Opakované ztráty plodu a jiné projevy trombofilie: role hematologa

OC J.G.MendelaNový Jičín

Opakované ztráty plodu a jiné projevy trombofilie:role hematologa

Opakované ztráty plodu a jiné projevy trombofilie:role hematologa

X. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec KrálovéX. Česko-Slovenská konference o hemostáze a trombóze - 22-24.5.2003, Hradec Králové

J.Gumulec , M.Brejcha, M.Radina, R.Richterová,

M.Mikešová, J.Minář, M.Kučerová

M.Penka

Z.Lasota

OKH FN Brno

NsP Karviná Ráj

Poruchy délky těhotenství• potrat• předčasný porod• intrauretinní retardace růstu plodu• intrauterinní úmrtí plodu

3. Ginsberg JS et al: Chest 2001; 119:122-31 9. Čech E et al: Porodnictví 1999; Grada Praha

Nepravidelnosti a patologie těhotenství 3, 9

Nepravidelnosti a patologie těhotenství 3, 9


trombofilní

stavy

Nepravidelnosti plodového vejce • placentární poruchy – předčasné odlučování normálně

nasedajícího lůžka, placentární infarkty

Celková onemocnění v těhotenství • hypertenzní nemoci – preeklampsie, eklampsie, chronická

hypertenze, HELLP syndrom

Embolické příhody v porodnictví – TEN Porodnické hemoragie – DIC

Nepravidelnosti plodového vejce • placentární poruchy – předčasné odlučování normálně

nasedajícího lůžka, placentární infarkty

Celková onemocnění v těhotenství • hypertenzní nemoci – preeklampsie, eklampsie, chronická

hypertenze, HELLP syndrom

Embolické příhody v porodnictví – TEN Porodnické hemoragie – DIC

Trombofilii lze diagnostikovat až u 66% žen s idiopatickou ztrátou plodu 1

• APC-R s FVL nebo bez ní je nejčastější nález 30,31

• kombinace trombofilních stavů jsou také častý nález 16

1. Sarig et al: Fertil Steril 2002; 77(2):342-7 2. Greer IA: Lancet 1999; 353:1258-65

16. Raziel A et al: Am J Reprod Immunol 2001; 45:342-7 30. Rai R et al: Hum Reprod 2001; 16(5):961-5


Trombofilie a nepravidelnosti nebo patologie těhotenstvíTrombofilie a nepravidelnosti nebo patologie těhotenství

Spontánní potraty vzniklé v prvním trimestru jsou odrazem poruchy implantace,

ztráty plodu ve druhém trimestru jsou následkem trombotických příhod v placentě 2

Spontánní potraty vzniklé v prvním trimestru jsou odrazem poruchy implantace,

ztráty plodu ve druhém trimestru jsou následkem trombotických příhod v placentě 2

Všechny ženy s• opakovanými potraty před 10. týdnem gestace

mají být vyšetřeny s cílem diagnostikovat nebo vyloučit trombofilní stav 3, 14, 31



3. Ginsberg JS et al: Chest 2001; 119:122-31 14. De Vries et al: Br J Obstet Gynaecol 1997; 104

36. Visanji JM et al: Br J Haematol 2000; 110(1):135-8

Všechny ženy s• opakovanými potraty před 10. týdnem gestace• jednou nebo opakovanou ztrátou plodu po 10. týdnu gravidity






Všechny ženy s• opakovanými potraty před 10. týdnem gestace• jednou nebo opakovanou ztrátou plodu po 10. týdnu gravidity• jedním nebo opakovaným předčasným porodem morfologicky

zdravého novorozence ve 34. týdnu nebo dříve spojený s těžkou preeklampsií nebo insuficiencí placenty








• anamnézou intrauterinního úmrtí plodu nebo retardace plodu nebo těžké či opakované preeklampsie








• anamnézou intrauterinního úmrtí plodu nebo retardace plodu nebo těžké či opakované preeklampsie

• OA nebo RA žilní a/nebo arteriální trombofilie






Zájem dobréhogynekologa-porodníka

Trombofilní stavy asociované se ztrátami plodu…3,16,27,28,30,31,32

• APC-R s FVL nebo bez ní• antifosfolipidové protilátky

• mutace genu FIIG20210A

• hyperhomocysteinemie (mutace genu MTHFRC677T)

