNavarrete-Vazquez G., Hidalgo-Figueroa S., Torres-Piedra M., et al. (2010). Synthesis, vasorelaxantactivity and antihypertensive effect of benzo[d]imidazole derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 18(11): 3985–3991.Mustafayeva K., Di Giorgio C., Elias R., et al. (2010). DNA-Damaging, mutagenic, and clastogenicactivities of gentiopicroside isolated from Cephalaria kotschyi roots. Journal of Natural Products, 73 (2): 99–103.Raja A.K., Vimalanathan A.B., Raj S.V., et al. (2010). Indispensable chemical genomic approaches in novelsystemic targeted drug discovery. Biology and Medicine, 2 (3): 26-37.Torres-Piedra M., Ortiz-Andrade R., Villalobos-Molina R., et al. (2010). A comparative study of flavonoidanalogues on streptozotocinenicotinamide induced diabetic rats: Quercetin as a potential antidiabetic agentacting via 11b–Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibition. European Journal of Medicinal Chemistry,45: 2606-2612.Benchabane Y., Di Giorgio C., Boyer G., et al. (2009). Photo-inducible cytotoxic and clastogenic activitiesof 3,6-di-substituted acridines obtained by acylation of proflavine. European Journal of Medicinal Chemistry,44: 2459–2467.Hernandez-Nunez E., Tlahuext H., Moo-Puc R., et al. (2009). Synthesis and in vitro trichomonicidal,giardicidal and amebicidal activity of N-acetamide(sulfonamide)-2-methyl-4-nitro-1H-imidazoles. EuropeanJournal of Medicinal Chemistry, 44 (7), 2975-2984.Babaev E.V. (2009). Combinatorial chemistry at the university: ten years experience of research, educationaland organizational projects. Russsian Chemical Journal, 53 (5), 140-152.Ghadimi S., Ebrahimi-Valmoozi A.A. (2009). Lipophilicity, electronic, steric and topological effects of somephosphoramidates on acethylcholinesterase inhibitory property. J. Iran. Chem. Soc., 6 (4): 838-848.Gregirchak N.M., Kosyanchuk Ya.S. (2009). Studies of biological activity of newly synthesized compounds.Proceedings of the National University of Food Technologies, No.28, 27-30.

Благодарности

ИБМХ РАМН, Москва, РоссияАлександр Дмитриев Дмитрий ДружиловскийАлексей Захаров Олег ГомазковАлексей Лагунин Ольга КобороваАлла Степанчикова Ольга ФильцАнастасия Рудик Сергей ИвановБорис Соболев Татьяна БрюшининаВладимир Поройков Татьяна Глориозова

ВИНИТИ РАН, РоссияВалентина Блинова

Lab. Med. Chem., NCI, NIH, Frederik, M.D., U.S.Marc Nicklaus Marcus Sitzmann Igor Filippov

Aristotelian University of Thessaloniki, GreeceAthina Geronikaki

Norwegian UniVersity of Science and Technology, TrondheimSergey Zotchev