Наталья Валерьевна Бакулина

Ученый секретарь

Д.м.н., профессор кафедры терапии и клинической фармакологии

ГБОУ ВПО Северо-западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова МЗ РФ

Наша миссия:

правильная, своевременная

диагностика,

стандартизированное,

качественное, доступное

лечение

Информированность пациента – партнерские отношения

Информированность пациента – партнерские отношения

Информированность пациента – партнерские отношения

Диагностика H. pylori

Маастрихт V/Флоренция консенсус

по диагностике и лечению инфекции H. pylori

Рабочая группа 2. Утверждение 1 13, 14С-УДТ является наиболее изученным и рекомендуемым неинвазивным

методом диагностики в рамках стратегии «тестируй-и-лечи». Моноклональные

антитела (SAT) на наличие антигена в стуле также могут использоваться для

диагностики. Необходимо использовать только валидированные серологические

тесты. Следует избегать применения быстрых («амбулаторных») серологических

тестов с использованием цельной крови. Уровень доказательности: 2а

Класс рекомендаций: В

The European Helicobacter and Microbiota Study Group

Рабочая группа 2

Диагностика

Рабочая группа 2. Утверждение 10 Оптимальным методом оценки эффективности эрадикации H. pylori является 14,

13С-УДТ, (возможная альтернатива – стул-тест с применением моноклональных

антител). Исследование проводится не раньше чем через 4 недели после

завершения терапии. Уровень доказательности: высокий

Класс рекомендаций: сильная

Инфицированность H. pylori

N = 12 466 больных с ФД в СПб по результатам 13С-уреазного дыхательного теста

12 466 пациенты с диспепсией

82%

без эрадикации

H. pylori+

42%

18%

после эрадикации

Эффективность эрадикации

83%

Бакулина Н.В., Бакулин И.Г., Симаненков В.И., Ильчишина Т.А., неопубликованные данные 2018 г.

Для участников программы

Будут представлены адреса клиник, выполняющих:

диагностику H. pylori с помощью 13С-УДТ

рН-импедансометрию

эндоскопию высокого разрешения НD

ДИАГНОСТИКА Helicobacter pylori

Заведующий лабораторией стабильно-изотопной диагностики ФПК МР РУДН, к.м.н. Р.Г.Плавник

9

2018 год

10

«…Далеко не у всех,

инфицированных H.pylori,

развивается рак желудка, но

практически у всех, заболевших

раком желудка кишечного типа,

обнаруживается H.pylori…»

(P. Malfertheiner, 2018)

Инфицированность НР

11

0

20

40

60

80

100

2010 * 2016** 2018***

Инфицированность в %

88 %

47,9% 40,2%

*- Решетников О.В. и др. (3000, Сибирский регион, серологический тест) **- Захарова Н.В. и др. (4181, Санкт-Петербург, 13С-УДТ) *** - Плавник Р.Г. и др. (1775, все федеральные округа, 13С-УДТ) – не опубликовано

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ (2016)

12

Клинические рекомендации

Язвенная болезнь у взрослых

МКБ 10: K25/K26

Возрастная категория: взрослые

ID: КР277

Год утверждения: 2016 (пересмотр каждые 3 года)

Профессиональные ассоциации:

Российская гастроэнтерологическая

ассоциация

Научным советом Министерства Здравоохранения

Российской Федерации __ __________201_ г.