• defekty inhibitorů (antitrombin, protein C a S)

3. Ginsberg JS et al: Chest 2001; 119:122-31 16. Raziel A et al: Am J Reprod Immunol 2001; 45:342-

7

27. Reznikoff-E MF et al: BJOG 2001; 108(12):1251-428. Foka ZJ et al: Hum Reprod 2000; 15(2):458-62


Diagnostika a interpretace výsledků laboratorních vyšetřeníDiagnostika a interpretace výsledků laboratorních vyšetření

• zvýšení FVIII• defekt FXII• hyperfibrinogenemie• dysfibrinogenemie

• zvýšení FVIII• defekt FXII• hyperfibrinogenemie• dysfibrinogenemie• polymorfismus PAI-14G/5G

20,33-36

• polymorfismus Gp Ia

• polymorfismus Gp IIIa

• polymorfismus ACE 37

• polymorfismus PAI-14G/5G20,33-36



• polymorfismus ACE 37• defekt HC-II• defekt plazminogenu• zvýšení PAI-I• defekt alfa-2-antiplazminu

• defekt HC-II• defekt plazminogenu• zvýšení PAI-I• defekt alfa-2-antiplazminu

Trombofilní stavy asociované se ztrátami plodu…3,16,27,28,30,31,32

• APC-R s Leidenskou mutací FV nebo bez ní• antifosfolipidové protilátky

• mutace genu FIIG20210A

• hyperhomocysteinemie (mutace genu MTHFRC677T)

• defekty inhibitorů (antitrombin, protein C a S)


Diagnostika a interpretace výsledků laboratorních vyšetřeníDiagnostika a interpretace výsledků laboratorních vyšetření

• zvýšení FVIII• defekt FXII• hyperfibrinogenemie• dysfibrinogenemie

• zvýšení FVIII• defekt FXII• hyperfibrinogenemie• dysfibrinogenemie• polymorfismus PAI-14G5G

20,33-36



• polymorfismus ACE 37

• polymorfismus PAI-14G5G20,33-36



• polymorfismus ACE 37• defekt HC-II• defekt plazminogenu• zvýšení PAI-I• defekt alfa-2-antiplazminu

• defekt HC-II• defekt plazminogenu• zvýšení PAI-I• defekt alfa-2-antiplazminu

31. Finan RR et al: Am J Hematol 2002; 71(4):300-532. Martinelli I et al: N Engl J Med 2000; 343(14)1015-8

3. Ginsberg JS et al: Chest 2001; 119:122-31 16. Raziel A et al: Am J Reprod Immunol 2001; 45:342-

7

Práce pro erudovaného

hematologa

Soubor žen s anamnézou nejasných ztrát plodu…• VIII/98 – V/03• 66 žen splňujících podmínky pátrání po trombofilii z

důvodu ztráty plodu (71,4% ze 185 gravidit)• anamnéza a klinické vyšetření

• KO; PT, APTT, Fbg, TT; AT, ProC Global, PC, PS-f; screening LA, FVIII, FXII• HCY, ACLA

• FVL, FIIG20210A, MTHFRC677T, PAI-14G/5G, GPIa, GPIIIa, ACE

• 50 zdravých žen (14,8% ztrát plodu z 88 gravidit)• anamnéza a klinické vyšetření

• KO; PT, APTT, Fbg, TT• HCY

• FVL, FIIG20210A, MTHFRC677T, PAI-14G/5G, GPIa, GPIIIa, ACE


Vlastní zkušenostiVlastní zkušenosti

Diagnostika• PCR• specifické monitorování se neprovádí, monitoruje se jen léčba

Terapie• antitrombotické profylaxe jsou-li splněna indikační kriteria 21

17. Eskes TK: Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 9518. van der Molen EF et al: BJOG 2000; 107(6):785-91

21. Younis JS et al: BJOG 2000; 107(3):415-925. Dulicek P et al: Acta Medica HK 1999; 42(3):93-6


Ženy s Leidenskou mutací FVŽeny s Leidenskou mutací FV

Ženy s aborty Kontrolní skupina

Homozygotní forma mutace FVL

2 (3,3%) 0

Heterozygotní forma mutace FVL

7 (10,6%) 2 (4%)



