(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 198053 RZECZPOSPOLITA

POLSKA

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej

(21) Numer zgłoszenia: 326959 (22) Data zgłoszenia: 22.06.1998

(13) B1 (51) Int.Cl. C07D 233/20 (2006.01) C07D 233/22 (2006.01) C07D 233/24 (2006.01) A61K 31/4174 (2006.01) A61P 13/00 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01) A61P 27/00 (2006.01)

(54) Pochodne fenyloalkilosulfonamidu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz ich kompozycje farmaceutyczne

(30) Pierwszeństwo:

23.06.1997,US,60/050479 25.02.1998,US,60/075978

(43) Zgłoszenie ogłoszono:

04.01.1999 BUP 01/99

(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:

30.05.2008 WUP 05/08

(73) Uprawniony z patentu:

F.HOFFMANN-LA ROCHE AG,Bazylea,CH

(72) Twórca(y) wynalazku:

Richard Leo Cournoyer,San Francisco,US Paul Francis Keitz,Mount View,US Counde O'Yang,Sunnyvale,US Dennis Mitsugu Yasuda,Campbell,US

(74) Pełnomocnik:

Krzysztof Kiciak, PATPOL Sp. z o.o.

(57)

PL 1

9805

3 B

1

1. Pochodne fenyloalkilosulfonamidu o wzo-rze (1), w którym:

A oznacza grupę R1SO2NR2; X oznacza grupę -NH-, -CH2- lub -OCH2-; Y oznacza grupę 2-imidazolinylową; R1 oznacza grupę C1-C3 alkilową lub grupę

fenylową; R2 oznacza atom wodoru; R4 oznacza atom wodoru, grupę metylową

lub metoksylową; R5 oznacza atom wodoru, grupę metylową

lub atom fluoru; R6 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub

grupę metylową; R7 oznacza atom wodoru, grupę metylową,

atom chloru, fluoru, bromu lub grupę metoksy-lową;

lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

PL 198 053 B1 2

Opis wynalazku Przedmiotem niniejszego wynalazku są pochodne fenyloalkilosulfonamidu, sposób ich wytwa-

rzania, ich zastosowanie oraz ich kompozycje farmaceutyczne, które służą do leczenia różnych sta-nów chorobowych takich jak nietrzymanie moczu, przekrwienie błony śluzowej nosa, priapizm, depre-sja, lęk, demencja, starość, choroba Alzheimera, ubytek uwagi i poznania, oraz zaburzeń przyjmowa-nia pokarmów takich jak otyłość, bulimia i anoreksja.

Nietrzymanie moczu Dolny odcinek układu moczowego składa się z pęcherza moczowego i cewki moczowej. Prawi-

dłowe funkcje dolnego odcinka układu moczowego wymagają skoordynowanego rozluźnienia pęche-rza moczowego (mięsień wypieracz moczu) i zwiększenia napięcia mięśniówki gładkiej cewki moczo-wej w trakcie wypełniania pęcherza moczowego. Przeciwnie, oddawanie moczu wymaga skoordyno-wanego skurczu mięśnia wypieracza moczu i rozluźnienia mięśniówki gładkiej cewki moczowej. Ta koordynacja jest osiągana przez integrację aktywności wstępujących (czuciowych) i zstępujących (przywspółczulnych, współczulnych i somatycznych) włókien nerwowych zarówno w ośrodkowym jak i obwodowym układzie nerwowym.

Nietrzymanie moczu jest stanem charakteryzującym się mimowolnym oddawaniem moczu, co można obiektywnie udowodnić. Jest to zarówno problem społeczny jak i higieniczny. Przedstawiając w uproszczeniu, nietrzymanie moczu jest wynikiem niewydolności prawidłowych funkcji pęcherza mo-czowego i/lub cewki moczowej, lub nieprawidłowej koordynacji ich funkcji. Ocenia się, że przynajmniej 10 milionów Amerykanów cierpi na nietrzymanie moczu. Mimo, że częstość przypadków nietrzymania moczu jest dwa razy większa u kobiet, przy częstszym występowaniu u kobiet po menopauzie, to schorzenie dotyka również mężczyzn.

Nietrzymanie moczu można podzielić na cztery podstawowe typy. Nietrzymanie moczu wskutek naglącego parcia na mocz (niestabilność mięśnia wypieracza mo-

czu) jest mimowolnym oddawaniem moczu z silnym impulsem oddania moczu. Ten typ nietrzymania moczu jest wynikiem zarówno nadaktywności jak i nadwrażliwości mięśnia wypieracza moczu. Pacjent z nadaktywnością mięśnia wypieracza moczu doświadcza niewłaściwego skurczu mięśnia wypieracza moczu i zwiększenia wewnątrzpęcherzowego ciśnienia w trakcie wypełniania pęcherza. Niestabilność mięśnia wypieracza moczu wynikająca z nadaktywności mięśnia wypieracza moczu (hiperrefleksja mięśnia wypieracza moczu) jest bardzo często związana z zaburzeniami neurologicznymi.

Pierwotne wysiłkowe nietrzymanie moczu (niewydolność ujścia) jest mimowolnym oddaniem moczu podczas wzrostu ciśnienia wewnątrz jamy brzusznej powodujące wzrost ciśnienia wewnątrzpę-cherzowego, które przekracza opór wywoływany przez mechanizmy zamykające cewkę moczową. Przypadki wysiłkowego nietrzymania moczu mogą być wynikiem zwykłej aktywności takiej jak śmiech, kaszel, kichanie, wysiłek lub u pacjentów z ciężkim przypadkiem wysiłkowego nietrzymania moczu ze staniem i chodzeniem. Fizjologicznie, wysiłkowe nietrzymanie moczu często charakteryzuje się opad-nięciem szyi pęcherza i przyjęciem kształtu lejkowatego przez ujście pęcherza moczowego. Ten typ nietrzymania moczu jest bardzo popularny u wieloródek, ponieważ ciąża i poród drogami natury może powodować zaniknięcie kąta pęcherzowo-cewkowego i uszkodzenie zwieracza zewnętrznego. Zmiany hormonalne związane z menopauzą mogą nasilać ten stan.

Nietrzymanie moczu ze stałym jego wyciekaniem z przepełnionego pęcherza jest mimowolnym oddawaniem moczu wynikającym ze słabej funkcji mięśnia wypieracza moczu lub uszkodzenia prze-noszenia właściwych sygnałów (czuciowych), gdy pęcherz jest pełny, przez mięsień wypieracz moczu. Przypadki nietrzymania moczu ze stałym jego wyciekaniem z przepełnionego pęcherza charakteryzują się częstym lub ciągłym kroplowym wyciekaniem moczu i niekompletnym lub nieskutecznym opróż-nieniem pęcherza.

W przeciwieństwie do opisanych wyżej typów nietrzymania moczu, funkcjonalne nietrzymanie moczu nie jest definiowane przez leżące u podstaw zaburzenia fizjologiczne pęcherza lub cewki mo-czowej. Ten typ nietrzymania moczu obejmuje mimowolne oddawanie moczu wynikające z takich czynników jak zmniejszona ruchliwość, leki (np. leki moczopędne, czynniki muskarynowe lub antago-niści adrenergicznych receptorów α1) lub zaburzeń psychiatrycznych takich jak depresja.

Leczenie nietrzymania moczu zależy od jego typu i nasilenia. Z czterech typów nietrzymania moczu farmakoterapia jest najskuteczniejsza w leczeniu nietrzymania moczu wskutek naglącego par-cia na mocz. Różne czynniki farmakologiczne takie jak środki antycholinergiczne, leki zmniejszające napięcie mięśniówki gładkiej, antagoniści kanałów wapniowych, agoniści receptorów adrenergicznych

PL 198 053 B1 3

β są stosowane w celu zmniejszenia kurczliwości pęcherza. Niektórzy pacjenci odnoszą korzyść ze stosowania estrogenu (kobiety postmenopauzalne) i agonistów receptorów adrenergicznych α1. Jed-nakże czynniki te najprawdopodobniej działają na poziomie cewki moczowej, zwiększając ciśnienie zwieracza i zapobiegają wyciekaniu moczu.

Łagodne do umiarkowanego wysiłkowe nietrzymanie moczu może być leczone zarówno farma-kologicznie jak i podejściem konserwatywnym takim jak fizjoterapia (ćwiczenia Kegela) i czynnościowa stymulacja elektryczna, celem obu jest wzmocnienie mięśniówki okołocewkowej. Leczenie chirurgiczne jest wskazane u pacjentów cierpiących na ciężkie wysiłkowe nietrzymanie moczu. Techniki chirurgiczne zmierzają do lepszego ustawienia pęcherza moczowego, cewki moczowej i otaczających je struktur.

Jedynie ograniczona liczba czynników farmakologicznych jest wykorzystywana ze zmiennym sukcesem do leczenia wysiłkowego nietrzymania moczu. U kobiet postmenopauzalnych wydaje się, że estrogenowa terapia zastępcza poprawia trzymanie moczu poprzez zwiększenie długości cewki moczowej i grubości błony śluzowej, przez co zwiększa się ciśnienie zwieracza cewki moczowej. Estrogeny mogą również brać udział w zwiększeniu ekspresji receptorów adrenergicznych α1 w cewce moczowej (Wein, Urologic Clinics of North America (1995) 22:557-577). Skuteczność terapii estroge-nowej nie jest powszechnie akceptowana.

Fenylopropanoloamina i pseudoefryna są brane pod uwagę jako terapia pierwszego rzutu dla łagodnego do umiarkowanego wysiłkowego nietrzymania moczu (Wein, supra; Lundberg (red.) JAMA (1989) 261(18):2685-2690). Uważa się, że oba te czynniki działają przez bezpośrednią aktywację receptorów adrenergicznych α1 i pośrednio przez wypieranie endogennej noradrenaliny z neuronów współczulnych, po którym następuje jej wychwyt przez zakończenia nerwowe (Andersson i Sjogren, Progress in Neurobiology (1982) 19:71-89). Aktywacja receptorów adrenergicznych zlokalizowanych w komórkach mięśni gładkich proksymalnego odcinka cewki moczowej i szyi pęcherza moczowego (Sourander, Gerontology (1990)36:19-26; Wein, supra) wywołuje skurcz i zwiększenie ciśnienia zwie-racza cewki moczowej.

Przydatność fenylopropanoloaminy i pseudoefryny jest ograniczona przez brak selektywności wobec podtypów receptorów adrenergicznych α1 i przez pośrednie działanie tych związków (tj. akty-wacja receptorów adrenergicznych α1, α2 i β w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym). W wyniku tego, każdym pożądanym działaniom leczniczym tych związków mogą towarzyszyć niepo-żądane efekty uboczne takie jak wzrost ciśnienia krwi. Wzrost ciśnienia krwi jest zależny od dawki i przez to ogranicza możliwość osiągnięcia skutecznego terapeutycznie stężenia we krwi tych związ-ków (Andersson i Sjogren, supra). Następnie u niektórych pacjentów związki te wywołują bezsenność, lęk i zawroty głowy w wyniku ich działania pobudzającego na ośrodkowy układ nerwowy (Andersson i Sjogren, supra; Wein, supra).

Midodryna jest związkiem sympatykomimetycznym, który był oceniany w leczeniu wysiłkowego nietrzymania moczu. Ten agonista receptorów adrenergicznych α1 jest prolekiem, który ulega prze-kształceniu in vivo w aktywną fenyloetyloaminę, ST-1059. Kliniczna skuteczność midodriny nie została wykazana w sposób ostateczny (Andersson i Sjogren, supra). Podobnie jak w przypadku powyższych związków jej korzystne działanie może być ograniczone przez krzyżową reaktywność z innymi rece-ptorami adrenergicznymi, co może ograniczać maksymalną osiągalną dawkę. Lepsze poznanie pod-typów receptorów adrenergicznych α1 i ich wpływu na różne procesy fizjologiczne może ułatwić rozwój bardziej skutecznych leków do leczenia zarówno wysiłkowego nietrzymania moczu jak i nietrzymania moczu wskutek naglącego parcia na mocz.

Receptory adrenergiczne α1 są swoistymi białkami neuroreceptorowymi zlokalizowanymi w ob-wodowym i ośrodkowym układzie nerwowym i tkankach całego ciała. Receptory są ważnymi przełącz-nikami kontrolującymi wiele funkcji fizjologicznych i przez to są ważnymi punktami uchwytu w rozwoju leków. Leki współdziałające z tymi receptorami obejmują dwie podstawowe klasy: agonistów naśladu-jących endogenne ligandy (noradrenalinę i adrenalinę) w ich zdolności do aktywacji receptorów adre-nergicznych i antagonistów, którzy służą do blokowania działania endogennych ligandów.

W ciągu ostatnich 15 lat doszło do bardziej precyzyjnego zrozumienia receptorów α-adre-nergicznych i leków z punktem uchwytu na receptorze α-adrenergicznym. Przed 1977 wiedziano jedy-nie o występowaniu jednego rodzaju receptora α. Pomiędzy 1977 a 1986 środowisko naukowe uzna-ło, że w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym istnieją przynajmniej dwa rodzaje receptorów adrenergicznych α1 i α2. Nowe techniki doprowadziły do identyfikacji odrębnych białek receptorów adrenergicznych, które są rozmieszczone w całym ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym.

PL 198 053 B1 4

Do dzisiaj trzy rodzaje ludzkich receptorów adrenergicznych α1 zostały sklonowane (α1A, α1B i α1C), wyrażone i scharakteryzowane farmakologicznie (Hieble i in., Pharmacol. Revs. (1995) 47:267-270). Brak nazwy "receptor adrenergiczny α1C" jest konsekwencją historii klasyfikacji podtypów recep-tora adrenergicznego α1. W 1990 roku został sklonowany receptor adrenergiczny α1 i oznaczony jako receptor adrenergiczny α1C jako, że mRNA dla tego klonu nie wykryto w tkankach zwierzęcych, o któ-rych wiedziano, że wyrażają farmakologicznie zdefiniowane receptory adrenergiczne α1A (Schwinn i in., J. Biol. Chem. (1990) 265:8183-8189). Receptor adrenergiczny α1C został następnie uznany za identyczny z receptorem adrenergicznym α1A, co spowodowało zaprzestanie używania oznaczenia α1C (Ford i in., Trends Pharmacol. Sci. (1994) 15:167-170).

Czwarty podtyp, receptor adrenergiczny α1L został opisany farmakologicznie, lecz odrębny pro-dukt genowy nie został znaleziony (Flavahan i Vahnoutte, Trends Pharmacol. Sci. (1986) 7:347-349; Muramatsu i in., Br. J. Pharmcol (1990) ((:197-201). Pomimo przewagi mRNA receptorów adrener-gicznych α1A w tkankach dolnego odcinka układu moczowego jest cechą charakterystyczną farmako-logicznie zdefiniowanego receptora adrenergicznego α1L, który najlepiej koreluje ze skurczem mię-śniówki gładkiej dolnych odcinków układu moczowego, w którym pośredniczą receptory adrenergiczne α1 (Ford i in., Mol. Pharmacol. (1996) 49:209-215). Ostatnio poczyniono pewne obserwacje dotyczące tej wyraźnej sprzeczności podczas badania czynnościowej odpowiedzi w komórkach transfekowanych klonowanym receptorem adrenergicznym α1A.

W przeciwieństwie do badań wiązania ligandów znakowanych radioaktywnie, które są tradycyj-nie przeprowadzane w hipotonicznych buforach w temperaturach poniżej fizjologicznych, badania czynnościowe w transfekowanych komórkach są prowadzone w buforze fizjologicznym i w temperatu-rze fizjologicznej. Przy stosowaniu takich warunków farmakologia kluczowych antagonistów ściśle przypomina taką jak dla receptora adrenergicznego α1L (Ford i in., Br. J. Pharmacol. (1997)121: 1127-1135). Tak więc, wydaje się, że sklonowane receptory adrenergiczne α1A mogą wykazywać dwie osobne charakterystyki farmakologiczne (α1A i α1L) zależnie od zastosowanych warunków doświad-czalnych. Jest godne uwagi, że to zjawisko jest swoiście charakterystyczne dla podtypu receptorów adrenergicznych α1A, podczas gdy zmiana w podobny sposób warunków doświadczalnych nie zmienia farmakologii klonowanych receptorów adrenergicznych α1B i α1D (Ford i in., supra). Do czasu potwier-dzenia tych obserwacji i ustalenia nazewnictwa receptorów adrenergicznych α, wydaje się, że roz-ważniejsze będzie określanie wybiórczych ligandów dla klonowanych receptorów adrenergicznych α1A jako wybiórcze receptory adrenergiczne α1A/1L dopóki nie zostanie wykazana wybiórczość wobec re-ceptorów adrenergicznych α1A lub α1L.

Precyzyjne określenie roli każdego z podtypów receptorów adrenergicznych α1 w różnych reak-cjach fizjologicznych jest w początkowej fazie zrozumienia, lecz jest jasne, że poszczególne podtypy biorą udział w odrębnych odpowiedziach fizjologicznych na działanie agonistów i antagonistów. Na przykład, wykazano, że w skurczu ludzkiej prostaty wywoływanym przez noradrenalinę pośredniczą klonowane receptory α1A (farmakologicznie α1L; Forray i in., Mol. Pharmacol. (1994) 45:703-708; Ford i in., Mol. Pharmacol. (1996) 49:209-215).

Rola współczulnego adrenergicznego układu nerwowego w funkcji magazynowania w pęcherzu moczowym jest dobrze poznana (Wein, supra; Latifpour i in., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1990) 253:661-667). Podobnie wiadomo w dziedzinie wiedzy, że badanie mechanizmów receptorów adre-nergicznych w izolowanych tkankach cewki moczowej i pęcherza moczowego ma zastosowanie w wypadku terapii nietrzymania moczu (Latifpour i in., supra; Tsujimoto i in., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1986) 236:384-389). Różne grupy badaczy przez badania wiązania ligandów znakowanych radioizo-topowo i przez badania czynnościowe próbowały zidentyfikować podtyp(y) receptorów adrenergicz-nych α1 w cewce moczowej ludzi, królików i szczurów (Yoshida i in., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1991) 257:1100-1108); Testa i in., supra; Chess-Williams i in., J. Auton. Pharmacol. (1994) 14:375-381). Wysiłki te jak dotąd nie doprowadziły do uzyskania jednoznacznych dowodów na to, że określony podtyp receptorów adrenergicznych α1 jest odpowiedzialny za agonistyczny efekt receptorów adre-nergicznych w cewce moczowej. Również jest wiadomo, że niektórzy agoniści receptorów adrener-gicznych α1A (formalnie α1C) mogą być użyteczni w leczeniu nietrzymania moczu (Craig i in., WO96/38143).

Przekrwienie błony śluzowej nosa Nos i jama nosowa powoduje około połowy oporu przepływu powietrza w drogach oddecho-

wych (Proctor, Am. Rev. Resp. Dis. (1977) 115:97-129). Jama nosowa jest wyścielona bardzo una-czynioną błoną śluzową. Łożysko naczyniowe błony śluzowej nosa składa się z prekapilarnych naczyń

PL 198 053 B1 5

oporowych, zatok żylnych zawierających zarówno okrężne jak i podłużne wiązki mięśni gładkich prze-chodzących w postkapilarne naczynia żylne i połączeń tętniczo-żylnych, które pozwalają przepływają-cej krwi na ominięcie sieci naczyniowo-zatokowej (Proctor i in., Pharmacol. Ther. B (1976) 2:493-509; Scadding, Clin. Exp. Allergy (1995) 25:391-394). To uporządkowanie anatomiczne powoduje, że błona śluzowa szczególnie wyścielająca środkową i dolną małżowinę jest tkanką zdolną do erekcji (Proctor in., supra). Nabrzmienie żył tkanki zdolnej do erekcji zmienia opór przepływu powietrza i jest istotne dla funkcji nosa jako klimatyzatora.

Zarówno naczynia oporowe jak i objętościowe błony śluzowej jamy nosowej są bogato unerwio-ne włóknami współczulnymi. Od kilku dziesięcioleci wiadomo, że receptory adrenergiczne pośredniczą w skurczu błony śluzowej nosa (Proctor i in., 1976 supra). Stanowi to podstawę leczenia przekrwienia błony śluzowej nosa lekami sympatykomimetycznymi. Po zidentyfikowaniu odrębnych podtypów re-ceptorów adrenergicznych α (Langer, Biochem. Pharmacol. (1974) 23:1793-1800) wykazano obec-ność postsynaptycznych receptorów adrenergicznych α1 i α2 w błonie śluzowej nosa (Ichimura i in., Arch. Otorhinolaryngol. (1988) 245:127-131; Andersson i in., Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. (1984) 93:179-182). Wykazano również obecność presynaptycznych hamujących receptorów adrenergicz-nych α2 (Ichimura i in., Arch. Otolaryngol. (1984) 10:647-651). Uważa się, że zarówno receptory adre-nergiczne α1 i α2 pośredniczą w skurczu naczyń oporowych (Andersson i in., supra; Scadding, supra). Uważa się, że skurcz naczyń objętościowych zmniejsza przekrwienie błony śluzowej nosa bezpośred-nio przez zwiększenie napięcia zatok żylnych, podczas gdy skurcz naczyń oporowych powoduje po-średnie zmniejszenie przekrwienia błony śluzowej nosa przez zwiększenie oporu naczyniowego i przez to zmniejszenie wypełnienia zatok żylnych (Lung i in., J. Physiol. (1984) 349:535-551).

Donosowe związki sympatykomimetyczne stosowane do leczenia przekrwienia błony śluzowej nosa dzielą się na dwie klasy chemiczne, mianowicie β-fenyloetyloaminy i imidazoliny (Empey i in., Drugs (1981) 21:438-443). Odpowiednio nieselektywny agonista receptorów adrenergicznych α1, feny-lefryna (Minneman i in., Mol. Pharmacol. (1994) 46:929-936) oraz mieszany agonista α1/α2 receptorów adrenergicznych, oksymetazolina (Minneman i in., supra) są obecnie wykorzystywani jako reprezen-tanci tych klas chemicznych.

