1

Oncologic Emergencies ภาวะฉกเฉนทางมะเรงวทยา ผศ. เรวต พนธวเชยร

Oncologic emergencies คอภาวะฉกเฉนทมอนตรายคกคามอยางเฉยบพลนตอชวตของผ ปวยเนองมาจาก

โรคมะเรงทเปนอย หรอ เนองมาจากการรกษาโรคมะเรง. ภาวะฉกเฉนเหลาน, ถาไมไดคาดการณไวกอน, ไมไดรบการวนจฉยอยางรวดเรว, และไมไดรบการรกษาอยางมประสทธภาพ, อาจสงผลใหเกดการเจบปวยทรนแรงอยางถาวร หรอการเสยชวตของผ ปวยได Oncologic emergencies เกดจากการทมะเรงสามารถลกลามไปสเนอเยอใกลเคยง (local invasion) หรอแพรกระจายไปสอวยวะทอยหางไกล (metastasis) มผลท าใหเกดมการสรางลมเลอด หรอเลอดออก; มการอดตนของหลอดเลอด,ทอระบาย,กระเพาะอาหารและล าไส; มการสญเสยของเนอเยอปกต; มการแทรกซมเขาไปในเยอบ serous membranes ท าใหเกด malignant effusion; หรอมความผดปกตของสรางฮอรโมน หรอผลตภณฑของเซลล ซงมผลใหเกดการแปรปรวนของ metabolism และกอใหเกดการลมเหลวในการท า..... organ failure. นอกจากนน, oncologic emergencies อาจเกดจากผลขางเคยงของการรกษาโรคมะเรงกได

เมอผ ปวยไดรบการวนจฉยวาม oncologic emergencies เกดขนแลว, แนวทางการดแลรกษามากนอยเพยงใดขนอยกบวาภาวะฉกเฉนนนไดรบการแกไขใหเปนปกตไดหรอไม?, ผ ปวยมโอกาสทจะมชวตอยยนนาน หรอหายขาดจากโรคมะเรงหรอไม?, หรอควรจะใหการรกษาแบบประคบประคองทมประสทธภาพแกผ ปวยหรอไม? ยงกวานน, ภาวะ oncologic emergencies อาจเกดขนในผ ปวยทยงไมเคยไดรบการวนจฉยวาเปนโรคมะเรงมากอนกได; ในกรณน, ควรพยายามรกษาภาวะฉกเฉนนนใหไดผลอยางเตมท, ไมเชนนน ผ ปวยจะไมไดรบการรกษาโรคมะเรงทเปนอยเลยแมแตครงเดยว. ในภาวะฉกเฉน, การประเมนการพยากรณโรคจะสลบซบซอนกวาปกตเปนอยางมาก. แมแตในผทปวยอยางรนแรงมาก กอาจมการฟนตวดขนไดมากภายหลงจากทไดรบการดแลรกษาภาวะฉกเฉน และการรกษาโรคมะเรงทเปนอยโดยตรง. ในปจจบน ความกาวหนาในการรกษาโรคมะเรงไดท าใหอตราการอยรอดทหาป ของโรคมะเรงหลายชนด ดกวาอตราการอยรอดทหาป ของผ ปวย congestive heart failure

ในปจจบนแพทยเวชปฏบตทวไปมโอกาสพบ oncologic emergencies ไดบอยขน เพราะวา มการดแลรกษาโรคมะเรงแบบผ ปวยนอกมากขน และผ ปวยมอตราการรอดชวตเพมขน. แพทยเวชปฏบตทวไปควรมความคนเคยกบ oncologic emergencies เหลาน เพราะวา มบอยครงทตองสงการรกษาใหแกผ ปวยไปกอนทจะไดปรกษาแพทยเฉพาะทาง. Oncologic emergencies บางชนด พฒนาเกดขนอยางชาๆใชเวลาหลายเดอน ในขณะทบางชนดเกดขนอยางรวดเรวในเวลาไมกชวโมง. Oncologic emergencies อาจถกแบงออกได 4 ชนด คอภาวะฉกเฉนทาง metabolic, hematologic, structural, หรอ ผลขางเคยง from chemotherapy agents. (ตารางท1) 1

Tumor Lysis Syndrome Tumor lysis syndrome (TLS) เปน กลมของความผดปกตทาง metabolic ทเกดจากการสลายตวของ

เซลลมะเรงเปนจ านวนมากอยางเฉยบพลนท าใหมการปลอยองคประกอบภายในเซลล (intracellular contents) และ ผลตภณฑจากการสลายตวของเซลลทตาย เขาสกระแสเลอดเปนจ านวนมากพรอมๆ กนจนเกนขดความสามารถของไตทจะขบทงไดทน. ภาวะนมลกษณะส าคญคอการเกด lactic acidosis ชนดรนแรงรวมกบม hyperuricemia, hyperkalemia, hyperphosphatemia, hypocalcemia, และม blood urea nitrogen สง (azotemia) หรอไตวายเฉยบพลน acute renal failure ความผดปกตทางชวเคมเหลานอาจเกดขนเพยงอยางใดอยางหนง หรอ เกดขนเปน

2

ชดรวมกน. ผ ปวยในภาวะนเกด acute renal failure ไดอยางรวดเรว หรอม renal insufficiency ตงแตแรกพบได. ภาวะแคลเซยมในเลอดต า (hypocalcemia) เกดสบเนองจาก acute hyperphosphatemia ท าให phosphate รวมตวกบ ionized calcium ไดเปน calcium phosphate ตกตะกอนอยใน soft tissues ตางๆ และอาจกอใหเกดตะกอนของ calcium phosphate crystals ใน renal tubules ท าใหเกด acute renal failure ได. นอกจากน ในผ ปวยทมกรดยรกในเลอดสง (hyperuricemia) รวมกบมการขบกรดยรกจ านวนมากออกทางปสสาวะ (hyperuricosuria) อาจเกด acute renal failure ได เนองจากมการตกตะกอนของ uric acid crystals ใน renal tubules (acute uric acid nephropathy)

สาเหต และ ปจจยเสยงของการเกด TLS TLS เกดขนบอยทสดระหวางการรกษามะเรงดวยยาเคมบ าบด (chemotherapy) แตอาจพบระหวางทผ ปวย

ไดรบรงสรกษา (radiotherapy) หรอ อาจเกดขนเองกได TLS เกดขนบอยทสดในผ ปวยทมปรมาณเซลลมะเรง (tumor burden) อยมาก และเปนมะเรงชนดทมความไวตอเคมบ าบดและรงสรกษา เชน poorly differentiated lymphomas และ leukemias โดยปกต TLS มกเกดภายใน 72 ชวโมง ภายหลงการรกษาดวยเคมบ าบดในผ ปวย leukemia และ lymphoma อยางไรกด รปแบบหรอวธการรกษาใหมๆ อาจเปลยนแปลงเวลาทจะเกด TLS ได วธการรกษาใหมๆ ทมประสทธภาพสามารถท าใหเกด TLS ในผ ปวย chronic lymphocytic leukemia (CLL) ได แมวา CLL จะถกจดอยในกลมโรคท indolent และ chronic กตาม นอกจากนอาจพบ TLS ไดนานๆครงใน non-hematologic malignancies เชน lung cancer, squamous cell carcinoma of the vulva, breast cancer, germ cell tumors, และ ovarian cancer. TLS สวนใหญเกดขนในผ ปวยโรคมะเรงทไดรบเคมบ าบด แตการให steroids อยางเดยวกอาจทจะกระตนใหเกด TLS ในผ ปวย lymphoma และ acute lymphoblastic leukemiaได นอกจากนการรกษามะเรงดวย intrathecal methotrexate หรอยาทไมใชเคมบ าบด เชน interferon-alpha, tamoxifen, กอาจกระตนใหเกด TLS ไดเชนกน2

ส าหรบ TLS ทเกดขนเองกอนไดรบการรกษาโรคมะเรง (pre-treatment spontaneous TLS) นน มรายงานพบไดไมบอยนกใน leukemia, lymphoma และ inflammatory breast cancer โดยมการแสดงออกเปน hyperuricemia ทรนแรงแลวตามมาดวย acute uric acid nephropathy ความแตกตางระหวาง TLS ทเกดขนเอง (spontaneous TLS) กบ TLS ทเกดขนภายหลงการรกษามะเรง (post-treatment TLS) คอใน spontaneous TLS ไมม hyperphosphatemia มขอสนนษฐานวาในมะเรงทโตเรวนน ม high cell turnover rates คอมทงการสราง cells รนใหม และการตายของcells รวมดวย ท าใหม rapid nucleoprotein turnover สงผลท าให uric acid ในเลอดมคาสงขนไดมาก แต phosphate ทถกปลดปลอยจากเซลลทตายแลว กยงสามารถถกเซลลใหมน ามาใชได สวนใน post-treatment TLS, uric acid ทสงเกดจากมการตายของเซลลมะเรงแตไมมการสรางเซลลใหม ท าใหไมมการน า phosphateจากเซลลทตายแลวมาใชอก จงเกด hyperphosphatemia ขน3

