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医療機器承認審査の動向と最近の承認事例

－手術ロボットと人工心臓－

（独）産業技術総合研究所　主幹研究員（独）医薬品医療機器総合機構スペシャリスト（ H20-21 ）

山根　隆志

第１回医療機器レギュラトリーサイエンス研究会　2010.6.3

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　　　医療機器に関する連携体制

　　

医療機器の承認審査・安全・救済に関わる行政診断治療の研究開発

　　

医療機器の承認審査・安全・救済に関わる行政診断治療の研究開発

厚生労働省厚生労働省　　

医療機器の研究開発・ガイドライン策定支援に関わる行政

　　

医療機器の研究開発・ガイドライン策定支援に関わる行政

経済産業省経済産業省

（独）医薬品医療機器総合機構（独）医薬品医療機器総合機構 （独）産業技術総合研究所（独）産業技術総合研究所

医療機器の研究開発・ガイドライン策定支援

総合機構への出向（延べ１０人）

医療機器の研究開発・ガイドライン策定支援

総合機構への出向（延べ１０人）

　

医療機器の承認審査・安全・救済

　

医療機器の承認審査・安全・救済

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レギュラトリー・サイエンスの普及

• 規制とは、国民の生活を安全かつ公平に保つための手段であり、性悪説の立場から、国民を保護する手段

• 規制に評価基準：これは科学的に設定されるべきである。この科学が”Regulatory Science”である。

• 大学、研究所における “Academic Science”は ”Regulatory Science” を通して社会に運用される。

• PMDAは、規制当局の一翼を担う。• PMDAにレギュラトリー・サイエンス推進部を設立

(2009.4.1)• 今後は広くこれを活性化させる必要

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産・官・学・国民の健全な連携

•あらゆる職場は、教育・研究・業務の場であることを改めて認識する必要（フィールドは実学の場として）

•Academic Science と Regulatory Science との間の translation を強化

•透明性・公平性・倫理性の絶対的な確保

•人材の相互の流動性（天下りなどの問題が解決し、人材の有効的な活性化が得られる）

•これにより、各職域が合理的に活性化し、我が国の先進性がより強化される

•この目的を成し遂げるにはそれぞれの義務と責任の所在が必要である

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医療機器が承認されるまでの流れ

治験相談　 審査　 市販後安全対策　　　　

研究開発振興　

独立行政法人　医薬品医療機器総合機構（平成１６年４月発足）

独立行政法人医薬基盤研究所（平成１７年４月発足）

厚生労働大臣　　　　　　（医薬食品局）　

厚生労働大臣　　　　　　（医薬食品局）　

厚生労働省医政局　厚生労働省医政局　

審査報告 承認 回収命令等

感染症救済　　　　

GLP調査 GCP調査 QMS/GQP調査 GPSP/GVP調査

GLP=非臨床試験実施基準GCP=臨床試験実施基準QMS=製造品質管理基準GQP=製造販売品質保証基準GPSP=製造販売後調査・試験実施基準GVP=製造販売後安全管理基準

　薬事・食品衛生審議会　薬事・食品衛生審議会

非臨床試験 市販研究開発 承認申請臨床試験

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薬事法

第一条　この法律は、医薬品、医薬部外品、化粧品及び医療機器の品質、有効性及び安全性の確保のために必要な規制を行うとともに、指定薬物の規制に関する措置を講ずるほか、医療上特にその必要性が高い医薬品及び医療機器の研究開発の促進のために必要な措置を講ずることにより、保健衛生の向上を図ることを目的とする。

(昭和35年制定。昭和54年、平成5年、平成14年、平成18年一部改正）

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クラスⅠ クラスⅡ クラスⅢ クラスⅣ国際分類

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承認申請・審査の手続きについて

　

承認申請書、ＳＴＥＤ及び添付資料に基づき書面審査

医薬品医療機器総合機構

申請者

（製造販売業者）①承認申請

⑤承認

⑥フォローアップ調査（承認後）

製造所

（製造業者）

承認申請書・名称（一般的名称・販売名）・使用目的、効能又は効果・原材料又は成分及び分量・品目仕様・操作方法又は使用方法・製造方法及び品質管理方法・貯蔵方法及び有効期間・製造業者名等