W związku z sympatykomimetykami donosowymi największą uwagę poświęca się rhinitis medi-camentosa (jatrogennemu zapaleniu błony śluzowej nosa), spowodowanemu przekrwieniem błony śluzowej nosa z „odbicia", co jest związane z częstym i przedłużonym ich stosowaniem (więcej niż 7 do 10 dni). Rhinitis medicamentosa nie stanowi problemu w przypadku doustnego przyjmowania le-ków zmniejszających przekrwienie błony śluzowej, w tym przypadku większym problemem są ogólno-ustrojowe efekty uboczne (Empey i in. supra). Pomimo częstości występowania tego objawu dokładna przyczyna nie została wyjaśniona. Możliwe wyjaśnienia „odbicia" obejmują następujące. Przedłużony i przeważający skurcz naczyń oporowych, w którym prawdopodobnie pośredniczą receptory adrener-giczne α2 może pozbawiać błonę śluzową nosa tlenu i substancji odżywczych, przez co wywołują przekrwienie reaktywne prowadzące do uwolnienia mediatorów rozszerzających naczynia przeciw-działających skurczowi naczyń (Berridge i in., Br. J. Pharmacol. (1986) 88:345-354; Scadding, supra). Przedłużona ekspozycja na wysokie stężenia wysoce skutecznych związków adrenergicznych może również powodować regulację w dół i osłabienie wrażliwości receptorów adrenergicznych. Tak wiec zmniejszenie liczby lub osłabienie wrażliwości receptorów adrenergicznych może zmniejszać odpo-wiedź na sympatykomimetyki zarówno egzogenne jak i endogenne (Scadding, supra). Podrażnienie chemiczne spowodowane składnikami aktywnymi lub składnikami formulacji może również wywoływać rhinitis medicamentosa (Scadding, supra).

Brak selektywności obecnie stosowanych sympatykomimetyków w stosunku do swoistego pod-typu receptora adrenergicznego daje możliwość opracowania skutecznego środka zmniejszającego przekrwienie błony śluzowej nosa i nie powodującego rhinitis medicamentosa. Na przykład wiele ago-nistów imidazolinylowych (np. oksymetazolina) posiada aktywność agonistyczną w stosunku do recep-torów adrenergicznych α1 oraz α2 (Minneman i in., supra). Tak więc selektywny agonista receptora adrenergicznego α1 może nie wywoływać skurczu naczyń oporowych błony śluzowej nosa włączone-go w patogenezę rhinitis medicamentosa (Scadding, supra). Podobnie fenylefryna nie jest selektywna w stosunku do podtypów receptora adrenergicznego α1 (Minneman i in., supra), które w ciągu ostat-niej dekady zostały podzielone na podtypy (α1A, α1B i α1D (Ford i in., Trends Pharmacol. Sci. (1994) 15:167-170). Tak więc jest możliwe, że pojedynczy podtyp receptora adrenergicznego α1 może wy-biórczo pośredniczyć w skurczu zatok żylnych błony śluzowej nosa i przez to uniknąć efektów ubocz-nych, w których mogą pośredniczyć inne typy receptora adrenergicznego α1.

PL 198 053 B1 6

Dodatkowo wymienia się też następujące publikacje: Esser i inni, DE 19514579 A1 (publikacja 24 października 1996), opisuje niektóre związki feny-

loimino-imidazolidyny, które są alfa1L-agonistami, do leczenia nietrzymania moczu. Craig i inni, WO 96/38143 (publikacja 5 grudnia 1996) opisuje stosowanie agonistów alfa1C-se-

lektywnych adrenoceptorów do leczenia nietrzymania moczu. Purcell, opis patentowy USA nr 4492709 (wydany 8 stycznia 1985) omawia 2-[4(3)-amino-2(4)-

-hydroksyfenyloimino]-imidazole stosowane w leczeniu nadmiernego wydzielania żołądkowego i nad-kwaśności żołądkowej. To samo jest ujawnione w odpowiednim europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0086126 B1 (publikacja 24 lipca 1985).

Coquelet i inni, opis patentowy USA nr 4665085 (wydany 12 maja 1987) omawia sposób wy-twarzania i terapeutyczne stosowanie niektórych amidyn. Analogiczne ujawnienie występuje w euro-pejskim zgłoszeniu patentowym nr 0132190 B1 (publikacja 13 stycznia 1988).

Szkodnikobójcze anilinometyloimidazoliny opisuje Copp i inni, opis patentowy USA nr 4414223 (wydany 8 listopada 1983).

Pewne imidazoliny czynne jako pestycydy omawia Copp i inni, ogłoszony niemiecki opis pa-tentowy nr 2756638 (publikacja 22 czerwca 1978) i odpowiedni patent francuski nr 862022 (publi-kacja 19 czerwca 1978).

Sulfonamidy kwasów fenoksyoctowych i pochodne imidazolinylowe związków sulfonamidowych kwasów fenoksyoctowych i kwasów krezoksyoctowych, a także ich działanie obniżające ciśnienie opisuje Gh. Botez i inni, Chemical Abstract 6834 (1964).

Broersma i inni, opis patentowy USA nr 4343808 (wydany 10 sierpnia 1982) opisuje hamowanie sierpowacenia erytrocytów sierpowatych z zastosowaniem niektórych związków fenoksy-, fenylotio- lub anilinoimidazoliny.

Reiter i inni w brytyjskim zgłoszeniu patentowym GB 2160198 A (publikacja 18 grudnia 1985) omawia pewne imidazoliny.

Jones i inni, WO 96/17612 A1 (publikacja 13 czerwca 1996) opisuje leczenie mózgowego lub sercowego niedokrwienia albo drgawek, a także anemii sierpowatej z zastosowaniem nowych lub znanych pochodnych fenyloguanidyny lub amidyny.

Black i inni, opis patentowy USA nr 4238497 (wydany 9 grudnia 1980) omawia pochodne imi-dazoliny, ich sole i ich zastosowanie jako pestycydów.

Craig i inni, opis patentowy USA nr 5610174 (wydany 11 marca 1997) opisuje stosowanie ago-nistów alfa1A-selektywnych adrenoceptorów do leczenia nietrzymania moczu.

Prasit i inni, europejskie zgłoszenie patentowe nr 0535923 A1 (publikacja 7 kwietnia 1993) opi-suje (azaarylometoksy)-indole jako inhibitory biosyntezy leukotrienów.

Frenette, WO 93/16069 (publikacja 19 sierpnia 1993) omawia (azaaromatoalkoksy)-indole jako inhibitory biosyntezy leukotrienów.

Aslanian i inni, opis patentowy USA nr 5578616 (wydany 26 listopada 1996) opisuje niektóre fenyloalkiloimidazole o właściwościach farmakologicznych, zwłaszcza o działaniu na CNS (ośrodkowy układ nerwowy) i działaniu przeciwzapalnym.

Morino i inni, opis patentowy USA nr 5360822 (wydany 1 listopada 1994) ujawnia niektóre po-chodne sulfonanilidów stosowanych jako lek na nietrzymanie moczu.

Wismayr i inni, opis patentowy USA nr 3340298 (wydany 5 września 1967) opisuje niektóre po-chodne fenyloalkanoloaminy stosowane do leczenia nadciśnienia.

Winn i inni, opis patentowy USA nr 4665095 (wydany 12 maja 1987) omawia pewne imidazoliny nadające się do leczenia przekrwienia błony śluzowej nosa.

Robertson i inni, opis patentowy USA nr 4956388 (wydany 11 września 1990), opisuje niektóre 3-aryloksy-3-podstawione propanoaminy zdolne do hamowania wydzielania serotoniny i norepinefryny.

Głuchowski i inni, opis patentowy USA nr 5403847 (wydany 4 kwietnia 1995) oraz nr 5578611 (wydany 26 listopada 1996) opisuje pewne α1C-specyficzne związki nadające się do leczenia łagodne-go przerostu gruczołu krokowego.

Cupps i inni, opis patentowy USA nr 5541210 (wydany 30 lipca 1996) opisuje niektóre związki benzimidazolu nadające się do stosowania jako agoniści α2-adrenoceptorów do leczenia schorzeń układu oddechowego, oczu i/lub zaburzeń żołądkowo-jelitowych.

Bard i inni, opis patentowy USA nr 5556753 (17 września 1996) omawia pewne ludzkie α1-adrenergiczne receptory i ich zastosowanie. Patrz też WO 94/08040 (publikacja 14 kwietnia 1994).

PL 198 053 B1 7

Meyer i inni, opis patentowy USA nr 5597823 (wydany 28 stycznia 1997) ujawnia pewnych tri-cyklicznie podstawionych heksahydrobenz(E)izoindonowych antagonistów alfa-1 adrenergicznych receptorów stosowanych do leczenia łagodnego przerostu gruczołu krokowego.

Jeon i inni, WO 97/31636 (publikacja 4 września 1997) opisuje niektóre pochodne indolu i ben-zotiazolu, które są selektywne wobec klonowanych ludzkich α2-receptorów.

Wong i inni, WO 97/42956 (publikacja 20 listopada 1997) omawia niektóre związki dihydropiry-midyny, które są selektywnymi antagonistami ludzkich α1-receptorów.

Jeon i inni, WO 96/04270 (publikacja 15 lutego 1996) opisuje pewne pochodne benzimidazolu selektywne wobec klonowanych ludzkich alfa 2-receptorów i które nadają się do stosowania jako środ-ki przeciwbólowe, uspokajające albo znieczulające.

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne fenyloalkilo-sulfonamidu o wzorze (1), w którym: A oznacza grupę R1SO2NR2 X oznacza grupę -NH-, -CH2- lub -OCH2-; Y oznacza grupę 2-imidazolinylową; R1 oznacza grupę C1-C3 alkilową lub grupę fenylową; R2 oznacza atom wodoru; R4 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową; R5 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub atom fluoru; R6 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową; R7 oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom chloru, fluoru, bromu lub grupę metoksylową; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Korzystnymi związkami według wynalazku są określone wyżej związki, o wzorze (3), w którym: Yb oznacza grupę 2-imidazolinylową; R16 oznacza grupę metylową; R17 oznacza atom wodoru; R18 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową; R19oznacza atom wodoru, grupę metylową lub atom fluoru; R20oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową; R21oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom chloru, fluoru, bromu lub grupę metoksylową; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Korzystnymi związkami według wynalazku są określone wyżej związki, o wzorze (4), w którym: Yc oznacza grupę 2-imidazolinylową; R22 oznacza grupę metylową; R23 oznacza atom wodoru; R24 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową; R25 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub atom fluoru; R26 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową; R27 oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom chloru, fluoru, bromu lub grupę metoksylową. Korzystne związki według wynalazku obejmują również określone wyżej związki, o wzorze (5), w którym: Yd oznacza grupę 2-imidazolinylową; R28 oznacza grupę C1-C3 alkilową lub grupę fenylową; R29 oznacza atom wodoru; R30 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową; R31oznacza atom wodoru, grupę metylową lub atom fluoru; R32 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową; R33 oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom chloru, fluoru, bromu lub grupę metoksylową. Korzystne związki według wynalazku obejmują również określone wyżej związki, o wzorze (6), w którym: Yb oznacza grupę 2-imidazolinylową; R16 oznacza grupę metylową; R34oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową; R35oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową; R36 oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom chloru, fluoru, bromu lub grupę metoksylową. Korzystnymi związkami według wynalazku są też określone wyżej związki, o wzorze (7), w którym: Yc oznacza grupę 2-imidazolinylową; R22 oznacza grupę metylową; R34 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową;

PL 198 053 B1 8

R35 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową; R36 oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom chloru, fluoru, bromu lub grupę metoksylową. Korzystnymi związkami według wynalazku są także określone wyżej związki, o wzorze (8), w którym: Yd oznacza grupę 2-imidazolinylową; R28 oznacza grupę metylową; R34 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową; R35 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową; R36 oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom chloru, fluoru, bromu lub grupę metoksylową. Korzystne związki według wynalazku obejmują także określone wyżej związki, o wzorze (76), w którym: Xg oznacza grupę -NH-, -CH2- lub -OCH2-; Yg oznacza grupę 2-imidazolinylową; R55 oznacza grupę metylową, n-propylową lub Me2N-; R56 tworzy część grupy 6-indolilowej ewentualnie podstawionej przez atom bromu, chloru, grupę

metylową lub -CN; R57 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową; R58 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub atom fluoru; R59 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową. Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze (1), jak określono wyżej, do zastosowa-

nia jako substancja farmaceutycznie czynna. Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie

skuteczną ilość składnika czynnego w zestawieniu z terapeutycznie obojętnym nośnikiem, która jako składnik czynny zawiera związek o wzorze (1), jak określono wyżej.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związków o wzorze (1), jak określono wy-żej, do wytwarzania środków leczniczych do zapobiegania i/lub leczenia nietrzymania moczu, prze-krwienia błony śluzowej nosa, priapizmu, depresji, stanów lękowych, demencji, starości, związanych z chorobą Alzheimera zaburzeń uwagi i zdolności poznawczych i/lub zaburzeń w jedzeniu.

Związki według wynalazku są selektywnymi, doustnie-aktywnymi agonistami alfa1A/1L-adreno-ceptorów do medycznego traktowania łagodnych do umiarkowanych przypadków wysiłkowego nie-trzymania moczu. Związki te są selektywne, ponieważ wzmacniają napięcie mięśni gładkich dolnych dróg moczowych z niewielkim wpływem lub bez wpływu na układ naczyniowy (to jest zwężenie na-czyń), serce albo ośrodkowy układ nerwowy (CNS).

Poniżej podaje się wyjaśnienie definicji stosowanych w niniejszym opisie. "Obojętny rozpuszczalnik organiczny" lub "obojętny rozpuszczalnik" oznacza rozpuszczalnik

obojętny w warunkach reakcji opisanej w związku z nim, na przykład benzen, toluen, acetonitryl, tetra-hydrofuran (THF), dimetyloformamid (DMF), chloroform (CHCl3), chlorek metylenu (lub dichlorometan albo CH2Cl2), eter dietylowy, octan etylu, aceton, metyloetyloketon, metanol, etanol, propanol, izopro-panol, t-butanol, dioksan, pirydynę i tym podobne. Jeżeli tego nie podano, to rozpuszczalniki stosowa-ne w reakcjach według wynalazku są obojętnymi rozpuszczalnikami.

"Chlorowiec" oznacza fluor, chlor, brom lub jod. "Chlorowco" oznacza fluoro, chloro, bromo lub jodo. "Halogenek" oznacza fluorek, chlorek, bromek lub jodek. "2-Imidazolina" oznacza grupę o wzorze 80. Rozumie się, że podwójne wiązanie w grupie

2-imidazoliny może przyjmować inne formy rezonansu w zależności od charakteru X w powyższych wzorach. Gdy X oznacza grupę -NH-, trwałą postać rezonansu przedstawia wzór 81.

Określenie 2-imidazolina obejmuje wszystkie formy rezonansu. "2-Oksazolina" oznacza grupę o wzorze 82. Określenie 2-oksazolina obejmuje wszystkie formy

rezonansu powyższej grupy. "2-Tiazolina" oznacza grupę o wzorze 83. Określenie 2-tiazolina obejmuje wszystkie formy re-

zonansu powyższej grupy. "4-Imidazol" oznacza grupę o wzorze 84. Rozumie się, że można stosować różne sposoby nu-

merowania w powyższej grupie. Pozycja 4, na której opiera się niniejsza numeracja, wynika z określe-nia azotu w powyższym wzorze numerem 1. Jednakże, jeżeli przyjmie się sposób numerowania przedstawiony we wzorze 85, to pozycja imidazolu w niniejszych związkach będzie pozycją 5. Innym sposobem określania pozycji przyłączania jest 4(5)-imidazol.

"Farmaceutycznie dopuszczalna sól" oznacza sole utrzymujące biologiczną skuteczność i wła-ściwości wolnych zasad, przy czym nie są niepożądane biologicznie lub z innych względów, utworzo-

PL 198 053 B1 9

ne z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne, oraz z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas jabłkowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzo-esowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas salicylowy i tym podobne. Pojęcie "farmaceutycznie dopuszczalnej soli" obejmuje też solwaty, zwłaszcza hydraty, takich soli.

"Ewentualny" lub "ewentualnie" oznacza, że dalej opisany przypadek lub okoliczności mogą za-chodzić lub mogą nie zachodzić i że opis obejmuje wypadki, w których takie przypadki lub okoliczności zachodzą i wypadki, w których one nie zachodzą. Na przykład "ewentualnie podstawiony fenyl" ozna-cza, że grupa fenylowa może być lub może nie być podstawiona i że opis obejmuje zarówno niepod-stawioną jak i podstawioną grupę fenylową; "ewentualnie przeprowadza się następnie wolną zasadę w sól addycyjną z kwasem" oznacza, że konwersję tę można przeprowadzać lub można jej nie prze-prowadzać w procesie opisywanym zgodnie z wynalazkiem i że wynalazek obejmuje te procesy, w których wolną zasadę przeprowadza się w sól addycyjną z kwasem i te, w których się tego nie czyni.

"Izomery" oznaczają różne związki o tym samym wzorze cząsteczkowym. "Leczenie" oznacza traktowanie stanów chorobowych u ssaków, zwłaszcza ludzi, i obejmuje: (i) zapobieganie przed wystąpieniem choroby u osobnika, który może być predysponowany do

zachorowania, lecz jeszcze nie ma diagnozy o zachorowaniu; (ii) hamowanie choroby, to jest zatrzymanie jej rozwoju i/lub (iii) łagodzenie choroby, to jest powodowanie ustępowania choroby. "Stan chorobowy, który ulega polepszeniu wskutek traktowania agonistami alfa1-adreno-

ceptorów" ma oznaczać wszelkie stany chorobowe, o których zasadniczo wiadomo, że korzystnie leczy się je za pomocą agonistów alfa1-adrenoceptorów w ogóle, oraz stany chorobowe, o których stwierdzono, że korzystnie leczy się je specyficznymi agonistami alfa1-adrenoceptorów według wyna-lazku, a mianowicie związkami o powyższych wzorach. Takie stany chorobowe obejmują na przykład nietrzymanie moczu, zwłaszcza łagodne do umiarkowanego wysiłkowe nietrzymanie moczu, prze-krwienie błony śluzowej nosa, priapizm, depresję, stany lękowe, demencję, starość, chorobę Alzhe-imera, zaburzenia uwagi i zdolności poznawczych, oraz zaburzenia w jedzeniu, takie jak otyłość, buli-mia i anoreksja.

"Ilość terapeutycznie skuteczna" oznacza ilość, która jest wystarczająca do skutecznego lecze-nia, jak wyżej podano, gdy podaje się ją ssakom wymagającym takiego traktowania. Terapeutycznie skuteczna ilość może się zmieniać w zależności od traktowanego osobnika i choroby, od powagi stanu chorobowego i od sposobu podawania, przy czym ilość ta może być określana rutynowo przez fachowca.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 polega zasadniczo na wprowadzaniu ugrupowania A i ugrupowania -X-Y- do pierścienia fenylowego. Niżej opisane są procesy przedstawione na schema-tach A, B i D dotyczące oddzielnego wprowadzania obydwu ugrupowań. Podkreśla się, że dla każde-go podanego związku należy brać pod uwagę wprowadzanie obu ugrupowań. Dyskusja dotycząca schematów A, B i D jest więc podana tylko dla celów ilustracyjnych, a nie ograniczających.

Na ogół wprowadzanie ugrupowania A do powyższych związków zależy od charakteru grupy A. W przypadku, gdy A oznacza grupę R1-SO2NR2-, grupę aminową wprowadza się do struktury za po-mocą odpowiedniego związku aminofenylowego, który jest dostępny w handlu albo którego synteza jest znana. Jeżeli taki związek aminofenylowy nie jest dostępny w handlu albo jego synteza nie jest znana, to można stosować odpowiedni związek nitrofenylowy i grupę nitrową redukować w odpowied-ni sposób do grupy aminowej. Grupę nitrową można wprowadzać do odpowiedniego związku fenylo-wego za pomocą znanych technik, jeśli żądany związek nitrofenylowy nie jest dostępny w inny spo-sób. Grupę aminową poddaje się reakcji z odpowiednim halogenkiem alkilosulfonylowym albo bez-wodnikiem kwasu alkilosulfonowego.

Wprowadzanie ugrupowania A przedstawia schemat A. Grupę aminową w związku prekursorowym poddaje się reakcji z odpowiednim halogenkiem

alkilosulfonylu (R1-SO2V, gdzie V oznacza halogenek), takim jak chlorek alkilosulfonylu, otrzymując żądany alkilosulfonamid.

Ugrupowanie -X-Y- można wprowadzać w różny sposób. W jednym z wariantów wprowadzania grupy 2-imidazolinylowej do związków prekursorowych, w których X oznacza grupę -CH2- lub -OCH2-, grupę cyjanową przeprowadza się w imidoester, który poddaje się kondensacji z 1,2-diaminoetanem, uzyskując grupę 2-imidazolinylową. Wariant ten przedstawia schemat B.

PL 198 053 B1 10

W inny sposób, grupę cyjanową można poddawać reakcji z etylenodiaminą i trimetyloglinem we wrzącym toluenie, przy czym bezpośrednio otrzymuje się grupę 2-imidazolinylową (Wentland i inni, J. Med. Chem. (1987) 30:1482).