ความเสยงสงในการเกด TLS สมพนธกบชนดของมะเรงดงทไดกลาวไปแลว และสมพนธกบลกษณะทางคลนกอนๆ ดวยไดแก มคากรดยรกในเลอดสง (hyperuricemia), ภาวะไตท างานบกพรองอยเดม (pre-existing renal insufficiency), tumor cell ทเตบโตอยางรวดเรว, tumor burden ทมาก (เชน retroperitoneal or intra-abdominal tumors ทมกอนใหม, LDH ทมคาสง, high leukocyte count), การตอบสนองตอการรกษาของโรคมะเรงไดดและภาวะขาดน า (hypovolemia) เปนตน

3

อาการแสดงและการวนจฉย TLS มลกษณะส าคญคอ TLS lactic acidosis ทเปนอนตรายตอ..... รวมกบ hyperuricemia, hyperkalemia,

hyperphosphatemia, hypocalcemia, และม blood urea nitrogen สง (azotemia) หรอ acute renal failure. ความผดปกตทางชวเคมเหลานอาจเกดขนเพยงอยางใดอยางหนง หรอ เกดขนเปนชดรวมกนกได

ควรนกถง TLS ในกรณท ผ ปวยม tumor burden มาก เกดม รวมกบม hyperuricemia ทสงมาก (uric acid ในเลอดสงมากกวา 15 mg/dl) และ/หรอ hyperphosphatemia (phosphate ในเลอดสงมากกวา 8 mg/dl). ลกษณะเชนนแตกตางจากทเกดจากสาเหตอน ซงมกจะมคา uric acid ในเลอดสงไมเกน 12 mg/dl และ phosphate ในเลอดสงไมกน 6 mg/dl ในผ ปวยโรคมะเรงนน acute renal failure กเกดจากสาเหตอนได เชน tumor–related urinary tract obstruction, hypercalcemia, และ renal vasoconstriction ทเกดจากการทเซลลมะเรงปลดปลอย adenosine ออกมา โดยสาเหตนพบไดไมบอย 4

Hyperuricemia นนท าใหเกด acute uric acid nephropathy ได ซงมอาการแสดงดท าใหมปสสาวะออกนอย (oligo -anuria) และ อาจมอาการปวดเอวรวมดวยถาม renal pelvic or ureteric obstruction การตรวจ urinalysis อาจพบ uric acid crystals หรอ amorphous urates ในปสสาวะ........เปนกรด ได การม overexcretion of uric acid (hyperuricosuria) ใน acute uric acid nephropathy นนจะท าใหการค านวณสดสวนความเขมขนของ uric

acid ในปสสาวะเทยบกบ creatinine ในปสสาวะ urine uric acid-to-creatinine ratio (mg/mg) ไดคาสดสวนมากกวา 1.0 ซงแตกตางจาก acute renal failure จากสาเหตอนๆ ทจะมคาสดสวนนอยกวา 0.60-0.75.

Hyperkalemia ทเกดจาก TLS อาจท าใหเกด cardiac arrhythmia ทรนแรงถงเสยชวตได. Hypocalcemia ท าใหเกดกลามเนอเกรงกระตก (cramps & tetany) และ cardiac arrhythmia ได ผ ปวยทม hyperkalemia รวมกบม hypocalcemia มความเสยงทจะเกด ventricular fibrillation และ เสยชวตกะทนหนไดสงมาก

แนวทางการปองกน TLS แพทยผ รกษาผ ปวยโรคมะเรงจ าเปนตองตรวจหาคา serum electrolyte, uric acid, calcium, phosphorus

และ BUN, creatinine กอนเรมการรกษาดวยเคมบ าบด หรอ รงสรกษาเสมอ ถาพบวามความผดปกตจ าเปนตองแกไขใหเปนปกตกอน ผ ปวยทมคา LDH, uric acid, หรอ creatinine สง มความเสยงมากทจะเกด TLS จงควรปรกษา อายรแพทยโรคไตรวมดแลไปพรอมกนกอนเรมใหเคมบ าบด นอกจากน เวลาทภาวะไตท างานบกพรองทแกไขได (reversible renal insufficiency) เชน volume contraction, hypercalcemia, urinary tract obstruction กอนเรมรกษาโรคมะเรง

กอนเรมการรกษาดวยเคมบ าบดหรอรงสรกษา, ผ ปวยทมความเสยงทจะเกด TLS ควรไดรบการปองกนดวยการใช allopurinol รวมกบให fluid loading (ใช saline รวมกบ manitol) เพอใหม high urine output (มากกวา 2.5 ลตร/วน) การปองกนนควรเรมท 24-48 ชวโมง กอนเรมการรกษาโรคมะเรง

Allopurinol เปน xanthine oxidase inhibitor ตวหนง, มฤทธยบยงใชการสราง uric acid ขนาดยา all….ทแนะน าชนด................ เทากบ 300-600 mg/dayใหวนละ 1 ครงหรอแบงเปนวนละ 2 ครง. ถาผ ปวยกนยาไมได ใหใช intravenous allopurinol5 ในผใหญใชขนาด 200-400 mg/m2/day, อาจใหวนละ1 ครง หรอแบงเปน ใหทก 6, 8, หรอ 12 ชวโมง. โดยปรบใหระดบความเขมขนของยานไมเกน 6mg/mL ควรใหใช allopurinol เปนเวลา 1-2 สปดาห หรอจนกวา อนตรายจาก hyperuricemia จะผานพนไป

4

นอกจากน ม การน า recombinant modified uricase (Elitek, rasburicase) มาใชเปน antihyperuricemia ยานมฤทธเรงการเปลยน uric acid ไปเปน allantoin ไดและไดรบ FDA ใชส าหรบผ ปวยเดกทม malignancy-associated hyperuricemia เนองจาก advanced stage lymphoma หรอ high tumor burden leukemia โดยใชเพอปองกนไมใหเกด hyperuricemia นอกจากนนมการน ามาใชในผ ปวยทเปนผใหญดวยขนาดทแนะน าในผ ปวยเดก (1 เดอน –17 ป) เทากบ 0.15 หรอ 0.2 mg/kg ฉดเขาเสนในเวลามากกวา 30 minutes วนละครง ตดตอกนนาน 5วนและใหเรมเคมบ าบดท 4-24 ชวโมงหลงจากได rasburicase ในวนแรกไปแลว ส าหรบผใหญใหใชยานในขนาดเทากบในผ ปวยเดก rasburicase มฤทธลดระดบของ uric acid ไดมากและรวดเรวกวา allopurinol6

ส าหรบบทบาทของการปรบปสสาวะใหมสภาวะเปนดาง (urinary alkalinization) ดวย ยา acetazolamide และ sodium bicarbonate นนยงเปนทถกเถยงกนอย การ alkalinization จนไดคา urine pH ระหวาง 6.5-7.0 กดจะเหมาะสมดพอเพราะ จะชวยเปลยน uric acid ไปเปน urate salt ซงละลายในน าไดดกวา, จงเปนการลดโอกาสเกดการตกตะกอนของ uric acid ใน renal tubules. ขอพงระวงการ alkalinization จนได urine pH มากกวา 7.0 ( เชน 7.4 หรอ 7.5 หรอ 8.0 ) มอกาสเกด fluid overload, เกดการตกตะกอนของ calcium phosphate, และเกดการตกตะกอนของ xanthine ในผ ปวยทก าลงใช allopurinol อย นอกจากน ขอมลทมอยบงวา hydration ดวย saline อยางเดยวกมประสทธภาพลดการตกตะกอนของ uric acid ไดเทากบ alkalinization. จากเหตผลขางตน ในสถานการณนจงไมแนะน าใหปรบ urine pH ไปมากวา 7.0 ถาผ ปวยใช uricase อยกไมจ าเปนตองใช urinary alkalinization เลย

หลงจากใหเคมบ าบดไปแลวกยงควรตรวจตดตามคา serum electrolyte, uric acid calcium, phosphorus และ BUN, creatinine อยางนอยวนละครงเปนเวลาประมาณ 3-4 วน ความถของการตรวจสามารถปรบตามความเสยงและสภาวะทางคลนกของผ ปวย ในวนแรกของการรกษาอาจตองตรวจทก 6 ชวโมงโดยเฉพาะผทมความเสยงสง

การรกษา TLS ถาเกด TLS ขนแลว การดแลรกษามงเนนไปทแกไขความผดปกต ของ electrolytes ทเกดขนอยางเรงดวน,

