Ülkemizde Sık KarşılaştığımızSağlık Sorunlarına Genetik Yaklaşım

Multidisipliner Vizyon ile

Ajlan Tükün

İnfertilite

Kadın İnfertilitesi (%48)• Anamnez• Fizik muayene• Hormon profili• Transvajinal US• Histerosalpingografi• Histeroskopi• Genetik testler

Ovulasyon defekti (%40) PCOS Kromozom incelemesi POF (Frajil X taşıyıcılığı)

Tubal faktörler (%30) Endometriozis (%15) Uterin/servikal faktör (>%3)

Erkek İnfertilitesi (%24)• Anamnez• Fizik muayene• Semen analizi • FSH, testosteron• Klamidya,  gonore• Transrektal/ skrotal US• Genetik testler

Primer hipogonadizm (%30‐40) Kromozom incelemesi Y mikrodelesyonu AR geni mutasyonu

Sperm transport defekti (%10‐20) CFTR ΔF508 (CBVDA)

Sekonder hipogonadizm (%1‐2)

Hedefe Yönelik Sperm İncelemesi

Sperm morfolojisi ile kromozom içeriğinin “individual” değerlendirmesi

Binlerce hücrenin birlikte değerlendirilmesi

Globozoospermi

Amorf baş

Mental RetardasyonNONSENDROMİK SENDROMİK

kromozom analizi

kromozom analizimoleküler inceleme

kromozom analiziFISH

özgün test

Frajil X

moleküler inceleme

Subtelomerik FISH/

Moleküler karyotipleme

FRAJİL X

Submikroskobikdeğişiklik

İDİOPATİK MR

özgün 

klinik bulgu ø‐+

+

+

‐

‐

FraX’a özgü bulgu Mikrodelesyona özgü bulgu

Met. Hast. özgü bulgu Kısa boy/Hareket bozuklukları

İlerleyici nörolojik hasar

Konuşma bozukluğuRett benzeri öyküEl hareketleri

MECP2

mikrosefali

hipogenitalia

PQPB1

GIS sorunlarımiyopatidavranışkonuşma

İdrarKreatin/kreatinin

SLC6B

distonikhareket

liesensefali/epilepsi

epilepsi

hipogenitalia

korpus kallosum agenezi

strabismus

LIS1DCXFLNAARX

hipermetropi

JARID1CSerebellar hipoplaziVentrikülomegali/

hidrosefali

OPHN1

2929 AKÇAAĞAÇ ŞURUBU İDRAR HASTALIĞI (MSUD) GENETİK TESTİ4823 BIYOTINIDAZ DEFEKTI3193 CANAVAN HASTALIĞI GENETIK ANALIZI2782 FANCONİ‐BİCKEL SENDROMU  3099          FENILKETONÜRI MUTASYON TARAMASı4821 GALAKTOZEMI GENETİK TESTİ3624 GİLBERT HASTALIĞI UGT1A1 5’ (TA) TEKRAR SAYISI3629 GM1 GANGLİOZİDOZİS (GLB1 GENİ)2930 İZOVALERİK ASİDEMİ GENETİK TESTİ2931 METİL MALONİK ASİDEMİ GENETİK TESTİ3630 NİEMAN PİCK2236 PROPİONİK ASİDEMİ GENETİK TESTİ4827          TAY‐ SACS HASTALıĞı 

Mental RetardasyonNONSENDROMİK SENDROMİK

kromozom analizi

kromozom analizimoleküler inceleme

kromozom analiziFISH

özgün test

Frajil X

moleküler inceleme

Subtelomerik FISH/

Moleküler karyotipleme

FRAJİL X

Submikroskobikdeğişiklik

İDİOPATİK MR

özgün 

klinik bulgu ø‐+

+

+

‐

‐

FraX’a özgü bulgu Mikrodelesyona özgü bulgu

Met. Hast. özgü bulgu Kısa boy/Hareket bozuklukları

İlerleyici nörolojik hasar

Konuşma bozukluğuRett benzeri öyküEl hareketleri

MECP2

mikrosefali

hipogenitalia

PQPB1

GIS sorunlarımiyopatidavranışkonuşma

İdrarKreatin/kreatinin

SLC6B

distonikhareket

liesensefali/epilepsi

epilepsi

hipogenitalia

korpus kallosum agenezi

strabismus

LIS1DCXFLNAARX

hipermetropi

JARID1CSerebellar hipoplaziVentrikülomegali/

hidrosefali

OPHN1

TORCH Servikal sıvıdan mikrobiyolojik inceleme 

( klamidya,üreaplasma,mycoplasma) Hormon profili

HSG Protein c Protein s

Aktive protein c rezistansı Homosistein

Trombofili Paneli Antikardiyolipin IgM, IgG Lupus antikoagülan testi Genetik İnceleme

Karyotip

Habitual Abortus

Subtelomerik FISH (1/8‐20)Moleküler karyotipleme ???