Inny wariant wprowadzania grupy 2-imidazolinylowej do związków prekursorowych, w których X oznacza grupę -NH-, polega na tym, że grupę aminową poddaje się reakcji z 2-chlorowcoimidazoliną, otrzymując bezpośrednio żądany związek. Jak już wspomniano, grupę aminową można wprowadzać do pierścienia fenylowego drogą redukcji grupy nitrowej. Te ostatnie związki są dostępne w handlu albo ich synteza jest znana. W inny sposób, grupę nitrową można wprowadzać do pierścienia fenylo-wego, jak opisano powyżej. Wariant ten przedstawia schemat D, w którym podstawnik V w reagencie oznacza chlorowiec lub grupę SCH3, przy czym gdy V oznacza grupę SCH3, reagent występuje w postaci jodowodorku.

Następujące schematy reakcyjne dotyczące wytwarzania niektórych specyficznych związków według wynalazku ilustrują jedną lub więcej powyższych ogólnych możliwości syntezy, które są tu opisane bardziej szczegółowo.

Schemat F przedstawia podsumowanie wytwarzania związków o wzorze 1, w którym A oznacza grupę R1-SO2NH-, X oznacza grupę -CH2- lub -OCH2-, a Y oznacza grupę 2-imidazolinylową.

Związek o wzorze 21 poddaje się reakcji w celu wprowadzenia grupy -CN. Gdy X oznacza gru-pę -CH2-, R70 oznacza X-Cl i wariant ten obejmuje reakcję związku o wzorze 21 z jonem cyjankowym (0,5-3, korzystnie 1-2 mole na mol związku o wzorze 21), takim jak cyjanek sodu, cyjanek potasu i tym podobne, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid, etanol, dioksan itd. Reakcję można przyspieszać przez wprowadzanie katalizatora, takiego jak jodek sodu, jodek potasu, jodek litu itp. Proces prowadzi się w temperaturze około 60-90°C, korzystnie 70-80°C, w ciągu około 1-24 godzin, korzystnie 3-12 godzin, zazwyczaj w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak azot, ar-gon itp. Otrzymany produkt wyodrębnia się drogą chłodzenia mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się z 1-20, korzystnie 5-10-krotną ilością rozpusz-czalnika eterowego, takiego jak eter dietylowy, dimetoksyetan, dioksan, tetrahydrofuran itp. Otrzyma-ny produkt, związek o wzorze 22, przemywa się następnie nasyconym roztworem soli, takim jak nasy-cony roztwór chlorku sodu.

Gdy X oznacza grupę -OCH2-, a R70 oznacza grupę -OH, grupę CN można wprowadzać przez traktowanie związku o wzorze 21 chlorowcoacetonitrylem, takim jak np. BrCH2CN, albo tosylanem cyjanometylowym w obecności mocnej zasady, takiej jak wodorek sodu, NaN(TMS)2 albo KOtBu itp., w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid, dioksan, tetrahydrofuran itp. Zazwyczaj stosuje się około 0,5-3, korzystnie 1-2 mole chlorowcoacetonitrylu na mol związku o wzorze 21. Proces prowadzi się w ten sposób, że wodorek dodaje się do rozpuszczalnika ochłodzo-nego w kąpieli lodowej i następnie ogrzewa się do temperatury pokojowej. Następnie związek o wzo-rze 21 dodaje się do rozpuszczalnika ochłodzonego w kąpieli lodowej. Proces prowadzi się w ciągu około 1-24 godzin, korzystnie 3-12 godzin. Następnie wyodrębnia się związek o wzorze 22 jako produkt.

W innym przypadku, gdy X oznacza grupę -OCH2-, a R70 oznacza grupę -OH, grupę CN można wprowadzać przez traktowanie związku o wzorze 21 chlorowcoacetonitrylem, takim jak np. BrCH2CN, w obecności Cs2CO3, K2CO3 itp. w metyloetyloketonie, acetonie itp. Zazwyczaj stosuje się około 1-4, korzystnie 2-3 moli Cs2CO3 na mol związku o wzorze 21 i około 0,3-3, korzystnie około 1-2 moli chlo-rowcoacetonitrylu na mol związku o wzorze 21. Reakcję prowadzi się w ciągu około 1-24 godzin, ko-rzystnie 2-6 godzin. Następnie wyodrębnia się otrzymany produkt, czyli związek o wzorze 22.

Związek o wzorze 22 poddaje się następnie redukcji, a mianowicie uwodornianiu grupy nitrowej do grupy aminowej. Proces ten można prowadzić w różny sposób. Na przykład w jednym z wariantów związek o wzorze 22 uwodornia się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, metanol, etanol itp., w obecności odpowiedniego heterogennego katalizatora, na przykład palladu osadzonego na węglu, tlenku platyny albo rodu na tlenku glinu, otrzymując związek o wzorze 23. Na przykład na każdy gram dodawanego związku o wzorze 22 stosuje się 0,01-0,1 g, korzystnie 0,05 g, katali-zatora z 10% palladu na węglu i mieszaninę uwodornia się pod ciśnieniem około 30-60 psi (30-60 x 0,7 kG/cm2), korzystnie około 40-50 psi (40-50 x 0,7 kG/cm2). Proces prowadzi się w temperaturze około 0-50°C, korzystnie około 25°C, w ciągu około 24-72 godzin, korzystnie około 42 godzin. Uwodornianie można też prowadzić z zastosowaniem chlorku cyny(II) w etanolu i octanie etylu. Zazwyczaj stosuje się około 1-5, zwłaszcza 3-4 moli chlorku cyny(II) na mol związku o wzorze 22. Proces prowadzi się w temperaturze około 20-90°C, korzystnie 60-70°C, w ciągu około 24-72 go-dzin, korzystnie około 24-48 godzin. Po zakończeniu uwodorniania za pomocą chlorku cyny(II) mie-

PL 198 053 B1 11

szaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej i dodaje obojętny rozpuszczalnik organiczny, taki jak octan etylu. Mieszaninę reakcyjną zobojętnia się przez dodawanie odpowiedniej zasady, takiej jak wodorowęglan sodu. Produkt reakcji z każdego z tych wariantów można wyodrębniać w znany sposób, przy czym mieszaninę poddaje się chromatografii na przykład na żelu krzemionkowym, elu-ując odpowiednim rozpuszczalnikiem, takim jak chlorek metylenu albo mieszaniną rozpuszczalników, na przykład 5-20% metanolu w chlorku metylenu.

Następnie związek o wzorze 23 poddaje się reakcji w celu utworzenia alkilosulfonamidu (zwią-zek o wzorze 24). W tym celu związek o wzorze 23 łączy się z odpowiednim halogenkiem alkilosulfo-nylu, takim jak chlorek alkilosulfonylu, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak pirydyna, dichlorometan w obecności zasady, takiej jak trietyloamina itp. Zazwyczaj stosuje się około 1-3, ko-rzystnie 1,5-2 mole halogenku alkilosulfonylu na mol związku o wzorze 23. Proces prowadzi się w temperaturze od około -10°C do 50°C, korzystnie około 0-10°C, w ciągu około 4-24 godzin, zwłasz-cza około 6-8 godzin. Mieszaninę reakcyjną dla hydrolizy nieprzereagowanego chlorku alkilosulfonylu traktuje się na przykład dostateczną ilością wody i ogrzewa mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną zakwasza się do pH około 1-3, zwłaszcza pH 1, przez dodawanie odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas solny. Otrzymany produkt, związek o wzorze 24, uzyskuje się w postaci substancji stałej, którą suszy się w sposób konwencjonalny.

Do otrzymanego powyżej związku o wzorze 24 wprowadza się grupę 2-imidazolinylową. W tym celu w związku o wzorze 24 wytwarza się najpierw funkcję imidoestru. Związek o wzorze 24 zawiesza się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu i dodaje około 1-4, zwłasz-cza 2-3 mole etanolu na mol związku o wzorze 24 i mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury około -10°C do 50°C, zwłaszcza około 0-10°C. Przez mieszaninę przepuszcza się kwas mineralny, taki jak bezwodny HCl w postaci gazowej do nasycenia mieszaniny, co trwa około 20-60, zwykle 25-35 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu około 30 minut do 5 godzin, korzystnie 1-2 godzin, po czym temperaturę podnosi się do temperatury pokojowej i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 6-24, zwłaszcza 10-12 godzin. Związek o wzorze 25 otrzymuje się po odparo-waniu rozpuszczalnika, dodając obojętny rozpuszczalnik organiczny, taki jak chlorek metylenu, i ponownie odparowując.

Grupę 2-imidazolinylową uzyskuje się przez dodawanie do związku o wzorze 25 około 1-2, ko-rzystnie 1,2-1,5 moli 1,2-diaminoetanu (etylenodiaminy) na mol związku o wzorze 25. Proces prowadzi się w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol, np. metanol, w tempe-raturze około 20-50°C, korzystnie około 20-30°C, w ciągu około 4-24 godzin, zwłaszcza około 10-20 godzin, w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak azot, argon itp. Rozpuszczalnik usuwa się przez odparowanie, po czym produkt traktuje się mocną zasadą, taką jak wodorotlenek amonu, uwal-niając sól. Uzyskany związek o wzorze 26 poddaje się następnie odparowaniu z różnych obojętnych rozpuszczalników organicznych, takich jak metanol, chlorek metylenu itp.

Można też otrzymywać związek o wzorze 26 bezpośrednio ze związku o wzorze 24 drogą trak-towania etylenodiaminą i trimetyloglinem (Wentland i inni, patrz wyżej).

Schemat J przedstawia sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym A oznacza grupę R1-SO2NH-, X oznacza grupę -NH-, a Y oznacza grupę 2-imidazolinylową.

Związek o wzorze 39 traktuje się w łagodnych warunkach tak, aby przeprowadzić jedną z grup nitrowych w grupę aminową, czyli w związek o wzorze 40. W tym celu związek o wzorze 39 poddaje się reakcji ze słabym środkiem redukującym, takim jak na przykład podsiarczyn sodu, siarczek amonu, siarczek sodu itp. Proces prowadzi się na ogół w wodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak mieszanina alkoholu (metanol, etanol itp.) i wody, przy czym woda występuje w ilości 20-80% objęto-ściowych. Związek o wzorze 41 otrzymuje się ze związku o wzorze 40 w sposób analogiczny do opi-sanego na schemacie F dla konwersji związku o wzorze 23 do związku o wzorze 24. Grupę nitrową w związku o wzorze 41 przeprowadza się w grupę aminową, otrzymując związek o wzorze 42 w spo-sób analogiczny do opisanego na schemacie F dla konwersji związku o wzorze 22 do związku o wzo-rze 23. Żądany produkt, czyli związek o wzorze 43, otrzymuje się przez traktowanie związku o wzorze 42 2-chloroimidazoliną, przy czym 2-5 moli 2-chloroimidazoliny łączy się z 1 molem związku o wzorze 42 w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol, np. metanol, etanol, izopropanol itp. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze około 0-100°C, korzystnie około 25-80°C, w ciągu około 0,5-48 godzin, korzystnie około 1-24 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej i otrzymany produkt, czyli związek o wzorze 43, oczyszcza się drogą chromatografii.

PL 198 053 B1 12

Zaznacza się, że powyższy proces według schematu J nadaje się zwłaszcza do wytwarzania powyższych związków, w których R5 i R7 oznaczają wodór, a R4 i R6 mają znaczenie inne niż wodór.

Inny wariant dla związków, w których R4 i R6 mają znaczenie inne niż wodór, przedstawia schemat K. Związek o wzorze 44 traktuje się azydkiem difenylofosforylu i trialkiloaminą, taką jak trietyloami-

na, w t-butanolu (patrz na przykład Yamada i inni, J. Am. Chem. Soc. (1972) 94:6203) w celu prze-prowadzenia grupy kwasu karboksylowego w karbaminian t-butylowy o wzorze 45. Hydrolizę związku o wzorze 45 do związku o wzorze 46 prowadzi się dodając kwas, taki jak kwas trifluorooctowy, kwas solny itp. (patrz na przykład Stahl i inni, J. Org. Chem. (1978) 43:2285). Grupę aminową związku o wzorze 46 przeprowadza się w podstawnik chlorowy związku o wzorze 47 drogą reakcji związku o wzorze 46 z azotynem t-butylu w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak acetonitryl, tetrahydrofuran itp., w obecności chlorku miedzi(II) (patrz na przykład Doyle i inni, J. Org. Chem. (1977) 42:2426). Pozostałą część syntezy w celu przeprowadzenia związku o wzorze 47 w pochodną 2-imidazolinylową prowadzi się w sposób przedstawiony na schemacie J powyżej.

Inny sposób postępowania w przypadku związków, w których R4 i R6 mają znaczenie inne niż wodór albo w których R6 i R7 mają znaczenie inne niż wodór, przedstawiony jest na schemacie L.

Związek o wzorze 48 poddaje się reakcji w sposób konwencjonalny w celu utworzenia amidu (związek o wzorze 49), na przykład przez reakcję z bezwodnikiem acylowym, np. bezwodnikiem kwa-su octowego, bezwodnikiem kwasu propionowego itp. Następnie do związku o wzorze 49 wprowadza się grupy nitrowe, otrzymując związek o wzorze 50. W tym celu związek o wzorze 49 traktuje się kwa-sem azotowym w sposób konwencjonalny (Chem. Ber. (1916) 49:622). Amid poddaje się hydrolizie w warunkach standardowych, takich jak działanie wodnym kwasem mineralnym, np. kwasem siarko-wym, w obecności alkoholu, takiego jak np. metanol, etanol itp., otrzymując związek o wzorze 51, z którego następnie usuwa się grupę aminową i otrzymuje się związek o wzorze 52. W tym celu zwią-zek o wzorze 51 poddaje się reakcji z azotynem t-butylu, azotynem izopentylu, azotynem benzylu itp., w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid, dioksan, tetrahydrofuran itp., po-stępując w sposób konwencjonalny (patrz np. Doyle i inni, J. Org. Chem. (1977) 42:3494). Pozo-stałą część syntezy przeprowadzającą związek o wzorze 52 w pochodną 2-imidazolinylową pro-wadzi się według schematu J.

Proces według schematu S można stosować do wytwarzania związków według wynalazku, w których A oznacza grupę CH3SO2NH, X oznacza grupę -OCH2-, Y oznacza grupę 2-imida-zolinylową, R4 oznacza grupę CH3, R5 oznacza atom wodoru, R6 oznacza atom wodoru, a R7 oznacza atom chlorowca (korzystnie chloru, bromu lub jodu).

Żądany produkt otrzymuje się poprzez związki pośrednie, takie jak 4-chlorowco-3-amino-o-kre-zol, (2-metylo-3-amino-4-chlorowcofenoksy)-acetonitryl i N-(6-chlorowco-3-cyjanometoksy-2-metylo-fenylo)-metanosulfonamid. W celu uzyskania pośredniego 4-chlorowco-3-amino-o-krezolu, 3-amino-o- -krezol poddaje się chlorowcowaniu, stosując źródło dodatniego chlorowca, na przykład chloru, np. N-chlorosukcynimid, kwas trichloroizocyjanurowy, podchloryn t-butylu, chlorek sulfurylu itp., zwłaszcza N-chlorosukcynimid. Chlorowcowanie prowadzi się w mocnym kwasie bezwodnym, takim jak kwas metanosulfonowy, kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy itp., zwłaszcza kwas metanosulfonowy, w temperaturze około 0-50°C, w szczególności około 5-12°C. W wyniku reakcji chlorowcowania otrzy-muje się mieszaninę żądanego 4-chlorowco-3-amino-o-krezolu, izomerycznego 6-chlorowco-3-amino- -o-krezolu i niewielkich ilości 4,6-dichlorowco-3-amino-o-krezolu. Żądany związek pośredni wyodręb-nia się drogą sączenia po zalkalizowaniu mieszaniny reakcyjnej roztworem wodorotlenku amonu w podwyższonej temperaturze (około 50-80°C, zwłaszcza około 50-60°C). Proces ten prowadzi się, dodając rozcieńczony wodorotlenek amonu do mieszaniny reakcyjnej albo dodając mieszaninę reak-cyjną do rozcieńczonego wodorotlenku amonu, albo korzystnie najpierw wprowadzając mieszaninę reakcyjną do wody, a następnie dodając stężony wodorotlenek amonu. W każdym przypadku ze względu na egzotermiczny charakter procesu rozcieńczania i zobojętniania, następuje wyraźne ogrzanie mieszaniny reakcyjnej. Izomer 4-chlorowcowy jest bardziej krystaliczny i znacznie mniej roz-puszczalny niż inne produkty w podwyższonej temperaturze, co powoduje selektywną krystalizację żąda-nego produktu pośredniego, 4-chlorowco-3-amino-o-krezolu, w stanie czystym. Jeśli to pożądane, można prowadzić dalsze oczyszczanie drogą przekrystalizowania z wodnego izopropanolu albo toluenu, albo korzystnie przez proste ogrzewanie związku pośredniego do wrzenia w wodzie i pozostawianie mieszaniny do ochłodzenia do temperatury pokojowej, po czym oczyszczony związek pośredni odsącza się.

Oczyszczony pośredni 4-chlorowco-3-amino-o-krezol przeprowadza się następnie w pośredni (2-metylo-3-amino-4-chlorowcofenoksy)-acetonitryl, najpierw traktując pośredni krezol roztworem al-

PL 198 053 B1 13

koholanu metalu alkalicznego, korzystnie t-butanolanem potasu, w dipolarnym aprotycznym rozpusz-czalniku, takim jak tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidynon, sulfotlenek dimetylo-wy albo ich mieszaniny, po czym pośredni krezol poddaje się reakcji z tosylanem cyjanometylowym w dipolarnym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid, N-me-tylopirolidynon, sulfotlenek dimetylowy, albo ich mieszaniny, w temperaturze około 20°C. Mieszaninę rozdziela się pomiędzy fazę organiczną (taką jak toluen lub octan etylu) i wodną, i fazę wodną ekstra-huje się rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak toluen lub octan etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się rozcieńczonym NaOH i wodą, a następnie zatęża.

Pośredni (2-metylo-3-amino-4-chlorowcofenoksy)-acetonitryl przeprowadza się następnie w N-(6-chlorowco-3-cyjanometoksy-2-metylofenylo)-metanosulfonamid. Chlorek metanosulfonylu do-daje się do roztworu (2-metylo-3-amino-4-chlorowcofenoksy)-acetonitrylu w rozpuszczalniku, takim jak toluen lub octan etylu i mieszaninę ogrzewa się do temperatury około 40°C. Następnie powoli wprowadza się pirydynę. Uzyskaną mieszaninę chłodzi się i miesza. Następnie mieszaninę rozdziela się pomiędzy 1N kwas solny i mieszaninę octanu etylu i tetrahydrofuranu. Fazę organiczną przemywa się wodą, po czym zatęża, co prowadzi do krystalizacji N-(6-chlorowco-3-cyjanometoksy-2-metylofenylo)-metanosulfonamidu. Ten krystaliczny związek pośredni odsącza się, przemywa rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak tolu-en lub octan etylu, i suszy. Produkt można ewentualnie przekrystalizować z izopropanolu.

Gazowy chlorowodór przepuszcza się przez zawiesinę pośredniego N-(6-chlorowco-3-cyjano-metoksy-2-metylofenylo)-metanosulfonamidu w mieszaninie dichlorometanu i etanolu, utrzymując temperaturę poniżej około 15°C. Uzyskaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej, przy czym początkowo wytraca się chlorowodorek imidoestru. Nadmiar chlorowodoru odpędza się z naczy-nia reakcyjnego, a uzyskaną zawiesinę całkowicie rozpuszcza się przez dodanie metanolu. Roztwór ten wprowadza się następnie do roztworu etylenodiaminy w metanolu, utrzymując temperaturę poniżej 25°C. Żądana sól, chlorowodorek N-[6-chlorowco-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilo-metoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu, wytrąca się z mieszaniny reakcyjnej i oczyszcza się ją w sposób konwen-cjonalny. Produkt ten można ewentualnie przekrystalizować z izopropanolu/wody.

Opisane tu związki według wynalazku i produkty pośrednie można wyodrębniać i oczyszczać, jeśli to pożądane, dowolnymi odpowiednimi metodami wyodrębniania lub oczyszczania, takimi jak na przykład sączenie, ekstrakcja, krystalizacja, chromatografia kolumnowa, chromatografia cienkowar-stwowa, chromatografia grubowarstwowa, preparatywna nisko- lub wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa, albo kombinacja tych metod. Specyficzne przykłady odpowiednich metod rozdzielania i wyodrębniania opisane są w przykładach. Jednak można też oczywiście stosować inne równoważne sposoby rozdzielania lub wyodrębniania.