และปรกษาอายรแพทยโรคไตเพอรวมพจารณาเลอกใช hemodialysis ทเหมาะสม. ขอบงชเฉพาะของ dialysis ส าหรบผ ปวย TLS ไดแกผ ปวยทม symptomatic hypocalcemia และคา serum phosphorus มากกวา 3.3 mmol/L (>10.2 mg/dL). ขอบงชอนๆ เชน persistent azotemia; persistent acute MI hyperkalemia, hyperuricemia, refractory acidemia; และภาวะน าเกน

ตารางท1. สาเหตและลกษณะทางคลนกของ Oncologic emergencies

5

(ดดแปลงจาก reference 1)

Hypercalcemia of Malignancy

ภาวะแคลเซยมในเลอดมคาสง (hypercalcemia) เปนทมอนตรายถงชวต metabolic disorder ทพบบอยทสดในผ ปวยโรคมะเรง, พบในประมาณรอยละ 20-30 ของผ ปวยมะเรง. อบตการณของภาวะนขนกบชนดของโรคมะเรงทไดรบการวนจฉย, โดยพบไดบอยทสดใน myeloma และ breast cancer (ประมาณ 40%), พบไดบอยปานกลางใน non-small cell lung cancer, แตไมคอยพบภาวะนใน colon, prostate, และ small-cell lung carcinoma (ตารางท 2).

ตารางท 2. Hypercalcemia most often occurs in the setting of the following cancers :

6

Non-small cell lung cancer: squamous cell / bulky disease

Breast: adenocarcinoma / during hormonal therapy

Head and neck tumors

Genitourinary tumors: renal, small-cell ovarian.

Multiple myeloma

Lymphoma: older Hodgkin’s patients with bulky disease / intermediate or high-grade non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) / adult T-cell.

Leukemias and unknown primary neoplasms

Patients with solid tumor metastasis to the bone comprise a large percentage of cancer patients with hypercalcemia (small-cell lung and prostate cancer are seldom associated with hypercalcemia)

การวนจฉย ภาวะแคลเซยมในเลอดมคาสง (hypercalcemia) คอ ระดบของแคลเซยมทมประจ (ionized calcium) สง

กวา 4.5 มก./ดล. หรอ ระดบของแคลเซยมทงหมดในซรม (corrected total serum calcium) สงมากกวา 10.5 มก./ดล. ใน serum นน calcium จบกบ albumin อยางแนนหนา, ดงนนการวดคา total serum calcium จงผนแปรไปตามการเปลยนแปลงของ serum protein concentrations ดวย. ในบางครงผ ปวย multiple myeloma พบมระดบ total serum calcium ทสงมาก ๆ เนองจากมการเพมขนของ serum calcium-binding proteins เปนดานหลก ในกรณเชนน การวด ionized calcium ดวย ion-specific electrode จะมความจ าเปน อยางไรกตาม, ในผ ปวยสวนใหญการประเมนความรนแรงของ hypercalcemia สามารถท าไดโดยใชสตรทปรบระดบ Total serum calcium ใหสมพนธกบ serum albumin. โดยค านวณดงน: Corrected total serum calcium (mg/dl) = measured serum Ca (mg/dl) + 0.8 [4.0 – serum alb (g / dl)]

การวนจฉยแยกโรค ภาวะ hypercalcemia มความสมพนธเกยวของกบโรคสภาพตาง ๆ กนเปนจ านวนมาก (ตารางท 3) พบวา

primary hyperparathyroidism และ cancer เปน 2 สาเหตหลกของภาวะ hypercalcemia. โดยเมอรวมสาเหตทง2 เขาดวยกน จะเปนสาเหตถงรอยละ 90 ของผ ปวย. ผ ปวยทมาพบแพทยดวย recent onset ของ symptomatic hypercalcemia รวมกบมน าหนกลด มกจะมสาเหตมาจากโรคมะเรง ในบรรดาผ ปวยทตองเขารบการรกษาในโรงพยาบาลเนองจากม hypercalcemia มกจะเปนผทเคยไดรบการวนจฉยวาเปนโรคมะเรงอยแลว หรอเปนผทถกวนจฉยวาเปนโรคมะเรงไดงายๆภายหลงจากการตรวจวนจฉยเบองตนเพยงเลกนอยเทานน ส าหรบกลมผ ปวยhypercalcemia ทไมมอาการหรอมอาการเรอรงนน มกมสาเหตมาจาก primary hyperparathyroidism (ตารางท 4) ในดานของการสงตรวจทางหองปฏบตการ, พบวาการมระดบ serum calcium ทสงรวมกบ ระดบ serum immunoreactive parathyroid hormone (iPTH) ทต าหรอปกต, โดยเฉพาะการพบวาม serum PTH-related protein ( PTH-rP ) ทสงรวมดวย, จะชวยใหแยกโรค (exclude) primary hyperparathyroidism ออกไปไดอยางแมนย า.

7

ตารางท 3. Diseases Associated with Hypercalcemia Endocrine and metabolic disease Primary hyperparathyroidism Hyperthyroidism Pheochromocytoma Osteopetrosis Infantile hyperphosphatasia Familial hypercalcemia with hypercalciuria Cancer Infectious diseases Tuberculosis Coccidioidomycosis Human immunodeficiency virus infection Renal insufficiency Granulomatous diseases Sarcoidosis Berylliosis Dietary and drug-related Vitamin D intoxication Vitamin A intoxication, retinoids Calcium supplements Lithium Milk-alkali syndrome ตารางท 4. Differential diagnosis of Hypercalcemia

8

Clinical issues alone > 90% due to primary hyperparathyroidism or cancer If asymptomatic or chronic Primary hyperparathyroidism most likely

Use of iPTH assay If iPTH level increased Hyperparathyroidism confirmed (or rarely normal) If iPTH level decreased Acute presentation with or without (or undetectable) symptoms – screen carefully for malignancy Chronic presentation malignancy unlikely, Grandly matron or other rarer cause

พยาธสรรวทยา

ปกตระดบของ plasma total calcium มคาประมาณ 10 mg/dl. โดยประมาณ 40% ของ plasma calcium จบอยกบ plasma proteins และ 10% จบอยกบ ultrafiltrable ions, ดงนนประมาณ 50% ของ plasma calcium จะอยเปนอสระและมประจ (ionized form). ระดบของ plasma ionized form นจะเปนสวนทถกควบคมอยางใกลชด. ระดบของ calcium ใน plasma นขนอยกบการเคลอนทถายเท (fluxes) ของ calcium ระหวาง extracellular fluid, กระแสโลหต. และม 3 อวยวะทมบทบาทในการควบคม calcium homeostasis (ล าไส, กระดก, และไต). การเคลอนทถายเท (fluxes) ของ calcium นถกควบคมไดโดย parathyroid hormone (PTH), active vitamin D [1, 25 (OH)2D (calcitriol)], ฮอรโมน calcitonin และ cytokines, ซงออกฤทธเฉพาะตลอดจน PTH-rP. ในสรรวทยาปกต (physiologically), ปจจยหลกทควบคม fluxes ของ calcium ไดแก parathyroid hormone (PTH) และ active vitamin D (Calcitriol). ถงแมวา primary hyperparathyroidism และ cancer เปน 2 สาเหตหลกของการเกดภาวะ hypercalcemia, กระบวนการของทง 2 สาเหตนนแตกตางกน กลาวคอ

ใน primary hyperparathyroidism, ภาวะ hypercalcemia เกดจากการหลง PTH มากกวาปกตโดย parathyroid gland ทเปน adenoma (81%) หรอ carcinoma (4%) หรอ parathyroid gland hyperplasia (15%).