Всем больным ЯБ рекомендуется проведение тестирования на наличие инфекции НР . Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1). Комментарий: В соответствии с рекомендациями согласительных совещаний «Маастрихт-IV» и «Маастрихт-V» [9,10] наиболее оптимальными тестами первичной диагностики инфекции H.pylori служат 13С-дыхательный уреазный тест и определение антигена H.pylori в кале. Если больным одновременно проводится ЭГДС, то методом первичной диагностики может быть быстрый уреазный тест. При использовании эндоскопических методов диагностики Н.pylori берут, как минимум, 2 биоптата из тела желудка и 1 биоптат из антрального отдела. Серологический метод выявления антител к Н.pylori может применяться для первичной диагностики инфекции H.pylori, однако, только в том случае, если определяемые антитела относятся к классу IgG. Микробиологический (бактериологический) метод применяется в настоящее время для определения индивидуальной чувствительности H.pylori к антибиотикам в случаях неэффективности лечения. Для контроля эрадикации, который проводят через 4-6 недель после окончания эрадикационной терапии, лучше всего применять 13С-уреазный дыхательный тест или определение антигена Н.pylori в кале. Во избежание ложноотрицательных результатов прием ИПП необходимо прекратить за 2 недели до предполагаемого контрольного исследования. Кроме того, отрицательный результат исследования на инфекцию Н.pylori должен быть обязательно подтвержден другим методом диагностики.

http://cr.rosminzdrav.ru/schema.html?id=794#/part/6

13

Группа исследования: 129 пациентов (от 19 до 77 лет) Тесты: 13С-УДТ по стандартной «двухточечной» методике Серологический - антитела класса IgG ИФА ELISA (Biohit, Финляндия) ФГДС, биопсия и БУТ («Хелпил-тест», АМА, Санкт-Петербург) ФГДС, биопсия, гистология с окраской по Романовскому ФГДС, биопсия и ПЦР («Хеликобактер-скрин», Альфалаб, Санкт-Петербург)

РЕЗУЛЬТАТЫ

*-Захарова Н.В., Симаненков В.И., Бакулин И.Г. и др. Распространенность хеликобактерной инфекции у пациентов

гастроэнтерологического профиля в Санкт-Петербурге. // Фарматека. – 2016. – Гастроэнтерология/Гепатология – С.33-9.

СРАВНЕНИЕ 13С-УДТ и ФГДС+БУТ (исследование Н.В.Захаровой, 2016)*

0

50

100

НР"+" (%)

13С-УДТ- 47,9 % АТ – 65,6 % БУТ – 95,8 % Гист. – 39,6 % ПЦР – 53,1 %

ОБСУЖДЕНИЕ

1. 13С-УДТ следует рассматривать как наиболее рациональный метод неинвазивной диагностики НР.

2. БУТ показал высокую долю ложноположительных результатов.

3. Полученные результаты не позволяют рекомендовать БУТ в качестве единственного метода ни для первичной диагностики, ни для контроля ЭТ.

14

Совпадений (точность)

13C-УДТ Кровь на АТ (серологический)

Кал на АГ (с моноклон. АТ)

Абс. число 89 из 92 84 из 92 76 из 92

Проценты 96,7 91,3 82,6

Ложные результаты

3 (ложноотр.) 7 (ложнополож.) 1 (ложноотр.)

16 (ложноотр.)

ξ2 = 0.2* ξ2 = 0.82* ξ2 = 5.57*

Группа исследования: 92 человека (22 мужчин и 70 женщин), возраст от 21 до 58 лет Всем тесты на НР выполнялись впервые Тесты: 13С-УДТ по стандартной «двухточечной» методике Серологический - антитела класса IgG к HР (IMMULITE 2000, Siemens, США). Антиген в кале – ИХТ (H&R Helicobacter pylori, Vegal Farmaceutica SL, Испания) Точным считался результат, который совпадал, как минимум, по двум анализам Статобработка – критерий «хи-квадрат Пирсона»

РЕЗУЛЬТАТЫ

СРАВНЕНИЕ 13С-УДТ, АТ и АГ (собственное исследование, 2018)*

*- «хи-квадрат Пирсона», по отношению к точным результатам

¹³С-УРЕАЗНЫЙ ДЫХАТЕЛЬНЫЙ ТЕСТ «ХЕЛИКАРБ» – первый российский тест-набор с 13C-мочевиной 99 % обогащения для 13C-УДТ (РУ № РЗН 2016/3773 от 29.02.2016)

ИК анализатор изотопного отношения «IRIS.Doc» компании «Kibion/Wagner» (Швеция/Германия) (РУ № ФСЗ 2008/03312 от 02.06.2015)