Korzystnymi konkretnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze 3, lub ich farma-ceutycznie dopuszczalne sole, przy czym we wzorze tym Yb oznacza grupę 2-imidazolinylową, a po-zostałe symbole mają znaczenie niżej podane: R16 R17 R18 R19 R20 R21 CH3 H H H H H N-[3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H CH3 H H H N-[3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H H H H CH3 N-[5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H CH3 H Cl H N-[5-chloro-3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H H H H Cl N-[2-chloro-5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H CH3 H CH3 H N-[3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2,5-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H H H CH3 CH3 N-[5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2,3-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H H H Cl H N-[3-chloro-5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H H H CH3 H N-[5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-3-metylo-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H CH3 H H CH3 N-[3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2,6-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamid

PL 198 053 B1 14

Inną grupą korzystnych związków według wynalazku są związki o wzorze 4, lub ich farmaceu-tycznie dopuszczalne sole, przy czym we wzorze tym Yc oznacza grupę 2-imidazolinylową, a pozosta-łe symbole mają znaczenie niżej podane: R22 R23 R24 R25 R26 R27 CH3 H CH3 H H H N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H H H H CH3 N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H H H Cl CH3 N-[3-chloro-5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H H H H OCH3 N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metoksy-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H H H H H N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H H H H OH N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-hydroksy-fenylo]-metanosulfonamid

CH3 H H F H H N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-4-fluoro-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H Cl H H H N-[2-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H CH3 CH3 H H N-[6-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-bifenyl-2-ilo]-metanosulfonamid CH3 H H H H F N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-fluoro-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H CH3 H H CH3 N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2,6-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H CH3 H CH3 H N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2,6-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H H H CH3 H N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-5-metylo-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H H H H Cl N-[2-chloro-5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H H H CH3 CH3 N-[3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-5-izopropylo-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H OCH3 H H H N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metoksy-fenylo]-metanosulfonamid

Inną korzystną grupą związków według wynalazku są związki o wzorze 5, lub ich farmaceutycz-nie dopuszczalne sole, przy czym we wzorze tym Yd oznacza grupę 2-imidazolinylową, a pozostałe symbole mają niżej podane znaczenie:

R28 R29 R30 R31 R32 R33 CH3 H H H H H N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H H H H F N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-fluoro-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H H H H CH3 N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H H H H Cl N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-chloro-fenylo]-metanosulfonamid C2H5 H H H H H [3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-amid kwasu etanosulfonowego C3H7 H H H H H [3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-amid kwasu propano-1-sulfonowego

PL 198 053 B1 15

C6H5 H H H H H N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-benzenosulfonamid CH3 H CH3 H H H N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H H CH3 H H N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-4-metylo-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H H CH3 H CH3 N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2,4-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H CH3 H H CH3 N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2,6-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H CH3 H H Cl N-[6-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H CH3 H H Br N-[6-bromo-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H H H F H N-[3-fluoro-5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H H H Cl H N-[3-chloro-5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-metanosulfonamid H H CH3 H H Br N-[6-bromo-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H CH3 H Cl H N-[5-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid CH3 H H H CH3 H N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-5-metylo-fenylo]-metanosulfonamid

Korzystne są również następujące związki, albo w postaci równoważnej wolnej zasady albo w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli:

N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-metanosulfonamid, N-[6-bromo-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid, N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-fluoro-fenylo]-metanosulfonamid, N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid, N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid, chlorowodorek N,N-dimetylo-N'-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2,6-dimetylofenylo]-sulfamidu, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków. W korzystnym wariancie wykonania wynalazku, jego przedmiotem jest związek o wzorze (1),

który stanowi N-[6-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfona-mid, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Korzystnie wspomnianą sól stanowi chlorowodorek. Podsumowując, sposób wytwarzania związków o wzorze (1) określonych wyżej, oraz ich farma-

ceutycznie dopuszczalnych soli obejmuje następujące etapy końcowe: a) w przypadku wytwarzania związków o wzorze (1), w którym X oznacza grupę -CH2- lub

-OCH2-, związek o wzorze (146) poddaje się reakcji z 1,2-diaminoetanem, przy czym X1 oznacza gru-pę -CH2- lub -OCH2-, zaś A, R4, R5, R6 i R7 mają znaczenie podane wyżej; albo

b) w przypadku wytwarzania związków o wzorze (1), w którym X oznacza grupę -OCH2-, zwią-zek o wzorze (147) poddaje się reakcji z 1,2-diaminoetanem i trimetyloglinem we wrzącym toluenie, przy czym X1- oznacza grupę -OCH2-, zaś A, R4, R5, R6 i R7 mają znaczenie podane wyżej; albo

c) w przypadku wytwarzania związków o wzorze (1), w którym X oznacza grupę -NH-, związek o wzorze (15) poddaje się reakcji z 2-V-imidazoliną, przy czym ugrupowanie V oznacza atom chlorow-ca lub grupę SCH3, zaś R4, R5, R6 i R7 mają znaczenie podane wyżej; albo

d) działając kwasem lub zasadą na związek o wzorze (1) przekształca się go w farmaceutycznie dopuszczalną sól.

PL 198 053 B1 16

Związki o wzorze 1 można przeprowadzać w odpowiednie sole addycyjne z kwasami w przy-padku występowania trzeciorzędowych atomów azotu.

Sole takie otrzymuje się przez działanie co najmniej stechiometryczną ilością odpowiedniego kwasu, takiego jak kwasy mineralne, np. kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy itp. oraz kwasy organiczne, np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas gliko-lowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas jabłkowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas sali-cylowy itp. Zazwyczaj wolną zasadę rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter dietylowy, octan etylu, chloroform, etanol, metanol itp. i dodaje kwas w podobnym rozpusz-czalniku. Temperaturę utrzymuje się na poziomie około 0-50°C. Otrzymana sól wytrąca się samorzut-nie albo wytrąca się ją z roztworu za pomocą mniej polarnego rozpuszczalnika.

Sole addycyjne z kwasami związków o wzorze 1 można przeprowadzać w odpowiednie wolne zasady przez traktowanie co najmniej stechiometryczną ilością odpowiedniej zasady, takiej jak wodo-rotlenek sodu lub potasu, węglan potasu, wodorowęglan sodu, amoniak itp.

Przydatność i podawanie: Ogólna przydatność Stwierdzono, że związki o wzorze (1) i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne kwa-

sów posiadają wartościowe właściwości farmakologiczne, zaś w szczególności są selektywnymi ago-nistami receptorów adrenergicznych alfa1A/1L, w standartowych testach laboratoryjnych. Związki te i zawierające je farmaceutycznie dopuszczalne kompozycje są przydatne do regulowania zjawisk fizjo-logicznych związanych z agonistami receptorów adrenergicznych alfa1A/1L, w leczeniu różnych stanów chorobowych takich jak nietrzymanie moczu, przekrwienie błony śluzowej nosa, priapizm, depresja, lęk, demencja, starość, choroba Alzheimera, ubytek uwagi i poznania oraz zaburzenia przyjmowania pokarmów takie jak otyłość, bulimia i anoreksja.

Badania Ogólna strategia identyfikacji agonistów receptorów adrenergicznych alfa1A/1L

: In vitro: Potencjalną aktywność agonisty receptora adrenergicznego alfa1A/1L identyfikuje się in vitro

przez badanie siły i względnej aktywności wewnętrznej (względem norepinefryny albo fenylefryny) standardowych i nowych związków z jaką powodują skurcz pasków izolowanego zwieracza wewnętrz-nego pęcherza moczowego królika (receptor adrenergiczny alfa1A/1L) i izolowanych pierścieni aortal-nych szczura (receptor adrenergiczny alfa1D-), jak to dalej opisano w Przykładzie 18.

In vivo: Standardowe i nowe związki, które wybiórczo kurczą paski zwieracza wewnętrznego pęcherza

moczowego królika badano dalej in vivo na znieczulonych samicach świni miniaturowej w celu stwier-dzenia aktywności cewkowej względem wpływu na ciśnienie rozkurczowe krwi. Związki o pożądanej aktywności na znieczulonych świniach badano na przytomnych samicach świni miniaturowej z zainsta-lowanymi urządzeniami do telemetrycznego pomiaru ciśnienia cewkowego, jak to dalej opisano w Przykładzie 18.

W przypadku stosowania związków według wynalazku do traktowania wyżej wspomnianych stanów chorobowych, opisane wyżej substancje czynne i ich sole można podawać dowolnym dopusz-czalnym sposobem podawania agonistów alfa-adrenoceptorów. Można stosować wszelkie farmaceu-tycznie dopuszczalne sposoby podawania, zarówno dojelitowe jak i pozajelitowe, a postacie do daw-kowania mogą obejmować wszelkie stałe, półstałe, ciekłe, w postaci pary lub gazowe postacie do podawania, takie jak na przykład tabletki, czopki, pigułki, kapsułki, proszki, ciecze, roztwory, eliksiry, zawiesiny, emulsje, aerozole, preparaty do rozpylania itp., korzystnie w postaci dawek jednostkowych nadających się do jednorazowego lub wielokrotnego podawania dokładnych dawek, albo w postaci preparatów nadających się do opóźnionego lub kontrolowanego uwalniania dawek w przypadku prze-dłużonego podawania związków z określoną częstotliwością. Możliwe jest stosowanie w lecznictwie związku według wynalazku w postaci surowego związku chemicznego, lecz na ogół jest bardziej ko-rzystne stosowanie związku jako substancji czynnej w farmaceutycznej kompozycji lub preparacie. Ilość podawanej substancji czynnej zależy oczywiście od leczonego stanu, leczonego osobnika, po-wagi stanu chorobowego, sposobu podawania i od osądu lekarza, profesjonalisty medycznego lub weterynaryjnego. Jednak skuteczna dawka wynosi zazwyczaj 0,15-1,5 mg/kg/dziennie, korzystnie

PL 198 053 B1 17

0,35-0,70 mg/kg/dziennie. Dla pacjenta o średniej wadze 70 kg będzie to więc ilość 10-100 mg dzien-nie, albo korzystnie 25-50 mg dziennie.

Wynalazek obejmuje ponadto farmaceutyczną kompozycję lub preparat zawierające związek według wynalazku albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub pochodną wraz z jednym lub wię-cej farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośniki muszą być "dopuszczalne" w takim sensie, że mają być zgodne z innymi składnikami kompozycji lub preparatu i nieszkodliwe dla odbiorcy. Kompo-zycje zazwyczaj zawierają konwencjonalny nośnik lub podłoże oraz substancję czynną o wzorze 1 albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz dodatkowo mogą zawierać inne środki medyczne, środki farmaceutyczne, nośniki, środki pomocnicze itp.

Farmaceutyczne kompozycje lub preparaty obejmują postacie nadające się do podawania do-ustnego, donosowego, dopłucnego, miejscowego (włącznie z policzkowym i podjęzykowym), dood-bytniczego, dopochwowego lub pozajelitowego (włączając podawanie dooponowe, dotętnicze, domię-śniowe, podskórne i dożylne) albo postacie nadające się do podawania drogą inhalacji lub wdmuchiwania.

Związki według wynalazku wraz z konwencjonalnymi substancjami pomocniczymi, nośnikami lub rozcieńczalnikami można przeprowadzać w postacie kompozycji farmaceutycznych i dawek jed-nostkowych i w takiej postaci można je stosować jako preparaty stałe, takie jak tabletki lub napełniane kapsułki, albo preparaty ciekłe, takie jak roztwory, zawiesiny, emulsje, eliksiry lub kapsułki napełniane nimi, wszystkie do podawania doustnego, ponadto jako czopki do podawania doodbytniczego, albo w postaci sterylnych roztworów do wstrzykiwania do stosowania pozajelitowego (włącznie z podskór-nym). Takie kompozycje farmaceutyczne i ich dawki jednostkowe mogą zawierać konwencjonalne składniki w konwencjonalnych proporcjach, z dodatkiem lub bez dodatku dalszych substancji czyn-nych lub składników czynnych, przy czym takie postacie dawek jednostkowych mogą zawierać odpo-wiednią skuteczną ilość substancji czynnej współmierną z zamierzonym zakresem stosowanej dawki dziennej. Odpowiednimi postaciami dawek jednostkowych są preparaty zawierające 1 mg substancji czynnej, albo szerzej 0,01-100 mg substancji czynnej na tabletkę.

Związki według wynalazku można stosować w różnych postaciach do podawania doustnego i pozajelitowego. Jest oczywistym dla fachowca, że postacie do dawkowania mogą zawierać jako substancję czynną związek według wynalazku albo farmaceutycznie dopuszczalną sól związku według wynalazku.

Jako stałe preparaty wymienia, się proszki, tabletki, pigułki, kapsułki, opłatki, czopki i dające się dyspergować granulki. Jako stałe nośniki można stosować jedną lub więcej substancji, które mogą też działać jako rozcieńczalniki, substancje aromatyzujące, substancje ułatwiające rozpuszczanie, sub-stancje zwiększające poślizg, środki utrzymujące zawiesinę, środki wiążące, środki konserwujące, środki rozkruszające tabletkę albo materiał kapsułkujący.

W proszkach nośnikiem jest subtelnie rozdrobniona substancja stała, która stanowi mieszaninę z subtelnie rozdrobnioną substancją czynną.

W tabletkach substancję czynną miesza się z nośnikiem o dostatecznej zdolności wiążącej w odpowiednich proporcjach i przeprowadza w żądany kształt i wymiar.

Proszki i tabletki korzystnie zawierają 0,5-95% substancji czynnej. Jako odpowiednie nośniki wymienia się węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, glukozę, sacharozę, laktozę, pekty-nę, dekstrynę, skrobię, żelatynę, mannitol, celulozę, metylocelulozę, sodową pochodną karboksy-metylocelulozy, sodową pochodną sacharyny, sodową pochodną kroskarmelozy, niskotopliwy wosk, masło kakaowe itp. Określenie "preparat" obejmuje postać użytkową substancji czynnej z materiałem kapsułkującym jako nośnikiem, z uzyskaniem kapsułki, w której substancja czynna, z nośnikami lub bez, jest otoczona nośnikiem, który w ten sposób jest z nią połączony. Podobnie określenie to obej-muje opłatki i pastylki do ssania. Tabletki, proszki, kapsułki, pigułki, opłatki i pastylki do ssania mogą stanowić postacie stałe nadające się do podawania doustnego.

W przypadku wytwarzania czopków najpierw stapia się niskotopliwy wosk, taki jak mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych lub masło kakaowe, i substancję czynną dysperguje się w nim, mie-szając, w sposób jednorodny. Następnie stopioną jednorodną mieszaninę wprowadza się do form o odpowiednich wymiarach, pozostawia do ochłodzenia, przy czym następuje zestalenie. Jako nośniki można też stosować glikole polialkilenowe, na przykład glikol propylenowy.

Preparaty nadające się do stosowania dopochwowego mogą występować w postaci krążków macicznych, tamponów, kremów, żelów, past, pianek albo preparatów do rozpylania zawierających oprócz substancji czynnej znane i odpowiednie nośniki.

PL 198 053 B1 18

Preparaty ciekłe obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje; jako odpowiednie nośniki stosuje się na przykład wodę, solankę, wodny roztwór dekstrozy, glicerynę, etanol itp.

Związki według wynalazku można też przeprowadzać w preparaty do podawania pozajelitowe-go (np. drogą iniekcji, na przykład wstrzykiwania jednej dużej dawki albo ciągłej infuzji) i mogą one występować w postaci dawek jednostkowych w formie ampułek, wstępnie napełnianych strzykawek, preparatów do infuzji o małej objętości albo w postaci pojemników zawierających wiele dawek z do-datkiem środka konserwującego. Kompozycje takie mogą występować w postaci zawiesin, roztworów lub emulsji w olejowym lub wodnym podłożu i mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki utrzymujące zawiesinę, środki stabilizujące i/lub dyspergujące. Substancja czynna może też występo-wać w postaci proszku, otrzymanego przez aseptyczne wyodrębnianie sterylnej substancji stałej albo przez liofilizację z roztworu, przy czym przed użyciem łączy się ją z odpowiednim nośnikiem, np. ze sterylną wodą niepirogenną.

Roztwory wodne odpowiednie do podawania doustnego można wytwarzać przez rozpuszczanie substancji czynnej w wodzie i dodawanie odpowiednich substancji barwiących, aromatyzujących, sta-bilizujących i zagęszczających, według potrzeby.

Zawiesiny wodne odpowiednie do podawania doustnego można wytwarzać przez dyspergowa-nie subtelnie rozdrobnionej substancji czynnej w wodzie z dodatkiem substancji lepkiej, takiej jak ży-wica naturalna lub syntetyczna, substancje żywiczne, metyloceluloza, sodowa pochodna karboksyme-tylocelulozy i inne znane środki utrzymujące zawiesinę.

Bierze się tu też pod uwagę stałe preparaty, które można przeprowadzać na krótko przed uży-ciem w preparat ciekły do podawania doustnego. Takie ciekłe postacie obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Preparaty takie oprócz substancji czynnej mogą zawierać substancje barwiące, aromatyzu-jące, stabilizujące, bufory, syntetyczne i naturalne środki słodzące, dyspergatory, zagęszczacze, środ-ki ułatwiające rozpuszczanie itp.

Do podawania miejscowego na naskórek związki według wynalazku można przeprowadzać w preparaty takie jak maści, kremy lub płyny do przemywania, albo plaster poprzezskórny. Maści i kremy można otrzymywać na przykład stosując wodne lub olejowe podłoże z dodatkiem odpowied-nich środków zagęszczających i/lub żelujących. Płyny do przemywania można otrzymywać z zastoso-waniem wodnego lub olejowego podłoża, przy czym na ogół zawierają one także jeden lub więcej środków emulgujących, stabilizujących, dyspergujących, utrzymujących zawiesinę, zagęszczających lub barwiących.

Preparaty odpowiednie do miejscowego podawania do ust obejmują pastylki do ssania zawiera-jące substancję czynną w aromatyzowanym podłożu, na ogół z dodatkiem sacharozy i gumy arabskiej lub tragakantu; pastylki zawierające substancję czynną w obojętnym podłożu, takim jak żelatyna i gliceryna albo sacharoza i guma arabska; a także płyny do płukania ust zawierające substancję czynną w odpowiednim ciekłym nośniku.

Roztwory, emulsje lub zawiesiny można podawać bezpośrednio do jamy nosowej w sposób konwencjonalny, na przykład za pomocą wkraplacza, pipetki lub rozpylacza. Preparaty można stoso-wać w postaci dawki pojedynczej lub wielokrotnej. W tym ostatnim przypadku można to osiągnąć sto-sując wkraplacz lub pipetkę, w których pacjentowi podaje się odpowiednią, uprzednio określoną obję-tość roztworu lub zawiesiny. W przypadku rozpylacza można to osiągnąć za pomocą pompki atomize-ra odmierzającego określoną ilość cieczy do rozpylania. Jako odpowiednie środowisko ciekłe stosuje się wodę, glikol propylenowy i inne farmaceutycznie dopuszczalne alkohole, oraz olej sezamowy lub arachidowy i inne farmaceutycznie dopuszczalne oleje roślinne. Na ogół substancję czynną podaje się jako wodny roztwór do rozpylania o stężeniu 0,0001-1,0, korzystnie 0,025-0,10%.

Podawanie do układu oddechowego można również prowadzić za pomocą preparatu aerozolo-wego, w którym substancja czynna jest umieszczona w opakowaniu pod podwyższonym ciśnieniem wraz z odpowiednim propelentem, takim jak związek chlorofluorowęglowy (CFC), na przykład dichlo-rodifluorometan, trichlorofluorometan albo dichlorotetrafluoroetan, dwutlenek węgla lub inny odpo-wiedni gaz. Aerozol może korzystnie zawierać substancję powierzchniowo czynną, taką jak lecytyna. Dawkę leku można kontrolować za pomocą zaworu odmierzającego.

Substancję czynną można też podawać w postaci suchego proszku, na przykład proszku sta-nowiącego mieszaninę substancji czynnej z odpowiednim proszkowym podłożem, takim jak laktoza, skrobia, pochodne skrobi, takie jak hydroksypropylometyloceluloza i poliwinylopirolidon (PVP). Ko-rzystnie nośnik proszkowy tworzy żel w jamie nosowej. Kompozycja proszkowa może występować

PL 198 053 B1 19

w postaci dawki jednostkowej, na przykład w kapsułkach lub pojemnikach np. z żelatyny, albo opako-wań na podkładce z plastiku, z których można podawać proszek za pomocą inhalatora.

W preparatach przeznaczonych do podawania do układu oddechowego, włączając preparaty donosowe, związek musi na ogół występować w postaci cząstek o niewielkich wymiarach, na przykład rzędu 5 mikronów lub mniej. Taką wielkość cząstek można uzyskać za pomocą znanych metod, na przykład drogą mikronizacji.

Farmaceutyczne kompozycje lub preparaty występują korzystnie w postaci jednostek do daw-kowania. W takich postaciach preparat jest podzielony na dawki zawierające odpowiednie ilości sub-stancji czynnej. Jednostki do dawkowania mogą znajdować się w opakowaniach, przy czym opako-wanie zawiera niewielkie ilości preparatu, takie jak pakowane tabletki, kapsułki oraz proszki we fiol-kach lub ampułkach. Dawką jednostkową może być sama kapsułka, tabletka, opłatek lub pastylka do ssania, albo może to być odpowiednia ich liczba w formie opakowania. Metody sporządzania takich postaci do dawkowania są znane albo są oczywiste dla fachowca, na przykład Remington's Pharma-ceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pensylwania, wydanie 16, 1980.

Wynalazek jest przedstawiony w następujących przykładach, stanowiących jego ilustrację. Czę-ści i procenty są wagowe, jeśli nie podano inaczej. Temperatura podana jest w stopniach Celsjusza, jeśli nie podano inaczej. Jeśli nie podano inaczej, wszystkie reagenty pochodzą z firmy Aldrich Che-mical Company, Milwaukee, Wisconsin. Następujące preparaty i przykłady bliżej wyjaśniają wynala-zek, nie stanowiąc jego ograniczenia.

P r z y k ł a d 1. Wytwarzanie chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fe-nylo]-metanosulfonamidu o wzorze 107

Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-metanosulfonamidu S c h e m a t 1

Wodorek sodu (3,5 g, 60%) w oleju mineralnym przemywa się heksanem w celu usunięcia ole-ju, po czym zawiesza w 40 ml N,N-dimetyloformamidu (DMF). Mieszaninę chłodzi się w kąpieli lodo-wej i następnie wkrapla roztwór 8,0 g 3-aminofenolu w 40 ml N,N-dimetyloformamidu. Po zakończeniu dodawania 3-aminofenolu usuwa się kąpiel lodową i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 14 godzin. Mieszaninę ponownie chłodzi się w kąpieli lodowej i traktuje 9,2 g bro-moacetonitrylu. Kąpiel lodową usuwa się i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Mieszaninę wprowadza się do eteru, przemywa wodą, suszy i odparowuje, otrzy-mując 5,8 g (3-aminofenoksy)-acetonitrylu w postaci ciemnego oleju.

