Федеральное государственное бюджетное ... · 2017-12-06 · Распространение ВИЧ-инфекции является одной из

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего

образования «Северо-Западный государственный медицинский университет

имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

ФИЛИППОВА

Виктория Сергеевна

ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МИКОЗОВ

КОЖИ И ЕЕ ПРИДАТКОВ У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ БОЛЬНЫХ

14.01.10 - кожные и венерические болезни

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

Разнатовский Константин Игоревич

доктор медицинских наук, профессор

Санкт-Петербург – 2017

2

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ.................................................................................................................. 4

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ........................................................................... 12

1.1. Современные представления об этиопатогенезе дерматомикозов............. 12

1.2. Методы топической и системной терапии дерматомикозов....................... 22

1.3. Возможности высокоактивной антиретровирусной терапии ..................... 26

1.4. Этиопатогенетические особенности дерматомикозов у ВИЧ-

инфицированных больных.................................................................................... 32

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ................................. 41

2.1. Общая характеристика исследования............................................................ 41

2.2. Контингент обследованных больных............................................................ 42

2.3. Распределение ВИЧ-инфицированных больных на основании оценки

эффективности высокоактивной антиретровирусной терапии ......................... 43

2.4. Микологическое исследование...................................................................... 45

2.5. Методы статистического анализа полученных данных.............................. 47

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ........................ 49

3.1. Структура заболеваемости по нозологическим формам микозов кожи

и ее придатков у ВИЧ-инфицированных больных............................................. 49

3.2. Результаты обследования ВИЧ-инфицированных больных с

онихомикозами стоп на фоне приема высокоактивной антиретровирусной

терапии.................................................................................................................... 58

3

3.2.1. Сопутствующие заболевания у ВИЧ-инфицированных больных с


терапии................................................................................................................. 60

3.2.2. Этиологические особенности онихомикозов стоп у ВИЧ

инфицированных больных на фоне приема высокоактивной

антиретровирусной терапии............................................................................... 65

3.2.3. Клинические особенности онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных

больных, принимающих высокоактивную антиретровирусную терапию.... 70

3.2.4. Оценка эффективности терапии онихомикозов стоп у ВИЧ-

инфицированных больных, получающих высокоактивную

антиретровирусную терапию............................................................................. 76

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ…................................................................................... 81

ВЫВОДЫ…............................................................................................................... 87

ПРАКТИЧЕСКИЕРЕКОМЕНДАЦИИ.................................................................... 89

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ................................... 90

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ…........................................................... 91

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…................................................................................... 93

4

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Распространение ВИЧ-инфекции является одной из актуальных проблем

современного здравоохранения. Подобный интерес, прежде всего, обусловлен

особенностями ВИЧ, приводящими к невозможности как элиминировать вирус из

инфицированного им организма хозяина, так и предотвратить развитие синдрома

приобретенного иммунодефицита (СПИД), а также связан с высокой стоимостью

поддерживающей терапии [Бородкина О.И., 2008; Романюха А.А. с соавт., 2011;

Лебедев П.В. с соавт., 2015].

Согласно сведениям Федерального научно–методического центра по

профилактике и борьбе со СПИДом ФБУН Центрального НИИ эпидемиологии

Роспотребнадзора на 31 декабря 2015 года в РФ зарегистрировано 1 006 388 ВИЧ-

инфицированных больных при показателях заболеваемости 541,8 на 100 тыс.

населения. В Санкт-Петербурге насчитывается 51 452 ВИЧ-инфицированных

больных, при этом на учете состоит 33 тысячи человек.

В Российской Федерации ВИЧ-инфекция преимущественно встречается среди

молодого населения, так в 2014 году заражение ВИЧ в 46,8% случаев отмечалось

в возрастной группе 30-40 лет. Кроме того, наблюдаемая на протяжении

последних лет отчетливая тенденция к феминизации эпидемии привела к

увеличению числа детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей.

Умирают ВИЧ-инфицированные больные в основном за счет развития у них

оппортунистических инфекций [Palella F.J. et al., 2006; Buchacz K. et al., 2010]. По

данным различных авторов микозы на фоне ВИЧ-инфекции являются главным

источником заболеваемости и смертности [Spencer P.M. et al., 1989; Dupont B.,

5

1990; Durden F.M. et al., 1997]. В большинстве случаев грибковая инфекция у

ВИЧ-инфицированных больных проявляется в форме дерматомикозов [Dlova N. et

al., 2005; George I.O. et al., 2009]. На стадии СПИДа микозы кожи и ее придатков

отмечаются в 46-80% случаев [Goodman D.S. et al., 1987; Lowinger-Seoane M. et al.,

1992]. Своевременное выявление и лечение микозов кожи у ВИЧ-

инфицированных больных имеет огромное значение, так как отсутствие

элиминации возбудителя приводит не только к его распространению, но и к

формированию фунгальной сенсибилизации, развитию токсико-аллергических

реакций, усугублению состояния локального иммунитета, способствует

возникновению микст инфекционного поражения кожи за счет активации

условно-патогенной микрофлоры [Сидорова Л.Л. с соавт., 2009; Johnson R.A.,

2000].

Кроме того, дефекты кожи, вызванные дерматомикозами, служат входными

воротами для заражения высокопатогенными вирусами, грибами и бактериями

[Золоева Э.И. с соавт., 2004; Gupta A.K. et al., 2000]. По данным Uthayakumar S. и

соавторов наличие микозов кожи и ее придатков предрасполагает к увеличению

частоты и тяжести прогрессии ВИЧ-инфекции [Uthayakumar S. et al., 1997]. По

мнению MacGregor J.M. и коллег некоторые виды дерматомицетов продуцируют

гликопептиды, способные ингибировать бластогенез Т-лимфоцитов в пробирке,

тем самым обеспечивают модуляцию иммунного ответа хозяина [Barker S.A. et

al.,1962; Basarab O.M. et al.,1968; MacGregor J.M. et al., 1992].

Таким образом, микозы кожи и ее придатков являются важной составляющей в

структуре клинических проявлений ВИЧ-инфекции, усугубляя ее течение. В тоже

время, отсутствие четких представлений об этиопатогенезе, клинических

особенностях и тактики лечения микозов кожи и ее придатков у ВИЧ-

инфицированных больных, особенно в эпоху высокоактивной антиретровирусной

терапии, служит предпосылкой для проведения настоящего исследования.

6

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время наблюдается стремительный рост как числа ВИЧ-

инфицированных больных, так и случаев выявления микозов кожи и ее

придатков. Увеличению частоты грибковых инвазий прежде всего способствуют

иммунодефицитные состояния, обусловленные врожденными и приобретенными

нарушениями иммунитета, которые отмечаются на фоне развития ВИЧ-инфекции

[Торосян А.Ц. с соавт., 1997; Фаучи Э. с соавт., 2002]. На сегодняшний день

описаны различные нозологические формы как системных, так и поверхностных

микозов у ВИЧ-инфицированных больных [Torssander J. et al., 1998; Kaviarasan

P.K. et al., 2002; Foroughi M. et al., 2012], в единичных исследованиях установлен

спектр возбудителей и выявлены нетипичные клинические проявления микозов

[Cunliffe N. A. et al., 1995; Ampel N.M., 1996; Dupont B. et al., 2003]. В ряде

исследований оценена эффективность стандартных методов лечения микозов у

ВИЧ-инфицированных больных и описаны случаи их резистентности к терапии

[Федотов В.П., 2001; Durden F.M., 1997; Plova N., 2005].

Наличие резистентности как системных, так и поверхностных микозов у ВИЧ-

инфицированных больных к стандартным методам лечения привело к разработке

тактики лечения микозов [Федотов В.П., 2001; Pons V.,1997; Gupta A.K., 2000].

Несмотря на ранее проведенные исследования в области изучения микозов

кожи и ее придатков у ВИЧ-инфицированных больных, по-прежнему, не уточнена

единая концепция этиопатогенетических и клинических особенностей микозов,

окончательно не разработана тактика их лечения.

Цель исследования

Изучить этиопатогенетические и клинические особенности микозов кожи и ее

придатков у ВИЧ-инфицированных больных и разработать алгоритмы

диагностики и лечения.

7

Задачи исследования

1. Провести анализ заболеваемости микозами кожи и ее придатков у ВИЧ-

инфицированных больных с и без приема высокоактивной

антиретровирусной терапии.

2. Установить сопутствующие заболевания при онихомикозах стоп у ВИЧ-

инфицированных больных, находящихся на высокоактивной


3. Изучить этиологические особенности онихомикозов стоп у ВИЧ-


антиретровирусную терапию.

4. Определить клинические особенности онихомикозов стоп у ВИЧ-



5. Оценить эффективность лечения онихомикозов стоп у ВИЧ-


антиретровирусную терапию.

Научная новизна исследования

Заболеваемость различными нозологическими формами микозов кожи и ее

придатков у ВИЧ-инфицированных больных с наличием и отсутствием приема

высокоактивной антиретровирусной терапии составляет 19% и 73,8%,

соответственно.

Установлено, что сопутствующими заболеваниями при онихомикозах стоп у

ВИЧ-инфицированных больных на фоне приема высокоактивной

антиретровирусной терапии являются заболевания сердечно-сосудистой (32,7%),

эндокринной (26,5%), нервной (18,4%), мочеполовой (12,2%) систем и кожи

(4,1%), фокальные инфекции ЛОР-органов (6,1%).

8

Возбудителями онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных больных,

получающих высокоактивную антиретровирусную терапию, являются нитчатые

недерматомицеты (40,2%), дерматомицеты (34,3%), дрожжи (21,6%) и микст

инфекция (3,9%), которые вызывают следующие клинические формы: дистально-

латеральный подногтевой онихомикоз (43,1%), тотальный дистрофический

онихомикоз (37,3%), проксимальный подногтевой онихомикоз (11,8%), белый

поверхностный онихомикоз (7,8%).

Эффективность комбинированной терапии онихомикозов стоп с применением

топических и системных антимикотиков у ВИЧ-инфицированных больных на

фоне приема высокоактивной антиретровирусной терапии на 6 и 12 месяцы

наблюдения составляет 49% и 52,9 %, соответственно.

Теоретическая и практическая значимость работы

Показано, что микозы кожи и ее придатков являются распространенными

заболеваниями кожи у ВИЧ-инфицированных больных (45,5%), особенно в

условиях отсутствия приема высокоактивной антиретровирусной терапии

(78,5%), и в основном (62,6%) характеризовались комбинацией нескольких

нозологических форм, что свидетельствует о провоцирующем влиянии ВИЧ-

инфекции на возникновение микозов кожи и ее придатков.

Установлен широкий спектр возбудителей и разнообразие клинических форм

онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных больных, получающих

высокоактивную антиретровирусную терапию, что указывает на необходимость

изучения этиологических и клинических особенностей онихомикозов стоп при

выборе алгоритма их лечения.

Эффективность лечения онихомикозов стоп различными группами

антимикотиков, подобранных с учетом спектра их действия по отношению к

выделенному возбудителю, на 6 и 12 месяцы наблюдения составила 49% и 53%,

соответственно, что позволяет включить разработанные алгоритмы лечения в

9

схему терапии онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных больных,

получающих высокоактивную антиретровирусную терапию.

ВИЧ-инфицированные больные с вирусологическим и иммунологическим

успехами высокоактивной антиретровирусной терапии показали наилучшие

результаты комплексной антифунгальной терапии онихомикозов стоп (22/32), что

указывает на наличие зависимости эффективности лечения онихомикозов стоп от

правильного подбора схем антиретровирусной терапии.

Методология и методы исследования

В основе настоящего исследования лежит методология научного познания с

использованием системного подхода, основанного на методах доказательной

медицины. Применялись как общенаучные (наблюдение, сравнение, анализ,

обобщение, индукция и др.), так и частнонаучные (клинические, лабораторные,

инструментальные и статистические) методы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У ВИЧ-инфицированных больных отмечается высокая частота

распространения микозов кожи и ее придатков (45,5%), особенно в

условиях отсутствия приема высокоактивной антиретровирусной терапии

(78,5%), и в большинстве случаев (62,6%) микозы кожи и ее придатков

проявляются сочетаниями из нескольких нозологических форм.

2. Основными возбудителями онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных

больных на фоне приема высокоактивной антиретровирусной терапии

являются нитчатые недерматомицеты (40,2%), реже дерматомицеты (34,3%)

и дрожжи (21,6%).

3. Онихомикозы стоп у ВИЧ-инфицированных больных, получающих

высокоактивную антиретровирусную терапию, имеют распространенный

характер поражения и проявляются различными клиническими формами с

преобладанием дистально-латерального подногтевого онихомикоза при

10

успешном варианте приема высокоактивной антиретровирусной терапии и

тотального дистрофического онихомикоза при отсутствии эффекта от

высокоактивной антиретровирусной терапии.

4. Эффективность комплексной противогрибковой терапии онихомикозов

стоп у ВИЧ-инфицированных больных повышается с учетом спектра

действия антимикотика по отношению к выделенному возбудителю,

длительности лечения и правильно подобранных схем высокоактивной


Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность настоящего исследования достигается репрезентативной

выборкой обследованных больных, использованием современных адекватных

методов и критериев статистической обработки. В работе применялись

современные методы диагностики и обследования ВИЧ-инфицированных

больных, в том числе направленные на выявления микозов кожи и ее придатков и

оценку эффективности назначенной противогрибковой терапии.

Результаты настоящего исследования применяются в лечебной практике СПБ

ГБУЗ «Городской кожно-венерологический диспансер». Материалы

диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры

дерматовенерологии ФГБОУ ВО «Северо-Западного государственного

медицинского университета имени И.И. Мечникова» Минздрава Российской

Федерации.

Результаты научной работы представлены на IV Московском

Форуме «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики»

(Москва, 2014г.) и VII Международном форуме дерматовенерологов и

косметологов (Москва, 2014 г.).

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 2 статьи в

научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

11

Личное участие автора в получении результатов исследования

Автором сформированы и обоснованы цели, задачи и методы исследования,

осуществлен аналитический обзор литературных источников, составлен план

диссертационной работы. Автор изучал истории болезни, проводил клиническое

обследование больных, участвовал в заборе патологического материала для

микологического исследования, организовывал проведение лабораторно-

инструментальных методов исследования. Автором проведен сбор и обобщение

данных, осуществлена статистическая обработка полученных результатов,

сформулированы выводы и рекомендации, написаны главы диссертации и

автореферат.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 116 страницах машинописного текста и

состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования,

результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических

рекомендаций и списка литературы, который включает 66 отечественных и 139

зарубежных источников. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 4 рисунками.

12

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об этиопатогенезе дерматомикозов

Дерматомикозы представляют широко распространенную группу

инфекционных заболеваний кожи и ее придатков (волосы, ногти), реже слизистых

оболочек полости рта и половых органов, вызванных патогенными и условно-

патогенными грибами и различающихся между собой по этиологии,

эпидемиологии, глубине поражения и клинической картине. По данным

различных источников от дерматомикозов время от времени страдает от 30 до

70% людей во всем мире [Бодумян Н., 2006; Сербин А.Г. с соавт., 2009;

Садвакасов К.Ш., 2011; Касымов О.И. с соавт., 2012].

По спектру возбудителей и глубине поражения дерматомикозы

подразделяются на кератомикозы (отрубевидный лишай и др.); дерматомицеты

(микроспория, трихофития поверхностная, трихофития хроническая, трихофития

инфильтративно-нагноительная, фавус, микоз стоп, микоз гладкой кожи, микоз

паховых складок, онихомикоз); кандидоз (кандидоз поверхностный слизистых

оболочек, кожи, ногтевых валиков и ногтей, кандидоз хронический

генерализованный (гранулематозный), кандидоз висцеральный); глубокие микозы

(кокцидиоидоз, гистоплазмоз, бластомикоз, споротрихоз, хромомикоз,

кладоспоридиоз, пенициллез, аспергиллез).

Грибковые заболевания кожи преимущественно вызываются тремя группами

возбудителей: дерматомицетами, дрожжеподобными грибами и плесенью. Среди

дерматомицетов в основном встречаются грибы рода Trichophyton (T. rubrum, T.

mentagrophytes, T. schonleinii, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum),

Microsporum (M. canis, M. audouinii, M. ferrugineum) и Epidermophyton (E.

13

floccosum) [Родионов А.Н., 2000; Евсеенко М.С. с соавт., 2005]. Основными

условно-патогенными возбудителями заболеваний кожи и слизистых оболочек

являются грибы рода Candida, особенно C. albicans, реже другие виды (С.

tropicalis, C. pseudotropicalis, C. krusei, C. parapsilosis и др.), а также Pityrosporum и

Torulopsis. Среди плесневых грибов выделяют Exophialia werneckii являющимся

возбудителем черного лишая (T. nigra) и Pieraia horta - черной пьедры.

Дерматомицеты считаются основными грибковыми патогенами человека. В

процессе эволюции данные возбудители заменили основной резервуар своего

существования - почву на кератинсодержащие ткани человека и животных. В

зависимости от среды обитания дерматомицеты подразделяются на антропофилы,

паразитирующие в кератинсодержащих тканях человека (волосах, ногтях,

роговом слое эпидермиса), зоофилы – в тканях животных, зооантропофилы –

одновременно в тканях человека и животных, геофилы –в почве. Дерматомицеты

отличаются друг от друга способностью избирательно поражать различные

кератинсодержащие структуры кожи человека, так трихофитоны в равной степени

разрушают волосы, ногти, роговой слой эпидермиса, микроспорумы – склонны к

поражению кожи и волос, редко ногтей, эпидермофитоны – затрагивают только

гладкую кожу. Наиболее активными кератинолитиками являются Microsporum,

Trichophyton [Пупкова М.А., 2010; Kushwaha R.K. еt al., 2008]. По характеру

разрушения волосяного стержня дерматомицеты подразделяются на: эктотриксы -

конидии развиваются вне волосяного стержня, в результате чего повреждается

кутикула волоса (M. gypseum, M. canis, T. equinum, T. verrucosum), эндотриксы –

конидии располагаются внутри волосяного стержня, поэтому кутикула волоса

остается интактной (T. tonsurans и T. violaceum) и фавусы или парша – конидии

формируются в основании волосяного стержня, образуя вокруг него

блюдцевидную чешуйку – скутулу (Trichophyton schoenleinii). Дерматомицеты

различаются между собой по степени вирулентности, первое место среди них

занимает T. rubrum, второе место разделили M. canis, E. floccosum, T.

mentagrophytes и T. tonsurans.

14

C. albicans является характерным представителем микрофлоры кишечника

человека, куда данный возбудитель попадает сразу после родов или в первые дни

жизни ребенка [Cohen R. еt al., 1968; Arendorf T.M. еt al., 1980]. Вторжение в

слизистую ЖКТ и прохождение Candida через стенки кишечника приводит к

системному или диссеминированному кандидозу [Walsh T.J. еt al., 1986;

Repentigny L. еt al., 1992], что приурочено в основном к поздней стадии ВИЧ-

инфекции [Mandel I.D. еt al., 1992; Tumbarello M.E. еt al., 1999; Petrosillo N. еt al.,

2002]. Существуют различия в патогенности среди разнообразных видов Candida

spp., приводящих к возникновению заболевания. Процесс, при котором Candida

spp. колонизирует и проникает в слизистую ЖКТ, подразделяется на четыре

этапа: начало адгезии на эпителии; репликацию и колонизацию; формирование

гиф; поражение эпителия и проникновение в слизистую [Calderone R.A. еt al.,

1991; Hostetter M., 2003]. Патогенность Candida spp. связана с производством

ферментов, таких как фосфолипазы [Ibrahim A.S., 1995] и протеинкиназы [Hube

B., 1998]. Оптимальной температурой роста грибов рода Candida является 25-28

°C с возможностью существования в диапазоне от 5 до 40 °C. Комфортная среда

для Candida имеет PH 5,8-6,5 [Кубась В. Г., 2006].

К условно-патогенным грибам также относится диморфный липофильный

дрожжеподобный гриб, представленный тремя формами существования: овальной

Pityrosporum (ovale), округлой Pityrosporum (orbiculare) и мицелиальной

Malassezia furfur. Две первые формы являются сапрофитными, последняя –

патогенной, вызывающей отрубевидный лишай. Излюбленными локализациями

сапрофитных форм считаются волосистая часть головы, кожа верхних отделов

туловища и складок.

По мнению ученных, предпосылками к возникновению дерматомикозов

служат наличие факторов, направленных на подавление физиологической

защитной функции кожи и снижение сопротивляемости организма хозяина к

инфекции, формирование дерматомикозов зависит от рода гриба, степени его

воздействия [Воржева И.И. с cоавт., 2004; Macura A.B. et al., 2008; Никитина И.В.,

15

2009]. Барьер кожи и слизистых оболочек представляет сложную

многоуровневую систему с иммунологическими и неиммунологическими

механизмами защиты. Исследование на добровольцах показало, что

дерматомицеты способны вызывать инфекцию только при нахождении их на

поврежденной коже, чему способствует частая мацерация и избыточная

гидратация [Кубанова А.А. с соавт., 2001; Сергеев А.Ю. с соавт., 2004].

King R.D. и коллеги предположили, что возникновение восприимчивости к

дерматомицетам может являться результатом изменений в составе жирных кислот

кожного сала, в концентрации углекислого газа на поверхности кожи, во

влажности кожи, а также в содержание ингибиторов роста дерматомицетов,

присутствующих в сыворотки крови и потовой жидкости [King R.D. et al., 1975].

Известно, что колонизация дерматомицетов происходит в пределах мертвых

ороговевших тканей рогового слоя эпидермиса и сопровождается формированием

с различной степенью выраженности воспалительной реакции. По мнению

Wagner D. K. и соавторов конкуренция за железо с сывороточными белками,

такими как трансферрин, или активация комплемента может препятствовать

вторжению дерматомицетов в глубокие ткани даже на фоне иммуносупрессии

[Wagner D.K. et al., 1995]. Согласно мнению Weitzman I. и коллег гуморальные и

клеточно-опосредованные реакции, а также специфические и неспецифические

защитные механизмы хозяина играют ключевую роль в предотвращении

проникновения дерматомицетов в подлежащие жизнеспособные ткани и в

ликвидации инфекции [Weitzman I. et al., 1995]. Среди ключевых механизмов

защиты выделяют а2-макроглобулиновый ингибитор кератиназы, ненасыщенный

трансферрин, десквамацию эпидермиса, действие лимфоцитов, макрофагов,

нейтрофилов и тучных клеток [Yu R.J. et al., 1972; Berk S.H. et al., 1976; Calderon

R.A., 1989]. Описаны случаи распространения инфекции, обусловленной

дерматомицетами, за пределы рогового слоя эпидермиса с последующим

развитием системного заболевания отмечаются при глубоких дефектах одного из

факторов резистентности [Сергеев А.Ю. с соавт., 2004].

16

В настоящее время выделяют два основных класса дерматофитных антигенов:

гликопептиды и кератиназы [Dahl, M.V. et al., 1993; Weitzman I. et al., 1995].

Установлено, что белковая часть гликопептидов избирательно стимулирует

клеточно-опосредованный иммунитет, тогда как полисахаридная часть

преимущественно индуцирует гуморальный иммунный ответ. При внутрикожном

введении кератиназы животным Grappel S. F. и соавторы наблюдали развитие

реакции ГЗТ [Grappel S. et al., 1972]. Vermout S. [Vermout S. et al., 2008]

предположил о наличие прямой взаимосвязи между активностью кератиназ и

патогенностью дерматомицетов. Кератиназы, секретируемые дерматомицетами,

способны катализировать деградацию кератина, представленного в тканях

хозяина, на олигопептиды и аминокислоты, которые в дальнейшем могут

использоваться грибами в качестве источника питания, кроме того они запускают

и модулируют иммунный ответ.

Martinez-Rossi N.M. и соавторы [Тsuboi R. et al., 1989; Martinez-Rossi N.M. et

al., 2004] продемонстрировали модель РН регулирования секреции

дерматомицетами протеолитических ферментов. Мониторинг кислой РН среды на

коже в начале развития инфекционного процесса показал активацию протеаз и

кератиназ с оптимальной активностью в кислой среде и подавление кератиназ с

оптимальной активностью при щелочном уровне РН с высвобождением

полипептидов и последующим расщеплением их на аминокислоты, что

обеспечивало дерматомицеты источником углеводов, азота и серы. Наличие

аминокислот способствовало подщелачиванию РН среды с развитием обратной

картины активации протеолитических ферментов.

Youssef N. обратил внимание на способность дерматомицетов продуцировать

антибиотикоподобные вещества, дающие возможность грибам конкурировать с

бактериями, присутствующими на коже человека [Gip L. et al., 1970; Youssef N. et

al., 1978].