Parathyroid hormone (PTH) มหนาทรกษาระดบของแคลเซยมใน extracellular fluid (ECF) โดยมฤทธทกระดกและไตโดยตรง. นอกจากน PTH ยงสามารถกระตนการผลต active vitamin D [1, 25 (OH)2 D] ซงจะเพมการดดซมของแคลเซยมจากล าไสเขาสกระแสเลอด. การผลต PTH ถกควบคมอยางใกลชดดวยระดบของ serum ionized calcium. ผลของ PTH ทไต คอ เพมการดดซมกลบ (reabsorption) ของ filtered calcium. ผลของ PTH ตอกระดกนนม 2 ประการคอ

(1) Calcium replacement กลาวคอ พบวามแคลเซยมหลงออกมาจากกระดกเพมมากขนหลงฉด PTH โดยเรมตรวจพบได หลงฉด PTH ภายใน 30 นาท – 1 ชวโมง

(2) Bone remodeling พบวาการให PTH อยางตอเนองยาวนาน จะท าใหมจ านวนของ osteoclasts เพมขน ม remodeling of bone เพมขน ซงจะเรมตรวจพบไดหลงให PTH ไปแลวหลายชวโมงในกระบวนการ bone remodeling นน osteoblasts ท าหนาทเปน bone-forming cells สวน osteoclasts เปน bone-resorbing cells

9

ใน mature osteoclasts นนไมพบวาม PTH receptor หรอ 1, 25 (OH)2 vitamin D receptor อยเลย แต osteoblastic cells ม PTH receptor อย ดงนน ผลของ PTH ตอ osteoclasts จงเปนการออกฤทธโดยออม. โดย PTH กระตน osteoblasts ใหสราง cytokines ออกมากระตน osteoclasts ท าใหสามารถม bone resorption ได

ใน Hypercalcemia associated with cancer พบวามการเพมขนของแคลเซยมในเลอดเนองจากมการสลายตวของกระดก (bone resorption) เพมขน และม renal tubular calcium reabsorption เพมขน กลไกทเกยวของมได 4 ประการ (ตารางท 5) 7 ดงน

(1) Tumor ผลต PTH-related polypeptide (PTHrP), ท าใหเกด hypercalcemia ในผ ปวยทมะเรงยงไมแพรกระจายมาทกระดก (non-metastatic tumors). PTHrP มโครงสรางคลายคลง (homology) กบ PTH โดยดาน amino-terminal ม amino acids ตรงกน 8 ใน 13 amino acids. ดวยเหตน PTHrP จงสามารถจบกบ PTH receptorมผลกระตน osteoclast activity เพม bone resorption และ กระตน tubular renal reabsorption of calcium ได. มะเรงชนด squamous cell carcinomas ซงมาจากปอด, ศรษะและคอ, หลอดอาหาร (esophagus), ปากมดลก, ชองคลอด และ penis ตลอดจน มะเรงเตานม,มะเรงของไต และ ใน non-Hodgkin’s lymphoma บางราย สามารถผลต PTHrPได. ผ ปวยทม PTHrP อยในระดบสงมการตอบสนองตอการใช bisphosphonates เพอลดระดบของ calcium (hypocalcemic response) ไดนอยกวาผท PTHrP ปกต

(2) Induction of local osteolysis โดย mediators ตางๆ (cytokines ตางๆ รวมทง PTHrP ดวย) ทหลงมาจาก เซลลมะเรงและเซลลทไมใชมะเรง ในต าแหนงของ bone metastasis. กลไกนพบบอยใชบอยใน มะเรงเตานม และ non-small cell lung cancer ทแพรกระจายมาทกระดก (bone metastasis) ตลอดจนใน multiple myeloma และ lymphoma ดวย. สวนใหญของผ ปวยเหลาน (80%) มการท าลายของกระดกอยางกวางขวาง (extensive osteolytic bone metastases), ไมคอยพบ osteoblastic.

(3) Increased production calcitriol (1, 25 (OH)2 Vitamin D3). Lymphoma บาง type สามารถผลต active vitamin D [1, 25 (OH)2 Vitamin D] ไดมากเพยงพอทจะเพมการดดซมแคลเซยมจากล าไส และรวมกบผลของ cytokines ทเพม bone resorption อาจท าใหเกดแคลเซยมในเลอดสงได. Calcitriol เปนสาเหตของ hypercalcemia ในเกอบทกรายของ Hodgkin’s disease และ พบไดใน 30% ของ non-Hodgkin’s lymphoma. Hypercalcemia ทเกดขนดวยกลไกนสามารถรกษาไดดวย corticosteroids.8-9

(4) Ectopic secretion of PTH. กอนมะเรงหลง PTH เขาสกระแสเลอด. กลไกนพบไดนอยมาก, จนถงปจจบน มผรายงานไวเพยง 8 รายเทานน7.

ตารางท 5. Types of Hypercalcemia Associated with Cancer

10

PTH = parathyroid hormone, PTHrP = PTH-related protein, 1,25(OH)2D = 1,25-dihydroxyvitaminD,

HTLV= human T-cell lymphtrohic virus (ดดแปลงจาก reference 7)

ลกษณะทางคลนกของผปวยทม hypercalcemia ผ ปวยทมภาวะ hypercalcemia อาจไมมอาการหรออาจมาพบแพทยดวยอาการทหลากหลายในระบบตาง ๆ

ทวรางกาย ความรนแรงของลกษณะทางคลนคขนกบทงระดบและอตราความเรวของการเกด hypercalcemia. ผ ปวยทม calcium เพมเลกนอยจนถงสงระดบปานกลาง (12 – 13 mg/dl) อาจมอาการซม (obtunded) ได ถาแคลเซยมทสงระดบนเกดขนอยางรวดเรว. ในท านองกลบกน, ผ ปวยท hypercalcemia คอย ๆ เกดขนมาเปนเวลานาน (long standing) อาจทนตอ serum calcium ทสงมากกวา 14 mg/dl ไดโดยมแคอาการเพยงเลกนอยเทานน. ปจจยอน ๆ ทมสวนก าหนดความรนแรงของอาการในภาวะ hypercalcemia ไดแก อาย, performance status, ต าแหนงของ metastasis, การใชยาเคมบ าบด, และความแปรปรวนในการท างานของไต และตบ.

ผ ปวยทมความรนแรงของ hypercalcemia มากขน มกมาพบแพทยดวยอาการออนเพลย ไมมแรง คลนไส fatigue, lethargy, constipation, nausea, และ polyuria. มความจ าเปนทจะตองสงตรวจดระดบ serum calcium ในผ ปวยทมอาการขางตน แมวาเปนอาการทคอนขาง nonspecific เพราะวาอาการ polyuria และ nausea อาจน ามาสภาวะขาดสารน า dehydration ไดอยางรวดเรว และท าใหภาวะ hypercalcemia แยลงไปอก. ส าหรบผ ปวย hypercalcemia ในระยะทายมอาการดวยภาวะ stupor หรอ coma, ซงภาวะนอาจคลาย diabetic ketoacidosis หรอ drug overdose.

อาการแสดงของ hypercalcemia อาจแบงออกตามระบบไดดงตอไปน

11

อาการทางระบบประสาท: อาการทแสดงออกทางระบบประสาท ไดแก altered mental status, weakness, decreased tendon reflexes โดยระยะแรกแสดงออกดวย personality changes, impaired concentration, lethargy, hallucination และ psychosis. ในระยะทาย อาการพฒนาเปน stupor และ coma ได, มกจะไมคอยพบ localized neurologic signs อาการทางระบบทางเดนอาหาร: เนองจากภาวะ hypercalcemia มผลกดการท างานของระบบประสาทอตโนมต จงมผลรบกวนการท างานของระบบทางเดนอาหารโดยพบอาการ anorexia, nausea, vomiting. เมอเปนมากอาการมกพฒนาเปน abdominal pain, constipation และ obstipation ได ปวดหว ทองผก และ......... Renal: ภาวะ hypercalcemia ท าใหเกด reversible tubular defect ทไตท าใหสญเสย urinary concentrating ability เกด reversible nephrogenic diabetes insipidus ม polyuria สงเสรมใหเกดภาวะขาดน า หรอ hypovolemia พบมภาวะ metabolic alkalosis รวมดวยบอย และจะม metabolic acidosis เมอม azotemia เกดขนแลว. ลกษณะเชนนแตกตางจากฤทธของ parathyroid hormone ซงจะพบ mild hyperchloremic acidosis ตงแตแรก. ภาวะ hypercalcemia ยงสามารถกอใหเกดการตกตะกอนของ calcium phosphate crystals ในไตและหลอดไต และเกด renal calculi ได. แตการตกตะกอนของ calcium phosphate crystals และนวในไตและทางเดนปสสาวะ จะไมคอยไดพบในภาวะ hypercalcemia จาก malignancy. (การพบตะกอนและนว ดงกลาวบงวานาจะม primary hyperparathyroidism รวมดวย) อาการทางระบบหวใจ: ภาวะ hypercalcemia มความสมพนธกบ ECG ทผดปกตเชน

1. Prolongation of the PR and QRS intervals 2. Shortening of the QT interval 3. เมอระดบ calcium > 16 มก./ดล. จะม T-wave กวางขนท าให QT interval เพมขน 4. เมอระดบของ calcium เพมขนไปอกจะม brady arrhythmias และ bundle branch block เกดขน ตามมา

ดวย complete heart block และ cardiac arrest ในระยะ systole Bone และ extraskeletal tissues: ภาวะ hypercalcemia สามารถเกดไดจาก humorally mediated bone resorption หรอ osteolytic metastasis. ผ ปวยอาจมาดวยอาการ pain, fractures และ skeletal deformitiesได. metastatic calcification พบไดในกรณทเปนมานาน (long-standing) และคาระดบแคลเซยมสงมากท าใหมการตกตะกอนของแคลเซยมในอวยวะตาง ๆ ได เชน หวใจ ปอด ไต ผวหนง ขอ และ conjunctiva