S c h e m a t 2 (3-Aminofenoksy)-acetonitryl (3,0 g) rozpuszcza się w 12 ml pirydyny, chłodzi w kąpieli lodowej,

traktuje 3,47 g chlorku metanosulfonylu i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Miesza-ninę wprowadza się do octanu etylu, przemywa kwasem solnym, a następnie wodą, suszy i odparo-wuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem ety-lu:heksanem (3:7) i otrzymuje się 3,0 g N-(3-cyjanometoksyfenylo)-metanosulfonamidu. Próbkę tego produktu przekrystalizowuje się z octanu etylu:heksanu (3;7), otrzymując substancję stałą o tempera-turze topnienia 91-92°C.

S c h e m a t 3 N-(3-Cyjanometoksyfenylo)-metanosulfonamid (1,0 g) rozpuszcza się w mieszaninie 20 ml chlo-

roformu i 0,25 ml absolutnego etanolu (EtOH). Mieszaninę reakcyjną chłodzi się w kąpieli lodowej i nasyca gazowym chlorowodorem. Mieszaninę pozostawia się do powolnego dojścia do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, otrzymując 1,1 g chlorowodor-ku estru etylowego imidu kwasu 2-(3-metanosulfonyloaminofenoksy)-octowego.

S c h e m a t 4 Chlorowodorek estru etylowego imidu kwasu 2-(3-metanosulfonyloaminofenoksy)-octowego

(0,8 g) zawiesza się w 12 ml absolutnego metanolu (MeOH) i traktuje 0,16 g etylenodiaminy. Po upły-wie 8 godzin w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując układem metanol:dichlorometan:wodorotlenek amonu (16:84:0,1). Następnie produkt przeprowadza się w chlorowodorek przez dodanie 1,0 M chlo-rowodoru w eterze, otrzymując 0,16 g chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-metanosulfonamidu o temperaturze topnienia 183-187°C.

P r z y k ł a d 1A. Wytwarzanie monohydratu chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2- -ilometoksy)-fenylo]-metanosulfonamidu

1. Wytwarzanie (3-aminofenoksy)-acetonitrylu

PL 198 053 B1 20

S c h e m a t 5 Do roztworu t-butanolanu potasu (9,8 g) w 40 ml tetrahydrofuranu/12 ml N,N-dimetyloformamidu

wprowadza się roztwór 3-aminofenolu (10,0 g) w 16 ml tetrahydrofuranu/4 ml N,N-dimetyloformamidu tak, aby temperatura reakcji nie przekroczyła 25°C. Po upływie 30 minut do roztworu fenolanu powoli dodaje się roztwór tosylanu cyjanometylowego (17,5 g) w 12 ml tetrahydrofuranu/4 ml N,N-dime-tyloformamidu, utrzymując temperaturę 25°C lub poniżej. Uzyskaną zawiesinę miesza się w ciągu 3 godzin i w tym momencie analiza TLC wykazuje zakończenie reakcji. Surową mieszaninę rozdziela się pomiędzy toluen (200 ml) i wodę (200 ml) i fazę wodną ekstrahuje się 100 ml toluenu. Połączone fazy organiczne przemywa się 1N NaOH i wodą, po czym zatęża, otrzymując olej (16,0 g). Surowy produkt stosuje się zazwyczaj bezpośrednio w następnym etapie bez oczyszczania.

2. Wytwarzanie N-(3-cyjanometoksyfenylo)-metanosulfonamidu S c h e m a t 6

Do roztworu surowego (3-aminofenoksy)-acetonitrylu (około 12,1 g) w toluenie (50 ml) wprowa-dza się pirydynę (6,6 ml) i chlorek metanosulfonylu (6,3 ml) w temperaturze 5°C i otrzymaną miesza-ninę ogrzewa się do temperatury pokojowej. Po upływie 2 godzin mieszaninę rozdziela się pomiędzy 1N kwas solny (100 ml) i octan etylu (100 ml). Fazy rozdziela się i fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu (50 ml). Połączone roztwory organiczne przemywa się wodą, po czym zatęża z równoczesnym zastąpieniem rozpuszczalnika izopropanolem. Po ochłodzeniu uzyskanej mieszaniny do temperatury 5°C odsącza się biały krystaliczny produkt, przemywa zimnym izopropanolem i suszy, otrzymując 12,14 g (65,1% wydajności w stosunku do tosylanu cyjanometylowego) N-(3-cyjanometoksyfenylo)-metanosulfonamidu (czystość 99,8% według HPLC). Produkt można ewentualnie przekrystalizować z izopropanolu.

3. Wytwarzanie monohydratu chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)- -fenylo]-metanosulfonamidu

S c h e m a t 7 Gazowy chlorowodór przepuszcza się przez zawiesinę N-(3-cyjanometoksyfenylo)-metano-

sulfonamidu (10,0 g) w mieszaninie dichlorometanu (60 ml) i etanolu (3,0 ml) w ciągu 8 minut (do na-sycenia), utrzymując temperaturę poniżej 15°C. Uzyskaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin, przy czym z przejściowo jednorodnego roztworu wytrąca się pośredni chlorowodorek estru imidu. Nadmiar chlorowodoru odpędza się z naczynia reakcyjnego azotem i otrzymaną zawiesinę rozpuszcza całkowicie przez dodanie metanolu (60 ml). Następnie roztwór ten wprowadza się w ciągu 15 minut do roztworu etylenodiaminy (2,85 ml, 2,56 g) w metanolu (20 ml), utrzymując temperaturę poniżej 25°C. Po upływie 1 godziny rozpuszczalnik zastępuje się mieszaniną 9:1 izopropanolu i wody (100 ml) drogą destylacji. Po zatężeniu mieszaniny do około 90 ml otrzymaną zawiesinę chłodzi się i odsącza krystaliczny produkt. Po przemyciu izopropanolem osad suszy się, otrzymując 11,97 g monohydratu chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]- -metanosulfonamidu (wydajność 86,8%, czystość 99,8% według HPLC). Produkt ten można ewentu-alnie przekrystalizować z mieszaniny 9:1 izopropanolu/wody.

P r z y k ł a d 1B. Wytwarzanie chlorowodorku [3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)- -fenylo]-amidu kwasu etanosulfonowego (R=Et), chlorowodorku [3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilo-metoksy)-fenylo]-amidu kwasu propano-1-sulfonowego (R=n-Pr) i chlorowodorku N-[3-(4,5-dihy-dro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-benzenosulfonamidu (R=C6H5) (związek o wzorze 108, w którym R1 oznacza Et-, n-Pr, C6H5-)

Chlorowodorek [3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-amidu kwasu etanosulfonowe-go (R=Et) o temperaturze topnienia 155,7-157,7°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, z tym wyjątkiem, że stosuje się chlorek etanosulfonylu zamiast chlorku metanosulfonylu.

Chlorowodorek [3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-amidu kwasu propano-1-sulfo-nowego (R=n-Pr) o temperaturze topnienia 129,3-132,9°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, z tym wyjątkiem, że stosuje się chlorek 1-propanosulfonylu zamiast chlor-ku metanosulfonylu.

Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-benzenosulfonamidu (R=C6H5) o temperaturze topnienia 241,5-243,5°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykła-dzie 1, z tym wyjątkiem, że stosuje się chlorek benzenosulfonylu zamiast chlorku metanosulfonylu.

P r z y k ł a d 2. Wytwarzanie chlorowodorku N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2- -metylo-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 109

Chlorowodorek N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu

PL 198 053 B1 21

S c h e m a t 8 4-Metylo-3-nitrofenol (5,0 g) (TCI America, Portland, OR) i 4,70 g bromoacetonitrylu rozpuszcza

się w 30 ml 2-butanonu, po czym dodaje 13,5 g węglanu potasu i mieszaninę miesza się i ogrzewa do temperatury 70°C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej, wprowadza do octanu etylu, przemywa wodą, suszy i odparowuje, otrzymując 6,1 g (4-metylo-3- -nitrofenoksy)-acetonitrylu w postaci brunatnego oleju.

S c h e m a t 9 (4-Metylo-3-nitrofenoksy)-acetonitryl (6,0 g) rozpuszcza się w 120 ml octanu etylu i traktuje

21,8 g dihydratu chlorku cyny(II) i mieszaninę miesza się w temperaturze 70°C w ciągu 2 godzin. Mie-szaninę chłodzi się, przenosi do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, ekstrahuje octanem ety-lu, suszy i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, elu-ując octanem etylu:heksanem (7:3) i otrzymuje się 2,7 g (3-amino-4-metylofenoksy)-acetonitrylu.

S c h e m a t 10 (3-Amino-4-metylofenoksy)-acetonitrylu (2,6 g) rozpuszcza się w 10 ml pirydyny, chłodzi w ką-

pieli lodowej, dodaje 2,29 g chlorku metanosulfonylu i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperatu-rze 5°C w ciągu 1 godziny. Mieszaninę wprowadza się do octanu etylu, przemywa kwasem solnym, potem wodą, suszy i odparowuje, otrzymując 3,5 g N-(5-cyjanometoksy-2-metylofenylo)-metanosulfonamidu.

S c h e m a t 11 N-(5-Cyjanometoksy-2-metylofenylo)-metanosulfonamidu (3,48 g) rozpuszcza się w mieszaninie

70 ml dichlorometanu i 3,5 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się w kąpieli lodowej, nasyca gazowym chlorowodorem (Matheson, Newark, CA) i pozostawia do powolnego ogrzania do tempera-tury pokojowej i utrzymuje tak w ciągu 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, otrzymując 5,2 g chlorowodorku estru etylowego imidu kwasu 2-(4-metylo-3-metanosulfonyloaminofenoksy)-octowego.

S c h e m a t 12 Chlorowodorek estru etylowego imidu kwasu 2-(4-metylo-3-metanosulfonyloaminofenoksy)-

-octowego (5,2 g) rozpuszcza się w 50 ml metanolu. Do mieszaniny tej dodaje się 1,05 g etylenodia-miny i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 6 godzin. Rozpuszczalnik odparowu-je się, a pozostałość oczyszcza drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent układ octan etylu:metanol:izopropyloamina (92:5:3) i otrzymuje się 3,3 g produktu. Chlorowodorek otrzymuje się przez dodawanie 1M roztworu chlorowodoru w eterze i produkt krystalizuje się z meta-nolu:eteru (1:3), otrzymując 3,3 g chlorowodorku N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-mety-lofenylo]-metanosulfonamidu o temperaturze topnienia 211°C.

P r z y k ł a d 2A. Wytwarzanie chlorowodorku N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2- -chloro-fenylo]-metanosulfonamidu (R=Cl) i chlorowodorku N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)- -2-fluoro-fenylo]-metanosulfonamidu (R=F) (związek o wzorze 110, w którym R7 oznacza Cl-, F-)

Chlorowodorek N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-chloro-fenylo]-metanosulfonamidu (R=Cl) o temperaturze topnienia 228,2-228,5°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przy-kładzie 2, z tym wyjątkiem, że wychodzi się z 4-chloro-3-nitrofenolu zamiast 4-metylo-3-nitrofenolu.

Chlorowodorek N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-fluoro-fenylo]-metanosulfonamidu (R=F) o temperaturze topnienia 211,7-212,4°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 2, z tym wyjątkiem, że wychodzi się z 4-fluoro-3-nitrofenolu (zamiast 4-metylo-3-ni-trofenolu), który wytwarza się według ogólnej metody opisanej przez Meurs i innych, Tetrahedron (1991) 47:705.

P r z y k ł a d 2B. Wytwarzanie chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2- -metylo-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 111

Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonami-du o temperaturze topnienia 236,7-237,3°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przy-kładzie 2, z tym wyjątkiem, że wychodzi się z 2-metylo-3-nitrofenolu zamiast 4-metylo-3-nitrofenolu.

P r z y k ł a d 2C. Wytwarzanie chlorowodorku N-[6-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilome-toksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 112

Chlorowodorek N-[6-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-me-tanosulfonamidu.

S c h e m a t 13 1. Wytwarzanie 2,4-dinitro-3-metyloaniliny

PL 198 053 B1 22

2,4-Dinitro-3-metyloanilinę wytwarza się drogą modyfikacji sposobu opisanego przez Meisenhe-imer i innych, Chem. Ber. (1906) 39:2533. Mieszaninę 2,6-dinitrotoluenu (55,0 g) i chlorowodorek hy-droksyloaminy (55,0 g) miesza się w 1,4 litra etanolu aż do utworzenia roztworu. Następnie dodaje się 2N roztwór wodorotlenku potasu (550 ml) w jednej porcji i otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 24 godzin. Dodaje się roztwór chlorku amonu (71 g) w wodzie (350 ml) i mieszaninę miesza się w ciągu dalszej godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozosta-łość rozdziela się pomiędzy octan etylu (750 ml) i 50% nasycony roztwór chlorku sodu (500 ml). Wy-ciąg w octanie etylu oddziela się i suszy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu pod obniżonym ciśnieniem otrzymuje się surowy produkt (52,6 g), który poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując najpierw octanem etylu : heksanem (1:3), a następnie octanem etylu : hek-sanem (1:2) i otrzymuje się 36,0 g produktu o temperaturze topnienia 126,7-131,4°C.

2. Wytwarzanie 3-chloro-2,6-dinitrotoluenu Chlorek miedzi(II) (29,5 g) i bezwodny acetonitryl (350 ml) umieszcza się w 1-litrowej kolbie trój-

szyjnej wyposażonej w mieszadło, chłodnicę i rurkę doprowadzającą azot i ogrzewa się do temperatu-ry 60-65°C. Następnie do tej mieszaniny w jednej porcji dodaje się azotyn t-butylu (32,6 ml), po czym porcjami wprowadza się 2,4-dinitro-3-metyloanilinę (36,0 g). Mieszaninę miesza się w tej temperaturze w ciągu dalszych 15 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy eter etylowy (650 ml) i 6N kwas solny (650 ml). Roztwór eterowy oddziela się, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu (500 ml), po czym suszy nad siarczanem magnezu, otrzymując surowy produkt. Surowy produkt poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując eterem etylowym i otrzymuje się 37,8 g produktu w postaci żółtej substancji stałej.

3. Wytwarzanie 4-chloro-2-metylo-3-nitroaniliny Mieszaninę 3-chloro-2,6-dinitrotoluenu (18,0 g), cykloheksenu (51 ml) i 10% palladu osadzone-

go na węglu drzewnym (4,5 g) w etanolu (350 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, sączy przez celit, po czym odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w eterze etylowym i sączy przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym. Po odparowaniu eteru otrzymuje się 14,8 g pomarań-czowej substancji stałej.

4. Wytwarzanie 4-chloro-2-metylo-3-nitrofenolu Zawiesinę 4-chloro-2-metylo-3-nitroaniliny (20,9 g), wody (200 ml) i kwasu fluoroborowego

(86 ml) ogrzewa się do wrzenia aż do prawie całkowitego rozpuszczenia, po czym chłodzi się do tem-peratury 0-5°C. Następnie do tej mieszaniny wkrapla się roztwór azotynu sodu (8,11 g) w wodzie (20 ml), po czym mieszaninę miesza się na zimno w ciągu dodatkowych 30 minut. Wytrąconą sól dwu-azoniową odsącza się i przemywa niewielką ilością zimnej wody. Wilgotną sól dwuazoniową dodaje się w jednej porcji do gorącego roztworu (100-120°C) składającego się z wody (230 ml), stężonego kwasu siarkowego (115 ml) i siarczanu sodu (35 g) i miesza się w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyj-ną chłodzi się do temperatury pokojowej i ekstrahuje eterem etylowym (700 ml w dwóch porcjach). Połączone wyciągi eterowe przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i następnie suszy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu otrzymuje się surowy produkt (17,5 g), który oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu i otrzymuje się 7,6 g żółtej substancji stałej.

Fenol wytwarza się również przez chlorowanie NCS 2-metylo-3-nitrofenolu w sposób analogicz-ny do opisanego przez Oberhauser, J. Org. Chem. (1997) 62:4504-4506, jak następuje.

S c h e m a t 14 2-Metylo-3-nitrofenol (25,5 g), N-chlorosukcynimid (44,5 g) i kwas trifluorometanosulfonowy

(50,0 g) łączy się w bezwodnym acetonitrylu (500 ml) i miesza w atmosferze azotu w temperaturze 75°C w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej, rozcieńcza eterem etylowym (650 ml), przemywa wodą, 10% roztworem wodorosiarczynu sodu, wodą i na koniec nasyconym roztworem chlorku sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się surowy produkt, który poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując acetonem:heksanem (1:9) i otrzymuje się 16,8 g żółtej substancji stałej.

5. Wytwarzanie (4-chloro-2-metylo-3-nitrofenoksy)-acetonitrylu Mieszaninę 4-chloro-2-metylo-3-nitrofenolu (7,6 g), bromoacetonitrylu (3,4 ml) i węglanu potasu

(16,8 g) w 2-butanonie (80 ml) ogrzewa się w temperaturze 80°C w ciągu 2 godzin w atmosferze azo-tu. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej, po czym sączy w celu usunięcia soli.

PL 198 053 B1 23

Przesącz rozcieńcza się eterem etylowym (200 ml), przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się żółtą sub-stancję stałą (9,1 g).

6. Wytwarzanie (3-amino-4-chloro-2-metylofenoksy)-acetonitrylu Mieszaninę (4-chloro-2-metylo-3-nitrofenoksy)-acetonitrylu (9,1 g) i pyłu cynkowego 10,5 g)

w lodowatym kwasie octowym (90 ml) ogrzewa się w temperaturze 60-65°C w ciągu 4 godzin w at-mosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej i sączy przez celit. Prze-sącz odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość rozdziela pomiędzy eter etylowy (500 ml) i 10% roztwór wodorotlenku amonu (500 ml). Roztwór eterowy oddziela się, przemywa nasy-conym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu:heksanem (1:4) i otrzymuje się 4,76 g jasnożółtego oleju, który krystalizuje po odstaniu.

7. Wytwarzanie N-(6-chloro-3-cyjanometoksy-2-metylo-fenylo)-metanosulfonamidu (3-Amino-4-chloro-2-metylofenoksy)-acetonitryl (4,76 g) rozpuszcza się w pirydynie (45 ml)

w atmosferze azotu i chłodzi w kąpieli lodowej. Następnie wkrapla się chlorek metanosulfonylu (2,06 ml), po czym mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha pod obniżonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość poddaje się chromato-grafii na żelu krzemionkowym, eluując najpierw octanem etylu:heksanem (1:2), a następnie octanem etylu:heksanem (1:1) i otrzymuje się 5,36 g mieszaniny 80:20 mono- i bis-mesylowanego produktu. Mieszaninę tę stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

8. Wytwarzanie N-[6-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-meta-nosulfonamidu

Etylenodiaminę (5,21 g) i toluen (40 ml) umieszcza się w 200 ml trójszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło, rurkę doprowadzającą azot, przegrodę i wkraplacz. Mieszaninę chłodzi się w kąpieli lodowej i wkrapla 2,0 M roztwór trimetyloglinu w toluenie (39 ml), po czym miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Następnie w jednej porcji dodaje się N-(6-chloro-3-cyjanometoksy-2- -metylo)-metanosulfonamid (5,36 g). Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie ostrożnie dodaje się metanol (150 ml) i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut, po czym chłodzi do temperatury pokojowej. Mie-szaninę reakcyjną sączy się przez celit, a przesącz odparowuje do sucha. Pozostałość poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując najpierw octanem etylu:metanolem:2-pro-pyloaminą (40:5:1), a następnie octanem etylu:metanolem:2-propyloaminą (40:10:2) i po odparowaniu otrzymuje się 4,74 g produktu.

Otrzymaną substancję stałą (wolna zasada) zawiesza się w metanolu (50 ml) i szybko dodaje 1,0 M HCl w eterze etylowym i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Produkt odsącza się, przemywa niewielką ilością eteru i suszy, otrzymując 4,83 g produktu o temperaturze topnienia 268,0-269,1°C.

P r z y k ł a d 2D. Wytwarzanie chlorowodorku N-[6-bromo-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilome-toksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 113

N-[6-Bromo-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylofenylo]-metanosulfonamid o tem-peraturze topnienia 271,5-271,9°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego wyżej dla N-[6-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylofenylo]-metanosulfonamidu, z tym wy-jątkiem, że stosuje się bromek miedzi(II) zamiast chlorku miedzi(II).

P r z y k ł a d 2E. Wytwarzanie chlorowodorku N-[5-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilo-metoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 114

N-[5-Chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylofenylo]-metanosulfonamid o tem-peraturze topnienia 198,1-199,3°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego powyżej dla N-[4-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylofenylo]-metanosulfonamidu, z tym wy-jątkiem, że jako materiał wyjściowy stosuje się 5-chloro-2-metylo-3-nitroanilinę opisaną na schemacie Q (przykład 6D).

P r z y k ł a d 2G. Wytwarzanie N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2,6-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 116

N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2,6-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamid S c h e m a t 21

1. Wytwarzanie 2,4-dinitro-m-ksylenu 2,6-Dinitro-m-ksylen wytwarza się metodami podanymi w opisie patentowym USA nr 4564640.

PL 198 053 B1 24

2. Wytwarzanie 2,4-dimetylo-3-nitroaniliny Mieszaninę 2,6-dinitro-m-ksylenu (11,2 g) i 10% palladu na węglu drzewnym (620 mg) miesza

się w trietyloaminie (36 ml) w atmosferze azotu i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną. Do tej mieszaniny wkrapla się kwas mrówkowy (9,25 ml), energicznie mieszając. Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się dodatkowo pod chłodnicą zwrotną w ciągu 15 minut, po czym chłodzi do temperatury poko-jowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu (100 ml) i sączy przez celit. Przesącz prze-mywa się solanką i suszy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu otrzymuje się 9,51 g żółtej sub-stancji stałej.