＋添付資料

②書面審査

④実地調査

・ＱＭＳ（ISO13485:2003に準拠）への適合性に関する実地調査

・ＱＭＳへの適合性に関する定期的フォローアップ調査

添付資料イ　起源又は発見の経緯及び外国における使用状況等に関する資料ロ　仕様の設定に関する資料ハ　安定性及び耐久性に関する資料二　基本要件基準への適合性を説明する資料ホ　性能に関する資料へ　リスク分析に関する資料ト　製造方法の管理に関する資料チ　臨床試験の試験成績に関する資料

添付資料概要（STED）

③信頼性調査

信頼性基準、ＧＬＰ及びＧＣＰへの適合性について実地又は書面により調査

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（参考）　用語説明

・「添付資料」とは「申請書」を直接裏付ける試験データ。 「参考資料」は裏付けにならない資料。

・「添付資料概要」（STED）は申請内容の全容の説明であり、申請書類の他の箇所からSTEDを引用してはいけない。・STED形式の添付資料が認められる場合には、STEDが省略できる（基準あり品目、後発機器）。

・「添付文書」とは製品に添付する、申請者が作成する文書。申請書の簡易版と考えてよく、PMDAのＨＰからアクセスできる。

・「安定性」とは開封までの品質安定性をさし、「耐久性」とは開封後の性能・品質の耐久性をさす。

・計測機器の「臨床性能試験」データは、臨床試験欄ではなく性能試験欄に記載する。

・PMDAが実施する調査には、（添付資料の書面）「信頼性調査」と（製造ラインの実地）「QMS調査」等がある。

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市場調査・文献調査

探索的臨床試験

生物学的安全性試験

安定性試験

非臨床試験開発前 臨床試験臨床試験の必要性検討

検証的臨床試験

申請書作成

申請準備

安全性確認相談

性能試験

電気安全性試験

現行（９相談）

＜開発の各段階における様々なニーズにきめ細かく対応することにより、開発の促進や承認審査の迅速化に寄与＞

開発前相談

品質相談

性能試験相談

臨床評価相談

探索的治験相談

治験相談

申請前相談

申請手続相談

医療機器の開発段階に応じた相談メニューの拡充

参考http://www.pmda.go.jp/operations/shonin/info/consult/file/4_kubun.pdf

H22には事前評価制度が始まる

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「医療機器の臨床的な有効性及び安全性が性能試験、動物試験等の非臨床試験成績又は既存の文献等のみによっては評価できない場合に、臨床試験の実施が必要となり、臨床試験成績に関する資料の提出が求められる。」（H20.８.4薬食機発第0804001号）　　　・国内臨床試験成績書　　　・海外臨床試験成績書　　　・臨床評価報告書（希少疾病等）

臨床試験について

治験の設計指針の例　　　・既承認品との比較臨床試験が基本（ダブルアーム）　　　・従来治療法との比較臨床試験（ダブルアーム）　　　・従来治療法の歴史データとの比較（シングルアーム）　等があり、臨床評価相談を活用されたい。

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審査業務部

審査マネジメント部

新薬審査第一部～第五部

医療機器審査第一部、第二部

一般薬等審査部

信頼性保証部

　　　　　　　　　　PMDAPMDAの組織図の組織図　　　　　　　　　　　　20092009年年99月現在月現在

健康被害救済部

安全第一部、第二部

品質管理部

総務部/ 財務管理部/企画調整部

上席審議役

理事（技監）

監事

監事

安全管理監

理事

理事

　常勤役職員数: 　256名 (2004.4) 319名 (2006.4) 521名 (2009.4) 及び外部専門家　約1000名

国際部

レギュラトリーサイエンス推進部

組織運営マネジメント役

救済管理役

審議役

上席審議役

審査センター長理事長

審議役

上席審議役

審議役

情報化統括推進室

監査室

生物系審査第一部、第二部

13新医療機器の承認までの期間を１９か月短縮（平成２１年度から5年間で）

対策

目標（平成２５年度達成）

開発期間 承認審査期間

●相談体制の拡充強化　－人員の拡充

　　・医療機器の審査・相談人員を５年間　　で３倍増(３５名を１０４名に)　－相談の質・量の向上　　・相談区分の見直し　　・開発初期段階からの助言による開発　　　 期間の短縮　　・企業の申請準備期間の短縮　等

●審査基準の明確化等　　・承認基準・審査ｶﾞｲﾄﾞﾗｲﾝ等の策定　　

●審査体制の拡充強化　－人員の拡充　　（同左）

　－審査業務の充実・改善　　・新医療機器・改良医療機器・後発医療　　　　 機器の３トラック審査制の導入　 ・申請前の事前評価制度の導入による　　　 申請後の業務の効率化　　・後発医療機器の同等性審査方式の導入　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　等●情報公開の充実　・新医療機器の申請資料概要の公開　