2 (3,3%) 0


7 (10,6%) 2 (4%)

FVL nezvyšuje riziko ztrát plodu.25,29

APC-R, defekt PC, HHCY, MTHFRC677T a PAI-1 zvyšují riziko placent. vaskulopatie 18 i riziko ztrát plodu 3,27,28,30,31,32,36

Kombinace trombofilií zvyšuje riziko 3-7krát 17 a tromboprofylaxe může být účinná.21




Vlastní zkušenosti

Literární zkušenosti









Vlastní výsledky



2 (3,3%) 0


7 (10,6%) 2 (4%)

Vlastní výsledky



2 (3,3%) 0


7 (10,6%) 2 (4%)

Diagnostika• PCR

• specifické monitorování se neprovádí, může se monitorovat léčba

Terapie• antitrombotické profylaxe jsou-li splněna

indikační kriteria 21

17. Eskes TK: Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 9518. van der Molen EF et al: BJOG 2000; 107(6):785-91

21. Younis JS et al: BJOG 2000; 107(3):415-925. Dulicek P et al: Acta Medica HK 1999; 42(3):93-6


Ženy s Leidenskou mutací FVŽeny s Leidenskou mutací FV


Terapie• antitrombotické profylaxe jsou-li splněna indikační kriteria

29. Dilley A et al: J Matern Fetal Neonatal Med 2002;11(3) 30. Pickering W et al: Clin Appl Throm Hemost 2001;7

24. Rey E et al: Lancet 2003; 361:901-826. Ghee CB et al: Aust N Z J Obstet Gynaecol 2002; 42


Ženy s mutací genu FIIG20210AŽeny s mutací genu FIIG20210A


Homozygotní forma mutace FIIG20210A

0 0

Heterozygotní forma mutace FIIG20210A

5 (7,6%) 1 (2%)



0 0


5 (7,6%) 1 (2%)

Existuje mnoho publikací s často kontraverzními závěry. 23,24,26,27,28,29,31,32

FIIG20210A zvyšuje riziko. 23,27,28,31,32

Variantní FIIG20210A je častý nález u žen se ztrátami plodu, k manifestaci jsou ale asi nutné další trombofilní faktory. 3,23










Vlastní výsledky



0 0


5 (7,6%) 1 (2%)

Diagnostika• PCR• specifické monitorování se neprovádí, může

se monitorovat léčbaTerapie• antitrombotické profylaxe jsou-li splněna

indikační kriteria

29. Dilley A et al: J Matern Fetal Neonatal Med 2002;11(3) 30. Pickering W et al: Clin Appl Throm Hemost 2001;7

24. Rey E et al: Lancet 2003; 361:901-826. Ghee CB et al: Aust N Z J Obstet Gynaecol 2002; 42


Ženy s mutací genu FIIG20210AŽeny s mutací genu FIIG20210A

Diagnostika• PCR• sledování koncentrace HCY

Terapie• dietní opatření• suplementace listové kyseliny již prekoncepčně a během celé gravidity

3. Ginsberg JS et al: Chest 2001; 119:122-31 15. van der Molen EF et al: Am J Obstet Gynecol

2000;182

17. Eskes TK: Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 9519. Unfried G et al: Obstet Gynecol 2002; 99(4):614-9


Ženy s homozygotní formou mutace genu MTHFRC677T



Homozygotní forma mutace MTHFRC677T

7 (10,6%) 4 (8%)

HCY homoz heteroz wilde type

Aborty 7,4±1,6 7,9±3,1 10,1±3,7 μmol/l

Kontrola 14,3±3,3 11,2±2,4 11,4±2,5 μmol/l



7 (10,6%) 4 (8%)

HCY homoz heteroz wilde type

Aborty 7,4±1,6 7,9±3,1 10,1±3,7 μmol/l

Kontrola 14,3±3,3 11,2±2,4 11,4±2,5 μmol/l

Homoz. forma mutace genu MTHFRC677T s HHCY nebo bez ní je rizikový faktor placentární vaskulopatie,3,15 nárůst rizika je 2,5.17

Přenašečky mutace genu MTHFRC677T mají vyšší výskyt HHCY a idiopatických ztrát plodu.19











Vlastní výsledky



7 (10,6%) 4 (8%)