3. Wytwarzanie 2,4-dimetylo-3-nitrofenolu 2,4-Dimetylo-3-nitroanilinę (9,5 g) ogrzewa się w roztworze stężonego kwasu siarkowego

(15,5 ml) i wody (57 ml) aż do rozpuszczenia, po czym chłodzi do temperatury pokojowej. Dodaje się wodę (143 ml) i mieszaninę chłodzi się do temperatury 0-5°C. Do tego roztworu wkrapla się roztwór azotynu sodu (4,03 g) w wodzie (8 ml) i miesza dalej w ciągu 15 minut na zimno.

Otrzymany roztwór dwuazoniowy wkrapla się (poprzez wkraplacz z płaszczem lodowym) do go-rącego (105-110°C) roztworu stężonego kwasu siarkowego (60 ml) i wody (91 ml), przy czym doda-wanie prowadzi się tak, aby utrzymywać temperaturę 105-110°C. Po zakończeniu dodawania miesza-ninę ogrzewa się dalej w ciągu 15 minut. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej, po czym ekstrahuje trzema porcjami octanu etylu (250 ml). Połączone wyciągi przemywa się solanką, po czym suszy nad siarczanem magnezu. Surowy produkt poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu i otrzymuje się 5,15 g pomarańczowej substancji stałej.

4. Wytwarzanie N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2,6-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamidu N-[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2,6-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamid o tempera-

turze topnienia 216,3-216,8°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego powyżej dla N-[6-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu, z tym wy-jątkiem, że jako związek wyjściowy stosuje się 2,4-dimetylo-3-nitrofenol.

P r z y k ł a d 2H. Wytwarzanie chlorowodorku N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2,4- -dimetylo-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 117

Chlorowodorek N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2,4-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamidu S c h e m a t 22

1. Wytwarzanie N-(2,4-dimetylo-fenylo)-acetamidu 2,4-Dimetyloanilinę (10,0 g) i bezwodnik kwasu octowego (9,26 ml) łączy się i miesza w tempe-

raturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Otrzymaną stałą masę rozpuszcza się w octanie etylu (300 ml), przemywa 0,5 M roztworem wodorotlenku sodu, solanką i suszy nad siarczanem magnezu. Po odpa-rowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 10,5 g białej substancji stałej.

2. Wytwarzanie N-(2,4-dimetylo-5-nitrofenylo)-acetamidu Mieszaninę stężonego kwasu azotowego (20 ml) i stężonego kwasu siarkowego (20 ml) chłodzi

się w kąpieli z lodu i soli do temperatury 0°C i dodaje porcjami N-(2,4-dimetylofenylo)-acetamid (9,5 g) tak, aby utrzymywać temperaturę poniżej 5°C. Następnie mieszaninę miesza się na zimno w ciągu dodatkowej 1 godziny.

Mieszaninę reakcyjną przenosi się, mieszając, na lód (500 g), po czym ekstrahuje octanem ety-lu (1 litr). Wyciąg w octanie etylu przemywa się solanką i suszy nad siarczanem magnezu. Po odpa-rowaniu otrzymuje się surowy produkt, który poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionko-wym, eluując octanem etylu:heksanem (1:1) i otrzymuje się 9,64 g jasnożółtej substancji stałej.

3. Wytwarzanie 2,4-dimetylo-5-nitroaniliny Mieszaninę N-(2,4-dimetylo-5-nitrofenylo)-acetamidu, wody (24 ml), stężonego kwasu siarko-

wego (12 ml) i etanolu (120 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu w ciągu 4 godzin. Etanol odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu (250 ml) i solankę (150 ml). Roztwór solankowy reekstrahuje się octanem etylu. Połączone ekstrakty octanu etylu suszy się nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu otrzymuje się surowy pro-dukt, który poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu:heksanem (1:4) i otrzymuje się 4,63 g bladożółtej substancji stałej.

4. Wytwarzanie chlorowodorku N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2,4-dimetylo-fe-nylo]-metanosulfonamidu

Chlorowodorek N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2,4-dimetylo-fenylo]-metanosulfo-namidu o temperaturze topnienia 219,7-219,9°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego

PL 198 053 B1 25

wyżej dla wytwarzania N-[6-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-meta-nosulfonamidu, z tym wyjątkiem, że jako związek wyjściowy stosuje się 2,4-dimetylo-5-nitroanilinę.

P r z y k ł a d 2K. Wytwarzanie chlorowodorku N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-3- -chloro-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 120

Chlorowodorek N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-3-chloro-fenylo]-metanosulfonamidu 1. Wytwarzanie (3,5-dinitro-fenoksy)-acetonitrylu

S c h e m a t 30 3,5-Dinitrofenol (15,0 g) i 10,75 g bromoacetonitrylu rozpuszcza się w 85 ml 2-butanonu i roz-

twór traktuje się 33,78 g węglanu potasu. Niejednorodną mieszaninę miesza się i ogrzewa do 70°C w ciągu 5 godzin, chłodzi do temperatury pokojowej, wprowadza do octanu etylu, przemywa wodą, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując dichlorometanem/heksanem (3:1) i otrzymuje się 11,24 g (3,5-dini-trofenoksy)-acetonitrylu w postaci jasnożółtej substancji stałej.

2. Wytwarzanie (3-amino-5-nitro-fenoksy)-acetonitrylu S c h e m a t 31

(3,5-Dinitrofenoksy)-acetonitryl (12,5 g) rozpuszcza się w 150 ml ciepłego kwasu octowego i dodaje 9,4 g sproszkowanego żelaza. Mieszaninę miesza się i ogrzewa do temperatury 50°C, przy czym następuje reakcja egzotermiczna. Mieszaninę ogrzewa się do 50°C w ciągu 2 godzin. Mieszani-nę chłodzi się do temperatury pokojowej, wprowadza do wody, sączy, a stałą pozostałość rozpuszcza w octanie etylu, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i odparowuje do sucha. Pozostałość oczysz-cza się na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując octanem etylu i otrzymuje się 7,76 g (3-amino-5- -nitro-fenoksy)-acetonitrylu w postaci żółtej substancji stałej.

S c h e m a t 32 3. Wytwarzanie (3-chloro-5-nitro-fenoksy)-acetonitrylu Ciemną zawiesinę 9,05 g chlorku miedzi (II) w 100 ml acetonitrylu i 10 ml azotynu t-butylu mie-

sza się i ogrzewa do 60°C. Do mieszaniny tej wprowadza się roztwór 10,84 g (3-amino-5-nitro-fenoksy)-acetonitrylu w 100 ml acetonitrylu. Po upływie 15 minut w temperaturze 60°C rozpuszczalnik odparowuje się, dodaje wodę i mieszaninę ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu, suszy (MgSO4) i odparowuje.

Pozostałość oczyszcza się droga, chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując dichlorome-tanem i otrzymuje 9,89 g (3-chloro-5-nitro-fenoksy)-acetonitrylu w postaci kremowej substancji stałej.

4. Wytwarzanie (3-amino-5-chloro-fenoksy)-acetonitrylu S c h e m a t 33

Ciepły roztwór 8,23 g (3-chloro-5-nitro-fenoksy)-acetonitrylu w 150 ml octanu etylu traktuje się 34,9 g dihydratu chlorku cyny(II) i roztwór ogrzewa się do 70°C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyj-ną chłodzi się do temperatury pokojowej, rozcieńcza octanem etylu, alkalizuje nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu, suszy (MgSO4) i odparowuje do sucha. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując octan etylu/heksan (35:65) jako rozpuszczalnik i otrzymuje się 4,42 g (3-amino-5-chloro-fenoksy)-acetonitrylu w postaci kremowej substancji stałej.

5. Wytwarzanie chlorowodorku N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-3-chloro-fenylo]- -metanosulfonamidu

S c h e m a t 34 Chlorowodorek N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-3-chloro-fenylo]-metanosulfonamidu

o temperaturze topnienia 176,5-180,5°C otrzymuje się w sposób analogiczny do przykładu 1 z tym wyjątkiem, że wychodzi się z (3-amino-5-chloro-fenoksy)-acetonitrylu.

P r z y k ł a d 2L. Wytwarzanie chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-5- -fluoro-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 121

Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-5-fluoro-fenylo]-metanosulfonamidu o temperaturze topnienia 203,2-204,2°C wytwarza się w sposób analogiczny do przykładu 1, z tym wyjątkiem, że wychodzi się z 3-fluoro-5-nitro-fenolu, który wytwarza się według Degiorgi i inni, Bull. Soc. Chim. Fr. (1937) 1636.

P r z y k ł a d 2M. Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-5-metylo-fenylo]- -metanosulfonamidu o wzorze 122

Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-5-metylo-fenylo]-metanosulfona-midu o temperaturze topnienia 207,8-208,6°C wytwarza się w sposób analogiczny do przykładu 1,

PL 198 053 B1 26

z tym wyjątkiem, że wychodzi się z 3-metylo-5-nitro-fenolu, który otrzymuje się według Neville i inni, Chem. Ber. (1882) 15:2986.

P r z y k ł a d 2N. Alternatywny sposób wytwarzania chlorowodorku N-[6-chloro-3-(4,5-dihydro- -1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu

1. Wytwarzanie 3-amino-4-chloro-o-krezolu Do roztworu 3-amino-o-krezolu (60 g) w bezwodnym kwasie metanosulfonowym (300 ml)

wprowadza się, mieszając, N-chlorosukcynimid (68,3 g w pięciu jednakowych porcjach) przez 2 go-dziny i 10 minut, utrzymując temperaturę reakcji pomiędzy 10-12°C za pomocą kąpieli chłodzącej. Ciemną mieszaninę miesza się przez noc i ogrzewa do temperatury pokojowej. Następnie dodaje się, mieszając, 1000 ml wody (temperatura końcowa około 51°C). Następnie mieszając dodaje się stężony wodorotlenek amonu (370 ml), utrzymując temperaturę pomiędzy 50-60°C za pomocą kąpieli chłodzą-cej. Produkt wykrystalizowuje pod koniec dodawania w temperaturze 50-53°C. Zawiesinę zawierającą produkt chłodzi się do temperatury kąpieli chłodzącej i utrzymuje w ciągu 1 godziny. Produkt wyod-rębniony drogą sączenia z wydajnością 70,5% przemywa się wodą z lodem i suszy w próżni w tempe-raturze 50°C i otrzymuje się produkt o czystości 98,44% według HPLC znormalizowanej względem pola z korektą na czynniki względnych odpowiedzi. Produkt zawiera tylko 0,8% zanieczyszczeń izo-merem 6-chlorowym i 0,68% 4,6-dichlorowym. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu-wody i trakto-waniu węglem drzewnym otrzymuje się z wydajnością 94% oczyszczony produkt o czystości 99,67% według HPLC (temperatura topnienia 143-144°C).

2. Wytwarzanie (2-metylo-3-amino-4-chlorofenoksy)-acetonitrylu S c h e m a t 35

Do roztworu t-butanolanu potasu (KOtBu) (7,15 g) w układzie 4:1 tetrahydrofuran (THF)/N,N-di-metyloformamid (DMF) (36 ml) wprowadza się roztwór 3-amino-4-chloro-o-krezolu (10,0 g) w tym samym układzie rozpuszczalników (20 ml) tak, aby temperatura reakcji nie przekroczyła 25°C. Po upływie 30 minut do roztworu fenolanu powoli dodaje się roztwór tosylanu cyjanometylowego (13,00 g) w układzie 4:1 tetrahydrofuran/N,N-dimetyloformamid (16 ml), utrzymując temperaturę 25°C lub poniżej. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez 3 godziny, przy czym analiza TLC wskazuje wów-czas zakończenie reakcji. Surową mieszaninę rozdziela się pomiędzy toluen (100 ml) i wodę (100 ml) i fazę wodną ekstrahuje 50 ml toluenu. Połączone fazy organiczne przemywa się 1N NaOH i wodą, po czym zatęża, otrzymując olej (11,81 g, wydajność surowego produktu 97,6%). Surowy produkt zazwy-czaj stosuje się bezpośrednio w następnym etapie bez oczyszczania. Można też produkt przekrystali-zować z mieszaniny toluenu i cykloheksanu, otrzymując bladobrązową krystaliczną substancję stałą (czystość >98% według HPLC).

3. Wytwarzanie N-(6-chloro-3-cyjanometoksy-2-metylo-fenylo)-metanosulfonamidu S c h e m a t 36

Do roztworu surowego (2-metylo-3-amino-4-chlorofenoksy)-acetonitrylu (11,53 g) w toluenie (PhMe) (60 ml) wprowadza się chlorek metanosulfonylu (MsCl) (4,5 ml, 6,7 g) i otrzymany roztwór ogrzewa się w temperaturze 35-40°C. Następnie powoli dodaje się pirydynę (py) (4,7 ml, 4,6 g) w ciągu 2 godzin. Uzyskaną mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 24 godzin. Surową mieszaninę zawierającą produkt rozdziela się następnie pomię-dzy 1N kwas solny (100 ml) i mieszaninę octanu etylu (300 ml) i tetrahydrofuranu (100 ml). Fazę orga-niczną przemywa się wodą, po czym zatęża do około 200 ml, przy czym krystalizuje żądany produkt. Biały krystaliczny produkt odsącza się, przemywa toluenem i suszy, otrzymując 10,40 g (65,1% wy-dajności) N-(6-chloro-3-cyjanometoksy-2-metylo-fenylo)-metanosulfonamidu (czystość >97% według HPLC). Produkt ten można ewentualnie przekrystalizować z izopropanolu.

4. Wytwarzanie chlorowodorku N-[6-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu

S c h e m a t 37 Gazowy chlorowodór przepuszcza się przez zawiesinę N-(6-chloro-3-cyjanometoksy-2-metylo-

fenylo)-metanosulfonamidu (10,0 g) w mieszaninie dichlorometanu (100 ml) i etanolu (2,5 ml) w ciągu 5 minut (do nasycenia), utrzymując temperaturę poniżej 15°C. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, przy czym wytrąca się pośredni chlorowodorek estru imidu. Nadmiar chlorowodoru odpędza się z naczynia reakcyjnego azotem i uzyskaną zawiesinę cał-kowicie rozpuszcza się przez dodanie metanolu (40 ml). Roztwór ten wprowadza się następnie w cią-gu 15 minut do roztworu etylenodiaminy (2,4 ml, 2,2 g) w metanolu (40 ml), utrzymując temperaturę poniżej 25°C. Żądana sól zaczyna spontanicznie wytrącać się z mieszaniny reakcyjnej w ciągu 5 mi-

PL 198 053 B1 27

nut. Po upływie 1 godziny rozpuszczalnik zastępuje się mieszaniną 4:1 izopropanolu i wody (100 ml) drogą destylacji. Po zatężeniu mieszaniny do około 90 ml uzyskana, zawiesinę chłodzi się i odsącza krystaliczny produkt. Po przemyciu izopropanolem osad suszy się, otrzymując 8,69 g chlorowodorku N-[6-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylofenylo]-metanosulfonamidu (wydaj-ność 68,3%, czystość 98,6% według HPLC). Produkt ten można ewentualnie przekrystalizować z izopropanolu/wody 4:1.

P r z y k ł a d 5. Wytwarzanie chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-fenylo]- -metanosulfonamidu o wzorze 126

Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-fenylo]-metanosulfonamidu S c h e m a t 47

1-Chlorometylo-3-nitro-benzen (5 g) i 4,28 g cyjanku sodu rozpuszcza się w mieszaninie 15 ml wody i 50 ml dioksanu i dwufazową mieszaninę ogrzewa się do 100°C w ciągu 12 godzin. Dioksan usuwa się przez odparowanie, a wodny roztwór ekstrahuje się dichlorometanem. Wyciąg organiczny przemywa się solanką, suszy i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, eluując za pomocą EtOAc:heksanu (1:4) i otrzymuje się 2,86 g brązowej substancji stałej o temperatu-rze topnienia 51,7-52,7°C, stanowiącej (3-nitrofenylo)-acetonitryl.

S c h e m a t 48 (3-Nitrofenylo)-acetonitryl (2,79 g) rozpuszcza się w 50 ml octanu etylu i mieszaninę traktuje się

19,5 g dihydratu chlorku cyny(II) i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 72 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu i traktuje nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, rozdziela i eks-trahuje octanem etylu. Wyciągi łączy się, suszy i odparowuje, otrzymując 2,1 g brunatnego oleju, sta-nowiącego (3-aminofenylo)-acetonitryl.

S c h e m a t 49 (3-Aminofenylo)-acetonitryl (2,9 g) rozpuszcza się w 8 ml pirydyny, chłodzi w kąpieli lodowej,

traktuje 2,6 g chlorku metanosulfonylu i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Miesza-ninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu, przemywa kwasem solnym, a następnie solanką, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymując 2,6 g kremowej substancji stałej, stanowiącej N-(3-cyjanometylo-fenylo)-metanosulfonamid.

S c h e m a t 50 N-(3-Cyjanometylo-fenylo)-metanosulfonamid (1,5 g) rozpuszcza się w 50 ml dichlorometanu

i 0,49 ml alkoholu etylowego i chłodzi w kąpieli lodowej. Przez mieszaninę przepuszcza się gazowy chlorowodór aż do nasycenia roztworu. Mieszaninę miesza się w temperaturze 5°C w ciągu 1 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 14 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się i otrzymuje 2,2 g chlorowodorku estru etylowego imidu kwasu 2-(3-metanosulfonyloaminofenylo)-octowego w postaci białej substancji stałej.

S c h e m a t 51 Chlorowodorek estru etylowego imidu kwasu 2-(3-metanosulfonyloamino-fenylo)-octowego

(2,1 g) rozpuszcza się w 30 ml alkoholu etylowego, traktuje 0,51 g etylenodiaminy i miesza w tempera-turze pokojowej w ciągu 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się dro-gą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując alkoholem metylowym:dichlorometanem (15:85) i otrzymuje wolną zasadę, którą przeprowadza się w chlorowodorek przez dodawanie 1M roz-tworu chlorowodoru w eterze, przy czym otrzymuje się chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol- -2-ilometylo)fenylo]-metanosulfonamidu o temperaturze topnienia 194,8-195,2°C.

P r z y k ł a d 5A. Wytwarzanie chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2- -metylo-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 127

Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu o temperaturze topnienia 185,3-185,5°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykła-dzie 5, z tym wyjątkiem, że jako związek wyjściowy stosuje się 1-chlorometylo-2-metylo-3-nitrobenzen.

P r z y k ł a d 5B. Wytwarzanie chlorowodorku N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-me-tylo-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 128

Chlorowodorek N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu o temperaturze topnienia 262-263°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 5, z tym wyjątkiem, że jako związek wyjściowy stosuje się 1-chlorometylo-4-metylo-3-nitro-benzen.

P r z y k ł a d 5C. Wytwarzanie chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-5- -metylo-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 129

PL 198 053 B1 28

Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-5-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu o temperaturze topnienia 182,9-183,4°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykła-dzie 5, z tym wyjątkiem, że wychodzi się z 1-bromometylo-3-metylo-5-nitro-benzenu, który otrzymuje się według Makosza i innych, Tetrahedron (1984) 40:1863.

P r z y k ł a d 5D. Wytwarzanie chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2,6- -dimetylo-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 130

Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2,6-dimetylo-fenylo]-metanosulfona-midu o temperaturze topnienia 245-245,7°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 5, z tym wyjątkiem, że wychodzi się z 1-chlorometylo-2,4-dimetylo-3-nitro-benzenu, który otrzymuje się metodą opisaną w Goldstein i inni, J. Org. Chem. (1984), 49:1613.

P r z y k ł a d 5E. Wytwarzanie chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2,5- -dimetylo-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 131

Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2,5-dimetylo-fenylo]-metanosulfona-midu o temperaturze topnienia 177-178,5°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 5, z tym wyjątkiem, że wychodzi się z 1-chlorometylo-2,5-dimetylo-3-nitrobenzenu, który otrzymuje się według metody Winchester i inni, J. Het. Chem. (1975), 12:547.

P r z y k ł a d 5F. Wytwarzanie chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2,4- -dimetylo-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 132

Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2,4-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamidu S c h e m a t 52

Kwas 2,6-dimetylobenzoesowy (15 g) rozpuszczony w 350 ml nitrometanu chłodzi się w kąpieli lodowej i traktuje 18,9 ml 70% kwasu azotowego, a następnie 14 ml stężonego kwasu siarkowego. Kąpiel usuwa się i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 22 godzin. Mieszaninę wprowadza się do octanu etylu, przemywa kilkakrotnie wodą, suszy, odparowuje i otrzymuje 17,2 g kwasu 2,6-dimetylo-3-nitrobenzoesowego o temperaturze topnienia 115,9-116,5°C.

S c h e m a t 53 Kwas 2,6-dimetylo-3-nitrobenzoesowy (10 g) rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego tetrahydro-

furanu i dodaje 165 ml 1M roztworu borowodoru w tetrahydrofuranie. Mieszaninę ogrzewa się do 75°C w ciągu 4 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i nadmiar reagenta powoli rozkła-da wodą, a rozpuszczalnik odparowuje. Pozostałość traktuje się octanem etylu, przemywa 1M kwa-sem solnym, a następnie wodą, suszy i odparowuje, otrzymując 8,71 g (2,6-dimetylo-3-nitro-fenylo)-metanolu o temperaturze topnienia 94,5-96,1°C.