แนวทางการดแลรกษา ผ ปวยทม hypercalcemia อาจแบงไดเปน 2 กลม คอกลมทตองรบรบไวรกษาในโรงพยาบาล และกลมท

อาจจะรกษาเปนแบบผ ปวยนอกได โดยควรรบผ ปวยไวในโรงพยาบาลถามระดบของ serum calcium มากกวา 12.0 มก./ดล. หรอถาผ ปวยมอาการและอาการแสดงทส าคญ โดยเฉพาะอาการคลนไส dehydration, หรอ confusion ทงน Hypercalcemia ทเกดขนมาอยางชา ๆ อาจรนแรงมากขนอยางรวดเรว ถาผ ปวยเรมมอาเจยน หรอซมลง

การรกษาผ ปวยทมภาวะ hypercalcemia of malignancy ควรทจะพจารณาสถานการณของผ ปวยเปนราย ๆ ดวย โดยกญแจส าคญทจะควบคมภาวะแคลเซยมสงใหไดผลเปนทนาพอใจคอ การควบคม tumor และการลดขนาดของ tumor ถาผ ปวยมะเรงม severe hypercalcemia แตวาผ ปวยรายนนยงม effective tumor therapy เหลออย, การรกษาภาวะ hypercalcemia ในผ ปวยรายนนควรจะท าอยางเตมท ในกรณทเปน hypercalcemia เนองจาก

12

มะเรงทเกดขนในระยะทายของโรคซงไมตอบสนองตอการรกษาแลว การรกษา hypercalcemia ในรายเชนน ควรแกไขเปนบางสวนกพอเพราะ hypercalcemia มฤทธ mild sedative effect

การรกษา hypercalcemia ในผ ปวยมะเรงจะพงเปาไปยง แกไข volume depletion, ยบยง bone resorption ของ calcium, เพม renal calcium excretion, และรกษา underlying malignancy

Emergency treatment of hospitaltised patients 1. Intravenous hydration เปน initial treatment ส าหรบผ ปวยภาวะ hypercalcemia ทกรายทจ าเปนตอง

รบไวรกษาในโรงพยาบาล 2. Furosemide แมวาจะมฤทธขบ calcium ทางปสสาวะ (calciuresis) แตอาจท าใหเกด dehydration ไดถา

ผ ปวยม volume expansion ไมเพยงพอ. จงควรใช furosemide เฉพาะเมอผ ปวยไดรบ fluid เตมทแลว แตปสสาวะยงออกไมมากพอ หรอมปญหาเกยวเนองจาก fluid retention.

ในผ ปวยสวนใหญทม serum calcium > 12 mg/dl มกพบวาการใช intravenous fluids รวมกบ diuretic, ไมวาจะใหมากเพยงใดกไมเพยงพอทจะรกษาใหไดผลเปนทนาพอใจ. ผ ปวยจ าเปนตองไดรบการรกษาเพมเตมล าดบถดไป , เชนใช Bisphosphonates และควรใชโดยเรว หลงจากไดเรมแกไขภาวะ hydration และผ ปวยม urine output ออกเปนทนาพอใจแลว.

3. Bisphosphonates เปนทนยมใชมากขนเพราะมประสทธภาพสง และมพษนอย. Bisphosphonates ออกฤทธโดยหามการท างานของ osteoclasts และโดยจบกบ hydroxyapatite ในกระดกหาม dissolution ของ hydroxyapatite crystal.

- Pamidronate ขนาด 60-90 mg หยดทางหลอดเลอดด า ใน 2-4 ชวโมง. ยานออกฤทธภายใน 48 ชวโมง. ไมควรใชยานถา creatinine ในเลอดสงมากกวา 5 mg/dl และไมควรใชยานซ ากอน 7 วน.

- Zolendronic acid ขนาด 4 mg หยดทางหลอดเลอดด า ใน 15- 30 นาท ยานมประสทธภาพในการลดระดบของ calcium ในเลอดและปองกนการเพมขนซ าไดดกวา Pamidronate และมผลขางเคยงนอยกวา แตราคาสงกวา. ไมควรใชยานถา creatinine ในเลอดสงมากกวา 3 mg/dl. ในผ ปวยทระดบ calcium ไมลดลง ภายหลงจากไดรบ Bisphosphonates IV ไปแลว ควรไดรบการรกษาเพมเตม, เชนใช calcitonin.

4. Calcitonin มประโยชนส าหรบใชรกษาในชวงแรก, ไมใครมพษ, เรมออกฤทธเรว (1-4 ชม.). ออกฤทธโดยเพม renal excretion ของ calcium หาม bone resorption และหามการดดซม calcium ทล าไส. แตประสทธภาพของ calcitomin ไมสงมากนก (ไดผลรอยละ 30) และผลการรกษาคงอยไดไมนาน. มกเลอกใช calcitomin ในกรณทผ ปวยมระดบของ serum calcium > 15.0 mg/dl หรอมอาการรนแรง (เชน

coma, cardiac irritability) โดยใช Calcitonin (8 U/Kg IM q 6 hr x 2-3 days) เพอหวงใหลดระดบ calcium ทสงไดอยางรวดเรว

5. Gallium nitrate มฤทธหาม bone resosption โดย gallium nitrate จบกบ hydroxyapatite ท าใหม dissolution นอยลงและมผลหามการท างานของ osteoclast ดวย เรมใช gallium nitrate หลงจากผ ปวยไดรบ fluid therapy และม urine output ออกเพยงพอแลวควรหลกเลยงการใชยาทม nephrotoxicity ในระหวางทได gallium nitrate แกผ ปวย

6. Corticosteroids ควรใชรวมดวยเฉพาะในกรณทผ ปวยม steroid-sensitive tumors เชน haematologic malignancies และใน breast cancer. corticosteroids ออกฤทธลด intestinal calcium absorption และ

13

หาม bone resorption (คลายเปน vitamin D antagonists) และยงหามฤทธของ locally acting cytokines ทกอใหเกด bone resorption ดวย ยากลม Corticosteroids ใชเวลากวาจะเรมออกฤทธ 2-3 วนหลงเรมใช.

7. Plicamycin (mithramycin) เปน antitumor antibiotic ออกฤทธโดยสามารถท าลาย osteoclast ไดโดยตรงจงยบยง cell-mediated bone resorption ได ควรเลอกใช Plicamycin ในผ ปวยทไมมเกลดเลอดต า, ไมมความผดปกตในการท างานของไต และตบ , และเปนผทไมตอบสนองตอการรกษาดวย bisphosphanate หรอ gallium nitate.

8. ส าหรบผ ปวย hypercalcemia ทมภาวะไตท างานบกพรองและมขอบงชในการน า..... (โดยเฉพาะผ ปวย multiple myeloma) ควรพจารณารกษาดวย immediate dialysis hypercalemia ในผ ปวยโรคมะเรง

ตารางท 6 แสดงรายละเอยดและขนาดยาทใชรกษา ตารางท 6. ขนาดยาทใชในการรกษา Hypercalcemia of malignancy 1. IV hydration with 3-6 L of 0.9% NaCl with 40-80 mEq of potassium chloride per liter over 24 hours 2. Furosemide, 40-160 mg IV over 24 hours 3. Bisphosphonates:

Zoledronic acid, 4mg IV over 15-30 minutes Pamidronate, 60-90 mg IV over 2-4 hours

4. Calcitonin: 6-8 IU/kg IM every 6-8 hours for 2-3 days 5. Gallium nitrate: 100-200 mg/m2/Day IV, in 1 L 5% dextrose over 24 hours, for up to 5 days 6. Corticosteroids: 200-300 mg of hydrocortisone per day or equivalent

7. Plicamycin (mithramycin): 25 g/kg for total dose of 1.5-2 mg IV administered in brief infusion or over 12 hours. No benefit from prolonged infustion

Superior Vena Cava Syndrome (SVCS)

Superior vena cava syndrome (SVCS) เปนกลมของอาการและอาการแสดงทางคลนกทเกดจากมการอดกน (obstruction) ไมใหเลอดด าจาก superior vena cava (SVC) ไหลเวยนเขาสหวใจหองบนขวา (right atrium). 10 ผลทตามมาคอ เลอดด าทมาจากบรเวณศรษะ, คอ และแขน ไม สามารถไหลผานหลอดเลอด SVC เพอกลบเขาสหวใจ (venous return) ไดตามปกต ท าใหเกดอาการบวมทใบหนา ล าคอ และแขน. กลไกของการอดกนมไดหลายอยาง เชน เกดจากการกดทบ (compression),การลกลาม (invasion) ของเนองอก, การเกดมลมเลอด (thrombosis) หรอพงผด (fibrosis) ในบรเวณของหลอดเลอด SVC. ผ ปวยทม SVCS ไมวาจะเปนจากสาเหตใดๆกตาม ควรไดรบการตรวจวนจฉย และใหการรกษาทเหมาะสมและทนเวลา