15

¹³С-УРЕАЗНЫЙ ДЫХАТЕЛЬНЫЙ ТЕСТ

16

БОЛЕЕ 1400 ЛАБОРАТОРИЙ В РОССИИ ВЫПОЛНЯЮТ ¹³С-УДТ

www.isocarb.ru

¹³С-УРЕАЗНЫЙ ДЫХАТЕЛЬНЫЙ ТЕСТ

УСЛОВИЯ ВЫПОЛНЕНИЯ ТЕСТА

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Тест проводится натощак (через 8 часов после последнего приема пищи) Тест нельзя проводить сразу после ФГДС (не ранее, чем через 24 часа) Повторный тест можно проводить не ранее, чем через 4 – 6 недель после

окончания приема антибиотиков и/или препаратов висмута Повторный тест можно проводить не ранее, чем через 2 недели после

окончания приема ИПП (омепрозол, рабепрозол, хайрабезол и т.д.) Для активации НР и стабилизации рН в желудке непосредственно перед тестом

пациент должен выпить адъювант (200 мл апельсинового сока)

Значения δ Результат

δ < 4‰ Отрицательный

δ ≥ 4‰ Положительный

17

1 2 Функциональная диспепсия, молодой возраст,

нет показаний к ФГДС При наличии показаний к ФГДС (подозрение на

язву или рак желудка, отягощенный анамнез)

ФГДС с биопсией и быстрым уреазным тестом или гистологией

Если «+» Если «-» или «сомнительный»

13C-УДТ или «Кал на антиген»

Если «+» Если «-»

Терапия основной патологии + эрадикация

Терапия основной патологии

ФГДС (контроль) + 13C-УДТ (контроль эрадикации) Если «+» Если «-»

ЗДОРОВ H.pylori отсутствует

Эрадикация II линии

Если «+» Если «-»

ЗДОРОВ H.pylori отсутствует

ФГДС с биопсией и бактериологическим посевом с определением чувствительности к антибиотикам

13C-УДТ

Если «+» Если «-» или «±» (δ от 3 до 4‰)

13C-УДТ (контроль эрадикации)

«test and treat» эрадикация

«Кровь на IgG» или «Кал на антиген»

13C-УДТ (контроль эрадикации)

Если «+» Если «-»

Если «+» + симптомы Если «-»

ЗДОРОВ H.pylori отсутствует

ФГДС

Эрадикация

13C-УДТ (контроль эрадикации)

Если «-» Если «+»

¹³С-УРЕАЗНЫЙ ДЫХАТЕЛЬНЫЙ ТЕСТ

19

Лаборатория стабильно-изотопной диагностики ЦИП РУДН

Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 10 Тел. +7 (495) 995-53-87 Пн - Пт 9:00 - 21:00 Сб - Вс 9:00 - 16:00 (по записи) Прием руководителя лаборатории Ср – 12:00 – 15:00

Клиника «Консилиум» (клиническая база Северо-Западного медицинского университета им. И.И.Мечникова) Санкт-Петербург, Выборгское шоссе, 17 к.1 Тел. +7 (812) 385-96-26 Пн - Пт 09:00 - 20:00 Сб 10:00 - 18:00

ЭКСПЕРТНЫЕ ЛАБОРАТОРИИ

Эрадикация H. pylori

Оптимальное лечение

резистентности к кларитромицину

(порог принятия решения - 15%)

????

1 линия 1 линия

По материалам XXIX International Workshop on Helicobacter and Microbiota in inflamation & cancer , 15-17 сентября 2016 г, Магдебург, Берлин

Доклад J.P. Gisbert

1 линия

2 линия 2 линия 2 линия

2 линия

Malfertheiner P, et al. Management of Helicobacter pylori infection—the Maastricht V/Florence Consensus Reportю, Gut 2016;0:1–24.

.

При любом уровне резистентности эффективное подавление кислоты играет решающую роль!!!