•新医療機器の開発から申請までの期間を

１２か月短縮

・新医療機器の申請から承認までの期間を　７か月短縮（１４か月に）

(1) 医療機器審査迅速化アクションプログラム

承認申請 承認

参考　http://www.pmda.go.jp/topics/file/h201226kohyo.pdf

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医療機器審査迅速化に向けた目標の設定・年度別のマイルストーン

人員拡大

　２１年度 　２２年度 　２３年度 　２４年度 　２５年度

申請内容の事前評価及び相談の大幅拡充

研修の充実

　　（中央値）

申請前　新医療機器　１２か月短縮　

申請後（総審査期間）

新医療機器　通常審査　　　１４か月　優先審査　　　１０か月　

改良医療機器　臨床あり　　　１０か月　臨床なし　　　　６か月　

後発医療機器　　　　４か月　　　

クラスⅡ品目の第三者認証への移行

相談・審査の質・量向上に関する目標

機構の体制整備

に関する目標

パフォーマンス目標

(２５年度)

研修の更なる充実、内外の大学、研究所との交流の推進、審査手順の標準化

実施の推進

４８名（１３名増） ６２名（１４名増） ７６名（１４名増） ９０名（１４名増） １０４名（１４名増）

事前評価ガイダンス整備

事前評価制度の導入

順次実施

原則、平成２３年度末までに移行

治 験 相 談 を 含 む 相 談 の 大 幅 拡 充

審査基準の明確化など

一変不要範囲、軽微変更届出範囲の明確化

承認基準、審査ガイドラインの策定（順次実施）

３トラック審査制の導入

３トラック制の導入 順次実施

実施の推進

新たな研修プログラムの策定（機器）

改・後区分の明確化改・後の申請資料の合理化審査プロセスの明確化後発同等審査方式の導入

導入展開

加速安定性試験適用の明確化

短期審査方式の一部実施

（日本版ﾘｱﾙﾀｲﾑ審査）

短期審査方式の本格実施

（日本版ﾘｱﾙﾀｲﾑ審査） 実施の推進

一品目の範囲の明確化、類似変更の手続きの明確化の検討、実施

相談区分の見直し

臨床試験の必要な範囲の明確化

実施の推進

参考　http://www.pmda.go.jp/topics/file/h201226kohyo.pdf

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（参考）後発医療機器とは

１．既承認品と構造や原理が明らかに異なるものでなく、使用目的・効能効果を新たに付与しない。

２．適用症例または適用部位の既存の範囲を超えない。

３．手技・術式を変更しない。

４．既知・公知の評価法を適用できる。

５．承認品とリスクレベルが同等。

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(2) (2) 医療ニーズの高い医療機器等の早期導入医療ニーズの高い医療機器等の早期導入

•胸部大動脈ステントグラフト•頸動脈ステント　•小児右室流出路再建用人工血管•植込み型補助人工心臓•血管内液体塞栓物質•小児胸郭不全症候群用胸郭矯正器具•カプセル内視鏡　•ＣＹＰ遺伝子解析用体外診断薬•植込み型ホルター心電計•椎体用骨セメント•放射線治療装置•放射線治療補助材(埋込み金属マーカ)•不具合リード抜去システム

2007年2月選定

尿失禁治療装置乳ガン等放射線治療補助剤顎関節人工関節迷走神経刺激装置

頭蓋内動脈ステント経皮経管的脳血栓回収用機器横隔神経ペースメーカ血管塞栓用ビーズ緑内障手術インプラント抗ヘパリンＰＦ４複合体抗体測定試薬水晶体嚢拡張リング消化管狭窄に対するステント

2008年7月選定

2008年3月追加選定

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(3) 「先端医療開発特区」（スーパー特区）（平成20年5月23日　内閣府・文部科学省・厚生労働省・経済産業省）

１．趣旨　　「先端医療開発特区」は、最先端の再生医療、医薬品・医療機器について、重点分野を　　　設定した上で、先端医療研究拠点を中核とした他の研究機関や企業との複合体を選定し、　研究資金の特例や規制を当する厚生労働省等との並行協議等を試行的に運用し、より開発　の促進を図ることを目的とする。