17

Вне зависимости от вида возбудителей дерматомицетов наблюдается обратная

взаимосвязь между степенью воспаления, продуцируемого частично грибковым

патогеном и хронизацией этой инфекции. Антропофильные дерматомицеты, такие

как Trichophyton rubrum и Epidermophyton floccosum, как правило, вызывают

слабую воспалительную реакцию, сохраняющуюся в течение длительного

периода времени. С другой стороны, многие из геофильных и зоофильных

дерматомицетов продуцируют выраженный воспалительный ответ зачастую с

последующим самопроизвольным разрешением. Хронические дерматофитии

развиваются при условиях преобладания факторов вирулентности гриба над

возможностями клеточного иммунитета или на фоне отсутствия развития

клеточного иммунитета к грибковым инфекциям. Даже при формировании

иммунитета, некоторые дерматомицеты, такие как Trichophyton rubrum,

вырабатывают вещества (маннан), угнетающие иммунный ответ, что

предотвращает полное уничтожение гриба или предрасполагает к повторному

заражению. Существует ряд доказательств, согласно которым некоторые

дерматомицеты, подобные T. rubrum, продуцируют вещества, способные

подавлять иммунный ответ [Dahl M.V., 1993; Maria da Glória T. et al., 2015]. Blake

J. S. и соавторы сообщили о наличии маннан супрессивных эффектов на

клеточно-опосредованный иммунитет путем измерения способности экстракта

маннан к ингибированию лимфопролиферативного ответа со стороны

человеческих мононуклеарных лимфоцитов к антигенам, митогенам и анти-Т

клеточному рецептору антител (анти-СД3) в пробирке [Blake J.S. et al., 1991].

Cabrera R. M. и соавторы свидетельствовали о способности маннан T. rubrum

ингибировать пролиферацию кератиноцитов, замедляя тем самым процесс

обновления эпидермиса, что обеспечивало дальнейшую хронизацию инфекции

[Cabrera R.M. et al., 1991]. Grando S. A. и коллеги определили моноциты в

качестве вероятных клеток-мишеней для иммуносупрессивного влияния маннан

T. rubrum на основе наблюдений, проведенных по средствам

флуоресцеинизотиоцианат-TRM в сочетании с флуоресцентной микроскопией и

18

проточной цитометрией [Grando S.A. et al., 1992]. Blake J. S. и соавторы

сравнивали способность маннан клеточной стенки двух дерматомицетных видов к

ингибированию клеточно-опосредованного иммунитета [Blake J.S. et al., 1991]. В

качестве дерматомицетных видов исследователи выбрали М. canis, вызывающий

интенсивную воспалительную реакцию, и T. rubrum, ассоциированный с

хроническим течением инфекции. Хотя маннан от обоих видов значительно

ингибировала ОКТЗ антител-стимулированную лимфопролиферацию, которая

являлась дозонезависимой, маннан T. rubrum была изолирована в большем

количестве по сравнению с М. canis мананн и носила более выраженные

ингибирующие свойства. Исследователи утверждали, что увеличение количества

и потенциала маннан T. rubrum объясняет причину, по которой T. rubrum

способен вызывать слабо выраженную воспалительную, склонную к

хроническому течению реакцию. Gregurek-Novak T.S. и соавторы [Gregurek-

Novak T.S. et al., 1993] сообщили о способности Т. mentagrophytes проявляться в

форме хронической дерматофитии. Наблюдаемые клинические случаи

исследователи связали с дефектами фагоцитоза лейкоцитов периферической

крови, в частности, с нарушениями их мобильности, захватом и перевариванием

инородного материала. Причем, у пациентов с дерматомицетами наблюдались

адекватные реакции со стороны кожных тестов на Mycobacterium tuberculosis, а

также отсутствовали изменения в количестве Т и В лимфоцитов периферической

крови и в концентрации иммуноглобулинов в сыворотки крови.

В 1983 году Streilein J. W. и коллеги [Streilein J.W. et al., 1983] выдвинули

гипотезу, согласно которой кожа выступала в качестве органа, обеспечивающего

иммунный надзор. По мнению Streilein J.W. и соавторов работа такой системы

является комплексной с участием содержащихся в ней клеточных элементов,

взаимодействующих друг с другом либо посредствам миграции с одной

локализации на другую, либо через продукцию цитокинов, влияющих на

функцию других клеток. Такой кожно - инициированный механизм защиты,

19

возможно, направлен против широкого спектра чужеродных антигенов в том

числе и дерматофитной инфекции.

В настоящее время, считается, что кератиноциты являются самыми

многочисленными клетками в эпидермисе. Они не только играют важную

структурную роль в формировании физического барьера для чужеродных

антигенов, но и участвуют в создании местной иммунной реакции. По мнению K.

Tani и соавторов степень реагирования кератиноцитов на антигены

дерматомицетов может меняться в зависимости от вида возбудителя [Tani К. et al.,

2007; García-Madrid L. et al., 2011]. В ходе исследования авторы измеряли

цитокиновую продукцию эпидермальных кератиноцитов после совместного

культивирования с T rubrum, T tonsurans и T mentagrophytes. Хотя все три вида

индуцировали IL-8 секрецию, совместное культивирование кератиноцитов с T

mentagrophytes привело к более высокому уровню IL-8 продукции по сравнению с

кокультивированием с T tonsurans и T rubrum. Кроме того, T mentagrophytes в

отличии от T tonsurans и T rubrum способен стимулировать секрецию TNF-a.

Данное исследование подтверждает гипотезу о способности различных видов

дерматомицетов индуцировать отличающиеся друг от друга иммунные ответы

хозяина.

Наряду с кератиноцитами к важным компонентам врожденного иммунитета,

направленного на защиту от дерматомицетов, следует отнести эпидермальные

дендритные клетки, особенно клетки Лангерганса, а также нейтрофилы и

макрофаги [Thivolet J. et al., 1988; Bos J.D., 1997; Mignon B. et al., 2008]. По

мнению Mignon B. и соавторов клетки Лангерганса являются единственными

клетками, экспрессирующими кластеры дифференциации антигенов 1a (CD1a), Fc

IgG рецептор II типа (FcgRII/CD32), Fc IgE рецептор I типа (FceRI), C3bi

рецепторы (CD11b - CD18) и главный комплекс гистосовместимости (МНС) II

класса. Нейтрофилы совместно с макрофагами считаются конечными

эффекторными клетками в устранении дерматомицетов через Тh1-зависимый

воспалительный ответ.

20

Hanifin J.M. [Hanifin J.M., 1974] изучал у пациентов с T rubrum и T

mentagrophytes в пределах кожных тестов и in vitro лимфоцитарную реактивность

к Trichophyton и другим антигенам. В результате исследования 12 из 14 пациентов

с T mentagrophytes имели ГЗТ к Trichophyton. Большинство больных с T rubrum

(37 из 49 чел.) демонстрировали реакцию ГНТ.

Дебют орофарингеального кандидоза происходит с адгезии Candida к

поверхности слизистых полости рта, однако даже состоявшаяся адгезия не всегда

является залогом будущей колонизации. Развитие кандидозной инфекции

достигается способностью возбудителя выживать и размножаться в сложной

экосистеме слизистых полости рта, чему способствуют и препятствуют различные

факторы. Кислая среда [Samaranayake L.P. et al., 1982; Samaranayake L.P., 1990] и

достаточное количество легкоусвояемых углеводов создают благоприятные

условия для быстрого размножения возбудителя и активности протеиназ,

разрушающих защитные механизмы макроорганизма, в тоже время

антимикробные компоненты [Mazurier J. et al., 1980; Marquis G. et al., 1982;

Nikawa H. et al., 1993; Nikawa H. et al., 1995; Wingens M. et al., 1998; Samaranayake

Y. et al., 2001; Ward P.P. et al., 2002], физико-химические свойства и скорость

оттока слюны [Edgerton M. et al., 1992; Hoffman M.P. et al., 1993] являются

важными противогрибковыми факторами.

Состояние макроорганизма со специфическими и неспецифическими

механизмами защиты определяет начало грибковых заболеваний кожи, их течение

и исход, что особенно важно, когда в качестве возбудителей выступают условно-

патогенные грибы, в частности Candida. Факторы вирулентности и патогенности

грибов, заложенные на генетическом уровне, при нормальном функционировании

макроорганизма носят скрытый характер, обеспечивая их сапрофитное

существование на коже и слизистых оболочках. Результаты клинических

наблюдений и экспериментальных исследований свидетельствуют об участии

иммунной системы в патогенезе грибковой инфекции. Злокачественные опухоли,

синдром Дауна, энтеропатический акродерматит, СПИД, лимфопролиферативные

21

заболевания (лейкозы, лимфомы, лимфогранулематозы), длительный прием

глюкокортикостероидных гормонов, антибиотиков широкого спектра действия,

химиотерапевтических препаратов, лучевой терапии сопровождаются

грибковыми заболеваниями кожи. Федотов В.П. и соавторы [Федотов В.П., 1984]

наблюдали у 104 больных генерализованным рубромикозом с поражением кожи и

ногтей вторичные иммунодефицитные состояния: угнетение реакции бластной

трансформации и торможения миграции лимфоцитов, подавление синтеза ДНК в

ядре лимфоцитов, гуморальных реакций, кожных проб с антигеном и ДНХБ

(динитрохлорбензолом), неспецифических факторов защиты, лимфопению,

снижение содержания Т- и В-РОК, плазмоцитов, иммуноглобулинов. У больных

экссудативным микозом с микидами или экзематизацией отмечались

положительные клеточные и гуморальные иммунологические реакции, высокие

титры реагинов и активность неспецифических факторов защиты. Развитие

дерматомикозов также провоцируется наличием эндокринных расстройств, таких

как гиперкортицизма, сахарного диабета, гипотиреоза, дисбаланса половых

гормонов [Евсеенко И.А., 2009; Соколова Т.В. с соавт., 2011]. Данные нарушения

способствуют усилению вирулентности грибов, повышению их адгезивной

активности [Быков В.Л., 1988]. Эндокринные заболевания подавляют способность

нейтрофильных лейкоцитов к внутри и внеклеточному уничтожению грибов,

снижают противогрибковую активность макрофагов [Юцковский А.Д., 1989].

Таким образом, дерматомикозы обусловлены широким спектром возбудителей,

вирулентность и патогенность которых в сочетании с состоянием организма

хозяина и условиями его существования определяют начало, характер течения и

исход заболевания.

22

1.2. Методы топической и системной терапии дерматомикозов

Неуклонный рост заболеваемости дерматомикозами в сочетании с тенденцией

к их распространению, тяжелому течению и резистентностью к проводимой

терапии повышает интерес врачей к выбору адекватных методов лечения

грибковой инфекции. В настоящее время не вызывает сомнений необходимость

лечения дерматомикозов, влияние которых на организм человека наряду с

косметическими дефектами кожи и ее придатков, сопровождающимися

неприятными субъективными ощущениями, приводит к развитию выраженных

иммунологических и аллергических реакций, к возникновению лекарственной

непереносимости, нарушению функции внутренних органов, к диссеминации

грибкового процесса вплоть до развития эритродермии [Федотов В.П., 2001;

Притуло О.А. с соавт., 2010]. Длительно существующие дерматомикозы

повышают частоту аллергических реакций и бактериальных осложнений в три

раза, гиперкератических и папилломатозных изменений кожи –в два раза, в ряде

случаев способствуют развитию лимфостаза, пахидермии [Сурмашева О.В., 1999;

Кутасевич Я.Ф. с соавт., 2009; Таха Т.В. с соавт., 2012]. Общепризнанным

считается индивидуальный подход к лечению больных с микозами кожи и ее

придатков, который определяется нозологической принадлежностью заболевания,

клиническим течением (локализацией и глубиной очагов поражения, их

распространенностью, длительностью существования, интенсивностью

воспалительных явлений, наличием возможных осложнений), возрастом и

соматическим статусом пациентов, эффективностью предшествующего

медикаментозного вмешательства, учетом противопоказаний и совместимости

при выборе препарата [Свирид С.Г. с соавт., 2003]. Терапия дерматомикозов

заключается в элиминации патогенного гриба из очагов поражения и по

возможности в устранении или коррекции предрасполагающих факторов

[Разнатовский К.И. с соавт., 2005; Болотная Л.А. с соавт., 2011]. При выборе

23

противогрибковых препаратов учитываются их антифунгальная активность,

токсичность, глубина воздействия, адекватная совместимость со средствами

других фармакологических групп, экономическая доступность. В арсенале врачей

насчитывается свыше 100 наименований и более 20 лекарственных форм

противогрибковых препаратов (таблетки, растворы, крема, мази, гели, спреи,

лаки), [Сергеев Ю.В. с соавт., 2003; Лещенко В.М., 2004; Белоусова Т.А. с соавт.,

2005] однако несмотря на представленное многообразие антимикотиков

продолжается поиск универсального средства, применение которого позволило

бы добиваться быстрого, безопасного, 100% клинико-этиологического эффекта

[Кубанова А.А. с соавт., 2007].

В настоящее время классификация противогрибковых препаратов сводится к

их разграничению по отдельным параметрам, так по источнику получения

выделяют антибиотики и синтетические средства; по способу применения:

системного и местного действия; по характеру активности: специфические

(избирательно подавляющие жизнедеятельность лишь или преимущественно

грибов) и неспецифические (угнетающие также другие микроорганизмы); по

механизму влияния на возбудителей микозов: фунгицидные и фунгистатические;

по сфере воздействия: узкого (ингибирующие лишь отдельные виды

инфекционных агентов) и широкого (угнетающие большинство из них) спектров

действия [Сергеев А.Ю. с соавт., 2003]. Практическое применение получила

классификация антимикотиков по химической структуре и механизму

воздействия на клетку гриба [Хисматуллина И.М. с соавт., 2010; Яковлев А.Б.,

2013]. По химической структуре обычно выделяют 5 групп соединений: 1.

антибиотики: а) гризаны (гризеофульвин); б) полиены (амфотерицин В, нистатин,

леворин, натамицин). 2. азолы: а) имидазолы (миконазол, кетоконазол, бифоназол,

клотримазол, изоконазол, оксиконазол, эконазол и др.); б) триазолы (итраконазол,

флуконазол, вориконазол, терконазол). 3. аллиламины (тербинафин, нафтифин). 4.

морфолины (аморолфин). 5. химические соединения других групп: а)

пиримидины (флуцитозин, циклопироксаломин); б) тиокарбаматы (толнафтат,

24

толциклат); в) прочие препараты (декамин, нитрофунгин, ундециленаты, калия

йодид и др.). При разделении противогрибковых препаратов по механизму

действия учитывается их влияние на основные ферменты клеточной мембраны

гриба, нарушающие процесс биосинтеза эргостерина, что приводит к замедлению

роста грибковой клетки вплоть до ее гибели, так аллиламины ингибируют

фермент скваленэпоксидазу; азольные производные - цитохром Р-450, С-оксидазу

и 14-альфа-диметилазу; морфолины - дельта-14-редуктазу и дельта-7-8 изомеразу.

Иной механизм фунгистатического действия у противогрибковых антибиотиков,

например, гризеофульвин, связываясь с микротрубочками веретена деления

грибковой клетки, останавливает митоз. Полиенам характерен фунгицидный

эффект, обусловленный нарушением мембраны за счет непосредственно связи с

эргостерином.

На сегодняшний день антибиотики (полиены) практически не назначаются, их

применение ограничивается ситуациями при которых отсутствует возможность

приема других антимикотиков. Среди азолов предпочтение отдается

интраконазолу и флюконазолу [Веселов А.В., 2007; Белоусов Ю.Б. с соавт., 2009].

Ранее востребованный кетоконазол утратил свое практическое значение в силу

ограничения спектра действия и неприемлемого профиля безопасности. Триазолы

оказывают на ферментные системы грибов более сильное и избирательное

действие, чем традиционные антимикотики, что является важным достижением в

лечении поверхностных, подкожных и системных микозов. Интраконазол

получил признание в качестве препарата выбора при лечении дерматомикозов,

вызванных дерматомицетами и дрожжеподобными грибами рода Candida

[Веселов А.В., 2007; Cauwenbergh G. et al., 1988]. Флюконазолу отдают

предпочтение при терапии большинства клинических форм поверхностного и

инвазивного кандидоза, особенно среди пациентов с полиорганной, тяжелой

почечной недостаточностью, беременных и детей за счет хорошего профиля

безопасности, в тоже время участившиеся за последние десятилетия случаи

выявления вторичной резистентности к препарату ограничивают его назначение.

25

Тербинафин по широте спектра противогрибкового действия превосходит все

остальные антимикотические препараты: полиеновые антибиотики, азолы

(производные имидазола – клотримазол, кетоконазол и др., а также триазолы I

поколения – итраконазол, флуконазол и др.) и эхинокандины [Васенова В.Ю. с

cоавт., 2012]. На дерматомицеты, плесневые и некоторые диморфные грибы

тербинафин оказывает фунгицидное действие, на дрожжевые грибы в

зависимости от их вида – фунгистатическое или фунгицидное [Болотная Л.А.,

2012; Revankar S.G. et al., 2008]. Безусловным достоинством тербинафина

является то, что он представлен в большинстве лекарственных форм для

наружного применения- крем, гель, спрей и пленкообразующий раствор, а также

ему свойственен низкий потенциал лекарственных взаимодействий [Gianni C.,

2010].

Наружная противогрибковая терапия считается наиболее востребованным

методом лечения и естественно показана при микозах кожи без вовлечения в

патологический процесс ее придатков [Курбатова И.В. с соавт., 2009; Сергеев

В.Ю., 2009]. Требования, предъявляемые к местным антимикотикам, сводятся к

способности накапливаться в тех слоях кожи, где происходит развитие грибов -

источников микотической инфекции, а также оставаться в очагах микоза, не

диффундируя за их пределы. Показанием к применению системных препаратов

являются глубокие (висцеральные) микозы, генерализованные формы

рубромикоза, кандидоза, онихомикозы. Сочетание местной со системной

антифунгальной терапией характеризует комбинированный метод лечения,

использование которого позволяет снизить дозировку и сократить сроки

назначения системных препаратов.

При выборе противогрибковых препаратов следует учитывать спектр

активности in vitro и in vivo, а также особенности фармакокинетики [Зырянов С.

К. и соавт., 2005; Чеботарев В.В., 2008]. Под спектром активности антимикотика

подразумевают диапазон микроорганизмов, к которым лабораторными методами

определена минимальная ингибирующая концентрация. В тоже время наличие

26

активности противогрибкового препарата in vitro не гарантирует желаемого

результата in vivo при отсутствии способности антимикотика накапливаться в

участке инфекции в терапевтических концентрациях, что следует особенно

учитывать при лечении онихомикозов, когда поражается твердая кератиновая

структура ногтя. Кроме того, оценка концентраций антифунгального средства в

ногте позволяет определить приемлемую продолжительность лечения, тем самым

избежать неоправданных затрат на ее проведение, сократить вероятность

возникновения побочных эффектов и неудобств терапии.

Таким образом, успех лечения дерматомикозов определяется правильным

выбором антифунгальных препаратов в оптимальных лекарственных формах и

коррекцией провоцирующих их развитие факторов.

1.3. Возможности высокоактивной антиретровирусной терапии

С появлением современных антиретровирусных препаратов и назначением

высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) эффективность лечения

ВИЧ-инфекции многократно возросла [Беляева В.В., 2006; Bhaskaran K. et al.,

2008]. Задачами высокоактивной антиретровирусной терапии являются

предотвращение размножения вируса со снижением содержания его в крови

вплоть до неопределимых значений, восстановление иммунной системы и как

следствие предотвращение развития вторичных заболеваний [Шахгильдян В.И. с

соавт., 2007; Доскожаева С.Т., 2011], что приводит к повышению качества и срока

жизни ВИЧ-инфицированных больных. В тоже время высокоактивная

антиретровирусная терапия не способна полностью элиминировать ВИЧ из

организма хозяина, следовые количества вируса остаются в Т-хелперах и могут

вызывать рецидивы заболевания [Беляева В.В., 2006]. Получение эффекта от

27

проводимой терапии достигается правильным назначением схем высокоактивной

антиретровирусной терапии с учетом сопутствующих заболеваний и методов их

лечения, своевременным определением лекарственной устойчивости вируса и

созданием благоприятных условий для максимальной приверженности к

высокоактивной антиретровирусной терапии [Беляева В.В. с соавт, 2004; Беляева

В.В., 2006].

В настоящее время официально зарегистрированы 4 группы

антиретровирусных препаратов, каждая из которых оказывает блокирующее или

подавляющее действие на определенную стадию жизненного цикла вируса:

нуклеозидные (НИОТ) и нуклеотидные (НтИОТ) ингибиторы обратной

транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ),

ингибиторы протеазы (ИП) и ингибитор фузии (энфувиртид) [Кравченко А.В.,

2003; Крючков Н.А. с соавт., 2009]. НИОТ, являясь дефектным аналогом

нуклеозидов, нарушает процесс синтеза генетического материала ВИЧ, а именно

при проникновении вируса в клеточное ядро препятствует построению из РHK

двуцепочечной вирусной ДНК. ННИОТ нарушает синтез вирусной ДНК за счет

блокировки фермента транскриптазы. ИП блокируют активный центр другого

фермента ВИЧ – протеазы, препятствуя созреванию вирусных частиц в клетке.

Ингибитор фузии соединяется с поверхностным белком ВИЧ на этапе

проникновения вируса в клетку, при этом заражение клетки не происходит.

Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) представляет собой метод

лечения тремя и более антиретровирусными препаратами с разными механизмами

действия, что позволяет осуществлять наилучший контроль за вирусом по

сравнению с монотерапией. Схема ВААРТ включает: три препарата из группы

НИОТ, два из группы НИОТ + 1 или 2 препарата ИП, 2 НИОТ +1 ННИОТ,

НИОТ+ ННИОТ+ИП. [Покровский В.В. с соавт., 2006; Беляков Н.А. с соавт.,

2010] В качестве схем ВААРТ стартового режима рекомендуется применение 2

НИОТ+ИП или 2 НИОТ + ННИОТ. Схема, состоящая из 3 НИОТ, является

альтернативой схемам, содержащим ННИОТ или ИП [Беляков Н.А. с соавт.,

28

2010]. Исследования показали низкую эффективность 3НИОТ при исходном

уровне вирусной нагрузки более 100 000 копий/мл по сравнению со схемами,

включающими ННИОТ или ИП [Van Leeuwen R., 2002]. Схемы 2 НИОТ +ННИОТ

и 2НИОТ+ИП характеризуются высокой эффективностью, схемы 3 НИОТ и 2

НИОТ +ННИОТ - хорошей приверженностью, схема 2НИОТ+ ННИОТ – низкой

стоимостью. Побочными эффектами НИОТ являются липоатрофия,

гиперлактатемия, лактоацидоз, стеатоз печени, миелотоксичность,

периферическая невропатия, миопатия. Нежелательными явлениями со стороны

ННИОТ считаются сыпь, гепатотоксичность, расстройства ЦНС (головокружение,

бессонница, изменение настроения, депрессия, деперсонализация). Побочные

эффекты, обусловленные ИП, включают расстройства ЖКТ, нарушение

липидного обмена, инсулинорезистентность, образование камней в почках,

асептический некроз костей, сыпь, токсическое действие на печень [Шахгильдян

В.И. с соавт., 2007; Чернявская О.А. с соавт., 2010].

Схема лечения и препараты, входящие в нее, выбираются на основании

следующих критериев: высокой эффективности, простоты применения,

толерантности и безопасности, отсутствия выраженности побочных эффектов при

длительном ее назначении, универсальности, доступности, термостабильности

[Беляков Н.А. с соавт., 2010; Брико Н.И. с соавт., 2011; Andrieux-Meyer I. et al.,

2012].

Абсолютными показаниями к назначению высокоактивной антиретровирусной

терапии служат: стадия 2 Б, 2В или 4 Б, 4 В в фазе прогрессирования; количество

СД4 лимфоцитов менее 200 кл/мкл, относительными – стадия 4А (независимо от

фазы), 4Б, 4В в фазе ремиссии; число СД4 лимфоцитов от 200 до 350 кл/мкл,

уровень вирусной нагрузки более 100 000 копий/мл [Кравченко А.В., 2003;

Шахгильдян В.И. с соавт., 2007]. Согласно международным рекомендациям 2009-

2010 г назначение антиретровирусных препаратов целесообразно всем больным с

клиническими проявлениями ВИЧ-инфекции независимо от количества СД4

лимфоцитов и уровня вирусной нагрузки [Рахманова А.Г. с соавт., 2011].