HCY homoz heteroz wilde typeAborty 7,4±1,6 7,9±3,1 10,1±3,7 μmol/l

Kontrola 14,3±3,3 11,2±2,4 11,4±2,5 μmol/l

Vlastní výsledky



7 (10,6%) 4 (8%)

HCY homoz heteroz wilde typeAborty 7,4±1,6 7,9±3,1 10,1±3,7 μmol/l

Kontrola 14,3±3,3 11,2±2,4 11,4±2,5 μmol/l

Diagnostika• PCR• sledování koncentrace HCY

Terapie• dietní opatření• suplementace listové kyseliny již

prekoncepčně a během celé gravidity

3. Ginsberg JS et al: Chest 2001; 119:122-31 15. van der Molen EF et al: Am J Obstet Gynecol

2000;182

17. Eskes TK: Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 9519. Unfried G et al: Obstet Gynecol 2002; 99(4):614-9




Diagnostika• pátrání po etiologii HHCY• sledování koncentrace HCY

Terapie• dietní opatření, suplementace folátu již prekoncepčně a v graviditě• antitrombotická profylaxe v indikovaných případech

17. Eskes TK: Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 9518. McColl MD et al: Br J Obstet Gynecol 1999; 106

11. Gerhardt A et al: N Engl J Med 2000; 342:374-38015. van der Molen EF et al: Am J Obstet Gynecol 2000;182


Ženy s hyperhomocysteinemiíŽeny s hyperhomocysteinemií

Homocysteinemie

MTHFR homoz heteroz wilde typeAborty 7,4±1,6 7,9±3,1 10,1±3,7 μmol/l

Kontrola 14,3±3,3 11,2±2,4 11,4±2,5 μmol/l

V graviditě nebyla, díky paušálnímu podávání vitamínů, HHCY prokázána!

Homocysteinemie


Kontrola 14,3±3,3 11,2±2,4 11,4±2,5 μmol/l

V graviditě nebyla, díky paušálnímu podávání vitamínů, HHCY prokázána!

HHCY je spolu s karencí folátu rizikovým faktorem ztrát plodu.10,11

HHCY zvyšuje riziko rozvoje placentární insuficience,15 nárůst rizika je 4,7.17

HHCY v kombinaci s APC-R nebo FVL nebo defektem PC nebo PS nebo AT zvyšuje riziko ztrát plodu 3-7krát.17














Vlastní výsledky

Homocysteinemie


Kontrola14,3±3,3 11,2±2,4 11,4±2,5 μmol/l

V graviditě nebyla HHCY prokázána!• vyšší obrat bílkovin (využití methioninu)• suplementace vitaminy

Vlastní výsledky

Homocysteinemie


Kontrola14,3±3,3 11,2±2,4 11,4±2,5 μmol/l

V graviditě nebyla HHCY prokázána!• vyšší obrat bílkovin (využití methioninu)• suplementace vitaminy

Diagnostika• pátrání po etiologii HHCY• sledování koncentrace HCY

Terapie• dietní opatření, suplementace folátu již

prekoncepčně a v graviditě• antitrombotická profylaxe v indikovaných

případech

17. Eskes TK: Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 9518. McColl MD et al: Br J Obstet Gynecol 1999; 106

11. Gerhardt A et al: N Engl J Med 2000; 342:374-38015. van der Molen EF et al: Am J Obstet Gynecol 2000;182


Ženy s hyperhomocysteinemiíŽeny s hyperhomocysteinemií

Diagnostika• pátrání po typu trombofilie• laboratorní monitorování podle typu odchylky a zvolené terapie

Terapie• antitrombotická profylaxe v indikovaných případech 3

3. Ginsberg JS et al: Chest 2001; 119:122-31 18. van der Molen EF et al: BJOG 2000; 107(6):785-91


Ženy s jinými trombofilními stavyŽeny s jinými trombofilními stavy

Ženy s aborty

defekt antitrombinu 1 (1,5%)

defekt proteinu C -

defekt proteinu S 1 (1,5%)

lupus antikoagulans -

ACLA 4 (6,1%)

Ženy s aborty


defekt proteinu C -



ACLA 4 (6,1%)