Syndrome นไดรบการบรรยายเปนครงแรกโดย William Hunter เมอ ค.ศ. 1757 ในผ ปวยทม syphilitic aortic aneurysm. ตอมาใน ค. ศ.1954, Schechter ไดทบทวนผ ปวยทมหลกฐานแนนอนวาเปน SVCS จ านวน 274 ราย พบวา 40% ของ ผ ปวยเหลานเกดจาก syphilitic aneurysm หรอ tuberculosis mediastinitis.11 ส าหรบในการแพทยยคปจจบนนน, สาเหตหลกของ SVCS ไดแกมะเรงปอด (พบไดประมาณ 70% ของผ ปวย SVCS), สวนการตดเชอ syphilis และ tuberculosis เปนสาเหตทพบไดนอยมาก

14

พยาธสรรวทยา Superior vena cava (SVC) เปนหลอดเลอดด าหลก มหนาทรองรบเลอดด าทไหลมาจาก ศรษะ, คอ, แขน,

และทรวงอกสวนบน. SVC อยใน middle mediastinum และ ถกลอมรอบดวยโครงสรางทคอนขางแขงแรงกวา เชน sternum, trachea, right bronchus, aorta, pulmonary artery, perihilar และ paratracheal lymph nodes. SVC เปนหลอดเลอดทมผนงบาง, มความดนภายในต า จงถกกดเบยดไดงายจากอวยวะทอยโดยรอบ. การปดกน SVC อาจเกดจาก มะเรงลกลามสผนงหลอดเลอด SVC ท าใหเกดลมเลอด (intravascular thrombosis) ขน, หรออาจเกดจากกอนมะเรงมแรงกดเบยด (extrinsic pressure) ตอผนงของ SVC. การตรวจชนสตรภายหลงผ ปวยเสยชวตแลว แสดงใหเหนวา complete SVC obstruction เปนผลมาจาก intravascular thrombosis รวมกบ extrinsic pressure; สวน incomplete SVC obstruction สวนใหญเกดจาก extrinsic compression ทไมม thrombosis รวมดวย. สวนใหญของ SVCS ใชเวลาเกดขนอยางชาๆภายใน 2-3 สปดาห ส าหรบ SVC obstruction ทเกดขนแบบฉบพลนทนใดนนพบไดนอย แตเปนภาวะฉกเฉน true emergency เพราะท าใหเกด increased intracranial pressure, ซงมผลท าใหเกด cerebral edema, intracranial thrombosis or bleeding หรอ เสยชวตได

SVC ทถกปดกน มผลให venous return จากรางกายสวนบนไหลกลบสหวใจโดยอาศยการไหลเวยนผานทาง venous collateral circulation ซงเปนไปไดดงตอไปน (ภาพท. 1) 1) ต าแหนงของ Obstruction อยต ากวารเปดของ azygos vein เลอดด าไหลผานทาง azygos - hemiazygos, เขาส lumbar veins และ IVC 2) ต าแหนงของ Obstruction อยสงกวารเปดของ azygos vein เลอดด าไหลผานทาง Venous collateral ทคอ, ผาน azygos vein เขาส SVC 3) ต าแหนงของ Obstruction ครอบคลมรเปดของ azygos vein ดวย เลอดด าไหลผานทาง Internal mammary, paraspinous, esophageal and subcutaneous vein เขาส IVC 4) Venous drainage ของสมองไหลเขาส jugular vein โดยผานทาง midline intracranial venous sinuses ถาม SVC obstruction เกดขนจะท าให venous pressure ในสวนบนของรางกายมคาสงขนเสมอ, ถงแมวาจะม collateral circulations มาชวยแตกมกไมเพยงพอ. คาของ venous pressure ทสงถง 200-500 cmH2o สามารถพบไดในผ ปวยทม severe SVCS

ภาพท 1 แสดง Venous collateral circulation ทศรษะและคอ

สาเหต

15

ผ ปวย SVCS สวนใหญ (มากกวา 90%) มสาเหตมาจากมะเรงทอยในทรวงอก (malignant mediastinal tumors). มะเรงทกชนด ท กดเบยด หรอ ลกลามเขาสผนงหลอดเลอด SVC สามารถท าใหเกด SVCS ได. ในผ ปวย SVCS ทมมะเรงเปนสาเหต (malignant SVCS) สวนใหญ (ประมาณ 85%) มสาเหตมาจาก มะเรงปอด, โดยเฉพาะ non-small cell ชนด squamous, และ small-cell lung cancer; ผ ปวยกลมนมกมอายคอนขางมากและมประวตสบบหร.12,13 สวนในผ ปวยทอายนอย สาเหตหลกของ SVCS คอมะเรงตอมน าเหลอง (malignant lymphoma), โดยมกเปนชนด non-Hodgkin’s lymphoma (โดยเฉพาะชนด large cell type). ส าหรบใน Hodgkin’s lymphoma นน แมวาจะพบเกดท mediastinum ไดบอย, แตพบเปนสาเหตของ SVCS ไดนอยมาก.14 ในกรณทพบ SVCS ในผชายอายนอยทม mediastinum mass, การวนจฉยแยกโรค (differential diagnosis) คอ lymphoma หรอ primary mediastinal germ cell tumor. สวนมะเรงทแพรกระจาย (metastatic cancers) เขาส mediastinum นนพบวาเปนสาเหตสวนนอยของ SVCS มะเรงกลมนไดแก มะเรงเตานม, มะเรงทางเดนอาหาร, มะเรงตอมลกหมาก, sarcomas และ melanomas.

ผ ปวย SVCS สวนนอย (นอยกวา 10%) มสาเหตทไมใชมะเรง. สาเหตเหลาน ไดแก retrosternal goiter, teratoma, aortic aneurysm, pleural calcification, silicosis, constrictive pericarditis, thrombosis and fibrosing mediastinitis จาก idiopathic, หรอเคยไดรบ irradiation, หรอ histoplasmosis.12,15 นอกจากนการใช pacemaker electrode, hyperalimentation or central venous catheter-line ชนดอนกอาจท าใหเกด thrombosis ของ SVC ได; สาเหตนพบไดบอยขนในผ ปวยโรคมะเรง.16

ตารางท 6. มะเรงทเปนสาเหตของ Superior Vena Cava Syndrome17

16

ลกษณะทางคลนก ในชวงแรกของการด าเนนโรค, ภาวะ incomplete SVC obstruction อาจยงไมมอาการ หรอ มแค อาการและ

อาการแสดงทยงไมเดนชด ซงอาจถกมองขามไป. เมอการด าเนนโรคลกลามส ภาวะ complete SVC obstruction, อาการและอาการแสดงทเดนชดจะปรากฏใหเหน. ผ ปวย SVCS สวนใหญมาพบแพทยดวย อาการบวมทล าคอและใบหนา (โดยเฉพาะบรเวณรอบๆดวงตา), หอบเหนอย, และไอ อาการหอบเหนอย (dyspnea) เปนอาการทพบไดบอยทสดโดยพบไดในผ ปวย SVCS (ตารางท7). สวนอาการอนๆทพบไดคอ เสยงแหบ, ลนบวม, ปวดศรษะ, คดจมก, epitaxis, hemoptysis, dysphagia, pain, dizziness, syncope, และ lethargy. การเปลยนแปลง position ของรากายทท าให รางกายสวนบนอยในต าแหนงทต ากวาหวใจ เชน กมล าตวมาดานหนามากๆ (bending forward) หรอ นอนราบ (lying down) กท าให อาการ และ อาการแสดงของ SVCS ชดเจน, รนแรง ขนได (ซงเปนผลจากการเพม venous pressure).