S c h e m a t 54 (2,6-Dimetylo-3-nitro-fenylo)-metanol (7,3 g) rozpuszcza się w 73 ml dichlorometanu i dodaje

3,6 ml pirydyny. Mieszaninę chłodzi się w kąpieli lodowej, dodaje 12,3 g tribromku fosforu i miesza w temperaturze 5°C w ciągu 30 minut. Mieszaninę wprowadza się do octanu etylu, przemywa dwu-krotnie solanką, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje do sucha i otrzymuje 8,3 g surowego 2-bromometylo-1,3-dimetylo-4-nitro-benzenu w postaci kremowej substancji stałej.

S c h e m a t 55 Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2,4-dimetylo-fenylo]-metanosulfona-

midu o temperaturze topnienia 107-124°C otrzymuje się w sposób analogiczny do opisanego w przy-kładzie 5, z tym wyjątkiem, że wychodzi się z 2-bromometylo-1,3-dimetylo-4-nitro-benzenu.

P r z y k ł a d 5G. Wytwarzanie chlorowodorku N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2- -fluoro-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 133

Chlorowodorek N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo) -2-fluoro-fenylo]-metanosulfonamidu S c h e m a t 56

Do stopionego 1-fluoro-4-metylo-2-nitro-benzenu (10 g) w temperaturze 150°C, mieszając i sto-sując lampę słoneczną, powoli dodaje się 3,65 ml bromu w ciągu 5 godzin. Brunatną mieszaninę chło-dzi się do 50°C i przenosi do 125 ml heksanu.

Mieszaninę chłodzi się w kąpieli lodowej, sączy i otrzymuje się 10,1 g 4-bromometylo-1-fluoro-2- -nitro-benzenu w postaci białych kryształów.

S c h e m a t 57 Chlorowodorek N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-fluoro-fenylo]-metanosulfonamidu

o temperaturze topnienia 205,2-205,7°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykła-dzie 5, z tym, że wychodzi się z 4-bromometylo-1-fluoro-2-nitrobenzenu.

PL 198 053 B1 29

P r z y k ł a d 5H. Wytwarzanie chlorowodorku N-[3-(3,4-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-4- -fluoro-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 134

Chlorowodorek N-[3-(3,4-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-4-fluoro-fenylo]-metanosulfonamidu o temperaturze topnienia 245,4-245,7°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykła-dzie 5, z tym, że wychodzi się z 2-bromometylo-1-fluoro-4-nitro-benzenu, który otrzymuje się według sposobu opisanego w publikacji O'Neill i inni, J. Med. Chem. (1994), 37:1362.

P r z y k ł a d 5J. Wytwarzanie chlorowodorku N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2- -chloro-fenylo)-metanosulfonamidu o wzorze 136

Chlorowodorek N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-chloro-fenylo]-metanosulfonamidu o temperaturze topnienia 238,9-240,4°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykła-dzie 5, z tym, że wychodzi się z 4-bromometylo-1-chloro-2-nitrobenzenu, który otrzymuje się według sposobu opisanego w publikacji Kelley i inni, J. Med. Chem. (1989), 32:1757.

P r z y k ł a d 5L. Wytwarzanie chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-

-metoksy-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 138 Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metoksy-fenylo]-metanosulfonamidu

S c h e m a t 61 Do roztworu 15 g kwasu 2-hydroksy-3-nitro-benzoesowego w 200 ml N,N-dimetyloformamidu

wprowadza się 58,1 g jodometanu i 56,6 g węglanu potasu i otrzymaną niejednorodną mieszaninę miesza się i ogrzewa do temperatury 45°C w ciągu 20 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, przenosi do eteru, przemywa wodą, przemywa nasyconym roztworem węglanu sodu, przemywa wodą, suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje i otrzymuje się 14,2 g estru mety-lowego kwasu 2-metoksy-3-nitro-benzoesowego w postaci oleju, który krystalizuje w postaci białej substancji stałej.

S c h e m a t 62 Do roztworu 14,0 g estru metylowego kwasu 2-metoksy-3-nitro-benzoesowego w 245 ml

t-butanolu wprowadza się 6,75 g borowodorku sodu i niejednorodną mieszaninę ogrzewa się do 80°C. Powoli w ciągu 2 godzin wkrapla się metanol (62 ml). Po upływie 3 godzin w temperaturze 80°C roz-puszczalnik odparowuje się w temperaturze 40°C pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość traktuje się wodą, zakwasza kwasem solnym, ekstrahuje octanem etylu, ekstrakty przemywa się solanką, su-szy i odparowuje do sucha. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 8,3 g (2-metoksy-3-nitro-fenylo)-metanolu w postaci brązowej sub-stancji stałej.

S c h e m a t 63 Roztwór 14,7 g (2-metoksy-3-nitro-fenylo)-metanolu w 140 ml dichlorometanu i 5,5 ml pirydyny

chłodzi się w kąpieli lodowej i powoli dodaje się 6,48 ml tribromku fosforu. Po upływie 45 minut w tem-peraturze 5°C mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się dichlorometanem, przemywa wodą, suszy i odpa-rowuje do sucha. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu/heksanem (5:95) i otrzymuje się 7,3 g 1-bromometylo-2-metoksy-3-nitro-benzenu w postaci żółtej substancji stałej.

S c h e m a t 64 Chlorowodorek N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metoksy-fenylo]-metanosulfonami-

du o temperaturze topnienia 207,6-208,1°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przy-kładzie 5, z tym, że wychodzi się z 1-bromometylo-2-metoksy-3-nitrobenzenu.

P r z y k ł a d 5M. Wytwarzanie chlorowodorku N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2- -metoksy-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 139

Chlorowodorek N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metoksy-fenylo]-metanosulfona-midu o temperaturze topnienia 201,2-201,5°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 5, z tym, że wychodzi się z 4-bromometylo-1-metoksy-2-nitrobenzenu, który otrzymuje się według sposobu opisanego w publikacji Shoesmith i inni, J. Chem. Soc. (1924), 125:1317.

P r z y k ł a d 50. Chlorowodorek N-[3-chloro-5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2- -metylo-fenylo]-metanosulfonamidu o wzorze 141

1. Wytwarzanie kwasu 3-amino-4-metylo-5-nitrobenzoesowego

PL 198 053 B1 30

S c h e m a t 66 Kwas 3-amino-4-metylo-5-nitrobenzoesowy wytwarza się z kwasu 4-metylo-3,5-benzoesowego

w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6D dla wytwarzania 5-chloro-2-metylo-3-nitro-fenyloaminy z 5-chloro-2-metylo-1,3-dinitrofenyloaminy.

2. Wytwarzanie kwasu 3-chloro-4-metylo-5-nitrobenzoesowego S c h e m a t 67

Kwas 3-chloro-4-metylo-5-nitrobenzoesowy wytwarza się z kwasu 3-amino-4-metylo-5-nitro-benzoesowego w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 24 dla wytwarzania 3-chloro-2,6- -dinitrotoluenu z 2,4-dinitro-3-metylo-aniliny.

3. Wytwarzanie (3-chloro-4-metylo-5-nitrofenylo)-metanolu S c h e m a t 68

4,2 g kwasu 3-chloro-4-metylo-5-nitrobenzoesowego rozpuszcza się w 20 ml bezwodnego THF i roztwór chłodzi się do 0°C. Dodaje się BH3-THF (28 ml) w 2 ml porcjach. Po upływie 1 godziny mie-szaninę reakcyjną wprowadza się do 100 g lodu zawierającego nasycony roztwór NaHCO3. Mieszani-nę ekstrahuje się eterem (3x75 ml). Ekstrakty przemywa się solanką, suszy (bezwodny MgSO4), sączy i zatęża. Uzyskany brązowy olej przenosi się na kolumnę z żelem krzemionkowym jako roztwór w toluenie i eluuje 25% octanem etylu w heksanie, otrzymując 1,96 g (3-chloro-4-metylo-5-nitrofenylo)-metanolu.

4. Wytwarzanie 5-bromometylo-1-chloro-2-metylo-3-nitrobenzenu S c h e m a t 69

5-Bromometylo-1-chloro-2-metylo-3-nitrobenzen wytwarza się z (3-chloro-4-metylo-5-nitrofe-nylo)-metanolu w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 dla wytwarzania N-metano-sulfonylo-6-bromometyloindolu z N-metanosulfonylo-6-hydroksymetylo-indolu.

5. Wytwarzanie (3-chloro-4-metylo-5-nitrofenylo)-acetonitrylu S c h e m a t 70

(3-Chloro-4-metylo-5-nitrofenylo)-acetonitryl wytwarza się z 5-bromometylo-1-chloro-2-metylo-3- -nitrobenzenu w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 dla wytwarzania N-metanosulfo-nylo-6-cyjanometyloindolu z N-metanosulfonayło-6-bromometyloindolu.

6. Wytwarzanie (3-amino-5-chloro-4-metylofenylo)-acetonitrylu S c h e m a t 71

(3-Amino-5-chloro-4-metylofenylo)-acetonitryl wytwarza się z (3-chloro-4-metylo-5-nitrofenylo)-ace-tonitrylu w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 2 dla wytwarzania (3-amino-4-metylo-fenoksy)-acetonitrylu z (4-metylo-3-nitrofenoksy)-acetonitrylu.

7. Wytwarzanie N-(3-chloro-5-cyjanometylo-2-metylo-fenylo)-metanosulfonamidu S c h e m a t 72, w którym Ms oznacza grupę CH3SO2

N-(3-chloro-5-cyjanometylo-2-metylo-fenylo)-metanosulfonamid wytwarza się z (3-amino-5-chlo-ro-4-metylo-fenylo)-acetonitrylu w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 dla wytwarzania N-(3-cyjanometoksy-fenylo)-metanosulfonamidu z (3-aminofenoksy)-acetonitrylu.

8. Wytwarzanie chlorowodorku N-[3-chloro-5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metylofe-nylo]-metanosulfonamidu

S c h e m a t 73, w którym Ms oznacza grupę CH3SO2 Chlorowodorek N-[3-chloro-5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metylo-fenylo]-metanosul-

fonamidu (temperatura topnienia 256,2-256,7°C) wytwarza się z N-(3-chloro-5-cyjanometylo-2-me-tylofenylo)-metanosulfonamidu w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 dla wytwarzania chlorowodorku N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-metanosulfonamidu z (3-amino-fenoksy)-acetonitrylu.

P r z y k ł a d 6. Wytwarzanie N-[3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfo-namidu o wzorze 143

N-[3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid 1. Wytwarzanie N-(2-metylo-3-nitrofenylo)-metanosulfonamidu i N-(3-amino-2-metylofenylo)-

-metanosulfonamidu S c h e m a t 74

Mieszaninę 2-metylo-3-nitrofenyloaminy (3 g) i chlorku metanosulfonylu (1,6 ml) w pirydynie (30 ml, z firmy Mallinckrodt) miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Pirydynę usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość roztwarza się w dichlorometanie (Mallinckrodt) i przemywa wodą i solanką. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się N-(2-metylo-3-nitrofenylo)-metanosulfonamid (4 g).

PL 198 053 B1 31

Mieszaninę N-(2-metylo-3-nitrofenylo)-metanosulfonamidu (1,5 g) i dihydratu chlorku cyny(II) (7,4 g) w etanolu (15 ml) i octanie etylu (15 ml, z firmy Burdick i Jackson, Muskegon, MI) miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną traktuje się nasyconym roztworem wodo-rowęglanu sodu do wartości pH>9. Mieszaninę sączy się, a przesącz przemywa wodą i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się N-(3-amino-2-metylofenylo)-metanosulfonamid (1 g).

2. Wytwarzanie N-[3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu S c h e m a t 75

N-[3-(Imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid (R34=CH3, R35 i R36 = H) wytwarza się w sposób następujący:

Siarczan 2-chloro-2-imidazoliny (0,5 g, otrzymywany z 2-imidazolino-tionu i gazowego chloru według sposobu opisanego w publikacji Trani i inni, J. Heterocycl. Chem. (19740, 11:257) traktuje się 1N roztworem NaOH (10 ml). 2-Chloro-2-imidazolinę ekstrahuje się szybko za pomocą CH2Cl2, suszy nad K2CO3 i sączy do kolby z N-(3-amino-2-metylo-fenylo)-metanosulfonamidem (0,3 g, powyżej) w alkoholu izopropylowym (10 ml). Mieszaninę zatęża się w próżni do objętości około 5-6 ml i rozcień-cza się alkoholem izopropylowym (około 10-12 ml). Następnie mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu:metanolem:izopropyloaminą (85:10:5) i otrzymuje się żądany produkt (0,2 g), który przekrystalizowuje się z metanolu i otrzymuje się czysty N-[3-(Amida-zolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid o temperaturze topnienia 243-244°C.

P r z y k ł a d 6A. Wytwarzanie N-[3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-fenylo]-metanosulfonamidu 1. Wytwarzanie N-(3-nitrofenylo)-metanosulfonamidu i N-(5-amino-2-metylo-fenylo)-meta-

nosulfonamidu N-(3-Nitrofenylo)-metanosulfonamid i N-(5-amino-2-metylo-fenylo)-metanosulfonamid wytwarza się

w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6, część 1 stosując 3-nitroanilinę jako związek wyjściowy. 2. Wytwarzanie N-[3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-fenylo]-metanosulfonamidu N-[3-(Imidazolidyn-2-ylidenoamino)-fenylo]-metanosulfonamid (R34, R35 i R36 = H) o temperatu-

rze topnienia 229,1-229,6°CC wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6, część 2, stosując N-(5-amino-2-metylo-fenylo)-metanosulfonamid.

P r z y k ł a d 6B. Wytwarzanie N-[5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metano-sulfonamidu

1. Wytwarzanie N-(2-metylo-5-nitrofenylo)-metanosulfonamidu i N-(5-amino-2-metylo-fenylo)- -metanosulfonamidu

N-(2-Metylo-5-nitrofenylo)-metanosulfonamid i N-(5-amino-2-metylo-fenylo)-metanosulfonamid wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6, część 1, stosując 2-metylo-5- -nitroanilinę jako związek wyjściowy.

2. Wytwarzanie N-[5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu N-[5-(Imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid (R34, R35 = CH3, R36 = H)

o temperaturze topnienia 123,8-125,5°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykła-dzie 6, z tym, że jako związek wyjściowy stosuje się N-(5-amino-2-metylo-fenylo)-me-tanosulfonamid.

P r z y k ł a d 6C. Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-chloro-5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-fenylo]- -metanosulfonamidu

1. Wytwarzanie N-(2-chloro-5-nitrofenylo)-metanosulfonamidu i N-(5-amino-2-chlorofenylo)-me-tanosulfonamidu

N-(2-Chloro-5-nitrofenylo)-metanosulfonamid i N-(5-amino-2-chlorofenylo)-metanosulfonamid wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6, część 1, stosując 2-chloro-5-ni-troanilinę jako związek wyjściowy.

2. Wytwarzanie chlorowodorku N-[2-chloro-5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-fenylo]-metano-sulfonamidu

Chlorowodorek N-[2-chloro-5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-fenylo]-metanosulfonamidu (R34, R35 = Cl, R36 = H) o temperaturze topnienia 253,5-254°C wytwarza się w sposób analogiczny do opi-sanego w przykładzie 6, z tym, że jako związek wyjściowy stosuje się N-(5-amino-2-chlorofenylo)-me-tanosulfonamid.

P r z y k ł a d 6D. Wytwarzanie N-[5-chloro-3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylofenylo]- -metanosulfonamidu

PL 198 053 B1 32

S c h e m a t 76 Schemat Q, w którym R6 oznacza grupę CH3, Cl lub Br 1. Wytwarzanie N-t-butyloksykarbonylo-3,5-dinitro-4-metyloaniliny Mieszaninę kwasu 3,5-dinitro-p-toluilowego (20 g), azydku difenylofosforylu (29,2 g) i trietylo-

aminy (10,7 g, z firmy Mallinckrodt) w alkoholu t-butylowym (200 ml) ogrzewa się w atmosferze azotu pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu (300 ml) i 1N kwas solny (300 ml). Roztwór w octanie etylu przemywa się połowicznie nasyconym roztworem chlorku sodu, 1N roztworem wodorotlenku sodu (300 ml) i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość pod-daje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu:heksanem (1:9) i otrzymuje się N-t-butyloksykarbonylo-3,5-dinitro-4-metyloanilinę (7,8 g).

2. Wytwarzanie 4-metylo-3,5-dinitro-fenyloaminy Mieszaninę N-t-butyloksykarbonylo-3,5-dinitro-4-metyloaniliny (7,8 g) i kwasu trifluorooctowego

(100 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem pozostałość roztwarza się w octanie etylu (100 ml), przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, połowicznie nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad siar-czanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chro-matografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując acetonem:heksanem (1:3) i otrzymuje się 4-metylo-3,5-dinitrofenyloaminę (2,45 g).

3. Wytwarzanie 5-chloro-2-metylo-1,3-dinitrobenzenu Do mieszaniny azotynu t-butylu (1,65 g) i chlorku miedzi(II) (1,72 g) w acetonitrylu (40 ml, Mal-

linckrodt) wprowadza się 4-metylo-3,5-dinitrofenyloaminę (2,1 g) porcjami w ciągu 5 minut. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 65°C w ciągu 10 minut i chłodzi do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozdziela się pomiędzy 6N HCl (200 ml) i eter dietylowy (200 ml, Mallinckrodt). Warstwę eterową od-dziela się i przemywa 6N HCl (200 ml) i solanką. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i odparo-waniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu:heksanem (5:95) i otrzymuje się 5-chloro-2-metylo-1,3-di-nitrobenzen (2,2 g).

4. Wytwarzanie 5-chloro-2-metylo-3-nitro-fenyloaminy 5-Chloro-2-metylo-1,3-dinitrobenzen (1,96 g, powyżej) zawiesza się w metanolu (80 ml) i wo-

dzie (20 ml) w atmosferze azotu. Porcjami dodaje się podsiarczym sodu (5,51 g) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną sączy się i przemywa metano-lem. Przesącz zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu (150 ml) i solankę (150 ml). Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzy-mując 5-chloro-2-metylo-3-nitrofenyloaminę (1,45 g).

5. Wytwarzanie N-[5-chloro-3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu N-[5-Chloro-3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid (R34 = CH3, R35 = H,

R36 = Cl) o temperaturze topnienia 230,5-233°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6, z tym, że jako związek wyjściowy stosuje się 5-chloro-2-metylo-3-nitro-fenyloaminę.

P r z y k ł a d 6E. Wytwarzanie N-[5-bromo-3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]- -metanosulfonamidu

1. Wytwarzanie 5-bromo-2-metylo-1,3-dinitrobenzenu S c h e m a t 77

Do mieszaniny 2-metylo-1,3-dinitrobenzenu (10 g) i stężonej 1:1 mieszaniny kwasu siarkowego i wody (100 ml) wprowadza się porcjami bromian potasu (10,1 g) w ciągu 2-2,5 godziny. Mieszaninę miesza się w temperaturze 80°C w ciągu dodatkowych 2 godzin i chłodzi do temperatury pokojowej. Mieszaninę wprowadza się do 500 g lodu, po czym ekstrahuje eterem dietylowym (300 ml). Warstwę eterową przemywa się 10% roztworem wodorowęglanu sodu (250 ml), solanką i suszy nad siarcza-nem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromato-grafii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu:heksanem (4:96) i otrzymuje się 5-bromo-2-metylo-1,3-dinitrobenzen (5,3 g).

2. Wytwarzanie 5-bromo-2-metylo-3-nitrofenyloaminy Związek ten wytwarza się w sposób ana-logiczny do opisanego w przykładzie 6D, stosując 5-bromo-2-metylo-1,3-dinitrobenzen (5,3 g) otrzy-many powyżej.

3. Wytwarzanie N-[5-bromo-3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamidu

PL 198 053 B1 33

N-[5-Bromo-3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid (R34 = CH3, R35 = H, R36 = Br) o temperaturze topnienia 261,8-262,3°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6, z tym, że stosuje się 5-bromo-2-metylo-3-nitrofenyloaminę jako związek wyjściowy.

P r z y k ł a d 6F. Wytwarzanie N-[3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2,5-dimetylofenylo]-metanosulfonamidu

S c h e m a t 78 1. Wytwarzanie N-(2,5-dimetylo-fenylo)-acetamidu Bezwodnik kwasu octowego (9,2 g) wprowadza się ostrożnie do 2,5-dimetyloaniliny (10,0 g).

Mieszanina rozgrzewa się, a produkt krystalizuje po ochłodzeniu do temperatury pokojowej. Szarą masę przekrystalizowuje się, otrzymując 12,6 g żądanego produktu.

2. Wytwarzanie N-(3,6-dimetylo-2,4-dinitrofenylo)-acetamidu Dymiący kwas azotowy (90 ml) chłodzi się w kąpieli lodowej i dodaje porcjami N-(2,5-dime-

tylofenylo)-acetamid (11,2 g) w ciągu 30 minut. Mieszaninę miesza się na zimno w ciągu dalszej 1 godziny, po czym pozostawia do ogrzania się do temperatury pokojowej w ciągu 30 minut. Miesza-ninę reakcyjną ostrożnie wprowadza się do 900 g lodu. Po roztopieniu lodu mieszaninę sączy się, a jasnożółty produkt przemywa wodą. Po wysuszeniu w temperaturze 80°C w próżni otrzymuje się N-(3,6-dimetylo-2,4-dinitrofenylo)-acetamid (15,5 g).

3. Wytwarzanie 3,6-dimetylo-2,4-dinitrofenyloaminy Mieszaninę N-(3,6-dimetylo-2,4-dinitro-fenylo)-acetamidu (14,4 g), stężonego kwasu siarkowego (15 ml), wody (30 ml) i etanolu (150 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin. Osad odsącza się, przemywa niewielką ilością etanolu i suszy, otrzymując 3,6-dimetylo-2,4-dinitrofenyloaminę (10,3 g).