29

Эффективность приема высокоактивной антиретровирусной терапии

оценивается на основании клинических, иммунологических и вирусологических

критериев. Вирусная нагрузка позволяет судить об активности репликации

вируса, низкие значения которой (1000–5000 копий/мл) указывают на медленное

прогрессирование инфекции, высокие (>100 000 копий/мл) – на быстрое [Бартлетт

Д. с соавт., 2003; Чернявская О.А. с соавт., 2010]. Под вирусологическим успехом

высокоактивной антиретровирусной терапии подразумевают сокращение уровня

вирусной нагрузки до неопределимого значения (РHK ВИЧ менее 50 копий в мл

плазмы), при этом по скорости и величине, на которую происходит снижение

РHK ВИЧ, определяется длительность сохранения полученного эффекта.

Неопределимые значения вирусная нагрузка приобретает за 3-4 или 4-5 месяцев в

зависимости от ее исходного уровня. Если вирусная нагрузка определяется спустя

6 месяцев от начала лечения, то говорят об вирусологической неудаче

высокоактивной антиретровирусной терапии. Подобный результат также

соответствует внезапному повышению ранее сниженной до неопределимых

значений вирусной нагрузки (рикошет), что подтверждается повторным ее

определением спустя небольшой промежуток времени. Причиной

вирусологической неудачи высокоактивной антиретровирусной терапии зачастую

служит прием неправильно подобранных схем первой линии терапии, которые не

в состоянии максимально подавить репликацию вируса [Поляков А.Н. с соавт.,

2010; Чернявская О.А. с соавт., 2010]. Рикошет как правило развивается в

процессе снижения приверженности пациента к терапии или сложных

лекарственных взаимодействий, возникающих в результате лечения

сопутствующих заболеваний. Иммунологическим успехом высокоактивной

антиретровирусной терапии считается увеличение содержания СД4 лимфоцитов в

крови, неудачей - отсутствие прироста или снижение количества СД4

лимфоцитов. Иммунологический успех не всегда совпадает с максимальным

падением вирусной нагрузки, в ряде случаев количество СД4 лимфоцитов

увеличивается при незначительном подавлении вирусемии. Вирусологический

30

успех также не всегда сопровождаться положительным иммунологическим

ответом и несмотря на неопределимую вирусную нагрузку количество СД4

лимфоцитов остается крайне низким. На иммунологический ответ у ВИЧ-

инфицированных больных, получающих высокоактивную антиретровирусную

терапию, при нулевых значениях вирусной нагрузки влияют следующие факторы:

исходный уровень СД4 и вирусной нагрузки, коинфекция вирусами гепатита В и

С, наличие сопутствующих и вторичных заболеваний, сопутствующая терапия

интерфероном, препаратами, угнетающими иммунную систему или

кроветворение, схема высокоактивной антиретровирусной терапии, прием

интерлейкина -2, генетическая предрасположенность, длительность

инфицирования ВИЧ до начала высокоактивной антиретровирусной терапии,

возраст и пол больного, употребление инъекционных наркотиков [Олейник А.Ф. с

соавт., 2014; Teixeira L. et al., 2001; Kelley C.F. et al., 2009; AppeldaSilva M.C. et

al., 2013]. Клинический успех лечения зависит от иммунологических и

вирусологических результатов приема высокоактивной антиретровирусной

терапии и определяется как отсутствие неблагоприятного исхода ВИЧ-инфекции

(СПИД-индикаторных заболеваний, смерти), а также как ослабление

выраженности общих симптомов. При оценки клинической эффективности

приема высокоактивной антиретровирусной терапии следует учитывать

возможность возникновения синдрома восстановления иммунной системы, при

котором в первые недели после начала антиретровирусной терапии обостряется

латентная бессимптомная инфекция. Критериями клинической неудачи лечения

являются развитие СПИД индикаторных заболеваний, смерть пациента,

возникновение тяжелых побочных эффектов от терапии. Учитывая медленную

динамику заболевания и первоначальное изменение лабораторных показателей, а

в последствии самочувствие больного клинические критерии эффективности

высокоактивной антиретровирусной терапии считают недостаточно

достоверными.

31

В ряде случаев неудачное применение антиретровирусных препаратов ученые

связывают с нахождением у пациентов устойчивых штаммов ВИЧ, так в

исследовании, проведенном в 2006 году резистентные вирусы отмечались у 39-

50% ВИЧ-инфицированных больных с отсутствием успеха от приема

антиретровирусной терапии [Захарова Н.Г. с соавт., 2013; Vonwyl V. et al., 2008].

Несмотря на наблюдаемое снижение частоты выявления устойчивых штаммов

при неудачном проведении высокоактивной антиретровирусной терапии в

некоторых странах перед началом приема высокоактивной антиретровирусной

терапии назначают тестирование на резистентность вируса к препаратам, отчасти

это связано с увеличением случаев заражения ВИЧ-инфекцией от пациентов,

находящихся на антиретровирусной терапии.

При анализе неэффективности высокоактивной антиретровирусной терапии

прежде всего исключаются причины, не связанные с устойчивостью вируса к

препаратам, а именно несоблюдение режима приема и схемы высокоактивной

антиретровирусной терапии, наличие лекарственных взаимодействий с другими

препаратами, которые влияют на метаболизм компонентов высокоактивной

антиретровирусной терапии и усиливают ее побочные эффекты. В случае

отсутствия выше упомянутых причин рекомендуется смена схемы

высокоактивной антиретровирусной терапии [Покровский В.В. с соавт., 2014].

Чернявская О.А. и соавторы выделяют следующие причины изменения схемы

высокоактивной антиретровирусной терапии: острые побочные эффекты, риск

отдаленных побочных эффектов, вирусологическая неудача лечения [Чернявская

О.А. с соавт., 2010]. Среди побочных эффектов, требующих неотлагательной

отмены или изменения схемы высокоактивной антиретровирусной терапии

ученые выделяют: тяжелую диарею длительностью несколько недель,

мучительную тошноту, полинейропатию, выраженную анемию,

прогрессирующую мышечную боль, панкреатит, лактацидоз, тяжелые

аллергические реакции, почечную недостаточность, мочекаменную болезнь,

поражение печени, желтуху, психоз.

32

Таким образом, назначение высокоактивной антиретровирусной терапии,

несмотря на отсутствие возможности к полному излечению, позволяет

контролировать течение ВИЧ-инфекции, а именно предотвращать

прогрессирование болезни и развитие вторичных заболеваний или добиваться

регресса уже существующих, что приводит к повышению качества и

продолжительности жизни больных. В тоже время отсутствие приверженности к

высокоактивной антиретровирусной терапии, наличие лекарственных

взаимодействий с сопутствующей терапией, появление резистентных штаммов

вируса снижает эффективность высокоактивной антиретровирусной терапии, что

требует проведения мероприятий по их устранению.

1.4. Этиопатогенетические особенности дерматомикозов у ВИЧ-инфицированных

больных

Микозы относятся к наиболее распространенным оппортунистическим

заболеваниям, встречающимся у ВИЧ инфицированных больных. Pneumocystis

carinii, Candida albicans, и Cryptococcus neoformans являются основными

возбудителями микозов на всем протяжении ВИЧ-инфекции особенно на стадии

СПИДа. В эндемичных районах к данным возбудителям присоединяются

Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis and Penicillium marneffei [Ampel

N.M., 1996; Dupont B. et al., 2003]. В зависимости от ключевых механизмов

развития иммуносупрессии Mendelson M. и соавторы [Mendelson M. et al., 2001]

выделяют две основные группы грибковых заболеваний. В первой группе

объединяют микозы, связанные с преобладанием количественных и качественных

поражений нейтрофилов; во второй - с дефектами в клеточно-опосредованном

иммунитете. Учитывая доминирование клеточно-опосредованного типа

33

иммуносупрессии при ВИЧ-инфекции [Торосян А.Ц. с соавт., 1997; Фаучи Э. с

соавт., 2002], можно предположить о возникновении у данного типа больных

соответствующей группы микозов. В тоже время с развитием СПИДа дефекты со

стороны иммунной системы приобретают комплексный характер [Spellberg B. et

al., 2001] и при отсутствии лечения позволяют развиваться необычным формам

грибковых заболеваний [Cunliffe N. A. et al., 1995].

Микозы являются ранними клиническими проявлениями ВИЧ-инфекции

[Проценко О.А., 2009; Coleman D.C. et al., 1993], причем орофарингеальный

кандидоз относится к наиболее распространенным оппортунистическим

заболеваниям [Gazzard B.G. et al., 1990; Scully C. et al., 1990], с частотой

возникновения 50-95% [Папуашвили М.Н., 2002; Samaranayake L.P., 1992].

Развернутая форма орофарингеального кандидоза на фоне отсутствия

предрасполагающих факторов позволяет впервые заподозрить ВИЧ-инфекцию

[Pons V. et al., 1997] и имеет важное прогностическое значение для оценки

дальнейшего течения основного заболевания [Klein R.S. et al., 1984; Moss A.R.,

1988; Feigal D.W. et al., 1991]. По мнению некоторых авторов, отсутствие или

наличие орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных больные при СД4

лимфоцитах ниже 400 мл свидетельствует о риске развития СПИДа в течение 3

лет с вероятностью его возникновения 50% и 90%, соответственно [Moss A.R.,

1988; Moss A.R. et al., 1988].

Дерматомикозы, обусловленные дерматомицетами, способны возникать на

разных стадиях ВИЧ-инфекции [Matis W.L. et al., 1987; Coldrion B.M. et al., 1989],

однако в отличии от орофарингеального кандидоза существуют противоречивые

данные сравнительного анализа по их распространенности среди испытуемых с

разным ВИЧ-статусом. В одних исследованиях наблюдалось преобладание

дерматомицетов среди ВИЧ-инфицированных больных по отношению к

контрольной группе [Goodmon D.S. et al., 1987], в других - распространенность

дерматомикозов, обусловленных дерматомицетами, не зависела от наличия ВИЧ

инфекции [Torssander J. et al., 1998; Singh A. et al., 1999]. По данным различных

34

исследований частота возникновения микозов, обусловленных дерматомицетами,

у ВИЧ-инфицированных больных варьирует в пределах 6,7%-37,7% [Torssander J.

et al., 1998; Kaviarasan P.K. et al., 2002; Foroughi M. et al., 2012]. Kaviarasan P.K. и

соавторы наблюдали микозы, вызванные дерматомицетами, у 22,2% ВИЧ-

инфицированных больных, из них 70,7% чел. находились в IV и 29,3% чел.- в

начальной стадии ВИЧ-инфекции согласно классификации CDC [Kaviarasan P.K.

et al., 2002]. Rosatelli J.B. [Rosatelli J.B. et al., 1997] и Singh A. [Singh A. et al.,

2012] также отмечали увеличение числа случаев микозов, обусловленных

дерматомицетами, у ВИЧ-инфицированных больных на стадии СПИДа, однако по

распространению они уступали результатам, представленным Kaviarasan P.K. и

соавторами, что составляло 17,5% и 32,9%, соответственно.

По мнению Goodmon D.S. и соавторов T. rubrum является основным

возбудителем дерматофитий у ВИЧ-инфицированных больных [Goodmon D.S. et

al., 1987]. В исследованиях, проведенных Gniadek A. и соавторами, в качестве

возбудителей дерматофитий у ВИЧ-инфицированных больных в сопоставимых

долях выступали T. rubrum и T.mentagrophytes [Gniadek A. et al., 2012]. Giudice M.

C. и соавторы описали случаи возникновения дерматофитий, вызванных M.

gypseum, у больных СПИДом [Giudice M.C. et al., 1997]. Lowinger-Seoane M.

сообщил о наличие у ВИЧ-инфицированных больных ассоциации между

различными видами дерматомицетов и дрожжеподобными грибами [Lowinger-

Seoane M. et al., 1992].

Основным возбудителем кандидоза слизистых оболочек полости рта у ВИЧ-

инфицированных больных является Сandida albicans, другие виды встречаются

значительно реже и в основном представлены C. glabrata, С. parapsilosis, С.

tropicalis [Fong I.W. et al., 1997; Schoofs A.G. et al., 1998]. Costa и соавторы

обследовали 99 ВИЧ-инфицированных больных, из них у 62 пациентов

отмечалась колонизация слизистых оболочек полости рта Сandida ssp. видами,

включающими Candida albicans (50%), C. tropicalis (20.9%), C. parapsilosis (19.3%),

C. guilliermondii (4.8%), C. lusitaniae (1.6%), C. krusei (1.6%), и C. kefyr (1.6%).

35

Причем авторы не обнаружили взаимосвязи между Candida видами и

использованием высокоактивной антиретровирусной терапии [Costa C.R. et al.,

2006]. Morace диагностировал у больных СПИДом 25% случаев

орофарингеального кандидоза, вызванного не-С. albicans видами [Morace G.E. et

al., 1990].

В настоящее время существует три гипотезы об изменениях штаммов C.

аlbicans при переходе ВИЧ-инфекции в стадию СПИДа. Первая гипотеза

утверждает, что штаммы, вызывающие возникновение кандидоза, являются

условно-патогенными штаммами, колонизирующими слизистую оболочку

полости рта до наступления инфекции; вторая гипотеза - оба вида штаммов не

взаимосвязаны; третья гипотеза - оба штамма похожи, но прошли

микроэволюцию [Vargas K.G. et al., 2002]. Schmid и соавторы описывают

генетические различия между видами C. аlbicans, выделенными от ВИЧ –

серопозитивных и ВИЧ -серонегативных больных. В частности, кариотипическая

изменчивость C. аlbicans значительно снижена у ВИЧ-инфицированной группы

[Whelan W.L. et al., 1990; Schmid J. et al., 1992]. Blauvelt A. и соавторы

обнаружили широкий спектр кариотипов у ВИЧ-инфицированных больных

[Blauvelt A. et al., 1995].

Lundqvist и соавторы определяли причину возникновения орофарингеального

кандидоза у ВИЧ-инфицированных больных через выявление дефектов со

стороны эпителиальных клеток слизистых полости рта [Lundqvist С. et al., 1994;

Repentigny L. et al., 2004]. Анализ оральных эпителиальных клеток у ВИЧ-

инфицированных больных показал значительное снижение их активности среди

пациентов с орофарингеальным кандидозом по сравнению с теми пациентами, у

кого отсутствовала кандидозная инфекция [Steele C. et al., 2000]. Однако Steele и

соавторы не обнаружили различий в активности эпителиальных клеток между

ВИЧ -инфицированными и ВИЧ- неинфицированными больными, не имеющими

орофарингеального кандидоза. Более того, экспрессирование IL-1 и IL-8

кератиноцитами было эквивалентным как у ВИЧ-инфицированных, так у ВИЧ -

36

неинфицированных больных с наличием и отсутствием орофарингеального

кандидоза и никакой конститутивной экспрессии каждого из цитокинов не

наблюдалось в контрольной группе пациентов без кандидоза данной локализации

[Eversole L.R. et al., 1997]. Возможно, разрушительное воздействие ВИЧ-

инфекции на клеточные популяции слизистых оболочек, включающие

полиморфно-ядерные нейтрофилы (PMNs), клетки Лангерганса, макрофаги,

Тлимфоциты, имеет центральное значение в патогенезе орофарингеального

кандидоза у ВИЧ-инфицированных больных [Lundqvist C. et al., 1994; Gottfredsson

M. et al., 1999]. Продуктивная инфекция орофарингеальных слизистых,

развивающаяся у ВИЧ-инфицированных больных, способствует селективному

истощению и нарушению способности клеток Лангерганса к генерализации

первичного иммунного ответа [Blauvelt A.M. et al., 1995; Chou L.L. et al., 2000],

что может служить причиной развития кандидоза. В добавление к этому клетки

Лангерганса являются входными воротами ВИЧ инфекции и имеют решающее

значение для инициирования и последующего распространения вируса в

дренирующие лимфатические ткани [Sangeorzan J.A. et al., 1994].

Поток слюны защищает слизистые оболочки полости рта от дрожжей и

бактерий, которые удаляются с их поверхности путем связывания с муцином или

не муциновым протеогликаном и дальнейшим проглатыванием [Edgerton M. et al.,

1992; Hoffman M.P. et al., 1993]. В продвинутой стадии ВИЧ-инфекции слюнявой

поток снижается примерно на 40% и корригирует с увеличением уровня Candida

albicans [Lin A.L., et al., 2001].

Atkinson J.C. и соавторы [Atkinson J.C. et al., 1990] продемонстрировали

увеличение в подчелюстной слюне концентрации лактоферрина, лизоцима и

секреторного иммуноглобулина А на фоне ВИЧ-инфекции. Причем у пациентов с

признаками кандидоза наблюдались самые высокие показатели лизоцима и

гистатина. Однако ученые не установили истинную причину, приводящую к

увеличению концентрации противокандидозного протеина в слюне, но сделали

вывод об изменении содержания защитных белков на фоне ВИЧ-инфекции. Lin A.

37

L. и соавторы наблюдали снижение противокандидозной активности слюны у

ВИЧ-инфицированных больных [Lin A.L. et al., 2001] и пытались выявить

дефекты в слюнявых антимикробных белках, которые могли бы предрасполагать

к возникновению кандидоза полости рта на фоне ВИЧ-инфекции. Концентрация

гистатина в слюне у ВИЧ-инфицированных больных, согласно проведенным

исследованиям: увеличивалась [Atkinson J.C. et al., 1990], оставалась без

изменений [Lin A.L. et al., 2001] или уменьшалась [Lal K. et al., 1992; Mandel I.D.

et al., 1992]. Противоречивость в результатах, по мнению авторов исследований,

связана с обследованием пациентов, находящихся на разных стадиях ВИЧ-

инфекции, а также с методами проводимого анализа [Atkinson J.C. et al., 1990;

Mandel I.D. et al., 1992; Lin A.L., et al. 2001]. Mandel I.D. и соавторы обнаружили

наличие прямой корреляционной зависимости между уровнем снижения

концентрации гистатина и увеличением тенденции к возникновению

орофарингеального кандидоза в подгруппе ВИЧ-инфицированных больных

[Mandel I.D. et al., 1992]. Результаты двух независимых исследований показали

дефицит калпротектина у ВИЧ-инфицированных больных с орофарингеальным

кандидозом или C. аlbicans носительством по отношению к ВИЧ -

инфицированным пациентами без кандидозной инфекции или

кандидоносительства [Muller F. et al., 1993; Sweet S.P. et al., 2001]. Согласно

полученным данным уменьшение калпротектина предрасполагает к

возникновению орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных больных.

Кроме того, сохранение хемокинов и антимикробного калпротектина в

кератиноцитах, возможно, объясняет, почему диссеминированный кандидоз редко

встречается среди ВИЧ-инфицированных больных [Eversole L.R. et al., 1997].

Орофарингеальный кандидоз считается маркером иммуносупрессии, особенно

при снижении количества СД4 лимфоцитов [Knight L. et al., 1971; Klein R.S. et al.,

1984; Imam N. et al., 1990] и в тоже время является наиболее распространенной

формой клинических проявлений ВИЧ-инфекции при уменьшении числа CД4

лимфоцитов ниже 200 кл/мл [Rabeneck L. et al., 1993; Nielsen H. et al., 1994]. При

38

проведении иммунологического анализа in vitro, установили, что

мононуклеарные клетки периферической крови, взятые от ВИЧ-инфицированных

больных, способны реагировать на Candida антигены за счет Тh1 типа цитокинов

[Kunkl A. et al., 1998], что указывает на наличие функционально полноценных

Candida – специфичных Т лимфоцитов на фоне иммуносупрессии и объясняет

возникновение орофарингеального кандидоза отсутствием порогового количества

СД4 Т лимфоцитов, необходимого для защиты слизистых оболочек против

Candida обусловленной инфекции. Torssander, Sanchez-Vargas L.O. наоборот

наблюдали отсутствие взаимосвязи между количеством СД4 лимфоцитов и

частотой возникновения орофарингеальной колонизации или кандидоза у ВИЧ-

инфицированных больных [Torssander J. et al., 1987; Sanchez-Vargas L.O. et al.,

2005; Sanchez-Vargas L.O. et al., 2005]. Gottfredsson M. и соавторы обнаружили

слабую корреляционную зависимость частоты и интенсивности бессимптомного

Candida носительства в ротовой полости с числом СД4 лимфоцитов и более

выраженную - с уровнем вирусной нагрузки при ВИЧ-инфекции [Gottfredsson M.

et al., 1999]. Klein R.S. объяснял подобные результаты исследований

возможностью ВИЧ репликации оказывать прямое влияние на вирулентность

Candida видов, а также способностью ВИЧ-протеазных ингибиторов играть

важную роль в колонизации данных возбудителей [Klein R.S. et al., 2000]. Gruber

A. в своем исследовании продемонстрировал прямое действие ВИЧ-

глюкопротеинов на увеличение грибковой вирулентности [Gruber A. et al., 1997].

Кроме того, клинический опыт J. Sobel показывает, что орофарингеальный

кандидоз встречается гораздо чаще у пациентов со СПИДом, чем у тяжелых

больных с ослабленным иммунитетом, например, при трансплантации органов

или терапевтическом воздействии на лимфому, что можно объяснить поражением

местных защитных сил организма ВИЧ-инфекцией. Samaranayake L.P. описал

присутствие четкой дихотомии в слюне ВИЧ -инфицированных и ВИЧ -

неинфицированных больных с наличием или отсутствием орофарингеального

кандидоза. В то время как Т0-тип (смешанный) слюнявого цитокинового профиля

39

представлен у ВИЧ - неинфицированных лиц, доминирование Т2-типа

цитокинового профиля наблюдалось у ВИЧ-инфицированных больных особенно

на фоне орофарингеального кандидоза. Причем формирование Т2 типа

происходило в результате снижения Т1типа, а не за счет увеличения количества

Т2 типа цитокинов [Samaranayake L.P., 1992].

По мнению Weitzman I. и коллег [Weitzman I. et al., 1995] клеточно-

опосредованный иммунитет является ответственным за модуляцию инфекции,

обусловленной дерматомицетами, к тому же грибковые антигены способны

активировать Тh1 и Тh2 типы лимфоцитов [Calderon R.A. et al., 1989]. Dahl M.V. и

соавторы связывали клиническое выздоровление и избавление рогового слоя от

разрушающего действия дерматомицетов с развитием клеточно-опосредованного

иммунитета [Dahl M.V., 1993]. По мнению Jones H.E. отсутствие или дефекты

клеточно-опосредованного иммунитета оказывают отрицательное влияние на

формирование эффективного ответа и предрасполагают хозяина к развитию

хронической или рецидивирующей формы трихофитии [Jones H.E., 1986]. По

мнению Woodfolk J.A. и коллег [Woodfolk J.A., 2005] поляризация Th2 ответа,

присущая ВИЧ-инфекции, предрасполагает к развитию хронической формы

дерматофитии. В то же время доводы Woodfolk J.A. и соавторов не способны

объяснить парадоксальную ассоциацию между хронической формой трихофитии

и сахарным диабетом I, при котором отмечается переход Th2 к Th1 типу

иммунного ответа [Shimada A.B. et al., 1996]. Кроме того, исследование Calderon

R.A. и соавторов показало, что иммунитет к дерматомицетной инфекции в

значительной степени опосредован Th2 типом лимфоцитов [Calderon R.A. et al.,

1984]. По мнению Hay R.J. и коллег дерматомицеты способны вызывать

заболевание независимо от иммунологического статуса больного [Hay R.J., 1995].

Кроме того, большинство пациентов с хроническими или распространенными

формами инфекции, обусловленной дерматомицетами, склонны к генерализации

нормального иммунного ответа к другим антигенам [Mark V. et al., 1994].

40

Таким образом, дерматомикозы у ВИЧ-инфицированных больных

обусловлены широким спектром возбудителей, в основе развития которых лежит

сложная еще до конца не изученная многокомпонентная система патогенеза.

41

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика исследования

Настоящее исследование направлено на изучение заболеваемости,

этиологических и клинических особенностей микозов кожи и ее придатков у

ВИЧ-инфицированных больных, разработку алгоритмов диагностики и лечения.

Исследование является динамическим (по временным границам),

проспективным (по срокам накопления данных и создания выборки),

обсервационным (по отношению к вмешательству).

Изучение заболеваемости различными нозологическими формами микозов

кожи и ее придатков у ВИЧ-инфицированных больных осуществлялось на

основании данных, полученных из историй болезней 1572 пациентов с ВИЧ-

инфекцией, обратившихся за медицинской помощью по профилю

«дерматовенерология» в СПб ГБУЗ «Городской кожно-венерологический

диспансер» за период с 2009 по 2016 гг.

Под непосредственным наблюдением находилось 102 ВИЧ-инфицированных

больных с онихомикозами стоп, получающих высокоактивную

антиретровирусную терапию, на примере которых проводилось изучение

этиологических и клинических особенностей микозов кожи и ее придатков и

оценка эффективности противогрибковой терапии.