APC-R, defekt AT, PC, PS, HHCY, mutace FIIG20210A, MTHFRC677T a PAI-14G/4G jsou

rizikové faktory placentární vaskulopatie, ztrát plodu a poruchy růstu plodu. 3,10,15,18,

20,21,23, 27, 31-36

Kombinace trombofilních stavů má synergický efekt.17,18

APC-R, defekt AT, PC, PS, HHCY, mutace FIIG20210A, MTHFRC677T a PAI-14G/4G jsou

rizikové faktory placentární vaskulopatie, ztrát plodu a poruchy růstu plodu. 3,10,15,18,

20,21,23, 27, 31-36





APC-R, defekt AT, PC, PS, HHCY, mutace FIIG20210A, MTHFRC677T a PAI-14G/4G jsou rizikové

faktory placentární vaskulopatie, ztrát plodu a poruchy růstu plodu. 3,10,15,18, 20,21,23, 27, 31-36



APC-R, defekt AT, PC, PS, HHCY, mutace FIIG20210A, MTHFRC677T a PAI-14G/4G jsou rizikové

faktory placentární vaskulopatie, ztrát plodu a poruchy růstu plodu. 3,10,15,18, 20,21,23, 27, 31-36


Vlastní výsledky

Ženy s aborty


defekt proteinu C -



ACLA 4 (6,1%)

Vlastní výsledky

Ženy s aborty


defekt proteinu C -



ACLA 4 (6,1%)

Diagnostika• pátrání po typu trombofilie• laboratorní monitorování podle typu odchylky

a zvolené terapieTerapie• antitrombotická profylaxe v indikovaných

případech 3

3. Ginsberg JS et al: Chest 2001; 119:122-31 18. van der Molen EF et al: BJOG 2000; 107(6):785-91


Ženy s jinými trombofilními stavyŽeny s jinými trombofilními stavy

Diagnostika• fibrinolytická kapacita• polymorfismus PAI-14G5G

Terapie• antitrombotická profylaxe LMWH má úspěch u žen s úpravou

hypofibrinolýzy

20. Gris JC et al: Thromb Haemost 1995; 73(3):362-733. Glueck CJ et al: Metabolism 2000; 49(7):845-52

34. Roes EM et al: Am J Obstet Gynecol 2002; 187(4)35. Glueck CJ et al: Obstet Gynecol 2001; 97(1):44-8


Ženy s laboratorním obrazem hypofibrinolýzyŽeny s laboratorním obrazem hypofibrinolýzy


Homozygotní forma mutace PAI 4G/4G

25 (37,9%) 14 (28%)



25 (37,9%) 14 (28%)

Snížená fibrinolytická kapacita je častý nález u žen s časnými aborty.20

Výskyt ztrát plodu u žen s úpravou hypofibrinolýzy po LMWH klesá.20

Genotyp 4G/4G je nezávislý rizikový faktor vážných komplikací gravidity.33,34,35














Vlastní výsledky



25 (37,9%) 14 (28%)

Vlastní výsledky



25 (37,9%) 14 (28%)

Diagnostika• fibrinolytická kapacita• polymorfismus PAI-14G/5G

Terapie• antitrombotická profylaxe LMWH má úspěch u

žen s úpravou hypofibrinolýzy

20. Gris JC et al: Thromb Haemost 1995; 73(3):362-733. Glueck CJ et al: Metabolism 2000; 49(7):845-52

34. Roes EM et al: Am J Obstet Gynecol 2002; 187(4)35. Glueck CJ et al: Obstet Gynecol 2001; 97(1):44-8


Ženy s laboratorním obrazem hypofibrinolýzyŽeny s laboratorním obrazem hypofibrinolýzy

37. Fatini C et al: Blood Coagul Fibrinolysis 2000; 11(7)


Ženy s průkazem polymorfismu angiotenzin konvertujícího enzymuŽeny s průkazem polymorfismu angiotenzin konvertujícího enzymu


Homozygotní forma mutace ACE D/D

22 (33,3%) 14 (28%)



22 (33,3%) 14 (28%)

ACED/D genotyp je pravděpodobně nový faktor predikující zvýšené riziko ztrát plodu.37

Riziko roste v případě asociace s HHCY a polymorfismem AT1RA1166C.37






Terapie• antitrombotická profylaxe v indikovaných případech







Vlastní výsledky



22 (33,3%) 14 (28%)