２．先端医療開発特区（スーパー特区）のテーマiPS細胞再生医療革新的な医療機器の開発革新的バイオ医薬品の開発その他、国民保保健に重要な治療・診断に用いる医薬品・医療機器の国際的な共同研究開発（がん・循環器疾患・精神神経疾患・難病等の重大疾病領域、希少疾病領域その他）

３．具体的施策（１）先端医療開発特区（スーパー特区）の整備　　①　先端医療研究拠点を中核とした複合体の公募・選定　　②　複合体の実施体制の整備（２）先端医療開発特区（スーパー特区）で実施される内容　　①　研究資金の統合的かつ効率的な運用　　②　開発段階からの薬事相談、承認審査の迅速化・質の向上（３）先端医療開発特区（スーパー特区）で活用できるその他の関連施策　　　－特許審査における早期審査制度等

・・・・医療機器

・・・・PMDA

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　米国ＦＤＡとの協力・連携による審査の迅速化　　日米の日米の医療機器の開発の促進と規制のハーモナイゼーションを図る医療機器の開発の促進と規制のハーモナイゼーションを図ることをことを目的として、目的として、産産官学官学のの協力協力でで開始開始されたされた活動活動。。 平成平成１８１８年７月より年７月より、、厚生労働省及び米国厚生労働省及び米国FDAFDAのの連携連携ののもと、もと、正式に正式に４つの４つのWGWGによる活動が行われているによる活動が行われている。。

FDAFDAと厚生労働省によるレビューと厚生労働省によるレビュー

厚労省/機構 学会ステアリング会合

1. 1. 心血管系機器のグローバル治験心血管系機器のグローバル治験

2. 2. 市販後レジストリー（人工心臓）市販後レジストリー（人工心臓）

3. 3. 治験環境治験環境//方法の改善方法の改善

4. 4. 規制の整合化規制の整合化//連携連携

作業グループ

ガイダンス/助言 報告/提案

DCRI AdvaMed 医機連FDA

共同相談共同相談共同治験共同治験並行申請並行申請並行審査並行審査

(4) (4) 日米日米HBDHBDプロジェクトプロジェクト（（HarmonizationHarmonization By DoingBy Doing））　　

FDA:米国食品医薬品庁　　DCRI:デューク大学臨床研究研究所　　AdvaMed:米国先進医療技術工業会

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補助人工心臓に関連した市販後のデータ収集Japanese registry for Mechanically Assisted Circulatory Support（J-MACS）

医療機関

植込み施設植込み施設植込み施設…

日本人工臓器学会

日本臨床補助人工心臓研究会

日本胸部外科学会

日本心臓血管外科学会

日本循環器学会

日本心不全学会

日本心臓病学会

関連学会（6学会・1研究会）

企業企業企業…

自社データ

利用

Data Base（補助人工心臓レジストリ）

医薬品医療機器総合機構

データセンター（DC）

症例登録

追跡調査

VAD関連企業

連　携

連　携埋め込み型のリスクの高いトラッキング医療機器の稼働状況に係るデータを収集・評価するためのシステムの構築

薬事法に基づく

不具合報告、

再審査申請等

詳細調査

情報提供

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I.　手術ロボット da Vinci の概要

審査報告書　http://www.info.pmda.go.jp/nmdevices/r09.html

承認日　2009.11.18

申請者：ジョンソン・エンド・ジョンソン株式会社

・　目的：内視鏡下での組織又は異物の把持、切開、鈍的／鋭的剥離、近置、結紮、高周波電流を用いた切開・凝固、縫合及び操作、並びに手術付属品の挿入・運搬を支援するシステムである。

・　構造：da Vinci サージカルシステムにより、術者がサージョンコンソールで行う操作をペイシェントカートに伝え、これに装着された内視鏡処置具を、マスタースレーブ方式で制御するものである。

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臨床試験

　　　臨床試験（IS1000/1200） 　　　試験結果

一般消化器外科 　　　臨床使用上

　　ニッセン胃食道逆流防止術 　　　対照群と同等

　　及び胆嚢摘出術　胸部外科　 　　　 臨床使用上

　　内胸動脈剥離術 　　　対照群と同等

心臓外科 　　僧帽弁形成術、 　　　臨床使用上

　　心房中隔欠損症閉鎖術、 　　　対照群と同等

　　冠動脈バイパス術 泌尿器科　 　　　（公表論文）

婦人科 　　　（公表論文）

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論点：　適用領域ごとに臨床使用上の問題がないか評価した。一般消化器外科、胸部外科、泌尿器科及び婦人科においては、本邦での内視鏡手術は海外と同様に行われており、海外臨床試験等の資料で有効性・安全性は評価できる。　一方、心臓外科領域においては、本邦において内視鏡手術が十分確立されているとは言い難いこと、および実施された米国臨床試験は、既に本品が導入された施設であったことから、本邦の医療環境への適合性を臨床試験にて確認したうえで、心臓外科領域への適応拡大を行うことが妥当と判断した。