ส าหรบ อาการแสดงทเปนลกษณะเฉพาะของ SVCS ไดแก dilated neck veins, increased number of collateral veins บรเวณ anterior chest wall, cyanosis, facial plethora, และ non-pitting edema of the face, arms, and chest. ผ ปวยทเปน severe SVCS จะพบม proptosis, glossal edema, larlyngeal edema/ stridor, stuporและ seizure รวมดวย. ส าหรบความสมพนธของต าแหนง ทเกด SVC obstruction และ ลกษณะทางคลนกนน พบวา ลกษณะทางคลนกจะรนแรงนอย ถา obstruction มต าแหนงอยสงกวา azygos vein (กลมน venous returnไหลผานทาง venous collateral ทคอ, ผาน azygos vein เขาส SVC ไดบาง) อาการและอาการแสดงของ cerebral และ/หรอ laryngeal edema, ถงแมวาพบไดไมบอย แตจะมการพยากรณโรคไมด (life expectancy ประมาณ 6 สปดาห) และ จ าเปนตองไดรบการตรวจวนจฉยโดยรบดวน. การชกกระตก (seizures) เกดจาก brain metastasis ไดมากวาทจะเนองจาก cerebral edema จาก venous occlusion กลมผ ปวย small-cell lung cancer ทม SVCS ม incidence of brain metastasis ไดบอยกวา กลมผ ปวย small-cell lung cancer ทไมม SVCS

ผ ปวย SVCS ทมอาการทางระบบหวใจและระบบหายใจ cardio-respiratory symptoms ในขณะพก, โดยเฉพาะผทมอาการรนแรงมากขนขณะมการเปลยนแปลงทาของรางกายบงวาม airway and vascular obstruction รนแรงและ ถงขดจ ากดของ physiologic reserve แลว. ผ ปวยอาจม cardiac arrest หรอ respiratory failure เกดขนได, โดยเฉพาะในผ ปวยทไดรบ sedatives หรอ general anesthesia.

17

ตารางท 7. อาการและอาการแสดงทสมพนธกบ Superior Vena Cava Syndrome17

การวนจฉยแยกโรค (Differential Diagnosis)

Cardiac Tamponade Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Chronic Obsructive Pulmonary Disease (COPD) Mediastinitis Pneumonia: Bacterial, Fungal, and Viral Syphilis Tuberculosis

แนวทางการสบคนและวนจฉย ถาผ ปวยมาพบแพทยดวย ลกษณะทางคลนกของ SVCS ทชดเจนแลว การวนจฉยกอาศยเพยงการซกประวตและตรวจรางกายเทานน. อยางไรกตาม, ถามลกษณะทางคลนกทไมชดเจน กจ าเปนตองอาศย diagnostic imaging โดยมรายละเอยดทส าคญดงน: Chest x-rays (CXR): อาจพบ widening of the superior mediastinum หรอมกอนบรเวณทรวงอกดนขวา Pleural effusion มกอยดานขวา ซงพบไดใน 25% ของผ ปวย. ภาพ CXR ทไมพบความผดปกตกไมไดขดแยงกบการวนจฉย SVCS ถาผ ปวยมลกษณะทางคลนกชดเจน (16% ของผ ปวย SVCS ม CXRปกต). Computed tomography (CT): ใหภาพทชดเจนทสดของ mediastinal anatomy. การวนจฉย SVCS ดวย CT นนตองพบ diminished or absent opacification of the central venous structures รวมกบพบ prominent collateral venous circulation. CT มประโยชนในการใหขอมลเกยวกบต าแหนงของ obstruction และ ใชชวย guide การท า biopsy (CT-guided biopsy) ดวย mediastinoscopy, bronchoscopy, หรอ percutaneous fine-needle aspirationนอกจากน CT ยงใหขอมลเกยวกบอวยวะอน ทส าคญ เชน bronchi และ vocal cord ดวย ซงถาม การบวม หรอ กดเบยด ของอวยวะเหลานกจ าเปนตองแกไขโดยเรว. ขอเสยของการท า CT scanning คอจ าเปนตองใช iodinated contrast material ซงอาจท าใหเกดการแพ (allergy) หรอท าใหการท างานของไต แยลงได.

18

Magnetic resonance imaging (MRI): ยงไมชดเจนนกวาจะดกวา CT หรอไมในการวนจฉย SVCS. สงทMRI อาจจะไดเปรยบ CT คอ MRI ให images ไดในหลายๆ planes สามารถด blood flow ไดโดยตรง การท า MRI ไมจ าเปนตองใช iodinated contrast material, จงอาจใช MRI แทน CT ถา iodinated contrast material เปน contraindication ตอผ ปวย. ขอเสยเปรยบของ MRI คอ ราคาตรวจทแพงกวา CT และ การม scanning time ทนานกวา CT อาจท าใหความรวมมอของผ ปวยในการใช MRI ลดลง. Invasive contrast venography: สามารถบอกขอบเขต, ต าแหนง, และ สาเหตของ SVC obstructionไดอยางชดเจนวาเปนจาก compression, invasion, or thrombosis การตรวจดวยวธ Contrast venography มความส าคญมากถาคดทจะรกษา obstructed SVC ดวยการผาตดหรอใส Stent

ผ ปวย SVCS สวนใหญมาพบแพทยในขณะทยงไมเคยไดการวนจฉย เกยวกบโรคเดม underlying disease มากอนจงจ าเปนตองใช investigations ตางๆเพอใหได histologic diagnosis ซงจะชวยท าใหทราบวาเปน benign หรอ malignant diseases, และยงมประโยชนในการเลอกใชการรกษาทเหมาะสมตอไป. investigations ทจะเลอกใชขนกบ working diagnosis, location of tumor, physical status และ co-morbidities ของผ ปวย, และความเชยวชาญของทมผดแลในหตถการชนดนนๆ. investigationsทใชมไดดงน: Sputum cytology ให diagnosis ไดใน 68% ของผ ปวย Excision biopsy of palpable supraclavicular lymph node ใหdiagnosisไดใน 87% ของผ ปวย Bronchoscopy ให diagnosis ไดถง 50% ของผ ปวย SVCS Percutaneous transthoracic biopsy with computed tomographic guidance มประโยชนและใชเปนตวเลอกแทนท surgical biopsy by thoracotomy or mediastinoscopyได. วธนให diagnosisในอตราทสง และมความปลอดภย.18

ส าหรบผ ปวย SVCS ทเคยไดการวนจฉย อยแลววาม underlying diagnosis เปนมะเรงชนดใด, กไมจ าเปนตองสงตรวจ investigations มากมายนก, อาจเรมใหการรกษาทเหมาะสม หลงจากทไดรบ ผลตรวจ CT chest แลว.

การรกษา

ในปจจบน, แนวทางการดแลรกษา ผ ปวย SVCS เนนท การสงตรวจเพอวนจฉยใหไดวา SVC obstruction ของผ ปวยมสาเหตจากมะเรงหรอเปนจาก benign conditions; เมอได histologic diagnosis แลว, ถาเปนมะเรงจงจะเรมใหการรกษาดวย chemotherapy หรอ radiotherapy. แนะน าใหใช chemotherapy ถาผลของ histologic diagnosis เปน chemosensitive tumors (เชน small-cell lung cancer, lymphoma และ mediastinal germ cell tumors). ไมแนะน าใหใชรงสรกษา (radiotherapy) แกผปวย SVCS กอนทจะได tissue diagnosis เพราะ การให irradiation แกบรเวณทจะถกท า biopsy ในเวลาตอมา อาจท าใหการแปรผล biopsy specimen ผดพลาดไดถง 50% ของผ ปวย.19 ขอยกเวน คอ ในกรณฉกเฉนทอาจท าใหผ ปวยเสยชวตไดในเวลาอนสน เชน impending airway obstruction หรอ increased intracranial pressure ควรรบใช radiotherapy หรอ intravascular stenting ไปกอน แมวาในขณะนนยงไมได histologic diagnosis. อยางไรกด, กรณฉกเฉนเชนนเกดขนนอย, ผ ปวย SVCS สวนใหญสามารถรบการตรวจวนจฉยหา underlying malignancy ไดเรยบรอยกอนเรมการรกษามะเรง

19

ผ ปวย SVCS สวนใหญไดประโยชนจากการให supportive care ดวย supplemental oxygen, bed rest with upper body elevation ซงอาจจะชวยบรรเทาอาการของ SVCS ไดชวคราว ดวยการลด venous pressure. การใชยาขบปสสาวะ (diuretics) อาจชวยลดบวมไดชวคราว, แตไมควรใหเกดการขบปสสาวะมากเกนไป (over diuresis) เพราะอาจท าใหเกดภาวะขาดน าได, ซงเปนการเพมความเสยงของ thrombosis; การใช diuretics จงควรใชอยางระมดระวง. การใช Glucocorticosteroids (เชน dexamethasone) อาจมประโยชนในกรณทม airway compromise หรอ increased intracranial pressure. Glucocorticoids (เชน Dexamethasone)อาจชวยท าให lymphoma และกอนของ Thymoma ยบลงได.