Vlastní výsledky



22 (33,3%) 14 (28%)

37. Fatini C et al: Blood Coagul Fibrinolysis 2000; 11(7)


Ženy s průkazem polymorfismu angiotenzin konvertujícího enzymuŽeny s průkazem polymorfismu angiotenzin konvertujícího enzymuDiagnostika• PCR• specifické monitorování se neprovádí, může

se monitorovat léčbaTerapie• antitrombotická profylaxe v indikovaných

případech


Terapie• antitrombotická profylaxe v indikovaných případech

38. Pihusch R et al: Am J Reprod Immunol 2001; 46(2)


Ženy s průkazem polymorfismu destičkových glykoproteinů Ia a IIIa



Homozygotní forma mutace Gp Ia

8 (12,1%) 5 (10%)

Homozygotní forma mutace Gp IIIa

4 (6,1%) 1 (2%)



8 (12,1%) 5 (10%)


4 (6,1%) 1 (2%)

Polymorfismus glykoproteinu IIIaC1565T pravděpodobně nezvyšuje riziko ztrát plodu.38








Vlastní výsledky



8 (12,1%) 5 (10%)


4 (6,1%) 1 (2%)

Vlastní výsledky



8 (12,1%) 5 (10%)


4 (6,1%) 1 (2%)

Diagnostika• PCR• specifické monitorování se neprovádí , může

se monitorovat léčbaTerapie• antitrombotická profylaxe v indikovaných

případech

38. Pihusch R et al: Am J Reprod Immunol 2001; 46(2)




Diagnostika• hematologická a gynekologická dispenzarizace• laboratorní monitorování markerů aktivace koagulace a terapie

Terapie• antitrombotická profylaxe v indikovaných případech 22

• placentární vaskulopatie


Ženy s nevyjasněnými trombofilními stavyŽeny s nevyjasněnými trombofilními stavy


Negativní laboratorní nález

18 (27,3%) 18 (36%)



18 (27,3%) 18 (36%)

Ženy s anamnézou rekurentní ztráty plodu a/nebo preeklampsie a/nebo intrauterinní retardace růstu plodu a/nebo předčasného odlučování lůžka a současně pozitivní OA nebo RA trombofilie je nutné v graviditě sledovat a event. antitromboticky zajistit kombinací ASA a LMWH (UFH).3




22. Granone E et al: Rertil Steril 2002; 78(2):371-5





Vlastní výsledky



18 (27,3%) 18 (36%)

Vlastní výsledky



18 (27,3%) 18 (36%)

Diagnostika• hematologická a gynekologická

dispenzarizace• laboratorní monitorování markerů aktivace

koagulace a terapieTerapie• antitrombotická profylaxe v indikovaných

případech 22

• placentární vaskulopatie


Ženy s nevyjasněnými trombofilními stavyŽeny s nevyjasněnými trombofilními stavy

22. Granone E et al: Rertil Steril 2002; 78(2):371-5

Acetylosalicylová kyselina• dávka 60-150 mg/den podávaná ve II-III. trimestru je v této indikace

bezpečná 3, 12, 13, 22

• bezpečnost dávky vyšší než 150 mg/den nebo podávání ASA v prvním trimestru je diskutabilní 3

Nízkomolekulární hepariny• dalteparin 5000 j 3 (nebo 2500 j) s.c. jednou denně 21, 22

• enoxaparin 40 mg 3 (nebo 20 mg j) s.c. jednou denně 21, 22

• jakýkoli LMWH v dávce zajišťující vzestup anti-Xa maximálně 0,2-0,6 j/ml (3-4 hodiny po s.c. injekci) 3, 21, 22

Nízce dávkovaný nefrakcionovaný heparin• 5000 j s.c. dvakrát denně po 12 hodinách 3, 22

3. Ginsberg JS et al: Chest 2001; 119:122-31 12. Imperiale TF et al: JAMA 1991; 266:260-264

13. CLASP: Lancet 1994; 343:619-62922. Granone E et al: Rertil Steril 2002; 78(2):371-5


Možnosti antitrombotické profylaxeMožnosti antitrombotické profylaxe


Děkuji za pozornost

Documents

Opakované ztráty plodu a jiné projevy trombofilie: role hematologa