Критерии включения в исследование:

1. пациенты старше 18 лет

2. подтвержденный диагноз ВИЧ-инфекция

3. наличие микозов кожи и ее придатков

42

4. подписанное информированное согласие

Критерии исключения из исследования:

1. отсутствие информированного согласия

2. беременность и лактация

3. возраст моложе 18 лет

2.2. Контингент обследованных больных

Из анамнеза историй болезней следует, что возраст ВИЧ-инфицированных

больных колебался от 19 до 63 лет (средний возраст 39,2 ± 2,03 лет), среди

которых 705 мужчин и 867 женщин. Основным способом инфицирования ВИЧ

являлся половой контакт, его доля составила 54,1%, реже заражение

осуществлялось при приеме инъекционных наркотиков (33%), у 12,9% пациентов

способы инфицирования ВИЧ не установлены. Высокоактивную

антиретровирусную терапию принимало 810 ВИЧ-инфицированных больных

сроком от 2 месяцев до 4,5 лет (18,69 ± 13,7 месяцев).

Непосредственно под наблюдением находилось 102 ВИЧ-инфицированных

больных с онихомикозами стоп в возрасте от 25 до 59 лет (средний возраст

41,8±2,08 лет), среди которых 48 женщин и 54 мужчин. У 67 пациентов отмечался

половой путь заражения ВИЧ; 35 пациентов инфицированы ВИЧ при

употреблении инъекционных наркотиков. Все ВИЧ-инфицированные больные

получали высокоактивную антиретровирусную терапию в течение как минимум 6

месяцев до включения их в настоящее исследование.

43

В контрольную группу входило 30 больных с онихомикозами стоп, у которых

отсутствовали ВИЧ-инфекция и сопутствующие заболевания, в возрасте от 21 до

45 лет (средний возраст 34,4±2,24 лет), из них 14 женщин и 16 мужчин.

2.3. Распределение ВИЧ-инфицированных больных на основании оценки

эффективности высокоактивной антиретровирусной терапии

Оценка эффективности высокоактивной антиретровирусной терапии

проводилась 102 ВИЧ-инфицированным больным с онихомикозами стоп на

основании данных вирусологической нагрузки и количества СД4 лимфоцитов, а

также результатов клинического осмотра. В зависимости от успехов

высокоактивной антиретровирусной терапии ВИЧ-инфицированные больные

разделились на 4 группы. В I группу входили пациенты, имеющие

вирусологический и иммунологический успех от лечения: снижение вирусной

нагрузки до неопределенного значения (<50 копий/мл) и увеличение количества

СД4 до значений >500 кл/мкл; во II группу- с уменьшением вирусной нагрузки

без увеличения числа СД4 лимфоцитов; в III группу - с повышением уровня СД4

>500 кл/мкл без снижения вирусной нагрузки; в IV группу - с вирусологической и

иммунологической неудачами высокоактивной антиретровирусной терапии. ВИЧ-

инфицированные больные с онихомикозами стоп распределились по группам

следующим образом: в I группе наблюдалось 32 (31,4%) чел.; во II группе -

21(20,6%) чел.; в III группе – 12 (11,8%) чел.; в IV группе – 37 (36,3%) чел.

Число СД4 лимфоцитов измеряли с помощью проточной цитофлуориметрии в

том числе на проточном цитометре Becton Dickinson FACS Calibur с

использованием реагента TriTEST CD3/CD4/CD45 в пробирках TruCount.

Предпочтительными являлись 3 и 4-цветные анализы с гейтированием по CD45 с

44

одноплатформенным методом подсчета абсолютных значений клеточных

субпопуляций, что устраняло необходимость использования гематологического

анализатора для подсчета абсолютного количества клеток и позволяло увеличить

сроки хранения образцов до 72 часов, тем самым значительно уменьшая

внутрилабораторную и межлабораторную вариабельность абсолютных

показателей СД4 Т-лимфоцитов. Взятие крови для проточной цитофлуориметрии

у ВИЧ-инфицированных больных проводилось натощак до прохождения

диагностических и лечебных процедур при условии, что накануне пациенты не

употребляли алкоголь, не переедали жирной пищи и не занимались физической

нагрузкой. При взятии пробы из артериальных или венозных катетеров, канюлю

замачивали в физиологическом растворе, исключая при этом использование

первых 5 мл крови, оставшуюся часть которой собирали в вакуумную пробирку с

антикоагулянтом. В исследовании не участвовали образцы, содержащие

гемолизированную или замороженную кровь; видимые сгустки; когда с момента

забора прошло более 72 часов. Во всех перечисленных случаях запрашивались

новые образцы. При одноплатформенной технологии подсчета абсолютного

количества CD4 лимфоцитов применяли безотмывочный метод, причем точность

дозирования крови и частиц являлась необходимым условием для получения

правильных абсолютных значений СД4 клеток, которая достигалась путем

осуществления контроля за процедурой дозирования и состоянием пипетки.

Измерение уровня вирусной нагрузки ВИЧ проводилось методом

полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием автоматизированного

комплекса Abbott m 2000 Real Time System и тест-систем Abbott Real Time HIV-1.

Определение уровня вирусной нагрузки осуществлялось с использованием

плазмы крови, которая отбиралась не позднее чем за 6 часов после забора крови.

Цельная кровь в количестве не менее 5 мл собиралась в одноразовую пробирку с

3% ЭДТА в соотношении 1:20 и центрифугировалась при 800 - 1600 g в течение

20 минут.

45

2.4. Микологическое исследование

Микологическое исследование содержало микроскопию патологического

материала и культуральную диагностику. Взятие материала с целью

подтверждения диагноза онихомикоза стоп осуществлялось из трех областей:

поверхности ногтя, области гипонихия и подногтевой зоны (со стороны

свободного края), самой ногтевой пластинки с учетом клинической формы

онихомикоза, так при поверхностных формах преимущественно проводились

соскобы с поверхности ногтевых пластинок, при дистальных подногтевых формах

- материал включал кусочек ногтевой пластинки с захватом области

неизмененного ногтя, соскобы с ногтевого ложа и из-под пластинки. Соскобы с

поверхностных очагов и срезы утолщенной ногтевой пластинки осуществлялись с

помощью скальпеля, подногтевой гиперкератоз получали с использованием

препаровальной иглы. Перед взятием патологического материала зону поражения

продезенфицировали 96% спиртом. Для создания препаратов приготовленный

материал измельчали, после чего размещали на середину предметного стекла.

Четкость идентификации элементов гриба создавали путем просветления

патологического материала КОН.

На размягченные чешуйки кожи, ногтя, распложенные на середине

предметного стекла, капали 1-3 капли 30% раствора КОН, далее медленно

разогревали над спиртовкой, не доводя до кипячения, и ждали возникновения

нежного белесоватого ободка по краю капли, на которую далее накладывали

покровное стекло, не допуская проникновения пузырьков воздуха. Все препараты

исследовали не позднее 2 часов с момента их приготовления, но не ранее чем

спустя 30-40 мин от времени их просветления и накрытия покровным стеклом.

Независимо от результатов микроскопии проводилась культуральная

диагностика, позволяющая выявить возбудителя при отрицательных данных

46

предшествующего метода, а также установить его родовую и видовую

принадлежность. Предварительно патологический материал разделяли на

предметном стекле на небольшие кусочки с последующим переносом 5 - 6 из них

на поверхность косого агара на расстоянии нескольких сантиметров один от

другого. Кожными и ногтевыми чешуйками одной пробы засевали от 4 - 5

пробирок с агаризированной средой Сабуро с 2 - 4% глюкозой или сусло-агара

для выделения дерматомицетов. Культуру грибов рода Сandida получали с

использованием сусло - агара или агара Сабуро. Посев осуществляли в боксе над

горелкой с использованием платиновой петли, микологического крючка или

лопатки из нихрома. При посеве в чашку Петри пытались избежать

соприкосновение находящейся там среды с окружающим воздухом, для чего

крышку приподнимали таким образом, чтобы только проходила петля с

патологическим материалом.

Посевы держали при температуре 22 - 30 °С. Начало роста дерматомицетов

наблюдалось с 4-го по 12-й день в зонах посева по периферии материала.

Результаты признавались отрицательными в случаях отсутствия роста на

протяжении 30 дней. С целью создания чистой культуры осуществляли отсев из

участка периферии колонии на новую среду, которая далее являлась материалом

для идентификации выделенного дерматомицета. С целью создания культуры

грибов рода Candida посев выращивали при температуре 37 градусов. Наличие у

дрожжеподобных грибов рода Candida бластомицет, псевдомицелия, повышение

числа колоний в единице площади рассматривали спустя 48 часов.

47

2.5. Методы статистического анализа полученных данных

В диссертационном исследовании применялись методы описательной и

аналитической статистики. Описательная статистика состояла из методов,

позволяющих осуществлять сбор, упорядочивание, обобщение и визуализацию

данных, а именно определение среднего квадратичного отклонения (σ), среднего

арифметического (М), средней ошибки среднего арифметического (m) для

непрерывных данных (возраст, время приема высокоактивной антиретровирусной

терапии). Аналитическая статистика включала методы, которые на основе

изучения статистической выборки позволяли получить выводы о параметрах

генеральной совокупности. Метод относительного риска (Risk Ratio, RR)

использовался для оценки влияния высокоактивной антиретровирусной терапии

на частоту и характер распространения микозов кожи и ее придатков у ВИЧ-

инфицированных больных. С целью оценки точности и достоверности показателя

RR определяли доверительные интервалы по следующей формуле:

95%CIRR=]))RR(ln(SD96.1)RR[ln(

e

где е – основание натурального логарифма, примерно соответствующее 2,718;

знак минус определял нижнюю границу, знак плюс – верхнюю границу; ln –

логарифмическая функция по основанию е.

Оценка статистической значимости различий относительных показателей

(частот, долей) в группах, сформированных в зависимости от эффективности

приема высокоактивной антиретровирусной терапии, проводилась с

использованием критерия χ2 Пирсона, значение которого определялось по

следующей формуле:

48

где i – номер строки (от 1 до r), j – номер столбца (от 1 до с), Oij – фактическое

количество наблюдений в ячейке ij, Eij – ожидаемое число наблюдений в ячейке

ij, с последующим вычислением степеней свободы и сравнением полученного χ2 с

критическим значением.

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с применением

программы Statistica for Windows версия 6.0 Лицензия № AXXR402C29502 3FA.

49

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Структура заболеваемости по нозологическим формам микозов кожи и ее

придатков у ВИЧ-инфицированных больных

Изучение частоты возникновения различных нозологических форм микозов кожи

и ее придатков у ВИЧ-инфицированных больных проводилось на основании

данных, полученных из историй болезней 1572 пациентов с ВИЧ-инфекцией,

обратившихся за медицинской помощью по профилю «дерматовенерология» в

СПБ ГБУЗ «Городской кожно-венерологический диспансер» за период с 2009 по

2016гг. Микозы кожи и ее придатков наблюдались у 716 (45,5%) ВИЧ-

инфицированных больных, из них основную долю занимали пациенты, не

получающие высокоактивной антиретровирусной терапии (78,5%). При этом

удельный вес больных с микозами кожи и ее придатков среди ВИЧ-

инфицированных больных без высокоактивной антиретровирусной терапии

составлял 73,8%. Значительно реже микозы кожи и ее придатков наблюдались у

ВИЧ-инфицированных больных, получающих высокоактивную

антиретровирусную терапию (19%) RR =0,258(0,222-0,299).

Согласно данным, представленным в таблице 3.1, наиболее

распространенными нозологическими формами микозов кожи и ее придатков

являлись онихомикоз стоп, микоз стоп, орофарингеальный кандидоз, онихомикоз

кистей, себорейный дерматит, реже встречались микоз паховых складок,

отрубевидный лишай, кандидоз кожи, микоз кистей, микоз гладкой кожи, микоз

волосистой части головы.

50

Таблица 3.1 - Структура заболеваемости по нозологическим формам микозов

кожи и ее придатков у ВИЧ-инфицированных больных

Нозологические формы ВИЧ-инфицированные больные

(n=716 чел.)

чел. %

онихомикоз стоп 410 57,3

микоз стоп 221 30,9

себорейный дерматит 121 16,9

орофарингеальный

кандидоз

167 23,3

онихомикоз кистей 129 18

микоз паховых складок 97 13,5

отрубевидный лишай 43 6

кандидоз кожи 28 3,9

микоз гладкой кожи 16 2,2

микоз кистей 25 3,5

микоз волосистой части

головы

12 1,7

В таблице 3.2 показаны различия по частоте выявления нозологических форм

микозов кожи и ее придатков у ВИЧ-инфицированных больных с и без приема

высокоактивной антиретровирусной терапии. На фоне приема высокоактивной

антиретровирусной терапии микозы кожи и ее придатков распределились

следующим образом: лидирующее место занимали онихомикоз стоп, микоз стоп,

онихомикоз кистей, реже диагностированы микоз паховых складок,

орофарингеальный кандидоз, себорейный дерматит, микоз кистей, отрубевидный

лишай. В тоже время у ВИЧ-инфицированных больных без высокоактивной

антиретровирусной терапии нозологические формы микозов кожи и ее придатков

выявлялись в следующей последовательности: онихомикоз стоп, микоз стоп,

орофарингеальный кандидоз, себорейный дерматит, онихомикоз кистей, микоз

паховых складок, отрубевидный лишай, кандидоз кожи, микоз кистей, микоз

гладкой кожи, микоз волосистой части головы.

51

Таблица 3.2 - Структура заболеваемости по нозологическим формам микозов

кожи и ее придатков в зависимости от наличия или отсутствия приема

высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ)

Наряду с многообразием нозологических форм микозов кожи и ее придатков у

ВИЧ-инфицированных больных наблюдалось их сочетание. Зачастую микозы

кожи и ее придатков у ВИЧ-инфицированных больных представлены

несколькими нозологическими формами, только у 268 (37,4%) пациентов

диагностирована одна нозологическая форма. Преимущественно поверхностные

микозы были представлены двумя и тремя нозологическими формами, что

соответствовало 49% (351чел.) и 12,6% (90 чел.), соответственно. В редких

случаях у ВИЧ-инфицированных больных одновременно отмечались четыре и

пять нозологических форм, данная клиническая картина выявлена у 6(0,8%) и

1(0,1%) пациентов, соответственно. Как видно из таблицы 3.3, у ВИЧ-

инфицированных больных в изолированной форме встречались следующие

микозы: онихомикоз стоп, микоз стоп, орофарингеальный кандидоз, себорейный

Нозологические

формы

Пациенты без ВААРТ

(n=562 чел.)

Пациенты с ВААРТ

(n=154 чел.)

чел. % чел. %

онихомикоз стоп 307 54,6 103 66,9

микоз стоп 184 32,7 37 24

себорейный дерматит 110 19,6 11 7,1


кандидоз

152 27 15 9,7

онихомикоз кистей 103 18,3 26 16,9

микоз паховых

складок

78 13,9 19 12,3

отрубевидный лишай 41 7,3 2 1,3

кандидоз кожи 28 5 - -

микоз гладкой кожи 16 2,8 - -

микоз кистей 19 3,4 6 3,9

микоз волосистой

части головы

12 2,1 - -

52

дерматит, онихомикоз кистей, микоз паховых складок, отрубевидный лишай,

микоз кистей, микоз волосистой части головы, среди которых наиболее

распространенными являлись онихомикоз стоп, микоз стоп, орофарингеальный

кандидоз.

Таблица 3.3 - Структура нозологических форм микозов кожи и ее придатков,

представленных у ВИЧ-инфицированных больных в изолированной форме

Нозологические формы Пациенты с изолированной формой микозов

(n=268 чел.)

чел. %


головы

2 0,7


отрубевидный лишай 10 3,7

онихомикоз стоп 110 41



кандидоз

30 11,2

микоз паховых складок 10 3,7

онихомикоз кистей 13 4,9


У ВИЧ-инфицированных больных отмечались следующие сочетания двух

нозологических форм микозов кожи и ее придатков: онихомикоз стоп + микоз

стоп; онихомикоз стоп +онихомикоз кистей; онихомикоз кистей +микоз кистей;

онихомикоз стоп + микоз паховых складок; орофарингеальный кандидоз +

онихомикоз кистей; себорейный дерматит + орофарингеальный кандидоз;

орофарингеальный кандидоз +кандидоз кожи; микоз стоп +микоз гладкой кожи;

онихомикоз кистей + микоз гладкой кожи; онихомикоз стоп + орофарингеальный

кандидоз; онихомикоз стоп + себорейный дерматит. Исходя из данных таблицы

3.4 следует, что в большинстве случаев среди двух нозологических форм микозов

кожи и ее придатков встречались онихомикоз стоп + микоз паховых складок;

онихомикоз стоп + микоз стоп; орофарингеальный кандидоз +онихомикоз кистей;

53

себорейный дерматит + орофарингеальный кандидоз; онихомикоз стоп +

онихомикоз кистей, редко – микоз стоп + микоз гладкой кожи; онихомикоз кистей

+микоз кистей.


представленных у ВИЧ-инфицированных больных комбинацией, состоящей из

двух форм

Нозологические формы Пациенты, имеющие сочетание двух нозологических

форм (n=351 чел.)

чел. %

онихомикоз стоп +




онихомикоз кистей +


онихомикоз стоп

+микоз паховых

складок

78 22,2


кандидоз + онихомикоз

кистей

52 14,8


кандидоз + себорейный

дерматит

33

9,4


кандидоз + кандидоз

кожи

25 7,1

микоз стоп + микоз

гладкой кожи 5 1,4

онихомикоз кистей +

микоз гладкой кожи 11 3,1


кандидоз +онихомикоз

стоп

15 4,3



54

У ВИЧ-инфицированных больных наблюдались следующие сочетания трех

нозологических форм микозов кожи и ее придатков: микоз стоп + себорейный

дерматит +онихомикоз стоп; микоз стоп +орофарингеальный кандидоз +микоз

паховых складок; отрубевидный лишай +онихомикоз стоп +микоз стоп; микоз

стоп +себорейный дерматит +микоз паховых складок; онихомикоз стоп

+онихомикоз кистей + микоз кистей; микоз волосистой части головы +микоз стоп

+ онихомикоз стоп; кандидоз кожи +орофарингеальный кандидоз +онихомикоз

стоп; себорейный дерматит + орофарингеальный кандидоз +онихомикоз кистей.

Согласно данным таблицы 3.5, наиболее распространенными комбинациями

микозов, состоящими из трех нозологических форм, являлись следующие

сочетания: микоз стоп +себорейный дерматит+ онихомикоз стоп; отрубевидный

лишай +онихомикоз стоп +микоз стоп; микоз волосистой части головы +микоз

стоп + онихомикоз стоп; онихомикоз стоп +онихомикоз кистей +микоз кистей,

редкими – себорейный дерматит +орофарингеальный кандидоз +онихомикоз

кистей; микоз стоп +себорейный дерматит +микоз паховых складок; кандидоз

кожи +орофарингеальный кандидоз+онихомикоз стоп. Микозы кожи и ее

придатков у ВИЧ-инфицированных больных представлены следующими

комбинациями, состоящими из 4 нозологических форм: микоз стоп

+орофарингеальный кандидоз + себорейный дерматит + онихомикоз кистей;

микоз стоп +онихомикоз стоп + онихомикоз кистей + микоз паховых складок;

микоз стоп + онихомикоз кистей + микоз паховых складок + микоз волосистой

части головы; орофарингеальный кандидоз + себорейный дерматит + онихомикоз

кистей +микоз кистей; орофарингеальный кандидоз + онихомикоз кистей + микоз

кистей + микоз волосистой части головы; отрубевидный лишай

+орофарингеальный кандидоз + кандидоз кожи +микоз стоп. В единичном случае

у ВИЧ-инфицированного больного одновременно наблюдалось пять

нозологических форм микозов кожи и ее придатков, что проявлялось следующей

комбинацией: орофарингеальный кандидоз + отрубевидный лишай + микоз стоп

+микоз паховых складок + онихомикоз стоп.

55


представленных у ВИЧ-инфицированных больных комбинацией, состоящей из

трех форм

Нозологические формы Пациенты, имеющие сочетание трех нозологических

форм (n=90 чел.)

чел. %

микоз стоп +

себорейный дерматит +


36 40


кандидоз + микоз

паховых складок

+микоз стоп

4 4,4


+микоз стоп

+отрубевидный лишай

31 34,4

микоз стоп +

себорейный дерматит +

микоз паховых складок

2 2,2


онихомикоз кистей

+микоз кистей

6 6,7


головы +микоз стоп

+онихомикоз стоп 8 8,9


кандидоз +кандидоз

кожи +онихомикоз стоп

2 2,2


кандидоз +себорейный

дерматит + онихомикоз

кистей

1 1,1

Согласно данным, представленным в таблице 3.6, у ВИЧ-инфицированных

больных, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию, микозы

кожи и ее придатков преимущественно встречались в изолированной форме

(57,8%), в меньшей степени наблюдалась комбинация микозов из двух

нозологических форм (42,2%).

56

Таблица 3.6 – Распределение изолированных и сочетанных форм у ВИЧ-

инфицированных больных с и без приема высокоактивной антиретровирусной

терапии (ВААРТ)

Формы Пациенты с

ВААРТ

n=154 чел.

Пациенты без

ВААРТ

n=562 чел.

RR 95%

ДИ

изолированные

формы 89 179

1,814

(1,514-2,175)

сочетанные

формы 65 383

0,619

(0,511-0,751)

По данным таблицы 3.7 у ВИЧ-инфицированных больных с высокоактивной

антиретровирусной терапией в изолированной форме наблюдались следующие

нозологические формы микозов: онихомикоз стоп, микоз стоп, себорейный

дерматит, орофарингеальный кандидоз, онихомикоз кистей, отрубевидный

лишай, микоз кистей, среди которых преобладали онихомикоз стоп, микоз стоп, в

единичных случаях отмечались микоз кистей и онихомикоз кистей. Комбинация

микозов, состоящая из двух нозологических форм микозов кожи и ее придатков у

ВИЧ-инфицированных больных с высокоактивной антиретровирусной терапией,

представлена следующими сочетаниями: онихомикоз стоп +микоз стоп;

онихомикоз стоп +онихомикоз кистей; онихомикоз стоп +микоз паховых складок;

онихомикоз кистей + микоз кистей; орофарингеальный кандидоз + онихомикоз

кистей; орофарингеальный кандидоз + себорейный дерматит; онихомикоз стоп

+себорейный дерматит.

57


представленных у ВИЧ-инфицированных больных на фоне приема

высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) в изолированном виде

Изолированные формы Пациенты с ВААРТ (n=89 чел.)

чел. %


онихомикоз стоп 56 62,9


отрубевидный лишай 2 2,2




кандидоз

2 2,2

Как видно из таблицы 3.8, наиболее распространенным сочетанием микозов,

состоящим из двух нозологических форм, являлось онихомикоз стоп +микоз

паховых складок; редким –онихомикоз стоп +себорейный дерматит.


представленных у ВИЧ-инфицированных больных на фоне приема

высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) комбинацией, состоящей

из двух форм

Комбинированные микозы с двумя

нозологическими формами

Пациенты с ВААРТ (n=65 чел.)

чел. %

онихомикоз стоп +микоз стоп 15 23,1

онихомикоз кистей +онихомикоз стоп 11 16,9

микоз паховых складок + онихомикоз

стоп 19 29,2

онихомикоз кистей +микоз кистей 5 7,7

орофарингеальный кандидоз +


орофарингеальный кандидоз

+себорейный дерматит 4 6,2

онихомикоз стоп+ себорейный дерматит 2 3,1

58

Таким образом, при проведении статистического анализа установлена высокая

частота распространения микозов кожи и ее придатков у ВИЧ-инфицированных

больных (45,5%), особенно в условиях отсутствия приема высокоактивной

антиретровирусной терапии (78,5%). Микозы кожи и ее придатков проявлялись

разнообразными нозологическими формами с преобладанием онихомикоза стоп,

микоза стоп. В большинстве случаев (62,6%) у ВИЧ-инфицированных больных

одновременно присутствовало несколько нозологических форм микозов.

3.2. Результаты обследования ВИЧ-инфицированных больных с онихомикозами

стоп на фоне приема высокоактивной антиретровирусной терапии

Под наблюдением находилось 102 ВИЧ-инфицированных больных с

онихомикозами стоп в возрасте от 25 до 59 лет (средний возраст 41,8±2,08 лет), в

том числе 48 женщин и 54 мужчин, из них 67 (65,7%) чел. имели половой путь

инфицирования ВИЧ; 35 (34,3%) чел. заразились ВИЧ при употреблении

инъекционных наркотиков (таблица 3.9).

Таблица 3.9 - Разделение ВИЧ-инфицированных больных с онихомикозами стоп

по полу и возрасту (n=102 чел.)

Возраст

(года)

Пол

женский

(n=48 чел.)

мужской

(n=54 чел.)