İnfertilite

Kadın İnfertilitesi (%48)• Anamnez• Fizik muayene• Hormon profili• Transvajinal US• Histerosalpingografi• Histeroskopi• Genetik testler

Ovulasyon defekti (%40) PCOS Kromozom incelemesiPOF (Frajil X taşıyıcılığı)

Tubal faktörler (%30) Endometriozis (%15) Uterin/servikal faktör (>%3) Diğer (%10)

Erkek İnfertilitesi (%24)• Anamnez• Fizik muayene• Semen analizi • FSH, testosteron• Klamidya,  gonore• Transrektal/ skrotal US• Genetik testler Primer hipogonadizm (%30‐40)

Kromozom incelemesi Y mikrodelesyonu AR geni mutasyonu

Sperm transport defekti (%10‐20) CFTR ΔF508(CBVDA)

Sekonder hipogonadizm (%1‐2)Nedeni bilinmeyen (%35‐60)

Açıklanamayan(%28)

Moleküler karyotipleme ???

Duyarlılık Ölçek Mutasyon

Sitogenetik 5-10x106 bp Tüm genom DelesyonDuplikasyonAmplifikasyonİnsersiyonTranslokasyonİnversiyon

FISH 1-5x106 bp<106 bp (?)

Hedef bölge DelesyonDuplikasyonAmplifikasyonİnsersiyonTranslokasyonİnversiyon

CGH 6x104-106bp Tüm genom DelesyonDuplikasyonAmplifikasyon

Array 8x104-105bp Tüm genoma ulaşabilir

DelesyonDuplikasyonAmplifikasyon

Dizi analizi 1 bp Hedef bölge Nokta mutasyon, Küçük delesyonKüçük insersiyonKüçük duplikasyon

Yenijenerasyon dizi analizi

1 bp Tüm genoma ulaşabilir

Nokta mutasyon, Küçük delesyonKüçük insersiyonKüçük duplikasyon

Tedavide Genetik

ilaç

Emilim Dağılım

MetabolizmaAtılım

Farmakokinetik

HedefEtki yolağıFarmakodinamik

EtkinlikToksisite

Farmakolojik Etki

Tedavi hedefiTedaviye yanıtYan etkiİlaç etkileşimleri

Warfarin

5‐FU

FDA

112 ilaçOnkoloji

Enfeksiyon hastalıklarıPsikiyatri

Tedavi hedefiEtken madde İlaç Tedavi alanı Biyobelirteç

Imatinib GLEEVEC   Onkoloji

C‐KitPh 

PDGFRFIP1L1‐PDGFRα

Dasatinib SPRYCEL  Onkoloji  Ph Nilotinib TASIGNA  Onkoloji  Ph 

Arsenic Trioxide TRISENOX  Onkoloji  PML/RARαTrastuzumab HERCEPTIN  Onkoloji  Her2/neuLapatinib TYKERB  Onkoloji  Her2/neuTamoxifen NOLVADEX  Onkoloji  ER Fulvestrant FASLODEX  Onkoloji  ER 

Panitumumab VECTIBIX  Onkoloji KRASEGFR

Cetuximab ERBITUX  Onkoloji EGFR KRAS 

Crizotinib XALKORI  Onkoloji  ALKVemurafenib ZELBORAF  Onkoloji  BRAF

Brentuximab Vedoti ADCETRIS  Onkoloji  CD30Tositumomab BEXXAR  Onkoloji  CD20 Lenalidomide REVLIMID  Hematoloji  5q ‐Atorvastatin LIPITOR  Kardiyovasküler  LDL receptorMaraviroc SELZENTRY  Antiviral  CCR5Tretinoin VESANOID  Dermatoloji   PML/RARα

Tedaviye yanıt, Yan etkiİlaç etkileşimleri

Biyobelirteç Alan İlaç

Take home messages

• Sperm FISH: Motilite, baş/kuyruk patolojisi• CFTR ΔF508: CBVD agenezisi• Frajil X taşıyıcılık: POF• Subtelomerik FISH: Habitual Abortus, MMR• Moleküler karyotip: MMR, Habitual Abortus?, İnfertilite?

• Farmakogenetik: ib/ab’lar, psikiyatrihttp://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm

tesekkür ederim