เคมบ าบด (Chemotherapy) จะถกเลอกใชเปนอนดบแรกในการรกษา SVCS ทเกดจากมะเรงทมความไวตอ chemotherapy (chemosensitive tumors) เชน small-cell lung cancer, lymphoma, และ mediastinal germ cell tumors. สวนใหญของผ ปวย small-cell lung cancer จะมอาการทเลาดขน (partial or complete resolution) ภายใน 2-3 สปดาหหลงจากเรม เคมบ าบด.20 ถงแมวา SVC obstruction อาจยอนกลบก าเรบใหมใน 25% ของผ ปวย small cell lung cancer, การใช salvage chemotherapy รวมกบ / หรอ radiotherapy กสามารถท าใหผ ปวยสวนใหญมอาการดขนใหมไดอก.21 เคมบ าบดยงมบทบาทในการรกษา SVCS ทเกดจาก non-Hodgkin’s lymphoma เพราะวาเคมบ าบดมทง local และ systemic therapeutic activity. อยางไรกด, การใชวธการฉายแสงรงสขนาดสงเฉพาะท (local consolidation with radiotherapy) กเปนประโยชนในผ ปวย large-cell lymphoma ทมกอนมะเรงขนาดใหญใน mediastinum.14

รงสรกษา (Radiotherapy) เปนการรกษาหลกในผ ปวย SVCS ทมสาเหตจากมะเรง, โดยเฉพาะในโรคมะเรงทก าเรบขนใหม หลงจากไดรบเคมบ าบดไปแลว หรอ เปน มะเรงทไมไวตอ chemotherapy เชน non-small cell lung cancer.21 รงสรกษาอาจถกน ามาใชไดในกรณทไดพยายามเตมทแลวแตไมสามารถได histologic diagnosis ภายในเวลาอนเหมาะสม. การใชรงสรกษากอนทการตรวจหา histologic diagnosis จะเสรจสมบรณ อาจเปนสงจ าเปนในกรณมภาวะฉกเฉนทคกคามชวตผ ปวย เชน airway obstruction, spinal cord compression, หรอ increased intracranial pressure เกดขน.12, โดยทวไป ผ ปวย SVCS ทนทานตอการใช external beam radiotherapy ไดด, ผ ปวยมอาการทเลาดขนภายใน 1-3 สปดาหหลงจากเรม radiation.22

การใส SVC stent (SVC stenting) สามารถบรรเทาอาการของ ผ ปวย SVCS สวนใหญไดอยางรวดเรวภายใน 2-3 วนและท าใหคณภาพชวตผ ปวยดขน. ในผ ปวยมะเรงทม SVCS, stents เหลานยงคงใชงานไดด (patent) ตลอดชวงชวตทเหลออยของผ ปวย.23 SVC stenting อาจถกน ามาใชชวยบรรเทาอาการทรนแรงของ SVCS ในขณะทขบวนการตรวจวจยใหได histologic diagnosis ยงไมแลวเสรจ. นอกจากน อาจมการน า stenting มาใชในผ ปวยท ไดรบ radiation หรอ chemotherapy ไปแลว แตยงไมออกฤทธหรอไมไดผล (ภาพท2). ขอควรระวงในการใช stenting คอ ภายหลง stenting อาจม venous return เพมขนมากอยางรวดเรว จนอาจท าใหเกด heart failure และ pulmonary edema ได

การผาตด surgical bypass of the SVC อาจเปนประโยชนชวยบรรเทาอาการของผ ปวย SVCS ทไมไดมสาเหตจากโรคมะเรง.

SVCS และ Central Venous Catheters. การใช long-term central venous cathetersในผ ปวยมะเรง เพอใหยาเคมบ าบด และ/หรอ สารอาหารทางหลอดเลอด เปนเวชปฏบตทพบไดบอยในยคปจจบน. ผลเสยอนหนงคออาจเกด thrombosis ในหลอดเลอดด าขนาดใหญท catheter นนสอดใสอย. ทางแกไข SVCS ทเกดจาก

20

thrombosis ใน catheter คอการเอา catheter ออกไป และใช anticoagulant ปองกนไมให thrombus ไหลเขาสกระแสเลอด (embolization). ในกรณทพบในระยะแรกๆ, อาจรกษาดวยการใช fibrinolytic therapy โดยไมตองเอา catheter ออกทงไปกได. การใช warfarin (1mg/day) สามารถลด incidence of thrombosis ไดโดยไมท าใหเกด การเปลยนแปลงของ coagulation test.

SVC syndrome

Supportive care:

oxygen,diuretic,opioids,

elevate head of bed, bed rest,

corticosteroids

Signs and symptoms of

increased ICP or airway obstruction

yesSVC stenting

Evidence of

Thrombosis

Thrombolysis; anticoagulation

Not improved

No

Improved

yes

Initial radiotherapy

No

Obtain histologic Diagnosis

if not already known

Diagnosis

uncertainNSCLCRadiotherapy

Recurrent or

unresponsive

SVC stenting

Chemosensitive

malignancies

Chemotherapy

Recurrent or

unresponsive

ภาพท 2. แนวทางการดแลรกษาผปวย SVC. ICP = increased intracranial pressure, NSCLC = non-small cell lung cancer, SVC= superior vena cava (ดดแปลงจาก Cancer Medicine 7th edition.24 )

References

21

1. Higdon ML, Higdon JA. Treatment of oncologic emergencies. Am Fam Physician. 2006; 74:1873-80. 2. Altman A. Acute tumor lysis syndrome. Semin Oncol 2001; 28:3-8 3. Kjellstrand CM, Campbell DC, von Hartitzsch B, Buselmeier TJ. Hyperuricemic acute renal failure.

Arch Intern Med 1974; 133:349-59. 4. Stapleton FB, Strother DR, Roy S, et al. Acute renal failure at onset of therapy for advanced stage

Burkitt lymphoma and B cell acute lymphoblastic lymphoma. Pediatrics 1988; 82:863-9. 5. Feusner J, Farber MS. Role of intravenous allopurinol in the management of acute tumor lysis

syndrome. Semin Oncol 2001; 28:13-8. 6. Goldman SC, Holcenberg JS, Finklestein JZ, et al. A randomized comparison between rasburicase

and allopurinol in children with lymphoma or leukemia at high risk for tumor lysis, Blood 2001; 97: 2998–3003.

7. Stewart AF: Hypercalcemia associated with cancer, N Engl J Med 2005; 352: 373-9. 8. Nelson KA, Walsh D, Abdullah O, et al., Common complications of advanced cancer, Semin Oncol

2000; 27: 34–44 9. Flombaum CD, Metabolic emergencies in the cancer patient, Semin Oncol 2000; 27: 322–334. 10. Gao S, Shannon VR. Vascular emergencies. In: Yeung SC, Escalante CP, editors. Oncologic

emergencies. Hamilton (ON): BC Decker; 2002. p.315–36. 11. Schechter MM: The superior vena cava syndrome. Am J Med Sci 1954; 227: 46-56. 12. Yellin A, Rosen A, Reichert N, Lieberman Y. Superior vena cava syndrome. The myth—the facts. Am

Rev Respir Dis 1990; 141:1114-8. 13. Chen JC, Bongard F, Klein SR. A contemporary perspective on superior vena cava syndrome. Am J

Surg 1990; 160:207-11. 14. Perez-Soler R, McLaughlin P, Velasquez WS, et al. Clinical features and results of management of

superior vena cava syndrome secondary to lymphoma. J Clin Oncol 1984; 2:260-6. 15. Schraufnagel DE, Hill R, Leech J, Pare JA. Superior vena caval obstruction. Is it a medical

emergency? Am J Med 1981; 70:1169-74. 16. Qanadli SD, Mesurolle B, Sissakian JF, et al. Implanted central venous catheter-related acute

superior vena cava syndrome: management by metallic stent and endovascular repositioning of the catheter tip. Eur Radiol 2000; 10:1329-31.

17. Wilson LD, Detterbeck FC, Yahalom J. Superior vena cava syndrome with malignant causes. N Engl J Med 2007; 356:1862-9.

18. Porte H, Metois D, Finzi L, et al. Superior vena cava syndrome of malignant origin. Which surgical procedure for which diagnosis? Eur J Cardiothorac Surg 2000; 17:384-8.

19. Loeffler JS, Leopold KA, Recht A, et al. Emergency prebiopsy radiation for mediastinal masses: impact on subsequent pathologic diagnosis and outcome. J Clin Oncol 1986; 4:716-21.

22

20. Urban T, Lebeau B, Chastang C, et al. Superior vena cava syndrome in small-cell lung cancer. Arch Intern Med 1993; 153:384-7.

21. Chan RH, Dar AR, Yu E, et al. Superior vena cava obstruction in small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 38:513-20.

22. Armstrong BA, Perez CA, Simpson JR, Hederman MA. Role of irradiation in the management of superior vena cava syndrome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987; 13:531-9.

23. Yim CD, Sane SS, Bjarnason H. Superior vena cava stenting. Radiol Clin North Am 2000; 38:409-24. 24. Yeung S-C J, Escalante CP. Oncologic Emergencies In. Kufe DW, Bast RC Jr, Hait WN, Pollock RE,

Weichselbaum RR, Holland, JF.; Frei III, E, editors. Cancer medicine 7th ed. Hamilton (Canada): BC Decker ; 2006