абс. % абс. %

25-30 5 10,4 8 14,8

31-40 10 20,8 14 25,9

41-50 24 50 18 33,3

51-59 9 18,8 14 25,9

59

Все ВИЧ-инфицированные больные с онихомикозами стоп получали

высокоактивную антиретровирусную терапию заблаговременно в течение как

минимум 6 месяцев до включения их в настоящее исследование. Оценка

эффективности высокоактивной антиретровирусной терапии проводилась на

основании клинического осмотра, определения количества СД4 лимфоцитов и

уровня вирусной нагрузки. В зависимости от иммунологического и

вирусологического ответов на высокоактивную антиретровирусную терапию

ВИЧ-инфицированные больные разделились на 4 группы. В I группу входили

пациенты, имеющие вирусологический и иммунологический успех от лечения:

снижение вирусной нагрузки до неопределенного значения (<50 копий/мл) и

увеличение количества СД4 до значений >500 кл/мкл; во II группу - с

уменьшением вирусной нагрузки без увеличения числа СД4 лимфоцитов; в III

группу - с повышением уровня СД4 >500 кл/мкл без снижения вирусной

нагрузки; в IV группу - с вирусологической и иммунологической неудачами

высокоактивной антиретровирусной терапии. Согласно данным таблицы 3.10, в I-

III группах преимущественно встречались женщины; в IV группе – мужчины. В I,

II, IV группах преобладали пациенты в возрасте от 41-50 лет; в III группе – в

возрасте от 51-59 лет.

Таблица 3.10 - Распределение ВИЧ-инфицированных больных с онихомикозами

стоп по возрасту и полу в группах, сформированных в зависимости от

эффективности приема высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ)

Группы

Возраст (года)

25-30 31-40 41-50 51-59

м ж м ж м ж м ж

I 5 4 1 7 1 10 1 1

II 3 1 3 2 2 9 - 1

III - - 1 1 - 2 3 6

IV - - 9 - 15 3 10 1

60

ВИЧ-инфицированные больные с онихомикозами стоп распределились по

группам следующим образом: в I группе наблюдалось 32 (31,4%) чел.; во II

группе - 21(20,6%) чел.; в III группе – 12 (11,8%) чел.; в IV группе - 37(36,3%) чел.

Таким образом, под наблюдением преимущественно находились ВИЧ-

инфицированные больные с онихомикозами стоп в возрасте от 41-50 лет,

мужского пола, с вирусологической и иммунологической неудачами приема


3.2.1. Сопутствующие заболевания у ВИЧ-инфицированных больных с

онихомикозами стоп на фоне приема высокоактивной антиретровирусной терапии

ВИЧ-инфицированные больные с онихомикозами стоп обследованы на

наличие сопутствующих заболеваний, которые в свою очередь диагностированы у

49 (48%) человек. Среди сопутствующих заболеваний преобладали сердечно-

сосудистая патология (32,7%); болезни эндокринной системы (26,5%), реже

встречались заболевания нервной (18,4%) и мочеполовой (12,2%) систем;

фокальные инфекции ЛОР-органов (6,1%); заболевания кожи (4,1%) (рисунок

3.1). Сердечно-сосудистая патология включала артериальную гипертензию

(62,5%), заболевания миокарда и коронарных артерий (6,3%), варикозную болезнь

нижних конечностей (31,3%). Среди заболеваний эндокринной системы у ВИЧ-

инфицированных больных преобладал сахарный диабет (69,2%), реже

диагностированы болезни щитовидной железы (30,8%). Заболевания нервной

системы проявлялись остеохондрозами шейно-грудного (33,3%) и пояснично-

крестцовых (66,7%) отделов позвоночника. Заболевания мочеполовой системы

представлены дисменореей, аменореей, хроническим аднекситом, хроническим

61

простатитом, аднекситом предстательной железы. У двух ВИЧ-инфицированных

больных с онихомикозами стоп наблюдался псориаз.

53

16

139 6

3

2

нет патологии - 53 человек заболевания сердечно-сосудистой системы - 16 человек

заболевание эндокринной системы - 13 человек заболевания нервной системы - 9 человек

заболевание мочеполовой системы - 6 человек фокальные инфекции лор органов - 3 человек

заболевания кожи - 2 человек

Рисунок 3.1 - Структура сопутствующих заболеваний у ВИЧ-инфицированных

больных с онихомикозами стоп

Изучение распространения сопутствующих заболеваний у ВИЧ-

инфицированных больных с онихомикозами стоп по группам, сформированным в

зависимости от эффективности приема высокоактивной антиретровирусной

терапии, показало их наличие у пациентов четырех групп (рисунок 3.2). В I

группе сопутствующие заболевания диагностированы у 50% больных с

онихомикозами стоп. Во II группе сопутствующие заболевания отмечались в

33,3% случаев. В III- IV группах сопутствующие заболевания наблюдались у 50%

и 54% пациентов с онихомикозами стоп, соответственно. При проведении

статистического анализа закономерность распределения сопутствующих

заболеваний у ВИЧ-инфицированных больных с онихомикозами стоп по группам

не установлена (χ2=2,423; df=3; р<0,05).

62

16

7

6

20

I группа - 16 человек II группа -7 человек III группа - 6 человек IV группа -20 человек

Рисунок 3.2 – Распределение сопутствующих заболеваний у ВИЧ-



терапии

Как видно из таблицы 3.11, у пациентов IV группы наблюдались заболевания

сердечно-сосудистой, эндокринной, нервной, мочеполовой систем, фокальная

инфекция лор органов, с лидированием патологии сердечно-сосудистой системы.

В III группе у больных с онихомикозами стоп отмечались заболевания сердечно-

сосудистой, эндокринной, нервной систем, фокальные инфекции лор органов,

заболевания кожи, с преобладанием патологии эндокринной системы.

Во II группе у ВИЧ-инфицированных больных диагностированы заболевания

сердечно-сосудистой, нервной, мочеполовой систем, фокальная инфекция лор

органов, с преимущественным поражением нервной системы. У ВИЧ-

инфицированных больных с онихомикозами стоп I группы наблюдались

заболевания сердечно-сосудистой, эндокринной, нервной, мочеполовой систем и

кожи, среди которых преобладали патологии сердечно-сосудистой и эндокринной

систем.

63

Таблица 3.11 - Структура сопутствующих заболеваний у ВИЧ-инфицированных

больных с онихомикозами стоп по группам, сформированным в зависимости от

эффективности приема высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ)

Сопутствующие

заболевания

I группа

(n=16)

II группа

(n=7)

III группа

(n=6)

IV группа

(n=20)

сердечно-сосудистой

системы 6 2 1 7

эндокринной системы 6 - 2 5

нервной системы 1 3 1 4

мочеполовой системы 2 1 - 3

фокальная инфекция лор

органов - 1 1 1

заболевания кожи 1 - 1 -

Исходя из данных таблицы 3.12, патология сердечно-сосудистой системы у

ВИЧ-инфицированных больных с онихомикозами стоп по группам представлена

следующими заболеваниями: в I группе диагностированы артериальная

гипертензия, заболевание миокарда и коронарных артерий, варикозная болезнь

нижних конечностей; во II группе - артериальная гипертензия, варикозная болезнь

нижних конечностей; в III группе - артериальная гипертензия; в IV группе -

артериальная гипертензия и варикозная болезнь нижних конечностей.

Таблица 3.12 - Распределение сердечно-сосудистых заболеваний у ВИЧ-


зависимости от эффективности высокоактивной антиретровирусной терапии

Сердечно-сосудистые

заболевания

I группа

(n=6)

II группа

(n=2)

III группа

(n=1)

IV группа

(n=7)

артериальная

гипертензия

4

1

1

4

заболевания миокарда и

коронарных артерий

1 - - -

варикозная болезнь

нижних конечностей

1

1 -

3

64

Согласно данным таблицы 3.13, патология эндокринной системы у ВИЧ-

инфицированных больных с онихомикозами стоп в I, III, IV группах представлена

сахарным диабетом и заболеваниями щитовидной желез.

Таблица 3.13 - Распределение заболеваний эндокринной системы у ВИЧ-

инфицированных больных по группам, сформированным в зависимости от

эффективности приема высокоактивной антиретровирусной терапии

Заболевания эндокринной

системы

I группа

(n=6)

III группа

(n=2)

IV группа

(n=5)

сахарный диабет 4 1 4

заболевания щитовидной

железы

2 1 1

Как видно из данных таблицы 3.14, патология нервной системы у ВИЧ-

инфицированных больных с онихомикозами стоп во всех группах представлена

остеохондрозом пояснично-крестцового отдела позвоночника. В II, IV группах у

пациентов с онихомикозами стоп диагностирован остеохондроз шейно-грудного

отдела позвоночника.

Таблица 3.14 - Распределение заболеваний нервной системы у ВИЧ-



терапии

Заболевания нервной

системы

I группа

(n=1)

II группа

(n=3)

III группа

(n=1)

IV группа

(n=4)

остеохондроз шейно-

грудного отдела

позвоночника

-

1 -

2

Остеохондроз

пояснично-

крестцового отдела

позвоночника

1

2

1

2

65

Патология мочеполовой системы у ВИЧ-инфицированных больных с

онихомикозами стоп в группах представлена следующими заболеваниями: в I

группе – дисменореей, хроническим аднекситом; во II группе –аменореей; в IV

группе - хроническим простатитом, аднекситом предстательной железы,

аменореей.

Таким образом, наряду с ВИЧ-инфекцией у больных с онихомикозами стоп

диагностированы разнообразные сопутствующие заболевания, среди которых

преобладали сердечно-сосудистая и эндокринная патологии.

3.2.2. Этиологические особенности онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных

больных на фоне приема высокоактивной антиретровирусной терапии

В настоящей работе при проведении микологического исследования

онихомикозов стоп, состоящего из микроскопии и культуральной диагностики, у

ВИЧ-инфицированных больных, принимающих высокоактивную

антиретровирусную терапию, преимущественно выделялись недерматомицеты

(дрожжи, нитчатые недерматомицеты), их доля составила 61,8%. Значительно

реже идентифицированы дерматомицеты (34,3%) и микст инфекция (3,9%). В

числе дерматомицетов превалировал Trichophyton rubrum, который

идентифицирован в 32 культурах, в меньшей степени Trichophyton mentagrophytes

- в 3 культурах. Candida spp. выделена в 22 культурах, нитчатые недерматомицеты

наблюдались в 41 культурах и представлены Fusarium spp., Cladosporium spp.,

Penicillium spp., Aspergillus spp., Acremonium spp., Chaetomium spр., среди

которых чаще выделялись Fusarium spp., Cladosporium spp., Aspergillus spp., реже -

Penicillium spp., Chaetomium spр. (рисунок 3.3).

66

Рисунок 3.3 - Спектр нитчатых недерматомицетов, являющихся возбудителями

онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных больных

Согласно данным, представленным в таблице 3.15, у пациентов I группы

возбудителями онихомикозов стоп являлись только дерматомицеты; во II группе

у 95,2% пациентов - недерматомицеты (дрожжи, нитчатые недерматомицеты), у

4,8% -дерматомицеты; в III группе у 66,7% пациентов –недерматомицеты, у 16,7%

- дерматомицеты, у 16,7% -микст инфекция (Trichophyton rubrum + Penicillium

spp.; Trichophyton rubrum+ Candida spp.). В IV группе у ВИЧ-инфицированных

больных с онихомикозами стоп в 94,6% случаев возбудителями стали

недерматомицеты, в 5,4% - микст-инфекция (Candida spp. + Fusarium spp.)

Дерматомицеты у ВИЧ-инфицированных больных с онихомикозами стоп в

группах представлены следующими видами: в I группе - Trichophyton rubrum,

Trichophyton mentagrophytes; во II группе - Trichophyton rubrum; в III группе -

Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes. Недерматомицеты у ВИЧ-

инфицированных больных с онихомикозами стоп в группах проявлялись

следующими видами: во II группе - Candida spp., Fusarium spp., Aspergillus spp.,

Cladosporium spp., Acremonium spp.; в III группе- Candida spp., Cladosporium spp.,

Fusarium spp.; в IV группе - Candida spp., Fusarium spp., Cladosporium spp.,

Aspergillus spp., Acremonium spp., Penicillium spp., Chaetomium spр. При

15

10

7

2

1

6

Fusarium spp. - 15 культурах Cladosporium spp. - 10 культурах Aspergillus spp - 7 культурах

Chaetomium spp. - 2 культурах Penicillium spp.-1 культурах Acremonium spp. - 6 культурах

67

проведении статистического анализа установлена закономерность распределения

возбудителей онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных больных по группам,

сформированным в зависимости от результатов приема высокоактивной

антиретровирусной терапии (χ2=139,623; df=9; р<0,01).

Таблица 3.15 - Спектр возбудителей онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных

больных в группах, сформированных в зависимости от эффективности приема

высокоактивной антиретровирусной терапии

Группы Дерматомицеты

(n=35)

Недерматомицеты Микст

инфекция

(n=4) дрожжи

(n=22)

нитчатые

недерматомицеты

(n=41)

I группа Trichophyton

rubrum (30)

Trichophyton

mentagrophytes

(2)

II группа Trichophyton

rubrum (1)

Candida

spp.(14)

Fusarium spp.(2)

Aspergillus spp.(1)

Cladosporium spp.(1)

Acremonium spp. (2)

III группа Trichophyton

rubrum (1)

Trichophyton

mentagrophytes

(1)

Candida

spp.(6)


Fusarium spp.(1)

Trichophyton

rubrum +

Penicillium

spp.(1)

Trichophyton

rubrum+

Candida spp.

(1)

IV группа Candida

spp.(2)

Fusarium spp.(12)


Aspergillus spp.(6)

Acremonium spp. (4)

Penicillium spp. (1)

Chaetomium spр. (2)

Candida spp. +

Fusarium spp.

(2)

Приложение: χ2=139,623; df=9; р<0,01

68

У ВИЧ-инфицированных больных с онихомикозами стоп в 4 культурах

наблюдались следующие ассоциации: Trichophyton rubrum + Penicillium spp.;

Trichophyton rubrum+ Candida spp.; Candida spp. + Fusarium spp. Микст-инфекция

Candida spp. + Fusarium spp. встречалась у 2 ВИЧ-инфицированных больных.

Исходя из данных таблицы 3.16, возбудителями ДЛПО являлись

дерматомицеты, недерматомицеты и микст инфекция, с преобладанием

дерматомицетов и дрожжей. БПО вызывали дерматомицеты и нитчатые

недерматомицеты. Основным возбудителями ППО являлись дрожжи, реже –микст

инфекция. ТДО преимущественно вызывали нитчатые недерматомицеты, в

меньшей степени – дрожжи, в единичном случае –микст инфекция. Установлена

взаимосвязь между клиническими формами онихомикозов стоп у ВИЧ-

инфицированных больных и видами возбудителя (χ2=105,763; df=9; р<0,01).

Таблица 3.16 - Структура возбудителей клинических форм онихомикозов стоп

Дерматомицеты Дрожжи Нитчатые


Микст

инфекция

ДЛПО 32 8 3 1

БПО 3 - 5 -

ППО - 10 - 2

ТДО - 4 33 1

Приложение: χ2=105,763; df=9; р <0,01

Согласно данным таблицы 3.17, ДЛПО в I группе вызывали дерматомицеты; во

II, III группах – преимущественно недерматомицеты (дрожжи). Возбудителями

БПО в I, III группах являлись дерматомицеты, во II группе – нитчатые

недерматомицеты. ППО во II, IV группах вызывали дрожжи; в III группе - микст

инфекция. Возбудителями ТДО во II, III группах являлись дрожжи. В IV группе

69

ТДО вызывали нитчатые недерматомицеты, дрожжи и микст инфекция с

преобладанием нитчатых недерматомицетов.

Таблица 3.17 - Спектр возбудителей различных клинических форм онихомикозов

стоп у ВИЧ-инфицированных больных в группах, сформированных в зависимости

от эффективности приема высокоактивной антиретровирусной терапии

Группы Возбудители ДЛПО БПО ППО ТДО

I

дерматомицеты 28 2 - -

дрожжи - - - -

нитчатые

недерматомицеты - - - -

микст инфекция - - - -

II

дерматомицеты 1 - - -

дрожжи 4 - 9 1

нитчатые


1

5 -

-

микст инфекция - - - -

III

дерматомицеты 1 1 - -

дрожжи 4 - - 2

нитчатые


2 - - -

микст инфекция - - 2 -

IV

дерматомицеты - - - -

дрожжи - - 1 1

нитчатые

недерматомицеты - - -

33

микст инфекция 1 - - 1

Исходя из данных таблицы 3.18, возбудителями онихомикозов стоп у

пациентов контрольной группы в отличие от ВИЧ-инфицированных больных

исключительно являлись дерматомицеты: Т rubrum и T mentagrophytes, с

идентификацией Т rubrum при ДЛПО и ТДО, T mentagrophytes – при ДЛПО и

ППО.

70

Таблица 3.18 - Структура возбудителей онихомикозов стоп и обусловленных ими

клинических форм у пациентов контрольной группы

Возбудители

онихомикозов стоп

Клинические формы онихомикозов стоп (n=30)

ДЛПО ППО ТДО

Trichophyton

rubrum 25 - 3

Trichophyton

mentagrophytes 1 1 -

Таким образом, возбудителями онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных

больных являлись дерматомицеты и недерматомицеты (дрожжи и нитчатые

недерматомицеты), спектр которых менялся в зависимости от эффективности

приема высокоактивной антиретровирусной терапии с идентификацией

дерматомицетов при успешном варианте приема высокоактивной

антиретровирусной терапии и недерматомицетов (дрожжи, нитчатые

недерматомицеты) при отрицательном результате лечения.

3.2.3. Клинические особенности онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных

больных, принимающих высокоактивную антиретровирусную терапию

У ВИЧ-инфицированных больных на фоне приема ВААРТ онихомикозы стоп

представлены следующими клиническими формами: проксимальным

подногтевым онихомикозом, дистально-латеральным подногтевым

онихомикозом, белым поверхностным онихомикозом, и тотальным

71

дистрофическим онихомикозом, с преволированием дистально-латерального

подногтевого онихомикоза (рисунок 3.4).

44

8

12

38

ДЛПО - 44 человек БПО - 8 человек ППО - 12 человек ТДО - 38 человек

Рисунок 3.4 – Структура клинических форм онихомикозов стоп у ВИЧ-


терапию

Согласно данным, представленным в таблице 3.19, у ВИЧ-инфицированных

больных в I группе наблюдались ДЛПО, БПО с преобладанием ДЛПО, во II

группе отмечались ДЛПО, БПО, ППО и ТДО, среди которых преимущественно

встречались ППО и ДЛПО, в единичном случае диагностирован ТДО. У ВИЧ-

инфицированных больных, относящихся к III группе, отмечались следующие

клинические формы онихомикозов: ДЛПО, БПО, ППО и ТДО с преобладанием

ДЛПО. В IV группе наблюдались ДЛПО, ППО и ТДО с доминированием ТДО.

При проведении статистического анализа установлена закономерность

распределения клинических форм онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных

больных в группах, сформированных в зависимости от результатов приема

высокоактивной антиретровирусной терапии (χ2=120,277; df=9; р<0,01).

72

Таблица 3.19 - Структура клинических форм онихомикозов стоп у ВИЧ-

инфицированных больных в группах, сформированных в зависимости от

эффективности приема высокоактивной антиретровирусной терапии

Группы ДЛПО БПО ППО ТДО

I группа 30 2

II группа 6 5 9 1

III группа 7 1 2 2

IV группа 1 1 35

Приложение: χ2=120,277; df=9; р <0,01

При дистально-латеральной подногтевой форме онихомикоза стоп в

патологический процесс вовлекались края ногтевого ложа, пораженный участок

ногтевой пластинки утрачивал свою прозрачность, приобретал белесоватый,

желтоватый или серый цвет. Края ногтевой пластинки становились неровными,

крошились, истончались, в ряде случаев развивался подногтевой гиперкератоз.

Белый поверхностный онихомикоз стоп характеризовался наличием на ногтях

белых поверхностно расположенных пятен с отсутствием резко очерченных

контуров, склонных к слиянию и распространению по всей ногтевой пластинке.

Поверхность ногтевой пластинки выглядела кривой, рыхлой, раздробленной. У

двух ВИЧ-инфицированных больных с белым поверхностным онихомикозом стоп

наблюдались паронихии.

Проксимальный подногтевой онихомикоз стоп характеризовался

формированием белого матового с четкими границами пятна на проксимальном

участке ногтевой пластинки без затрагивания околоногтевых тканей. Очаг

поражения был гладким и не отличался по консистенции и толщине.

При тотальном дистрофическом онихомикозе стоп ногтевая пластинка

выглядела утолщенной, неровной, крошилась, имела тенденцию к частичному или

полному разрушению. Ноготь становился тусклым, окрашенным в различные

73

оттенки серого, белого, грязно-желтого, желтовато-коричневого, бурого, черного

цвета.

Наиболее распространенными клиническими признаками онихомикоза стоп у

ВИЧ-инфицированных больных являлись изменение цвета ногтевой пластинки

(белый, желтый, серый, зеленый, бурый, коричневый), подногтевой гиперкератоз

(54,9%), онихолизис (31,4%), дистрофия (20,6%). Паронихии встречались у 2

ВИЧ-инфицированных больных. При анализе степени гиперкератоза выраженный

(1-2 мм) наблюдался у 39 пациентов; умеренный (>2мм) – у 17 пациентов.

По глубине поражения ногтевых пластинок ВИЧ-инфицированные больные с

онихомикозами стоп распределились следующим образом: у 7 чел. – до 1/3; у 45

чел.- 1/3 - 2/3; у 50 чел. – более 2/3. Как видно из данных таблицы 3.20, при БПО

глубина поражения ногтевых пластинок в равных соотношениях наблюдалась до

1/3 и 1/3 - 2/3; при ППО и ДЛПО ногтевые пластинки преимущественно

поражались в пределах 1/3 - 2/3. Установлена взаимосвязь между глубиной

поражения ногтевых пластинок и клиническими формами онихомикозов стоп у

ВИЧ-инфицированных больных (χ2=94,248; df=6; р<0,01).

Таблица 3.20 - Глубина поражения ногтевых пластинок при различных

клинических формах онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных больных

Клинические

формы

до 1/3

1/3 - 2/3

более 2/3

ДЛПО 34 10

БПО 4 4

ППО 3 7 2

ТДО 38

Приложение: χ2=94,248; df=6; р <0,01

74

Число пораженных ногтевых пластинок колебалось от 1 до 10. У 34 (33,3%)

чел. затронуто 1-3 ногтей; у 21 (20,6%) – 3-5 ногтей; у 19 (18,6%) -5-8 ногтей; у 28

(27,5%) - 8-10 ногтей. Преимущественно в патологическом процессе участвовали

III-V ногтевые пластинки. Согласно данным, представленным в таблице 3.21, у

ВИЧ-инфицированных больных в I группе преимущественно поражались 1-3

ногтей; во II группе – 5-8 ногтей; в III группе– 1-3 ногтей; в IV– 8-10 ногтей, что

являлось статистически значимым (χ2=88,374; df=9; р<0,01).

Таблица 3.21 - Количество пораженных ногтевых пластинок при онихомикозах

стоп у ВИЧ-инфицированных больных в группах, сформированных в зависимости

от эффективности приема высокоактивной антиретровирусной терапии

Группы Количество пораженных ногтевых пластинок

1-3 3-5 5-8 8-10

I группа 24 6 2 -

II группа 2 7 11 1

III группа 7 3 - 2

IV группа 1 5 6 25

Приложение: χ2=88,374; df=9; р <0,01

Исходя из данных таблицы 3.22 у ВИЧ-инфицированных больных в I, II, III

группах, сформированных в зависимости от эффективности приема

высокоактивной антиретровирусной терапии, наблюдалось преобладание

поражения 1/3 - 2/3 ногтевой пластинки; в IV группе в патологический процесс

вовлекалось более 2/3 ногтевой пластинки. Статистически подтверждена

закономерность распределения онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных

больных по глубине поражения ногтевых пластинок в группах, получающих

высокоактивную антиретровирусную терапию (χ2=79,291; df=6; р<0,01). При

ДЛПО у ВИЧ-инфицированных больных в I, III группах в большей степени

поражались 1/3 - 2/3 ногтевой пластинки, во II, IV группах - более 2/3 ногтевой

пластинки. При БПО во II, III группах в патологический процесс в основном

75

вовлекались 1/3 - 2/3 ногтевой пластинки, в I группе – менее 1/3 ногтевой

пластинки. При ППО во II, III группах преимущественно поражались 1/3 - 2/3

ногтевой пластинки; в IV группе вовлекалось более 2/3 ногтевой пластинки.