Влияние рН на стабильность

антибиотиков

Erah PO, Goddard AF, Barrett DA, Shaw PN, Spiller RC. The stability of amoxycillin, clarithromycin and metronidazole in gastric juice: relevance to the treatment of Helicobacter pylori infection. J Antimicrob Chemother. 1997;39:5–12.

Деградация антибиотика (%) в желудочном соке добровольцев

при рН=2 (С) и рН=7 (А, В) (омепразол+)

рН=2

рН=2

рН=2

рН=7 рН=7 рН=7

рН-зависимая скорость деградации

Кларитромицина и Амоксициллина

АМО КЛА МЕТ

Антимикробный препарат

МПК90, мг/л рН 7,5 рН 6,0 рН 5,5

Ампициллин 0,06 0,25 0,5 Эритромицин 0,06 1,0 8

Кларитромицин 0,03 0,06 0,25 Ципрофлоксацин 0,12 0,5 2,0

Тетрациклин 0,12 0,25 0,5 Нитрофурантоин 1 2 2 Метронидазол 2 2 2

1. Scott D. et all.,The life and death of Helicobacter pylori. Gut 1998; 43 (Suppl 1): S56-60

2. Megraud F. Antimicrobial Resistance and Approaches to Treatment. In: Sutton P, Mitchell H, M. , editors. Helicobacter pylori in the 21st Century.

Wallingford, UK: CABI; 2010

Изменение минимально ингибирующей концентрации (МИК90 ) различных антимикробных

препаратов против диких штаммов H. pylori при различных значениях рН2

Недостаточное повышение рН приводит к

повышению МИК антибиотика против H. pylori

и снижению эффективности

Наиболее благоприятными условиями для существования H.pylori является рН 6-8¹.

От рационального выбора ИПП зависит

эффективность эрадикационной терапии!!!

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

2

Париет Эзомепразол Омепразол Лансопразол Пантопразол

Париет обеспечивает наибольший потенциал кислотосупрессии в классе ИПП

Потенциал к

ислотосупресии

Kirchheiner J. et al. Relative potency of proton-pump inhibitors-comparison of effects on intragastric pH..//Eur j Clin Pharmacol (2009) 65: 19-31

Независимый мета-анализ 57 исследований

(класс доказательности А)

Для сравнительной оценки потенциала за единицу принимался потенциал омепразола

n = 3 692

1,82

1,6

1,00 0,90

0,23

Маастрихт V/Флоренция консенсус

по диагностике и лечению инфекции H. pylori

The European Helicobacter and Microbiota Study Group

Malfertheiner P, et al. Management of Helicobacter pylori infection—the Maastricht V/Florence Consensus Reportю, Gut 2016;0:1–24.

.

Ключевые изменения

В качестве ИПП, наименее подверженного влиянию генотипа CYP2C19

предложен рабепразол, так как он преимущественно метаболизируется в

результате неферментативного процесса

1. Омепразол A02BC01

2. Лансопразол A02BC03

3. Пантопразол A02BC02

4. Рабепразол A02BC04

5. Эзомепразол A02BC05

6. Декслансопразол A02BC06 ( нет показаний для применения при

эрадикационной терапии)

Зарегистрированы в РФ, 2017 г

Какой ИПП назначим для

эрадикации?:

От качества препарата зависит эффективность эрадикационной

терапии!!!

Все исследования доклинические и клинические проводятся с

оригинальными препаратами

Биоэквивалентность ЛС является только

косвенным подтверждением

терапевтической эффективности¹.

1. Хосева, Е. Н., and Т. Е. Морозова. "Экономические преимущества и слабые стороны генериков в системе лекарственного обеспечения населения в России и за рубежом." Качественная клиническая практика 2 (2013).

2. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (в ред. Федеральных законов от 22.12.2014 N 429-ФЗ, от 13.07.2015 N 241-ФЗ )

Терапевтическая эквивалентность - достижение клинически сопоставимого

терапевтического эффекта при применении лекарственных препаратов для

медицинского применения для одной и той же группы больных по одним и тем же

показаниям к применению²

Исследование терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов - вид

клинического исследования лекарственных препаратов, проведение которого

осуществляется для выявления одинаковых свойств лекарственных препаратов

определенной лекарственной формы, а также наличия одинаковых показателей

безопасности и эффективности лекарственных препаратов, одинаковых клинических

эффектов при их применении²

Вопрос биоэквивалентности лекарственных препаратов

В Великобритании в период 1995-1996 года, было проверено 2 427 генерика, выявленно¹: • 228 различий • 84 препарата отправлено на доработку FDA считает что 20% всех брендированных генерических лекарственных средств, не являются биоэквивалентными, а значит не могут быть взаимозаменяемыми²

Generic medicines—can quality be assured? Drug Ther Bull. 1997;35:9–11. Nightingale SL, Morrison JC. Generic drugs and the prescribing physician [published correction appears in JAMA. 1988;259:1650]. JAMA. 1987;258:1200–1204.

(англ. Food and Drug Administration, FDA, USFDA) — агентство Министерства здравоохранения и социальных служб США

Постоянное увеличение количества воспроизведенных лекарственных препаратов требует повышенного внимания к контролю их качества,

эффективности и безопасности.

1. Государственный реестр лекарственных средств /URL: http://grls.rosminzdrav.ru/. 2. Верстакова О.Л. Доклад «Современные требования к экспертизе эффективности и безопасности лекарственных средств»//VII Ежегодная

межрегиональная конференция «Актуальные проблемы обеспечения качества лекарственной и медицинской помощи», Сочи, 26.06.2011 г. /URL: http://www.fru.ru/sochi/sochi_pr_2011/26/kachestvo_LS/Verstakova.pdf.

Государственном реестре ЛС¹ в 2010 г. было

зарегистрировано 19 347 наименований препаратов

из них оригинальные препараты составляли всего

7,5% (1 451), генерики – 92,5% (17 896

наименований)²

Соотношение оригинальных препаратов и генериков в России на 2010 год

оригинальные препараты Генерики

7,5%

92,5%

Торговое наименование форма выпуска

Владелец регистрационного удостоверения

1 Рабепразол-СЗ капсулы кишечнорастворимые; "Северная звезда" (ЗАО "Северная звезда")

2 Рабелок таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой; Кадила Фармасьютикалз Лимитед

3 Разо таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой; Д-р Редди'с Лабораторис Лтд

4 Берета таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой; "Верофарм"

5 Хайрабезол таблетки покрытые кишечнорастворимой пленочной оболочкой; Хайгланс Лабораториз Пвт. Лтд

6 Нофлюкс таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой; "Фармацевтический завод ЭГИС"

7 Золиспан таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой; Лабораториос Ликонса С.А.

8 Рабелок лиофилизат для приготовле для внутривенного введения; Кадила Фармасьютикалз Лтд

9 Зульбекс таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой; "Крка-Рус"

10 Онтайм таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой; Тева Фармацевтические Предприятия Лтд

11 Париет таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой; ООО "Джонсон & Джонсон"

12 Рабепразол-OBL капсулы кишечнорастворимые; "Фармацевтическое предприятие "Оболенское"

13 Рабиет капсулы кишечнорастворимые; "Фармацевтическое предприятие "Оболенское"

http://www.grls.rosminzdrav.ru, по сотоянию на 04.12.2017

Государственный реестр лекарственных средств

(на примере Рабепразола)

Переключение на воспроизведенные препараты: Благо или проклятье?

Ebbelaar CF, Lammers HA, Schobben AF. Ned Tijdschr Geneeskd. 2016;160:A9864. Dutch.

Переключение на генерики при синдроме Золлингера-Эллисона привело к потере эффекта, пациенты вынуждены были вернуться к оригинальным

препаратам

Экономическая целесообразность применения дженериков является спорной

1. Максимов, М. Л. "Проблема выбора между оригинальными и дженерическими препаратами в лечении пациентов с избыточной массой тела и ожирением." Ожирение и метаболизм 3 (36) (2013).