使用目的（ da Vinci サージカルシステム）　　一般消化器外科、胸部外科（心臓外科を除く）、泌尿器科及び婦人科の各領域において、内視鏡手術を実施するに際し、組織又は異物の把持、切開、鈍的／鋭的剥離、近置、結紮、　高周波電流を用いた切開・凝固、縫合及び操作、並びに手術付属品の挿入・運搬を行うために、術者の内視鏡手術器具操作を支援する装置である。

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承認条件

　　　　　　　　　　　　指示事項　　心臓外科領域への適応拡大を速やかに行うよう、

　　必要な措置を講ずること。

１．適切な教育プログラムの受講により、本品の有効性及び安全性を十分に理解し、手技等に関する十分な知識・経験を有する医師及び医療チームによって適用を遵守して用いられるように必要な措置を講じること。

２．適応領域の治療に関する十分な経験のある医師を有し、本品を用いた手技に伴う緊急時の対応を含めた十分な体制が整った医療機関で、本品が使用されるように必要な措置を講じること。

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Ⅱ.　植込み型補助人工心臓HeartMate XVE LVAS

血液ポンプ、システムコントローラ、電源（バッテリ及びパワーベースユニット）、

ハンドポンプ、緊急用電源、空気駆動装置、　　　　ストロークボリュームリミッタ

電力で駆動する拍動型の植込み型左心室補助人工心臓システム。

主な構成品：

審査報告書　http://www.info.pmda.go.jp/nmdevices/r09.html

承認日　2009.11.18

申請者：ニプロ株式会社

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臨床試験

米国ブリッジ試験 米国REMATCH試験

第１相：VE-LVASとIP LVASとの機能同等性　

第２相：VE-LVASの病院外使用での有効性・安全性　

心臓移植適応患者　86例

心臓移植非適応患者　128例

対象・

症例数

目的・結果

VE-LVAS治療と内科的治療との比較

1年生存率

　VE-LVAS群：51％

　対照群：24％

2年生存率

　VE-LVAS群：24％

　対照群：8％

国内臨床試験

従来治療法では救命・延命が期待できない重症心不全患者　4施設6例

第１相：院内での有効性・安全性

第２相：院外も含めた有効性・安全性

継続治験：更なる情報収集

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米国REMATCH試験結果　　LVAS群あるいは内科的治療を受けた患者の生存率（Kaplan-Meier曲線）

1年生存率：　VE-LVAS群　　50.8±6.7%

　　　　　　　　内科的治療群　24.4±5.9%

2年生存率：　VE-LVAS群　　24.2±8.1%

　　　　　　　　内科的治療群　 8.0±4.1%

生存日数の中央値：　VE-LVAS群　　408日

　　　　　　　　　　　　　内科的治療群　150日

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使用目的

• 本左室補助人工心臓システムは、重症心不全患者で、従来の治療法（薬物療法や既存の補助循環法）にも関わらず継続した代償不全に陥っており、かつ、心移植以外には救命が困難と考えられる症例に対する循環改善に使用される。

耐久性試験

申請されたXVEは、試験に使用されたVEに対し、基本構造に変更はなく、ダイアフラム取付位置の変更、駆動ソフトの変更等により信頼性が向上したものである。（ 耐久性はVEの2年85.6％以上）

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承認条件

1. 再審査期間においては、関連学会と連携の上、全例を対象に使用成績調査を行うと共に、植え込まれた患者の長期予後を観察し、その解析結果を報告すること。

2. 関連学会と連携の上、実施施設基準及び実施医基準を設け、本品の有効性及び安全性を十分に理解し、手技等に関する十分な知識・経験を有する医師及び施設で用いられるように適切な措置を講じること。

3. 在宅治療への移行が安全且つ円滑に行われるように、医療従事者、患者及びその介護者に対するトレーニングを徹底し、十分なサポート体制を構築し、安全性の確保に努めること。