Таблица 3.22 - Структура глубины поражения ногтевых пластинок при различных

клинических формах онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных больных, в

группах, сформированных в зависимости от эффективности приема

высокоактивной антиретровирусной терапии

Группы Клинические формы Глубина поражения ногтевых пластинок

до 1/3 1/3 - 2/3 более 2/3

I

ДЛПО 29 1

БПО 2

ППО

ТДО

II

ДЛПО 1 5

БПО 2 3

ППО 3 5 1

ТДО 1

III

ДЛПО 4 3

БПО 1

ППО 2

ТДО 2

IV

ДЛПО 1

БПО

ППО 1

ТДО 35

Приложение: χ2=79,291; df=6; р <0,01

У пациентов контрольной группы онихомикозы стоп представлены тремя

клиническими формами: дистально-латеральным подногтевым онихомикозом

76

(86,7%), тотальным дистрофическим онихомикозом (10%) и проксимальным

подногтевым онихомикозом (3,3%).

В патологический процесс у пациентов контрольной группы вовлекались от 1-

3 ногтей у 21 чел. и 3-5 ногтей у 9 чел., глубина поражения ногтевых пластинок

составляла до 1/3 - у 16 чел.; 1/3 - 2/3 –у 11чел.; более 2/3 –у 3чел.

Таким образом, онихомикозы стоп у ВИЧ-инфицированных больных

проявлялись разнообразными клиническими формами с преобладанием ДЛПО

при успешном варианте приема высокоактивной антиретровирусной терапии и

ТДО при отсутствии эффекта от лечения, онихомикозы носили распространенный

характер с участием более 3 ногтей и глубиной поражения более 2/3 ногтевой

пластинки, что особенно характерно для пациентов при неудачных результатах


3.2.4. Оценка эффективности терапии онихомикозов стоп у ВИЧ-


терапию

Противогрибковая терапия проводилась 102 ВИЧ-инфицированным больным с


терапии. Ссылаясь на результаты различных исследований, указывающих на

высокую эффективность, безопасность и доступность комбинированной терапии в

лечении онихомикозов [Разнатовский К.И. и соавт., 2005; Сергеев Ю.В. и соавт.,

2004; Сергеев Ю.В. и соавт., 2012], всем ВИЧ-инфицированным больным с

онихомикозами стоп назначалась системная (тербинафин, итраконазол,

флуконазол) и наружная антифунгальная терапия. Наружные методы лечения

77

включали нанесение лака (5% аморолфин) один раз в неделю на пораженную

ногтевую пластинку до полного ее отрастания и аппаратную подчистку ногтей до

начала лечения и далее с интервалом один раз в полтора месяца.

ВИЧ-инфицированные больные с онихомикозами стоп были разделены на 3

группы. В I группу входили пациенты с вирусологическим и иммунологическим

успехами высокоактивной антиретровирусной терапии; во II группу – пациенты с

уменьшением вирусной нагрузки без увеличения числа СД4 лимфоцитов или с

повышением уровня СД4 >500 кл/мкл без снижения вирусной нагрузки; в III

группу - пациенты с вирусологической и иммунологической неудачами

высокоактивной антиретровирусной терапии. Таким образом, в I группе

наблюдалось 32 чел.; во II группе – 33 чел.; в III группе – 37 чел.

Как видно из таблицы 3.23, возбудителями онихомикозов стоп в I группе

являлись дерматомицеты; во II группе - дерматомицеты, дрожжи, нитчатые

недерматомицеты и микст-инфекция с преобладанием дрожжей; в III группе -

дрожжи, нитчатые недерматомицеты, микст-инфекция с доминированием

нитчатых недерматомицетов.

Таблица 3.23 - Характеристика (спектр возбудителей и клинические формы)

онихомикозов стоп в группах

I группа II группа III группа

клинические

формы

онихомикозов

ДЛПО (30)

БПО (2)

ДЛПО (13)

БПО (6)

ППО (11)

ТДО (3)

ДЛПО (1)

ППО (1)

ТДО (35)

возбудители

онихомикозов

дерматомицеты

(32)

дерматомицеты (3)

дрожжи (20)

нитчатые

недерматомицеты (8)

микст-инфекция (2)

дрожжи (2)

нитчатые


(33)

микст-инфекция (2)

Онихомикозы стоп в группах представлены следующими клиническими

формами: в I группе наблюдались ДЛПО, БПО с преобладанием ДЛПО; во II

78

группе –ДЛПО, БПО, ППО, ТДО с доминированием ДЛПО; в III группе- ДЛПО,

ППО, ТДО, среди которых преимущественно диагностирован ТДО.

Из системной антифунгальной терапии ВИЧ-инфицированные больные I

группы принимали тербинафин по 250 мг в сутки на протяжении 12 недель.

Пациенты II группы получали интраконазол по 200 мг 2 раза в день по схеме

пульс -терапии на 1, 5 и 9 недели лечения. В III группе ВИЧ-инфицированные

больные принимали флуконазол в дозе 150 мг 1 раз в неделю на протяжении 6

месяцев.

Перед назначением системной противогрибковой терапии и во время лечения

выполняли биохимический анализ крови на креатинин, АЛТ, билирубин, АСТ;

клинический анализ крови; общий анализ мочи; УЗИ органов брюшной полости и

почек. После окончания системного лечения существенных изменений

биохимических показателей по сравнению с данными полученными до лечения не

установлено.

Эффективность противогрибковой терапии определяли по результатам

клинического осмотра и микологического исследования, которые проводили на 6

и 12 месяцы от начала лечения. Под микологическим излечением онихомикозов

стоп понимали отрицательные результаты микроскопии и культуральной

диагностики. Клиническое излечение соответствовало появлению здоровых

ногтей. Полное излечение включало микологическое и клиническое излечение.

Как видно из данных, представленных в таблице 3.24, у ВИЧ-инфицированных

больных на 6 месяц наблюдения отмечались следующие результаты лечения: в I

группе микологическое излечение диагностировано у 23 чел., клиническое и

полное излечение -21 чел.; во II группе микологическое излечение выявлено у 19

чел., клиническое и полное излечение -17 чел.; в III группе микологическое

излечение зафиксировано у 15 чел., клиническое излечение – 13 чел., полное

излечение -12 чел.

79

Таблица 3.24 - Эффективность противогрибковой терапии онихомикозов стоп у

ВИЧ-инфицированных больных в группах на 6 месяц наблюдения

Эффективность лечения

I группа

(n=32)

II группа

(n=33)

III группа

(n=37)

Критерий

χ2 Пирсона

р <0,05

микологическая 71,9% 57,6% 40,5% χ2=6,891; df=2

клиническая 65,6% 51,5% 35,1% χ2=6,426; df=2

полная 65,6% 51,5% 32,4% χ2=7,687; df=2

Исходя из данных таблицы 3.25, у ВИЧ-инфицированных больных на 12 месяц

наблюдения установлены следующие результаты противогрибковой терапии: в I

группе микологическое излечение отмечалось у 24 чел., клиническое и полное

излечение -22 чел.; во II группе микологическое излечение диагностировано у 20

чел., клиническое и полное излечение -18 чел.; в III группе микологическое

излечение зафиксировано у 17 чел., клиническое и полное излечение -14 чел. При

статистическом анализе установлена зависимость эффективности лечения

онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных больных от результатов приема


Таблица 3.25 - Эффективность противогрибковой терапии онихомикозов стоп у

ВИЧ-инфицированных больных в группах на 12 месяц наблюдения

Эффективность

лечения

I группа

(n=32)

II группа

(n=33)

III группа

(n=37)

Критерий

χ2 Пирсона

р <0,05

микологическая 75% 60,6% 45,9%

χ2=6,039; df=2

клиническая 68,8% 54,5% 37,8%

χ2=6,632; df=2

полная 68,8% 54,5% 37,8%

χ2=6,632; df=2

80

Таким образом, оценка эффективности противогрибковой терапии

онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных больных в группах, сформированных

в зависимости от эффективности высокоактивной антиретровирусной терапии,

показала наилучшие результаты в группе с успешным вариантом приема

высокоактивной антиретровирусной терапии и наихудшие - в группе с

отрицательным результатом лечения. В группе с отсутствием положительной

динамики одного из показателей (вирусной нагрузки, количества СД4

лимфоцитов) комбинированная терапия онихомикозов стоп продемонстрировала

промежуточные результаты.

81

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Микозы кожи и ее придатков по-прежнему остаются актуальной проблемой

человечества, что прежде всего обусловлено склонностью к глобализации их

распространения с вовлечение в патологический процесс различных по возрасту

групп населения. Микозы занимают лидирующие позиции в структуре дерматозов

различного генеза, уступая по распространенности только пиодермиям.

Сложившаяся ситуация прежде всего связана с увеличением количества

пациентов с вторичными иммунодефицитными состояниями, развивающимися

под влиянием физических и химических факторов (ионизирующее излучение,

иммуносупрессоры, химиотерапия), современных условий жизни (гиподинамия),

в результате нарушения питания, аутоиммунных заболеваний, злокачественных

новообразований, дефектов нейрогормональной регуляции (стрессы),

интоксикаций, инфекционных заболеваний, а также естественных процессов,

происходящих в организме человека (геронтологический возраст, беременность).

Зачастую дерматозы вирусной, бактериальной и грибковой природы являются

характерными клиническими проявлениями приобретенного иммунодефицита,

что происходит неслучайно, учитывая закрепленную за кожей барьерную

функцию, осуществляемую под непосредственным контролем иммунной

системы, надзор которой с одной стороны направлен на создание

дополнительного барьера, обеспечивающего эффективную элиминацию

проникающих сквозь кожу чужеродных агентов, с другой стороны – на

поддержание гомеостаза в данной ткани посредством регуляции

жизнедеятельности практически всех населяющих ее клеток.

Иммунокомпетентность кожных покровов прежде всего достигается благодаря

высокой концентрации в эпидермисе и дерме антигенпрезентирующих клеток

(эпителиальных клеток Лангерганса, дермальных дендритных клеток и

82

макрофагов), а также за счет специфических интраэпителиальных Т-лимфоцитов,

плазматических клеток и естественных киллеров.

Наблюдаемый в настоящее время неуклонный рост заболеваемости ВИЧ-

инфекцией, приводящий к тяжелым дефектам клеточного иммунитета,

способствует увеличению числа пациентов с дерматозами в том числе с микозами

кожи и ее придатков. Заболевания кожи и слизистых оболочек отмечаются на всех

стадиях ВИЧ-инфекции, включая асимптоматическую, при этом в ряде случаев

кожа выступает в качестве первого и единственного органа, вовлеченного в

патологический процесс в течение длительного периода прогрессирования ВИЧ-

инфекции. Примерно у 80-95% ВИЧ-инфицированных пациентов на протяжении

основного заболевания наблюдаются случаи выявления дерматозов различного

генеза, особенно инфекционной и опухолевой природы.

Дерматомикозы у ВИЧ-инфицированных больных зачастую занимают

лидирующее место по частоте выявления среди дерматозов. В настоящем

исследовании распространенность микозов кожи и ее придатков у ВИЧ-

инфицированных больных составила 45,5%.

Сложившуюся ситуацию возможно улучшить благодаря назначению

высокоактивной антиретровирусной терапии, применение которой в корне меняет

естественный процесс развития ВИЧ-инфекции, что в свою очередь приводит к

снижению заболеваемости и смертности от ВИЧ. Тем не менее существующая в

настоящее время проблема доступности, приверженности и своевременного

назначения высокоактивной антиретровирусной терапии препятствует

достижению желаемого эффекта в лечении ВИЧ-инфекции. Отчасти подобная

ситуация сказывается на малочисленности исследований, описывающих

особенности микозов кожи и ее придатков в структуре клинических проявлений

ВИЧ в эпоху назначения антиретровирусной терапии. Учитывая

вышеизложенное, настоящее исследование направленно на изучение микозов

кожи и ее придатков у ВИЧ-инфицированных больных с и без приема

83

высокоактивной антиретровирусной терапии. На фоне приема высокоактивной

антиретровирусной терапии микозы кожи и ее придатков наблюдались у 19%

ВИЧ-инфицированных больных, что значительно уступало данным полученным в

ходе обследования пациентов без высокоактивной антиретровирусной терапии

(73,8%).

Микозы кожи у ВИЧ-инфицированных больных проявлялись разнообразными

нозологическими формами, при этом структура заболеваемости данными

формами менялась в зависимости от наличия или отсутствия приема

высокоактивной антиретровирусной терапии. У пациентов без высокоактивной

антиретровирусной терапии преобладали онихомикоз стоп, микоз стоп,

орофарингеальный кандидоз, себорейный дерматит, наиболее редкой формой

являлся микоз волосистой части головы. На фоне приема высокоактивной

антиретровирусной терапии лидирующее место занимали онихомикоз стоп, микоз

стоп, онихомикоз кистей, микоз паховых складок, в единичных случаях

наблюдался отрубевидный лишай.

Многообразие нозологических форм микозов кожи и ее придатков у ВИЧ-

инфицированных больных дополнялось разнообразием их сочетаний, которые

преимущественно встречались у пациентов без высокоактивной

антиретровирусной терапии (68,1%), значительно реже - на фоне приема

высокоактивной антиретровирусной терапии (42,2%). Дерматомикозы у ВИЧ-

инфицированных больных без высокоактивной антиретровирусной терапии в

основном представлены двумя (50,9%) и тремя нозологическими формами (16%),

в редких случаях одновременно наблюдались сочетания из четырех (1,1%) и пяти

(0,2%) форм. Преимущественно отмечались такие комбинации нологических

форм, как: онихомикоз стоп + микоз паховых складок (78/716); онихомикоз стоп +

микоз стоп (69/716); орофарингеальный кандидоз +онихомикоз кистей (52/716);

себорейный дерматит + орофарингеальный кандидоз (33/716); микоз стоп

+себорейный дерматит + онихомикоз стоп (36/716); отрубевидный лишай

+онихомикоз стоп +микоз стоп (31/716).

84

В настоящем исследовании изучение этиологических и клинических

особенностей микозов кожи и ее придатков у ВИЧ-инфицированных больных

осуществлялось на примере одной из наиболее распространенных нозологических

форм дерматомикозов – онихомикозов стоп у пациентов, получающих

высокоактивную антиретровирусную терапии, в группах, сформированных в

зависимости от эффективности приема антиретровирусной терапии. Так в I

группе с вирусологическими и иммунологическими успехами высокоактивной

антиретровирусной терапии идентифицированы только дерматомицеты

(Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes); во II группе с уменьшением

вирусной нагрузки без увеличения числа СД4 лимфоцитов преобладали Candida

spp., реже выделялись нитчатые недерматомицеты, в единичном случае -

дерматомицеты (Trichophyton rubrum); в III группе при повышении уровня СД4

лимфоцитов без снижения вирусной нагрузки преимущественно встречались

недерматомицеты с преобладанием Candida spp., в равных соотношениях

идентифицированы дерматомицеты (Trichophyton rubrum, Trichophyton

mentagrophytes) и микст–инфекция. При иммунологической и вирусологической

неудачах высокоактивной антиретровирусной терапии лидирующее место

занимали недерматомицеты, особенно нитчатые недерматомицеты, в редких

случаях выделялась микст-инфекция. Таким образом, результаты настоящей

работы свидетельствуют об изменении спектра возбудителей в зависимости от

эффективности приема высокоактивной антиретровирусной терапии с

преобладанием недерматомицетов при отрицательных результатах лечения, что

противоречит данным контрольной группы, в которой выделялись исключительно

дерматомицеты.

Изучение сопутствующих заболеваний у ВИЧ-инфицированных больных с

онихомикозами стоп показало, что наряду с ВИЧ-инфекцией, приводящей к

развитию иммунодефицитных состояний, у 48% пациентов диагностированы

заболевания сердечно-сосудистой, эндокринной, нервной, мочеполовой систем, а

также фокальные инфекции ЛОР-органов и болезни кожи. Среди фоновых

85

заболеваний преимущественно встречались артериальная гипертензия, сахарный

диабет, варикозная болезнь нижних конечностей, остеохондроз пояснично –

крестцового отдела позвоночника.

Онихомикозы стоп у ВИЧ-инфицированных больных встречались в различных

клинических формах с превалированием ДЛПО в I, III группах; ППО во II группе;

ТДО в IV группе с поражением от 1-10 ногтевых пластинок, количество которых

менялось в зависимости от эффективности приема высокоактивной

антиретровирусной терапии при участии от 8-10 ногтей в группе с

вирусологическими и иммунологическими неудачами антиретровирусной

терапии.

Оценка эффективности комбинированной противогрибковой терапии

онихомикозов стоп, содержащей системные и наружные антимикотики, а также

аппаратную подчистку ногтей, проводилась 102 ВИЧ-инфицированным больным,

получающим высокоактивную антиретровирусную терапию. При выборе

системного антимикотика прежде всего учитывался тип возбудителя, поэтому в 3

группах (II и III были объединены), сформированных в зависимости от

эффективности приема высокоактивной антиретровирусной терапии,

предпочтение отдавалось разным антифунгальным препаратам. В I группе, где

выделялись только дерматомицеты, в качестве системной терапии назначался

тербинафин по 250 мг в сутки на протяжении 12 недель; во II группе, в которой

преобладали дрожжи (Candida spp.), реже нитчатые недерматомицеты, далее

дерматомицеты и микст-инфекция, пациенты получали интраконазол по 200 мг 2

раза в день по схеме пульс терапии на 1, 5 и 9 недели лечения, в III группе, где в

основном встречались нитчатые недерматомицеты, в меньшей степени дрожжи

(Candida spp.) и микст-инфекция, назначался флуконазол в дозе 150 мг 1 раз в

неделю на протяжении 6 месяцев. Наружная терапия онихомикозов стоп

включала нанесение лака (5% аморолфин) один раз в неделю и аппаратную

подчистку ногтей с периодичностью один раз в полтора месяца. Наилучшие

результаты антифунгальная терапия онихомикозов стоп продемонстрировала в

86

группе с успешным вариантом приема высокоактивной антиретровирусной

терапии, наихудшие – при отрицательном результате лечения, промежуточные - в

группе с положительной динамикой одного их показателей (вирусной нагрузки

или количества СД4 лимфоцитов). Анализ эффективности противогрибковой

терапии онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных больных в зависимости от

результатов приема высокоактивной антиретровирусной терапии свидетельствует

о необходимости коррекции антиретровирусной терапии и назначения

адекватных схем высокоактивной антиретровирусной терапии.

Таким образом, дерматомикозы являются характерными клиническими

проявлениями ВИЧ-инфекции, представлены различными нозологическими

формами, в том числе разнообразным их сочетанием. Этиологические и

клинические особенности онихомикозов стоп зависят от того, насколько

правильно подобрана схема высокоактивной антиретровирусной терапии. При

успешном варианте приема высокоактивной антиретровирусной терапии

повышается эффективность противогрибковой терапии онихомикозов стоп.

87

ВЫВОДЫ

1. Анализ структуры заболеваемости по нозологическим формам показал, что

ВИЧ-инфицированные больные относятся к группе риска по развитию

микозов кожи и ее придатков (45,5%), особенно в условиях отсутствия

приема высокоактивной антиретровирусной терапии (78,5%) и, в

большинстве случаев (62,6%), у ВИЧ-инфицированных больных

наблюдается сочетание нескольких нозологических форм микозов кожи и ее

придатков.

2. Сопутствующими заболеваниями при онихомикозах стоп у ВИЧ-


антиретровирусной терапии являются заболевания сердечно-сосудистой

(32,7%), эндокринной (26,5%), нервной (18,4%), мочеполовой (12,2%)

систем и кожи (4,1%), фокальные инфекции ЛОР-органов (6,1%).

3. При проведении микологического исследования установлено, что

основными возбудителями онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных

больных, принимающих высокоактивную антиретровирусную терапию,

являются недерматомицеты (61,8%), а именно нитчатые недерматомицеты

(40,2%) и дрожжи (21,6%), реже выделяются дерматомицеты (34,3%).

4. Онихомикозы стоп у ВИЧ-инфицированных больных, получающих

высокоактивную антиретровирусную терапию, имеют распространенный

характер поражения с вовлечением в патологический процесс от 8-10

ногтей у 27,5% пациентов и глубиной поражения более 2/3 ногтевой

пластинки у 49% пациентов и проявляются разнообразными клиническими

формами с преобладанием дистально - латерального подногтевого

онихомикоза при успешном варианте приема антиретровирусной терапии и

88

тотально дистрофического онихомикоза при отсутствии эффекта от

антиретровирусной терапии .

5. Применение антимикотиков с учетом спектра их действия по отношению к

выделенному возбудителю, увеличение сроков лечения и назначение

адекватных схем высокоактивной антиретровирусной терапии повышают

эффективность комплексной терапии онихомикозов стоп у ВИЧ-

инфицированных больных на фоне приема антиретровирусной терапии.

Эффективность лечения онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных

больных на 6 и 12 месяцы наблюдения составила 49% и 53%,

соответственно.

89

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью оптимизации терапии онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных

больных необходимо проводить точную идентификацию возбудителя,

включающую микроскопию и культуральную диагностику.

2. При выборе антимикотика при лечении онихомикозов стоп у ВИЧ-

инфицированных больных следует учитывать спектр его действия по

отношению к выделенному возбудителю, с назначением тербинафина при

онихомикозах стоп, обусловленных дерматофитами; интраконазола при

онихомикозах стоп, вызванных недерматомицетами (дрожжи, нитчатые

недерматомицеты), дерматофитами, микст инфекцией; флуконазола при

онихомикозах стоп, обусловленных недерматомицетами (дрожжи, нитчатые

недерматомицеты), микст –инфекцией.

3. Противогрибковая терапия онихомикозов стоп у ВИЧ-инфицированных

больных должна быть комплексной и длительной и проводится на фоне

назначения адекватных схем высокоактивной антиретровирусной терапии.

Комплексная терапия онихомикозов стоп при определении

недерматомицетов (нитчатые недерматомицеты, дрожжи), микст-инфекции

должна включать интраконазол по 200 мг 2 раза в день по схеме пульс

терапии на 1, 5 и 9 недели лечения или флуконазол в дозе 150 мг 1 раз в

неделю в течении 6 месяцев в сочетании с нанесением лака (5% аморолфин)

1 раз в неделю и аппаратной подчисткой ногтей с периодичностью 1 раз в 1,5

месяца. Комплексная терапия онихомикозов стоп, обусловленных

дерматомицетами, должна содержать тербинафин по 250 мг в сутки в

течении 12 недель или интраконазол по 200 мг 2 раза в день по схеме пульс

терапии на 1, 5 и 9 недели лечения в сочетании с нанесением лака (5%

аморолфин) 1 раз в неделю и аппаратной подчисткой ногтей с

периодичностью 1 раз в 1,5 месяца.

90

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Разнообразие нозологических форм микозов кожи и ее придатков у ВИЧ-

инфицированных больных создает необходимость дальнейшего изучения каждой

формы в отдельности с определением их этиологических и клинических

особенностей.

В эпоху активного внедрения высокоактивной антиретровирусной терапии

целесообразно изучение ее влияния на этиологические и клинические

особенности различных нозологических форм микозов кожи и ее придатков у

ВИЧ-инфицированных больных.

Необходимо продолжить разработку алгоритмов лечения каждой

нозологической формы микозов кожи и ее придатков в отдельности и оценить

влияние высокоактивной антиретровирусной терапии на эффективность их

лечения.

91

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

БПО - белый поверхностный онихомикоз

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ВОЗ – Всемирная Организация Здравоохранения

ВААРТ- высокоактивная антиретровирусная терапия

ВАК – высшая аттестационная комиссия

В –РОК –В лимфоциты, обнаруженные методом розеткообразования

ГЗТ- гиперчувствительность замедленного типа

ГНТ –гиперчувствительность немедленного типа

ДНХБ – динитрохлорбензол

ДЛПО – дистально-латеральный подногтевой онихомикоз

ДНК- дезоксирибонуклеиновая кислота

E-Epidermophyton

ЖКТ- желудочно - кишечный тракт

IgG- иммуноглобулины (антитела) класса G

IgE - иммуноглобулины (антитела) класса E

IL- интерлейкин

ИП-ингибитор протеазы

КОН- калия гидроксид

92

σ - среднее квадратичное отклонение

М- среднее арифметическое

m – средняя ошибка среднего арифметического

M-Microsporum

НИОТ-нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

НтИОТ- нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

ННИОТ - ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

ОКТЗ – мышиные моноклональные антитела

PMNs –полиморфноядерные нейтрофилы

Р- точечный критерий Фишера

ППО - проксимальный подногтевой онихомикоз

PНК- рибонуклеиновая кислота

RR- относительный риск

СПИД –синдром приобретенного иммунодефицита

C - Candida

spp. - виды

Т –РОК –Т лимфоциты, обнаруженные методом розеткообразования

Т-Trichophyton

ТДО - тотальный дистрофический онихомикоз

TNF-a – фактор некроза опухоли альфа

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭДТА – этилендиаминтетрауксусная кислота

93

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бородкина, О.И. ВИЧ-инфекция / О.И. Бородкина // ВИЧ инфекция и

иммуносупрессии. - 2008. - Т. 7, № 3.- С.7-10.