2. Формулярный комитет РАМН. Доклад о состоянии лекарственного обеспечения населения в Российской Федерации (2008 г.). – М.: НЬЮДИАМЕД, 2009. С. 80.

«Относительно низкая стоимость дженериков, их основное и скорее единственное преимущество перед оригинальными средствами, рассматриваемое в отрыве от их качества (включая эффективность и безопасность), может обернуться на практике более высокой стоимостью лечения. Помимо медицинских последствий, сопряженных с неадекватным контролем симптомов, существуют также финансовые потери, когда в случае ухудшения состояния приходится увеличивать объем медикаментозного и немедикаментозного вмешательства»

Эффективность Париета® в схемах ЭТ

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

тиоэфир рабе лансо оме

МИК90 (мг/мл)

в 64 раза↓

T. Yamamoto et al. 2000

Оригинальный рабепразол и его тиоэфир обладают собственной антихеликобактерной активностью

МИК90 тиоэфира оригинального

рабепразола в 64 раза меньше, чем

у омепразола

Прием Париета® значительно увеличивает

содержание муцинов и слизи в желудке

Двойное слепое, плацебо-контролируемое

перекрестное исследование

•21 здоровый H. pylori негативныый доброволец

•2 группы: Париет vs. плацебо 7 дней терапии

•3-х недельный период отмывки

•Ротация

Skoczylas T. Significant enhancement of gastric mucin content after rabeprazole administration: its potential clinical significance in acid related disorders.

Dig. Dis. Sci. 2003; 48: 322–328.

Париет® повышает резистентность

слизистой оболочки желудка

Соляная кислота (HCL) и пепсин вызывает

уменьшение выработки слизи и влияет на

резистентность слизистобикарбонатного

барьера желудка

Париет® после 7-дневной терапии

увеличивает секрецию муцинов в желудке в

2,6 раза

Skoczylas T. Significant enhancement of gastric mucin content after rabeprazole administration: its potential clinical significance in acid related disorders.

Dig. Dis. Sci. 2003; 48: 322–328.

• Увеличение продолжительности терапии до 14 дней (УДД 1, УУР 1)

• Назначение более современного ИПП (рабепразол, эзомепразол) (УДД 1, УУР 1)

• Назначение высокой дозы ИПП (УДД 1, УУР D)

• Добавление висмута трикалия дицитрата (УДД 2, УУР B)

• Добавление пробиотика (УДД 1, УУР B)

• Включение ребамипида (УДД 1, УУР B)

• Повышение приверженности пациентов эрадикационнои терапии инфекции H. pylori

УДД- Уровни достоверности доказательств

УУР - Уровни убедительности рекомендаций

ИПП - ингибитор протонного насоса

Меры оптимизации различных режимов

эрадикации инфекции H. pylori

Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л., и соавт. Клинические рекомендации Российскои гастроэнтерологическои ассоциации по

диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2018; 28(1):55-70

комбинирование этих методов позволяет

добиться наилучшего результата у конкретного

пациента

Информированность пациента – партнерские отношения

14 Париет 20 2

Клацид 500 2 Флемоксин солютаб 1000 2 Де-нол 240 2 Хелинорм 1 к 2

Москва 1.5 года вместе

Дорого?

Что врачи отмечают важного в программе

«СООПЛАТА» ?

Гарантия оригинальности препарата и

гарантия качества при покупке в аптеке

Гарантия отсутствия переключения

пациентов на другой менее эффективный

ИПП или дженерик для снижения

снижения стоимости лечения.

Скидка на препарат имеет большое

значение при комплексной терапии

Дополнительная информация о препарате

для пациента

Заботу о пациенте

Москва 1.5 года вместе

Задумывались ли ВЫ, что…?

Вы занимаетесь благотворительностью, т.к. каждая упаковка, купленная по программе, это еще и участие в благотворительности. С каждой купленной упаковки отчисляется сумма в детский благотворительный фонд «Настенька»

Москва 1.5 года вместе

Сооплата - это программа с выраженной социальной

направленностью

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!