2. Бодумян, Н. Тербинафин (ламизил) в лечении грибковых заболеваний кожи:

актуальные вопросы современности / Н. Бодумян // Вестник дерматологии и

венерологии. - 2006. - С. 6.

3. Быков, В.Л. Патоморфогенез кандидоза при эндокринных нарушениях:

автореферат диссертации доктора медицинских наук: 03.00.24, 14.00.15 / Быков

Владимир Лазаревич. - Л., 1988. - С.25.

4. Болотная, Л.А. Оптимизация местной терапии при дерматофитиях / Л.А.

Болотная, Е.С. Шмелькова // Украинский журнал дерматологии, венерологии,

косметологии. - 2011. - № 3. - С. 87-92.

5. Белоусова, Т.А. Подбор антимикотиков / Т.А. Белоусова, М.В. Горячкина //

Клиническая микробиология. -2007.- № 17. - C.1048.

6. Белоусов, Ю.Б. Клинико-экономическая целесообразность профилактики

инвазивных микозов позаконазолом в сравнении с флуконазолом и итраконазолом

у пациентов с выраженной нейтропенией / Ю.Б. Белоусов // Клиническая

микробиология. - 2009.- Т.11, № 2.- С.170-173.

7. Болотная, Л.А. Роль тербинафина в терапии грибковых поражений кожи / Л.А.

Болотная // Украинский журнал дерматологии, венерологии, косметологии. -

2012. - № 4. - С. 108-115.

8. Беляева, В.В. Консультирование по вопросам приверженности высокоактивной

антиретровирусной терапии при ВИЧ-инфекции: методический материал / В.В.

94

Беляева // Издательство Федерального научно-методического центра

профилактики и борьбы со СПИДом - М., 2006. - С.1-42.

9. Беляева, В.В. Приверженность высокоактивной антиретровирусной терапии

(пособие для врачей) / В. В. Беляева, А. В. Кравченко – М., 2004. - С.52-54.

10. Беляков, Н.А. Фармакоэкономический анализ высокоактивной

антиретровирусной терапии ВИЧ инфекции, цена фармакорезистентности / Н.А.

Беляков [и др.] // ВИЧ инфекция и иммуносупрессии. - 2010. - Т. 2., № 4. - С. 7-17.

11. Брико, Н.И. Выбор оптимальных режимов антиретровирусной терапии с

учетом особенностей пациентов / Н.И. Брико, А.Я. Миндлина // Эпидемиология и

инфекционные болезни. - 2011.- № 2.- С. 59-62.

12. Бартлетт, Д. Клинический подход к лечению ВИЧ-инфекции / Д. Бартлетт, Д.

Галлант - М, 2003. - C. 394.

13. Воржева, И.И. Аллергия к дерматофитным грибам/ И.И. Воржева, Б.А.

Черняк //Аллергология. - 2004. - № 4. - С. 36-39.

14. Веселов, А.В. Системные антимикотики: состояние и перспективы / А.В.

Веселов // Клиническая микробиология, антимикробная химиотерапия. – 2007. –

Т. 9, № 1. – С. 73-80.

15. Васенова, В. Ю. Современные возможности применения тербинафина для

лечения грибковых заболеваний / В.Ю. Васенова, Ю.С. Бутов // Русский

медицинский журнал. - 2012. - Т. 20, № 11.- C. 89-92.

16. Доскожаева, С.Т. Проблемы тактики и стратегии терапии больных ВИЧ-

инфекцией / С.Т. Доскожаева // Вестник Алматинского государственного

института усовершенствования врачей. - 2011. - № 2.- С. 59-62.

95

17. Евсеенко, М.С. Дерматофиты: биологическое разнообразие и эволюция

патогенности/ М.С. Евсеенко, А.Ю. Сергеев // Успехи медицинской микологии. -

2005.- Т.6.-С.16-17.

18. Евсеенко, И.А. Генерализованный рубромикоз (обзор литературы) / И.А.

Евсеенко //Проблемы здоровья и экологии. - 2009. - С. 49.

19. Золоева, Э.И. Особенности течения микозов у больных сахарным диабетом /

Э.И. Золоева, Г.Р. Галстян //Лечащий врач. - 2004. - № 6.-С. 1-3.

20. Захарова, Н.Г. Фармакорезистентность ВИЧ в современных условиях.

Клиническая и экономическая оценка / Н. Г. Захарова [и др.] // ВИЧ инфекция. -

2013. - С. 23.

21. Зырянов, С.К. Терапевтическая значимость фармакокинетики

противогрибковых средств / С.К. Зырянов, М.В. Леонова // Клиническая

фармакокинетика. - 2005. - Т. 2, № 1. - С. 49-63.

22. Касымов, О.И. Возбудители онихомикоза / О.И. Касымов, Б.М. Салимов, А.О.

Касымов // Вестник дерматологии и венерологии. - 2011. - № 3. - С. 18-23.

23. Кубась, В.Г. Этиология, патогенез и лабораторная диагностика кандидоза / В.

Г. Кубась // Методические рекомендации. - 2006. - C.12-16.

24. Кубанова, А.А. Основы современной микологии / А.А. Кубанова, Н.С.

Потекаев, - М.: Финансовый издательский дом, 2001. - С.92-104.

25. Кутасевич, Я.Ф. Перспективы применения новых азолов в лечении микозов /

Я.Ф. Кутасевич, И.А. Маштакова, И.А. Безрученко // Украинский журнал

дерматологии, венерологии, косметологии. - 2009. - С. 65-68.

26. Кубанова, А.А. Заболеваемость онихомикозами в Российской Федерации /

А.А. Кубанова // Лечащий врач. - 2006. - № 5. - С. 7 - 13.

96

27. Курбатова, И.В. Грибковые инфекции кожи / И.В. Курбатова, Г.А. Плахотная

//Лечащий врач. - 2009. - № 5. - С. 31-36.

28. Крючков, Н.А. Принципы лечения ВИЧ-инфекции: Эра ВААРТ / Н.А.

Крючков, В.В. Рафальский, О.А. Каитова // ВИЧ-инфекция: важно знать! – 2009. –

С. 66-68.

29. Кравченко, А.В. Антиретровирусная терапия взрослых, инфицированных ВИЧ

/ А.В. Кравченко //Фарматека. – 2003. – № 13.- С.1-12.

30. Лебедев, П.В. Обоснование необходимости внедрения в России раннего

начала лечения ВИЧ-инфекции / П.В. Лебедев, И.С. Лебедева // Здоровье семьи–

XXI век: Материалы XIX международной научной конференции. - 2015. - Т. 27. -

С. 206-211.

31. Лещенко, В.М. Антимикотики / В.М. Лещенко // Русский медицинский

журнал. - 2002. - Т.5, №1.- С. 12-15.

32. Никитина, И.В. Онихомикозы стоп / И.В. Никитина // Лечащий врач. - 2007. -

Т. 18, № 7.-C. 54-58.

33. Олейник, А.Ф. Причины иммунологической неэффективности

антиретровирусной терапии у пациентов с ВИЧ-инфекцией / А.Ф. Олейник, В.Х.

Фазылов //Казанский медицинский журнал. - 2014. - Т. 95, № 4.-С.12-19.

34. Пупкова, М.А. Определение кератинолитической активности некоторых

микромицетов / М.А. Пупкова // In medical mycology. - 2010. - С. 53.

35. Притуло, О.А. Лечение поверхностных микозов гладкой кожи кремом

«Экзодерил» / О.А. Притуло, Д.В. Прохоров //Украинский журнал дерматологии,

венерологии, косметологии. - 2010. - С. 77-79.

36. Покровский, В.В. Высокоактивная антиретровирусная терапия / В.В.

Покровский, Т.Н. Ермак, А.В. Кравченко // Шаги, профессионал. - 2006. - С.47.

97

37. Поляков, А.Н. Резистентность вируса иммунодефицита человека к

антиретровирусным препаратам / А.Н. Поляков, В.В. Рассохин // ВИЧ инфекция и

иммуносупрессии. - 2010. - С. 48-50.

38. Покровский, В.В. Национальные рекомендации по диспансерному

наблюдению и лечению больных ВИЧ-инфекцией / В.В. Покровский [и др.] //

Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2014.- С.1-11.

39. Проценко, О.А. Заболевания кожи, вызванные ВИЧ-инфекцией / О.А.

Проценко // Международный медицинский журнал. – 2008.- C.4-8.

40. Папуашвили, М.Н. Микозы у ВИЧ-инфицированных больных / М.Н.

Папуашвили // Иммунопатология, иммунология, аллергология. - 2003. - № 3.- С.

87 - 91.

41. Романюха, А.А. Модель распространения ВИЧ-инфекции в результате

социальной дезадаптации / А.А. Романюха, Е.М. Носова // Управление большими

системами: сборник трудов. - 2011.- С.25-29.

42. Родионов, А.Н. Руководство для врачей / А.Н. Родионов // СПб: Издательство

«Питер». - 2000. - C. 288.

43. Разнатовский, К.И. Терапия онихомикозов / К.И. Разнатовский, А.К. Ляшко //

Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2004. – № 2. – С. 55-69.

44. Рахманова, А.Г. Пациенты, инфицированные ВИЧ / А.Г. Рахманова, Н.Г.

Захарова // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2012. - С. 39-42.

45. Сербин, А.Г. Основы медицинской микологии / А.Г. Сербин, Д.В. Леонтьев,

В.В. Россихин // Учебное пособие для студентов фармацевтических вузов. - 2009.-

С.104

46. Садвакасов, К.Ш. Анализ заболеваемости дерматомикозами по

Карагандинской области / К.Ш. Садвакасов // Здоровье и болезнь. -2011.- С. 34.

98

47. Сергеев, А.Ю. Факторы резистентности и иммунитет при грибковых

инфекциях кожи и слизистых оболочек / А.Ю. Сергеев, Ю.В. Сергеев //

Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2004. - № 1. - С. 6-14.

48. Соколова, Т.В. Поверхностные микозы в России / Т.В. Соколова, А.П.

Малярчук, Т.А. Малярчук // Русский медицинский журнал. - 2011. - Т. 19, № 21.-

С. 1-4.

49. Сурмашева, О.В. Проблема микозов в настоящее время / О.В. Сурмашева //

Инфекционные болезни. - 1999. - № 3. - С. 51-55.

50. Свирид, С.Г. Терапия азолом кандидоза, малассезиоза, дерматомикозов / С.Г.

Свирид [и др.] // Украинский журнал дерматологии, венерологии, косметологии. -

2003. - № 3. - С.5-7.

51. Сергеев, Ю.В. Лечение микозов / Ю.В. Сергеев, Б.И. Шпигель, А.Ю. Сергеев //

Вестник дерматологии и венерологии. - 2001.- С. 2-14.

52. Сергеев, А.Ю. Возбудители грибковой инфекции / А.Ю. Сергеев, Ю.В.

Сергеев. – М.: Бином, 2002. – С.330.

53. Сергеев, В.Ю. Микозы стоп / В.Ю. Сергеев // Вестник дерматологии и

венерологии. – 2008. – № 6. – С. 99–111.

54. Сергеев, Ю.В. Что такое комбинированная терапия и как ее можно

использовать при онихомикозах? / Ю.В. Сергеев, А.Ю. Сергеев // Успехи

медицинской микологии. - 2004. - № 4. - С. 339-342.

55. Сергеев, Ю.В. Возможности и перспективы местной и комбинированной

терапии онихомикозов во второй декаде XXI века / Ю.В. Сергеев [и др.]

//Иммунопатология. – 2012. – Т. 3. – С. 73-80.

56. Таха, Т.В. Сертаконазол в лечении поверхностных микозов кожи / Т.В. Таха,

Д.К. Нажмутдинова // Русский медицинский журнал. - 2012. - Т. 20.- C. 24-26.

99

57. Торосян, А.Ц. Особенности нарушений иммунонейроэндокринной сети при

ВИЧ-инфекции / А.Ц. Торосян, К.Л. Нагапетян, Л.С. Зограбян // Медицинская

наука Армении. -1997.-C.1-13.

58. Федотов, В.П. Иммунологические механизмы ответных реакций кожи на

специфический антиген у больных микозом, обусловленным красным

трихофитоном / В.П. Федотов // Вестник дерматологии и венерологии. - 1984. - №

6. - С. 17-22.

59. Федотов, В.П. Современные вопросы диагностики и терапии дерматомикозов /

В.П. Федотов // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. - 2001.- №

2.- С. 5-10.

60. Фаучи, Э. ВИЧ-инфекция и СПИД / Э. Фаучи, К. Лэйн, Н.Н. Алипов– М.:

Практика, 2002. – С. 2157-2232.

61. Хисматуллина, И.М. Cсовременные подходы к лечению и профилактике

грибковых заболеваний / И.М. Хисматуллина, Л.Е. Никитина, Р.М. Абдрахманов

// Региональная научно-практическая конференция. -2010. - С. 60.

62. Чеботарев, В.В. Опыт лечения онихомикозов: выбор препарата и

эффективность терапии / В.В. Чеботарев //Лечебное дело. - 2008. - № 4.- С.1-10.

63. Чернявская, О.А. Лечение ВИЧ-инфекции / Чернявская О.А. [и др.]

//Лекарственный вестник. - 2010. - № 6. - С. 3-9.

64. Шахгильдян, В.И. Паллиативная помощь при ВИЧ/СПИДе / В.И. Шахгильдян,

В.В. Беляева // Руководство по оказанию паллиативной помощи людям, живущим

с ВИЧ. - 2007. - C.70.

65. Юцковский, А.Д. Иммунный статус у больных микозом и экземой стоп / А.Д.

Юцковский // Вестник дерматологии. - 1989. - № 1. - С. 52–57.

100

66. Яковлев, А.Б. Микозы кожи / А. Б. Яковлев // Лекарственный вестник. – 2011.

– № 6. – С. 34.

67. Arendorf, T.M. The prevalence and intraoral distribution of Candida albicans in man

/ T.M. Arendorf, D.M. Walker //Archives of Oral Biology. - 1980.-Vol.25. –P.1–10.

68. AppeldaSilva, M.C. Immune restoration in human immunodeficiency virus and

hepatitis C virus coinfected patients after highly active antiretroviral therapy / M.C.

AppeldaSilva, D.A. Kliemann [et al.] // Brazilian Journal of Infectious Disseases. -

2013. - Vol. 17, № 5. - P. 551–554.

69. Ampel, N.M. ungal pathogens associated with HIV infection / N.M. Ampel //

Emerging infectious diseases. – 1996. – Vol. 2, № 2. – P. 109.

70. Atkinson, J.C. Elevation of salivary antimicrobial proteins following HIV-1

infection / J.C. Atkinson, C.K. Yeh, F.G. Oppenheim, D. Bermudez, B.J. Baum, P.C.

Fox // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 1990. - Vol. 3. - P.41-48.

71 Andrieux-Meyer, I. Preferred antiretroviral drugs for the next decade of scale up / I.

Andrieux-Meyer, A. Calmy, P. Cahn [et al.] // Journal of the International AIDS

Society. – 2012. – Р. 179 -186.

72. Buchacz, K. AIDS-defining opportunistic illnesses in US patients, 1994–2007: a

cohort study / K. Buchacz [et al.] //Aids. – 2010. – Vol. 24, № 10. – P. 1549-1559.

73. Barker, S.A. The isolation of trichophytin glycopeptide and its structure in relation

to the immediate and delayed reactions / S.A. Barker, J.H. Cruickshank [et al.] //

Immunology. -1962.-Vol. 5. –P.627-632.

74. Basarab, O.M. Immunological relationships between glycopeptides of Microsporum

canis, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes and other fungi / O.M.

Basarab, J. How //Sabouraudia. -1968. –Vol. 6. –P.119-126.

101

75. Berk, S.H. Epidermalactivity in annular dermatophytosis / S.H. Berk, N.S. Penneys,

G. D. Weinstein // Archives of Dermatology. - 1976.-Vol. 112. –P. 485–488.

76. Blake, J.S. Рatogeneziss of Trichophyton rubrum / J.S. Blake, M.J. Herron, R.D.

Nelson // Journal of Investigative Dermatology. - 1992.-Vol. 92. –P.553–661.

77. Blake, J.S. Comparison of the immunoinhibitory properties of cell wall mannan

glycoproteins from Trichophyton rubrum and Microsporum canis / J.S. Blake, R.M.

Cabrera, M.V. Dahl, M.J. Herron, R.D. Nelson. // Journal of Investigative Dermatology.

- 1991.-Vol. 96.-P.601-604.

78. Bos, J.D. Skin immune system (SIS): Cutaneous immunology and clinical

immunodermatology / J.D. Bos //Skin Immune System. - 1997. - P.1-10.

79. Brandtzaeg, P. The leucocyte protein L1 (calprotectin): a putative nonspecific

defence factor at epithelial surfaces / P. Brandtzaeg, T.O. Gabrielsen, I. Dale, F. Muller,

M. Steinbakk, M.K. Fagerhol // Advances in Mucosal Immunology.- 1995. –Vol. 371. –

P.201–206.

80. Bhaskaran, K. Changes in the risk of death after HIV seroconversion compared with

mortality in the general population / K. Bhaskaran, O. Hamouda, M. Sannes, [et al.]

//The Journal of the American Medical Association. - 2008. - Vol. 300. - P.51-59.

81. Blauvelt, A. Functional studies of epidermal Langerhans cells and blood monocytes

in HIV-infected persons / A. Blauvelt, M. Clerici, D.R. Lucey, S.M. Steinberg, R.

Yarchoan, R. Walker, G.M. Shearer, S.I. Katz. //Journal of Immunology. -1995. - Vol.

154. - P.3506–3515.

82. Cohen, R. Fungal flora of the normal human small and large intestine / R. Cohen, J.

F. Roth, E. Delgado, D.G. Ahearn, M.H. Kalser // New England Journal of Medicine.-

1968. –Vol. 279. –P.340-344.

102

83. Calderone, R.A. Candida albicans / R. A. Calderone, P. Braun // Journal of

Investigative Dermatology. - 1993.-Vol. 56.-P. 2-18.

84. Calderon, R.A. Dermatophytosis / R.A. Calderon // Dermatology. - 1988.- Vol. 15.

–P. 236–266.

85. Cabrera, R.M. Inhibition of keratinocyte proliferation by a mannan glycoprotein

isolated from Trichophyton rubrum / R.M. Cabrera, J.S. Blake, M.V. Dahl, M.J. Herron,

R.D. // Journal of Investigative Dermatology. -1991. - Vol. 96. - P.616.

86. Cauwenbergh, G. Pharmacokinetic profile of orally administered itraconazole in

human skin / G. Cauwenbergh, H. Degreef, J. Heykants [et al.] //Journal of the

American Academy of Dermatolody. – 1988. - Vol.18. - Р.263–268.

87. Cunliffe, N.A. Uncommon invasive mycoses in AIDS / N.A. Cunliffe, D.W.

Denning //AIDS. – 1995. – Vol. 9, № 5. – P. 411-417.

88. Coleman, D.C. Asymptomatic oral carriage of Candida species in HIV- infected

patients / D.C. Coleman, D.E. Bennett, M.C. Henman, D.B. Shanley, R.J. Russell //

Archives of Dermatology. - 1995. - Vol.16. - Р.55-62.

89. Coldrion, B.M. Prevalence and clinical spectrum of skin disease in patients infected

with human immunodeficiency virus / B.M. Coldrion, P.R. Bergstresser // Archives of

Dermatology.- 1989.- Vol.125.- Р.357-361.

90. Costa, C.R. Asymptomatic oral carriage of Candida species in HIV- infected

patients in the highly active antiretroviral therapy era / C.R. Costa, A.J. Сohen, O.F.

Fernandes, K.C. Miranda, X.S. Passos // Revista do Instituto de Medicina Tropical de

São Paulo.- 2006. - Vol. 48. - P.257-261.

91. Chou, L.L. Candida species in HIV- infected patients / L.L. Chou, J. Epstein, S.A.

Cassol, D.M. West. // Immunology. - 2002. -Vol. 28. - P.250–268.

103

92. Calderon, R.A. Immunoregulation / R.A. Calderon //Critical Reviews in

Microbiology. – 1979. - Vol. 17, № 6. - P. 329–338.

93. Calderon, R.A. Cell-mediated immunity in experimental murine dermatophytosis.

Adoptive transfer of immunity to dermatophyte infection by lymphoid cells from donors

with acute or chronic infections / R.A. Calderon, R.J. Hay // Immunology. – 1984. –

Vol. 53, № 3. – P. 465.

94. Durden, F.M. Fungal infections in HIV-infected patients / F.M. Durden, B. Elewski

//Seminars in cutaneous medicine and surgery. - 1997. – Vol. 16, № 3. – P. 200-212.

95. Dupont, B. AIDS / B. Dupont //Chemotherapy of Fungal Diseases. Springer Berlin

Heidelberg. - 1999. – P. 421-437.

96. Dlova, N. Cutaneous manifestations of HIV/AIDS: Part I / N. Dlova, A. Mosam

//Southern African Journal of HIV Medicine. – 2005. – Vol. 5, № 4. – P. 12-17.

97. Dahl, M.V. Suppression of immunity and inflammation by products produced by

dermatophytes / M.V. Dahl // Journal of the American Academy of Dermatolody.-1993.

- Vol.28. - P.19 - 23.

98. Dupont, B. Fungal infections among patients with AIDS / B. Dupont, P.G. Pappass,

W.E. Dismukes //Clinical Mycology. – 2003. – P. 488.

99. Dahl, M.V. Suppression of immunity and inflammation by products produced by

dermatophytes / M.V. Dahl // Journal of the American Academy of Dermatolody. -

1998. - Vol. 28. - P.19-23.

100. Dahl, M.V. Grando: Chronic dermatophytosis: what is special about T. rubrum? /

M.V. Dahl, Sergei A. Grando // Advances in Dermatology. -1994.- Vol. 9. - P.97-107.

101. Edgerton, M. Characterization of acquired denture pellicle from healthy and

stomatitis patients / M. Edgerton, M.J. Levine. //Journal of prosthetic dentistry. -1992.-

Vol. 68. -P.683–669.

104

102. Eversole, L.R. Oral keratinocyte immune responses in HIV-associated candidiasis /

L.R. Eversole, P.A. Reichart, G. Ficarra, A. Schmidt-Westhausen, P. Romagnoli, N.

Pimpinelli // Journal of Oral Pathology.- 1997.- Vol.84. - P.372–380.

103. Edgerton, M. Characterization of acquired denture pellicle from healthy and

stomatitis patients / M. Edgerton, M.J. Levine. // Journal of prosthetic dentistry. - 1992.

- Vol. 68. - P.683 - 669.

104. Eversole, L.R. Oral keratinocyte immune responses in HIV-associated candidiasis /

L.R. Eversole [et al.] // Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology

and Endodontology. – 1997. – Vol. 84, № 4. – P. 372-380.

105. Feigal, D.W. Oral lesions in HIV-infected patients /D. W. Feigal, M. H. Katz, D.

Greenspan, J. Westenhouse, W. Winkelstein [et al.] // Clinical Investigative

Dermatology. – 1994. - Vol. 7 - Р.420 - 427.

106. Foroughi, M. Prevalence of dermatologic manifestations among people living with

HIV/AIDS in Imam Khomeini Hospital in Tehran, Iran / M. Foroughi [et al.] //Journal

of AIDS and HIV Research. – 2012. – Vol. 4, № 2. – Р.56-59.

107. Fong, I.W. Asymptomatic oral carriage of Candida albicans in patients with HIV

infection. Asymptomatic oral carriage of Candida albicans in patients with HIV

infection / I.W. Fong, M. Laurel, A. Burford –Mason //Clinical Investigative

Dermatology.- 1997.- Vol.20.-Р.85-93.

108. George, I.O. Cutaneous Manifestations of HIV/AIDS in Sub-Sahara African / I.O.

George, D. D. Altraide //HIV and AIDS – Updates on Biology, Immunology,

Epidemiology and Treatment Strategies.-2009.-Vol.19.-P.454-462.

109. Goodman, D.S. Prevalence of cutaneous disease in patients with acquired

immunodeficiency syndrome (AIDS) or AIDS-related complex / D.S. Goodman [et al.].

//Journal of the American Academy of Dermatology. – 1987. – . Vol.17, № 2. – P. 210-

220.

105

110. Gupta, A.K. Оnychomycosis in HIV-positive individuals / A.K. Gupta, P. Taborda,

V. Taborda [et al.] //Journal of Dermatology. – 1999. - Vol. 40.-Р.645-678.

111. Grappel, S.F. Role of keratinases in dermatophytosis. Immune responses of guinea

pigs infected with Trichophyton mentagrophytes and guinea pigs immunized with

keratinases / S.F. Grappel, F. Blank // Dermatologica.-1972. –Vol. 145. –P. 245–255.

112. Gip, L. Production of antibiotics by geophilic dermatophytes / L. Gip, G. Pälsson //

Mycoses. – 1970. – Vol. 13, № 8. – P. 397-400.

113. Grando, S.A. Binding of Trichophyton rubrum mannan to human monocytes in

vitro / S.A. Grando, B.S. Hostager, M.J. Herron, M.V. Dahl, R.D. Nelson // Journal of

Investigative Dermatology. - 1992.-Vol. 98. –P.876–880.

114. Gregurek-Novak, T. Defective phagocytosis in chronic trichophytosis / T.

Gregurek-Novak, S. Rabatic, V. Silobrcic. // Mycology. - 1993. –Vol. 31.-P.115–120.

115. García-Madrid, L. Trichophyton rubrum manipulates the innate immune functions

of human keratinocytes / L. García-Madrid [et al.] //Open life sciences. – 2011. – Vol.

6, № 6. – P. 902-910.

116. Gianni, C. Update on antifungal therapy with terbinafine / C. Gianni //

Dermatology. Venereology. - 2010. - Vol. 145, № 3. - Р. 415–424.

117. Gazzard, B.G. Oral candidosis in HIV-infected patients / B.G. Gazzard, D. Smith //

Dermatology. - 1990. -Vol.71. - Р.103-107.

118. Goodmon, D.S. Prevalence of cutaneous disease in patients with acquired

immunodeficiency syndrome (AIDS) or AIDS-related complex / D.S. Goodmon, E.D.

Telplitz, A. Wilshner [et al.] // Journal of the American Academy of Dermatolody. –

1987. - Vol.17. - Р.210-220.

119. Gniadek, A. Prevalence of dermatophytes in interdigital spaces in HIV patients / A.

Gniadek [et al.] //Dermatology. – 2012. – Vol.29. – Р.30-40.

106

120. Giudice, M.C. Clinical and epidemiological study in an AIDS patient with

Microsporum gypseum infection / M.C. Giudice [et al.] //Revista iberoamericana de

micología. – 1997. – Vol.14. – Р.184-187.

121. Gottfredsson, M. Association of plasma levels of human immunodeficiency virus

type 1 RNA and oropharyngeal Candida colonization / M. Gottfredsson, G. M. Cox, O.

S. Indridason [et al.] // Journal of Inflectional Diseases. – 1999. - Vol.180.- P. 534-537.

122. Gruber, A. Human immunodeficiency virus type 1 gp 160 and gp 41 binding to

Candida albicans selectively enhances candidal virulence in vitro / A. Gruber, E.

Lakasser-Vogl, M.B. Zepelin [et al.] // Journal of Inflectional Diseases.- 1997.-Vol.

177. - P. 1057-1063.

123. Hostetter, M. Molecular mechanisms underlying candidemia / M. Hostetter //

International congress for human and animal mycology.-2003. - P.127.

124. Hube, B. Possible role of secreted proteinases in Candida albicans infections / B.

Hube // Micology. – 1998.-Vol. 15. - P.65-68.

125. Hanifin, J.M. Immunological reactivity in dermatophytosis / J.M. Hanifin //

Journal of Dermatology.- 1974.-Vol. 90.-P.1-25.

126. Hoffman, M.P. Candida albicans infections / M.P. Hoffman, C.G. Haidaris //

Journal of Inflectional Diseases. - . 1994. -Vol. 66. - P.1890–1910.

127. Hay, R.J. Dermatophytosis and other superficial mycosis. Principles and practice

of infectious diseases / R.J. Hay // New York: Churchill-Livingstone. - 1995.- P. 2375 -

2386.

128. Ibranim, A.S. Evidence implicating phospholipases as a virulence factor of

Candida albicans / A.S. Ibranim, F. Mirbord, S.G. Filler, Y. Banno [et al.] //

Immunology.-1995. –Vol. 63.-P. 1993-1998.

107

129. Imam, N. Candida infections in HIV- seropositive patients / N. Imam, C.C.

Carpenter, K.H. Mayer, A. Fisher // Journal of Inflectional Diseases. – 1989. –Vol. 87. –

P.44-48.

130. Johnson, R.A. Dermatophyte infections in human immune deficiency virus (HIV)

diseases / R.A. Johnson // Journal of the American Academy of Dermatolody. – 2000. -

Vol. 43, N 5. – P. 135- 140.

131. Jones, H.E. Cell mediated immunity in the immunopathogenesis of

dermatophytosis / H.E. Jones // Dermatology. – 1986. –Vol. 121. –P.73–83.

132. Kushwaha, R.K. Relevance of keratinophilic fungi / R.K. Kushwaha [et al.] //

Current science. – 2008. – Vol. 94, N 6. – Р.706-711.

133. King, R.D. Transferrin, iron, and dermatophytes. I. Serum dermatophyte inhibitory

component definitively identified as unsaturated transferrin / R.D. King, H.A. Khan,

J.C. Foye, J.H. Greenberg, H.E. Jones //Journal of Laboratory and Clinical Medicine.-

1975. –Vol.86. – P. 204 -212.

134. Kelley, C.F. Human immune deficiency virus (HIV) diseases / C.F. Kelley, C.M.

Kitchen, P.W. Hunt [et al.] // Dermatology. - 2008. - Vol. 41. - P. 686-699.

135. Klein, R.S. Oral candidiasis / R.S. Klein, C.A. Harris // England Journal of

Medicine. - 1988.- Vol.156.- Р.456-458.

136. Kaviarasan, P.K. Clinical variations in dermatophytosis in HIV infected patients /

P.K. Kaviarasan [et al.] //Indian Journal of Dermatology, Venereology and Leprology.

– 2002. – Vol.68, № 4. – Р. 213.

137. Knight, L. Growth of Candida albicans in saliva: stimulation by glucose associated

with antibiotics, corticosteriods and diabetes mellitus / L. Knight, J. Fletcher // Journal

of Inflectious Diseases. – 1971. –Vol.123. – P.371-377.

108

138. Kunkl, A. Recognition of antigenic clusters of Candida albicans by T lymphocytes

from human immunodeficiency virus-infected persons /A. Kunkl [et al.] //Journal of

Infectious Diseases. – 1998. – Vol. 178, № 2. – P. 488-496.

139. Klein, R.S. Oropharyngeal Candida colonization and human immunodeficiency

virus type 1 infection / R.S. Klein, J.H. Arnsten, J.D. Sobel // Journal of Infectious

Diseases.- 2000. –Vol.181.-P.812-813.

140. Lowinger-Seoane, M. Extensive dermatophytoses caused by Trichophyton

mentagrophytes and Microsporum canis in a patient with AIDS / M. Lowinger-Seoane

[et al.] // Mycopathologia. – 1992. – Т. 120, № 3. – P. 143-146.

141. Lupetti, A. Molecular typing of Candida albicans in oralcandidiasis: karyotype

epidemiology with human immunodeficiency virus seropositive patients in comparison

with that with healthy carriers / A. Lupetti, G. Guzzi, A. Paladini, K. Swart, M. Campa

[et al.] // Journal of Clinical Microbiology. – 1995.-Vol.33. - P.1238- 1248.

142. Lundqvist, C. Cytokine profile and ultrastructure of intraepithelial gamma delta T

cells in chronically inflamed human gingiva suggest a cytotoxic effector function / C.

Lundqvist, V. Baranov, S. Teglund, S. Hammarstrom, M. L. Hammarstrom // Journal of

Immunology. -1994. - Vol. 153. - P.2302–2312.

143. Lin, A.L. Oropharyngeal Candida colonization in human immunodeficiency virus

seropositive patients / A.L. Lin, D.A. Johnson, T.F. Patterson, C.K. Yeh // Journal of

Immunology. -2003. - Vol. 17. - P.156–189.

144. Lal, K. Pilot study comparing the salivary cationic protein concentrations in

healthy adults and AIDS patients: correlation with antifungal activity / K. Lal, J.J.

Pollock, R.P. Santarpia, H.M. Heller, H.W. Kaufman, J. Fuhrer, R.T. Steigbigel //

Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. – 1992. - Vol.5. - P.904–914.

109

145. MacGregor, J.M. Possible mechanisms of immune modulation in chronic

dermatophytosis - an in vitro study / J.M. MacGregor, A. Hamilton, R.J. Hay // Journal

of Dermatology. -1992. - Vol.127. - Р.233 - 238.

146. Mandel, I.D. Longitudinal study of parotid saliva in HIV-1 infection / I.D. Mandel,

C.E. Barr, L. Turgeon. // Journal of Oral Pathology. - 1992.-Vol. 21.-P.209–213.

147. Macura, A.B. Trends in the spectrum of dermatophytes causing superficial

mycoses in the past decade / A.B. Macura, P. Krzyściak, M. Bochenek //Medical

Mycology. - 2008. - Vol. 15, № 2. - P. 76.

148. Martinez-Rossi, N.M. Molecular aspects of dermatophyte-host interactions. / N.M.

Martinez-Rossi, M.S. Ferreira-Nozawa, M.A. Graminha, S.R. Nozawa, A.L. Fachin,

E.P. Cervelatti [et al.] //India: Scientific Publishers Jodhpur. - 2004. -P. 143-165.

149. Maria da Glória, T. Chronic widespread dermatophytosis due to Trichophyton

rubrum: a syndrome associated with a Trichophyton-specific functional defect of

phagocytes / T. Maria da Glória [et al.] //Frontiers in microbiology. – 2015. -P. 1-3.

150. Mignon, B. Immunization and dermatophytes / B. Mignon, J. Tabart, A. Baldo, A.

Mathy, B. Losson, S. Vermout // Dermatology. -2008. –Vol. 21. –P.134-140.

151. Marquis, G. Fungitoxicity of muramidase. Ultrastructural damage to Candida

albicans / G. Marquis, S. Montplaisir, S. Garzon, H. Strykowski, P. Auger // Laboratory

Investigation.- 1982.-Vol. 46. - P.627 - 636.

152. Mazurier, J. Comparative study of the iron-binding properties of human

transferrins. Complete and sequential iron saturation and desaturation of the

lactotransferrin / J. Mazurier, G. Spik. // Biochimica et Biophysica Acta.- 1980.-Vol.

629. - P. 399 - 408.

153. Mendelson, M. Fungal infections in the immunocompromised / M. Mendelson

//Microbiology today. – 2001. – Vol. 28. – P.10-13.

110

154. Moss, A.R. Predicting who will progress to AIDS / A.R. Moss // Dermatology.-

1988. - Vol.297. -Р.1067-1068.

155. Moss, A.R. Seropositivity for HIV and the development of AIDS or AIDS related

condition: three year follow up of the San Francisco General Hospital cohort / A.R.

Moss, P. Bacchetti, D. Osmond [et al.] // Journal of Dermatology. – 1988. –Vol. 296. –

Р.745-750.

156. Matis, W.L. Dermatologic findings associated with human immunodeficiency

virus infection / W.L. Matis [et al.] //Journal of the American Academy of

Dermatology. – 1987. – Vol. 17, № 5. – Р. 746 - 751.

157. Morace, G. Epidemiological and clinical aspects of mycoses in patients with

AIDS-related pathologies / G. Morace, E. Tamburrini, S. Manzara, A. Antinori, G.

Maiuro, G. Dettori. // Journal of Epidemiology.-1990. - Vol. 6. - P.398–403.

158. Mandel, I.D. Longitudinal study of parotid saliva in HIV-1 infection / I.D. Mandel,

C.E. Barr, L. Turgeon //Journal of Oral Pathology. – 1992. - Vol.21. - P.209 - 213.

159. Muller, F. Oral candidiasis is associated with low levels of parotid calprotectin in

individuals with infection due to human immunodeficiency virus / F. Muller, S.S.

Froland, P. Brandtzaeg, M.K. Fagerhol //Clinical Infectious Diseases. - 1993. - P.301 -

302.

160. Nikawa, H. The fungicidal effect of human lactoferrin on Candida albicans and

Candida krusei / H. Nikawa, L. P. Samaranayake, J. Tenovuo, K. M. Pang, T.

Hamada.// Archives of Oral Biology.- 1993.-Vol. 38. - P.1057 - 1063.

161. Nielsen, H. Oral candidiasis and immune status of HIV‐infected patients / H.

Nielsen [et al.] //Journal of oral pathology & medicine. – 1994. - Vol. 4 - Р. 140-143.

162. Palella, F.J. Mortality in the highly active antiretroviral therapy era: changing

causes of death and disease in the HIV outpatient study / F.J. Palella, R.K. Baker, A.C.

111

Moorman //Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 2006. - Vol. 43. -

P.27 - 34.

163. Petrosillo, N. Nosocomial bloodstream infections among human immunodeficiency

virus- infected patients: incidence and risk factors / N. Petrosillo, P. Viale, E. Nicastri,

C. Arici, E. Bombana, A. Casella, F. Cristini, M. De Gennaro, F. Dodi, A. Gabbuti, G.

Gattuso, L. Irato, P. Maggi, F. Pallavicini, A. Pan, M. Pantaleoni, G. Ippolito. // Clinical

Infectious Diseases. - 2002. - Vol.34. - P.677 - 685.

164. Pons, V. Oropharyngeal candidiasis in patients with AIDS: randomized

comparison of fluconazole versus nystatin oral suspensions / V. Pons [et al.] // Clinical

infectious diseases. - 1997. - Vol. 24, № 6. - P. 1204 - 1207.

165. Repentigny, L. Serodiagnosis of candidiasis, aspergillosis and cryptococcosis / L.

Repentigny // Clinical infectious diseases. - 1992. - Vol.14. - P.11 - 22.

166. Rosatelli, J.B. Dermatoses among Brazilian HIV‐positive patients: correlation with

the evolutionary phases of AIDS / J.B. Rosatelli, A.A. Machado, A.M. Roselino //

International journal of dermatology. - 1997. - Vol. 36, № 10. - Р. 729 -734.

167. Repentigny, L. Immunopathogenesis of oropharyngeal candidiasis in human

immunodeficiency virus infection / L. Repentigny, D. Lewandowski, P. Jolicoeur //

Clinical microbiology reviews. – 2004. - Vol. 17, № 4. - P. 729 - 759.

168. Rabeneck, L.A simple clinical staging system that predicts progression to AIDS

using CD4 count, oral thrush, and night sweats/ L. Rabeneck [et al.] //Journal of general

internal medicine. - 1993. - Vol. 8, № 1. - P. 5 - 9.

169. Streilein, J.W. Skin-associated lymphoid tissues (SALT): origins and functions /

J.W. Streilein // Journal of Investigative Dermatology. - 1983.-Vol. 80. - P.12 - 16.

170. Samaranayake, L.P. Host factors and oral candidosis / L.P. Samaranayake //

Journal of general internal medicine.-1990. - P. 66 - 103.

112

171. Samaranayake, L.P. Factors affecting the in-vitro adherence of the fungal oral

pathogen Candida albicans to epithelial cells of human origin / L.P. Samaranayake,

T.W. MacFarlane // Archives of Oral Bioogy. - 1982.-Vol. 27. - P.869 - 873.

172. Samaranayake, Y.H. Antifungal effects of lysozyme and lactoferrin against

genetically similar, sequential Candida albicans isolates from a human

immunodeficiency virus-infected southern Chinese cohort / Y.H. Samaranayake, L.P.

Samaranayake, E.H. Pow, V.T. Beena, K.W. Yeung // Journal of Clinical Microbiology.

- 2001.-Vol. 39. - P.3296 - 3302.

173. Spellberg, B. Type 1/Type 2 immunity in infectious diseases / B. Spellberg, J.E.

Edwards //Clinical Infectious Diseases. - 2001. - Vol. 32, № 1. - Р. 76 -102.

174. Samaranayake, L.P. Oral mycoses in HIV infection / L.P. Samaranayake //Oral

Pathology. - 1992. - Vol. 73. - Р.171-180.

175. Singh, A. The spectrum of mucocutaneous manifestations during the evolutionary

phases of HIV disease: аn emerging Indian scenario / A. Singh, D.M. Thappa, A.

Hamide //Journal of Dermatology. - 1999. - Vol.26. - Р.294-304.

176. Schoofs, A.G. Cross-selectional study of oral Candida. Carriage in human

immunodeficiency virus (HIV) - seropositive populations: predisposing factors,

epidemiology and antifungal susceptibility / A.G. Schoofs, F.C. Odds, R. Colebunders,

M. Leven, H. Goossens // Mucoses.- 1998. - Vol.41. - Р.203-211.

177. Schmid, J. Genetic similarity and maintenance of Candida albicans strains from a

group of AIDS patients, demonstrated by DNA fingerprinting / J. Schmid, F.C. Odds,

M.J. Wiselka, H.G. Nicholson, D.R. Soll // Journal of Clinical Microbiology. - 1992. -

Vol. 30. - P.935 - 941.

178. Steele, C. Epidemiology of oral candidiasis in HIV-infected patients / Steele C. [et

al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2003. - Vol. 188. - № 3. - P. 1567 - 1577.

113

179. Sangeorzan, J.A. Epidemiology of oral candidiasis in HIV-infected patients:

colonization, infection, treatment, and emergence of fluconazole resistance / J.A.

Sangeorzan, S.F. Bradley, X. He, L.T. Zarins [et al.] // American Journal. - 1994. - Vol.

97. - P.339 - 346.

180. Sweet, S.P. Salivary calprotectin levels are raised in patients with oral candidiasis

or Sjogren’s syndrome, but decreased by HIV infection / S.P. Sweet, A.N. Denbury, S.J.

Challacombe // Oral Microbiology. - 2001. - Vol. 16. - P.119 - 123.

181. Sanchez – Vargas, L.O. Oral Candida isolates colonizing or infecting human

immunodeficiency virus-infected and healthy persons in Mexico / L.O. Sanchez -

Vargas, N.G. Ortiz-lopez, M. Villar , M.D. Moragues, J.M. Aguirre, M. Casht-Cruz,

J.L. Lopeez-Ribot, A.L. Gaitan-Cepeda, G. Quindos // Journal of Clinical

Microbiology. - 2005. - Vol. 43. - P. 4159 - 4162.

182. Sanchez – Vargas, L.O. Point prevalence, microbiology and antifungal

susceptibility patterns of oral Candida isolates colonizing or infecting Mexican

HIV/AIDS patients and healthy persons / L.O. Sanchez - Vargas, N.G. Ortiz-lopez, M.

Villar, M.D. Moragues, J.M. Aguirre, M. Casht-Cruz, J.L. Lopeez-Ribot, A.L. Gaitan-

Cepeda, G. Quindos // Microbiology. - 2005. - Vol. 22. - P. 83 - 92.

183. Shimada, A. Immune regulation in type 1 diabetes / A. Shimada, B. Charlton, P.

Rohane, C. Taylor-Edwards, C. G. Fathman. // Dermatology. - 1996. - Vol. 9. - P.263 -

269.

184. Tumbarello, M. Candidemia in HIV-infected subjects / M. Tumbarello, E.

Tacconelli, D.K. de Gaetano, G. Morace, G. Fadda, R. Cauda // Journal of Clinical

Microbiology. - 1999.-Vol. 18. - P.478 - 483.

185. Тsuboi, R. Isolation of a keratinolytic proteinase from Trichophyton

mentagrophytes with enzymatic activity at acidic pH / R. Тsuboi, I.J. Ko, K. Takamori,

H. Ogawa // Dermatology. -1989. - Vol.57. - P.3479 - 3483.

114

186. Tani, K. The effect of dermatophytes on cytokine production by human

keratinocytes / K. Tani, M. Adachi, Y. Nakamura [et al.] //Archives of Dermatological

Research.-2007.- Vol. 299, № 8. - P.381 - 387.

187. Thivolet, J. Immunodermatology. Dermatology in Five Continents / J. Thivolet [et

al.] //Springer Berlin Heidelberg. - 1988. – P. 999 - 1025.

188. Teixeira, L. Pathogenesis of dermatophytosis / L. Teixeira, J.M. McCune [et al.] //

Journal of Infectious Diseases. - 2006. - Vol. 17. - Р.1649 - 1655.

189. Torssander, J. Dermatophytosis and HIV infection: a study in homosexual men / J.

Torssander, A. Karlsson, L. Morfeldt-Mason [et al.] // Journal of Dermatology. – 1998.-

Vol.68.- Р.53 - 56.

190. Torssander, J. Oral candida albicans in HIV infection / J. Torssander, L. Morfeldt-

Manson, G. Biberfeld, A. Karlsson, P.O. Putkonen, J. Wasserman //Journal of

Infectious Diseases.- 1987. - Vol.19. - P.291 - 295.

191. Uthayakumar, S. The prevalence of skin disease in HIV infection and its

relationship to the degree of immunosuppression / S. Uthayakumar, R. Nandwani, T.

Drinkwater, A.T. Nayagan, C.R. Darley // Journal of Dermatology.- 1997.- Vol.137.-

Р.595 - 598.

192. Vermout, S. Pathogenesis of dermatophytosis / S. Vermout, J. Tabart, A. Baldo, A.

Mathy, B. Losson, B. Mignon // Mycopathologia. – 2008. - Vol.166. - P.267 - 275.

193. Vanleeuwen, R. The Atlantic Study: а randomized, open label trial comparing two

protease inhibitor (PI) sparing antiretroviral strategies versus a standard PI containing

regimen, 2 year follow up data / R. Vanleeuwen // Journal of XIV International AIDS

Conference. - 2002. - P. 22-26.

115

194. Vonwyl, V. The proportion of individuals without further treatment options has

stabilized at low levels in the Swiss HIV Cohort Study / V. Vonwyl, S. Yerly, J. Boni //

5th Conference on Retroviruses and Opportunistic infections. - 2008. - Vol.5. - P. 896.

195. Vargas, K.G. Carriage frequency, intensity of carriage, and strains of oral yeast

species vary in the progression to oral candidiasis in human immunodeficiency virus-

positive individuals / K.G. Vargas, S. Joly //Journal of clinical microbiology. - 2002. -

Vol. 40, № 2. - P. 341 - 350.

196. Walsh, T.J. Pathologic features in the human alimentary tract associated with

invasiveness of Candida tropicalis / T.J. Walsh, W.G. Merz. // Journal of clinical

microbiology. - 1986.- Vol.85. - P.498 - 502.

197. Wagner, D.K. Cutaneous defenses against dermatophytes and yeasts / D.K.

Wagner, P.G. Sohnle //Clinical microbiology reviews. – 1995. – Vol. 8, № 3. – P. 317-

335.

198. Weitzman, I. Opportunistic infections / I. Weitzman R.C. // Clinical microbiology

reviews. - 1998. - Vol. 10, № 1. - P. 140-160.

199. Ward, P.P. Candida albicans in patients with the acquired immunodeficiency

syndrome / P.P. Ward, S. Uribe-Luna, O.M. Conneely / Journal of Investigative

Dermatology. - 2003.-Vol. 81. - P. 97 - 101.

200. Wingens, M. Induction of SLPI (ALP/HUSI-I) in epidermal keratinocytes / M.

Wingens, B.H. Bergen, P.S. Hiemstra, J.F. Meis, I.M. Vlijmen- Willems, P.L. Zeeuwen,

J. Mulder, H.A. Kramps, F. Ruissen, J. Schalkwijk. // Journal of Investigative

Dermatology. - 1998. Vol.111. - P.996 - 1002.

201. Whelan, W.L. Candida albicans in patients with the acquired immunodeficiency

syndrome: absence of a novel hypervirulent strain / W.L. Whelan, D.R. Kirsc, K.J.

Know-Chung, S.M. Wahl, P.D. Smith // Journal of infectious Diseases. - 1990. - Vol.

162. - P.513 - 518.

116

202. Weitzman, I. Candida albicans / I. Weitzman, R.C. Summerbell // Journal of

infectious Diseases. - 1997. - Vol. 7. - № 1. - P. 141 - 157.

203. Woodfolk, J.A. Candida albicans / J.A. Woodfolk // Journal of infectious Diseases.

- 2006. - Vol. 17, № 2. - P. 33-42.

204. Yu, R.J. Inhibition of keratinases by a 2-macroglobulin / R.J. Yu, S.F. Grappel, F.

Blank // Experientia. - 1972.-Vol. 28. - P.886

205. Youssef, N. Antibiotic production by dermatophyte fungi / N. Youssef, C.H.

Wyborn, G. Holt // Journal of General Microbiology.-1978.- Vol. 105, №1.- P.105 -

111.

Documents

Федеральное государственное бюджетное ... · 2017-12-06 · Распространение ВИЧ-инфекции является одной из