4. Wytwarzanie 2,5-dimetylo-1,3-dinitrobenzenu Do roztworu azotynu t-butylu (t-BuONO) (7,32 g) w dimetyloformamidzie (DMF) (50 ml, Mallinc-

krodt) w temperaturze 65°C wkrapla się roztwór 3,6-dimetylo-2,4-dinitrofenyloaminy (10 g) w DMF (50 ml) w ciągu 5-10 minut. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 65°C w ciągu 15 minut i rozpusz-czalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdziela się pomiędzy dichlorometan (300 ml) i połowicznie nasycony roztwór chlorku sodu. Roztwór w dichlorometanie przemywa się dodatkowo połowicznie nasyconym roztworem chlorku sodu (300 ml) i suszy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość roztwarza się w dichlorometanie (250 ml) i przepuszcza przez krótką kolumnę (żel krzemionkowy). Po eluowaniu dichlorometanem otrzymuje się 2,5-dimetylo-1,3-dinitrobenzen (7,75 g).

5. Wytwarzanie 2,5-dimetylo-3-nitrofenyloaminy 2,5-Dimetylo-3-nitrofenyloaminę otrzymuje się z 2,5-dimetylo-1,3-dinitrobenzenu (7,32 g) w spo-

sób analogiczny do opisanego w przykładzie 6D4. 6. Wytwarzanie N-[3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2,5-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamidu N-[3-(Imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2,5-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamid (R34 i R35 = CH3, R36 = H)

o temperaturze topnienia 232,2-233,4°C otrzymuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6, z tym, że stosuje się 2,5-dimetylo-3-nitrofenyloaminę jako związek wyjściowy.

P r z y k ł a d 6G. Wytwarzanie N-[5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2,3-dimetylofenylo]-metano-sulfonamidu o wzorze 144

N-[5-(Imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2,3-dimetylo-fenylo]-metanosulfonamid S c h e m a t 79

N-(3,4-Dimetylo-fenylo)-acetamid, N-(3,4-dimetylo-2,6-dinitrofenylo)-acetamid, 3,4-dimetylo-2,6- -dinitrofenyloaminę i 1,2-dimetylo-3,5-dinitrobenzen wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6F.

1. Wytwarzanie 2,3-dimetylo-5-nitrofenyloaminy 1,2-Dimetylo-3,5-dinitrobenzen (2,5 g, otrzymany w sposób przedstawiony w powyższym sche-

macie) rozpuszcza się w lodowatym kwasie octowym (25 ml, Mallinckrodt) w atmosferze azotu i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną. Źródło ciepła usuwa się i w jednej porcji dodaje się żelazo (2,13 g). Po początkowym energicznym przebiegu reakcji mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 10 minut, po czym chłodzi do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez wkładkę z celitu i przemywa octanem etylu. Przesącz odparowuje się pod obniżonym ciśnie-niem. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i ponownie sączy przez wkładkę z celitu, po czym przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i połowicznie nasyconym roztworem chlor-ku sodu. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 2,3-dimetylo-5-nitrofenyloaminę (1,41 g).

2. Wytwarzanie N-[5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2,3-dimetylofenylo]-metanosulfonamidu

PL 198 053 B1 34

N-[5-(Imidazolidyn-2-ylidenoamino)-2,3-dimetylofenylo]-metanosulfonamid (R34 = H, R35 i R36 = CH3) o temperaturze topnienia 253,6-255,2°C otrzymuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykła-dzie 6, z tym, że stosuje się 2,3-dimetylo-5-nitrofenyloaminę jako związek wyjściowy.

P r z y k ł a d 6H. Wytwarzanie N-[5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-3-metylofenylo]-me-tanosulfonamidu

1. Wytwarzanie 3,5-diaminotoluenu S c h e m a t 80

Mieszaninę 3,5-dinitrotoluenu (2,85 g, 15,6 mmoli) (otrzymany z p-toluidyny sposobem opisa-nym w przykładzie 6F) i 10% Pd/C (1,65 g, 1,56 mmoli) w 50 ml absolutnego etanolu uwodornia się gazowym wodorem w ciągu 20 godzin. Mieszaninę sączy się (Whatman GF/F) i etanol usuwa pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując bursztynowy olej, który natychmiast stosuje się w następnym etapie.

2. Wytwarzanie 1-N-metanosulfonamido-3-amino-5-metylobenzenu S c h e m a t 81

3,5-Diaminotoluen (około 1,71 g, 1,53 mmoli) rozpuszcza się w pirydynie (35 ml) i otrzymany roztwór chłodzi się do temperatury 0°C. Następnie wkrapla się chlorek mesylu (1,53 g, 1,32 mmoli, Aldrich) i mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę miesza się w ciągu 14 godzin, po czym rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę roz-cieńcza się solanką i ekstrahuje octanem etylu. Wyciągi suszy się (MgSO4) i zatęża, otrzymując 2,7 g pomarańczowo-czerwonej substancji stałej. Surowy produkt poddaje się wstępnej adsorpcji na SiO2 za pomocą metanolu, a następnie poddaje chromatografii (200 g SiO2, 45% octanu etylu/heksanu) i otrzymuje się 0,41 g produktu (Me=CH3).

3. Wytwarzanie N-[5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-3-metylofenylo]-metanosulfonamidu N-[5-(Imidazolidyn-2-ylidenoamino)-3-metylofenylo]-metanosulfonamidu (R34=H, R35=H, R36=CH3)

o temperaturze topnienia 54-77°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6, z tym, że jako związek wyjściowy stosuje się 1-N-metanosulfonamido-3-amino-5-metylobenzen.

P r z y k ł a d 6I. Wytwarzanie N-[5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-3-chlorofenylo]-metano-sulfonamidu

N-[5-(Imidazolidyn-2-ylidenoamino)-3-chlorofenylo]-metanosulfonamid o temperaturze topnienia 232,9-233,7°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6H, z tym, że jako związek wyjściowy stosuje się 5-chloro-1,3-fenylenodiaminę.

P r z y k ł a d 6J. Wytwarzanie N-[5-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-3-metoksyfenylo]-metano-sulfonamidu

N-[5-(Imidazolidyn-2-ylidenoamino)-3-metoksyfenylo]-metanosulfonamid o temperaturze topnie-nia 219,3-219,7°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6J, z tym, że jako związek wyjściowy stosuje się 3,5-dinitroanizol.

P r z y k ł a d 6K. Wytwarzanie N-[3-(imidazolidyn-2-ylidenoamino)-5-izopropylo-2-metylofenylo]- -metanosulfonamidu

N-[3-(Imidazolidyn-2-ylidenoamino)-5-izopropylo-2-metylofenylo]-metanosulfonamid o tempera-turze topnienia 231,8-232,3°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6H, z tym, że jako związek wyjściowy stosuje się 5-izopropylo-2-metylo-1,3-dinitrobenzen.

P r z y k ł a d 12. Kompozycja do podawania doustnego Składniki kompozycji % wag./wag. Substancja czynna 20,0% Laktoza 79,5% Stearynian magnezu 0,5% Składniki miesza się i umieszcza w kapsułkach zawierających każda po 100 mg substancji

czynnej. Jedna kapsułka stanowi w przybliżeniu całkowitą dawkę dzienną. P r z y k ł a d 13. Kompozycja do podawania doustnego Składniki kompozycji % wag./wag. Substancja czynna 20,0% Stearynian magnezu 0,5% Sodowa pochodna kroskarmelozy 2,0% Laktoza 76,5% PVP (poliwinylopirolidon) 1,0% Składniki łączy się i granuluje, stosując metanol jako rozpuszczalnik. Następnie preparat suszy

się i formuje tabletki (zawierające po 20 mg substancji czynnej) za pomocą odpowiedniej tabletkarki.

PL 198 053 B1 35

P r z y k ł a d 14. Preparat do podawania pozajelitowego (dożylnie) Składniki kompozycji % wag./wag. Substancja czynna 0,25 g Chlorek sodu qs do stanu izotonicznego Woda do iniekcji 100 ml Substancję czynną rozpuszcza się w części wody do iniekcji. Następnie dodaje się, mieszając,

dostateczną ilość chlorku sodu dla uzyskania izotoniczności roztworu. Do roztworu dodaje się resztę wody do iniekcji, sączy przez filtr przeponowy 0,2 mikrona i wprowadza do opakowań w sterylnych warunkach.

P r z y k ł a d 15. Czopki Składniki kompozycji % wag./wag. Substancja czynna 1,0% Glikol polietylenowy 1000 74,5% Glikol polietylenowy 4000 24,5% Składniki stapia się i miesza na łaźni parowej i wprowadza do form, otrzymując czopki o wadze 2,5 g. P r z y k ł a d 16. Preparat do stosowania miejscowego Składniki Ilość gramów Substancja czynna 0,2-2 Span 60 2 Tween 60 2 Olej mineralny 5 Petrolatum 10 Metylo-paraben 0,15 Propylo-paraben 0,05 BHA (butylowany hydroksyanizol) 0,01 Woda qs 100 Wszystkie powyższe składniki z wyjątkiem wody łączy się, mieszając i ogrzewa do temperatury

60°C. Następnie energicznie mieszając wprowadza się dostateczną ilość wody w temperaturze 60°C, aby zemulgować składniki, po czym dodaje się wodę qs 100 g.

P r z y k ł a d 17. Preparat aerozolowy do nosa Jako preparaty aerozolowe do nosa sporządza się szereg wodnych zawiesin zawierających

0,025-0,5% substancji czynnej. Preparaty te zawierają ewentualnie składniki obojętne, takie jak mikro-krystaliczna celuloza, sodowa pochodna karboksymetylocelulozy, dekstroza itp. Można dodawać kwas solny w celu uzyskania żądanej wartości pH. Preparaty aerozolowe do nosa można podawać za po-mocą pompki odmierzającej aerozol, która dostarcza zazwyczaj przy użyciu 50-100 mikrolitrów prepara-tu. Typowa dawka obejmuje 2-4 podania aerozolu co 4-12 godzin.

P r z y k ł a d 18. Testy aktywności receptora adrenergicznego alfa1A/1L Związki zastosowane w Przykładzie 18 pochodziły z Sigma Chemical Co., (St. Louis, MO, USA)

o ile nie zaznaczono inaczej. A. Test in vitro Samce białych królików nowozelandzkich (3-3,5 kg) i szczury Sprague-Dawley (250-300 g) za-

bito przez uduszenie w CO2. Pobrano pęcherz moczowy (królik) albo aortę (szczur), usunięto otacza-jące tkanki i umieszczono tkanki w natlenionym roztworze Krebsa (mM: NaCl, 118,5; NaHCO3, 25; dekstroza, 5; KCl, 4,8; CaCl2, 2,5; MgSO4, 1,2 i KH2PO4 1,2). Do roztworu Krebsa dodano kokainę (30 μM), kortykosteron (30 μM), kwas askorbinowy (100 μM), indometacynę (10 μM) i propranolol (1 μM) w celu zablokowania, odpowiednio, wychwytu neuronalnego, postsynaptycznego, samoutle-niania się katecholamin, syntezy prostanoidów i receptorów adrenergicznych beta. Do roztworu Kreb-sa dodano w doświadczeniach na króliku i na szczurze, odpowiednio, antagonisty receptora adrener-gicznego alfa2-idazoksan (0,3 μM, Research Biochemicals, Inc., Natick, MA, USA) i antagonisty kana-łów wapniowych - nitrendypina (1 μM, Research Biochemicals, Inc., Natick, MA, USA). Paski pęcherza (królik) długości około 0,8-1,2 cm i szerokości około 2-3 mm oraz pierścienie aortalne (2-4 na szczura) szerokości około 3 mm, wycięte tak blisko serca jak to możliwe, zawieszono w izolowanej płaszczem wodnym łaźni tkankowej z obciążeniem spoczynkowym równym 1. Tkanki utrzymywano w 34°C i bar-botowano mieszaniną tlenu/dwutlenku węgla.

Tkanki uczulono norepinefryną (10 μM) i płukano przez 60 minut, po czym wywołano pierwszy efekt kumulacyjny stężenia norepinefryny. Tkanki płukano przez 60 minut po czym wywołano drugą

PL 198 053 B1 36

krzywą kumulacyjną stężenia norepinefryny. Zarejestrowano stężenie wywołujące połowę maksymal-nej odpowiedzi (pEC50) oraz aktywność wewnętrzną (względem norepinefryny). Oznaczono wyniki dla związków standardowych i reprezentatywnych według wynalazku.

Reprezentatywne związki według wynalazku wykazywały aktywność w tym teście. B. Test in vivo: Model badający zależność cewka moczowa/ciśnienie krwi u znieczulonych świń Samice świń miniaturowych Yukatan (12-35 kg; w wieku ≥10 miesięcy) znieczulono ketaminą

(Aveco Co., Ft. Dodge, IA, USA), a następnie pentobarbitalem (Schering Plough Animal Health Corp., Kenilworth, NJ, USA). Rurkę dotchawiczą z mankietem umieszczono w tchawicach i wentylowano mechanicznie zwierzęta powietrzem z ciśnieniem dodatnim. Wyizolowano i kaniulowano prawą albo lewą tętnicę i żyłę udową. Jedną z dwóch kaniuli wprowadzonych do żyły udowej stosowano do po-dawania pentobarbitalu (5-20 mg/kg/godz.) pompą infuzyjną. Drugą kaniulę stosowano do podawania związku badanego. Kaniulę wprowadzoną do tętnicy podłączono do przetwornika ciśnienia krwi (Goud/Statham Spectramed P23) w celu mierzenia tętniczego ciśnienia krwi. Elektrody igłowe umieszczono podskórnie w celu rejestrowania II odprowadzenia kończynowego EKG i śledzenia czynności serca tachometrem wyzwalanym przez załamek R EKG. Ciepłotę ciała utrzymywano kocem wodnym Aquamatic, model K-20, zaś temperaturę w odbycie mierzono w sposób ciągły termometrem YSI Tele Thermometer, model 43TA.

Po cięciu przyśrodkowym jamy brzusznej, kaniulowano oba moczowody w celu odprowadzania moczu. Pęcherz opróżniono i podłączono wypełniony wodą cewnik z balonem (końcówka prezerwa-tywy lateksowej przyłączona do cewnika PE-190) do zewnętrznego przetwornika ciśnienia i wprowa-dzono do pęcherza przez nacięcie. Cewnik z balonem wprowadzono do cewki moczowej i zabezpie-czono szwami jedwabnymi. Prawidłowe położenie balonu potwierdzono badaniem palpacyjnym cewki po napełnieniu i opróżnieniu balonu.

Po zabiegu chirurgicznym, gazy krwi (badane analizatorem Nava Stat Profile 3) i pH doprowa-dzono do wartości normalnych odpowiednio dostosowując częstość oddechów, objętość oddechową i/lub późnowydechowe ciśnienie w drogach oddechowych. Ciśnienie w cewce doprowadzono do od-powiedniego poziomu podstawowego (20-40 cmH2O) przez napełnienie albo opróżnienie balonu. Po 30-minutowym okresie stabilizacji, świnię traktowano wstępnie antagonistą receptora adrenergicznego beta (propranolol, 100 μg/kg, iv), nieselektywnym antagonistą receptora adrenergicznego alfa2 [8aR-(8aa,12aa,13aa)]-N-[3-[(5,8a,9,10,11,12a,13,13a-oktahydro-3-metoksy-6H-izochinolo-[2,1-g]- -[1,3]naftyrydyno-12(8H)-ylo)-sulfonylo]propylo]-metanosulfonamidem (przykładowo, wytworzonym jak to opisano w Clark i in., europejskie zgłoszenie patentowe nr 524004 A1, dla związków według wyna-lazku, 300 μg/kg, iv) oraz antagonistą zwojowym (chlorizondamina; 200 μg/kg, iv, wytworzona proce-durą opisaną w patencie USA nr 3,025,294). Podano pojedynczą dawkę fenylefryny (10 μg/kg, iv) w celu potwierdzenia reakcji cewki i ciśnienia krwi. Po powrocie wartości do poziomu podstawowego, podawano dożylnie kolejne rosnące dawki agonistów i rejestrowano maksymalne reakcje cewki i ci-śnienia rozkurczowego krwi po każdej dawce. Odstępy pomiędzy dawkami zmieniały się od 5 do 120 minut w celu powrotu reakcji do poziomu podstawowego przed podaniem następnej dawki. Na zakoń-czenie doświadczenia świnie zabijano podaniem dawki śmiertelnej pentobarbitalu. Określono reakcje mak-symalne cewki i ciśnienia rozkurczowego krwi dla związków standardowych i reprezentatywnych związków według wynalazku. Reprezentatywne związki według wynalazku wykazywały aktywność w tym teście.

C. Test in vivo: Model badający zależność cewka moczowa/ciśnienie krwi u przytomnych świń Samice świń miniaturowych Yukatan (12-35 kg; w wieku ≥10 miesięcy) na tydzień przed zabie-

giem wytresowano w spokojnym leżeniu na posłaniu. W doświadczeniu wykorzystano jedynie świnie zaadaptowane do posłania. Świnie operowano w warunkach aseptycznych. Urządzenie telemetryczne (Data Science International, St. Paul, MN, USA, model TA11PAD-70) wszczepiono świniom przez część cewnikową urządzenia wprowadzoną do prawej tętnicy biodrowej zewnętrznej i wsunięto do aorty brzusznej. Część przekaźnikową urządzenia umieszczono w kieszonce wytworzonej w skórze w pobliżu miejsca wprowadzenia cewnika. W celu dożylnego podawania badanych związków wszcze-piono silikonowy cewnik z zaworem (Sims Deltec, St. Paul, MN, USA). Część cewnikową wprowadzo-na została do lewej albo prawej żyły szyjnej, zaś zawór znajdował się pod skórą okolicy grzbietowej. Przekaźnik (SF Products, Madison, WI, USA) wszyto do cewki moczowej i wyprowadzono przewód na grzbiet. Świnie pozostawiono na co najmniej tydzień w celu wyzdrowienia po zabiegu.

Każdego dnia doświadczenia, świnie umieszczano na posłaniu i pozostawiano w celu stabiliza-cji, po czym podawano dawkę uczulającą fenylefryny (10 μg/kg, iv) w celu potwierdzenia umieszcze-nia igły w zaworze cewnika dożylnego i kalibracji sondy telemetrycznej i cewkowej. Po powrocie na-

PL 198 053 B1 37

pięcia cewki i ciśnienia krwi do wartości podstawowych, wykreślano nie kumulacyjne krzywe reakcji na dawkę fenylefryny. Odstępy czasu pozostawionego na powrót ciśnienia do wartości podstawowych zmieniały się od 5 do 120 minut. 60 minut po powrocie wartości do poziomu podstawowego po ostat-niej dawce fenylefryny wykreślono drugą nie kumulacyjną krzywą reakcji na związek badany. Reakcje wyrażano jako procent reakcji maksymalnej uzyskanej przy użyciu fenylefryny.

Reprezentatywne związki według wynalazku wykazywały aktywność w tym teście. P r z y k ł a d 19. Testy przekrwienia tkanek nosa 1. Test in vitro na izolowanej śluzówce nosa psa Górną szczękę pobrano post mortem i umieszczono w standardowym roztworze Krebsa. Na-

stępnie, oddzielono śluzówkę nosa od otaczających tkanek i cięto na paski. Każdy pasek zawieszono w łaźni 10 ml pod obciążeniem spoczynkowym równym 1g, w roztworze Krebsa o składzie (mM): Na-Cl, 118,5; NaHCO3, 25; dekstroza, 5; KCl, 4,8; CaCl2, 2,5; MgSO4, 1,2 i KH2PO4, 1,2. Roztwór Krebsa zawierał również kokainę (30 μM), kortykosteron (30 μM), kwas askorbinowy (100 μM), indometacynę (10 μM) i propranolol (1 μM) w celu zablokowania, odpowiednio, wychwytu neuronalnego, postsynap-tycznego, samoutleniania się katecholamin, syntezy prostanoidów i receptorów adrenergicznych β. Łaźnie utrzymywano w temperaturze 37°C i napowietrzano mieszaniną 95% O2/5% CO2. Paski tkanki pozostawiono do zrównoważenia przez 1 godzinę, dostosowując obciążenie do napięcia badanego równego 1 g, i przepłukując tkanki co 10 minut roztworem Krebsa. Następnie paski eksponowano na pojedynczą dawkę norepinefryny (10 μM) przez podanie bezpośrednio do łaźni. Tkanki płukano co 5 minut przez 0,5 godziny albo do powrotu napięcia do poziomu podstawowego równego 1 g.

Pięć minut po ostatnim płukaniu, wykreślono kumulatywną krzywą reakcji na dawkę przez podawa-nie norepinefryny do łaźni. Po uzyskaniu reakcji maksymalnej, tkanki płukano co 5 minut przez 30 minut i co 15 przez następną godzinę. Następnie wykreślono kolejną kumulacyjną krzywą reakcji na stężenie przy użyciu norepinefryny (w obecności albo pod nieobecność antagonisty) albo badanego agonisty.

2. Model ciśnienia w jamie nosa psa in vivo Samce albo samice psów beagle (8-12 kg) głodzono przez 12-18 godzin, a następnie znieczu-

lono solą sodową pentobarbitalu (33 mg/kg, iv). Rurkę dotchawiczą z mankietem umieszczono w tchawicach i wentylowano mechanicznie zwierzęta powietrzem. Wyizolowano i kaniulowano prawą tętnicę i żyłę udową. Jedną z kaniuli wprowadzonych do żyły udowej stosowano do podawania pento-barbitalu (5 mg/kg/godz.) pompą infuzyjną w celu podtrzymania znieczulenia. Drugą kaniulę, której koniec wsunięty był poza kaniulę do znieczulenia, stosowano do podawania związku badanego. Wy-pełnioną płynem kaniulę wprowadzono do tętnicy udowej i wsunięto dalej, do aorty brzusznej w celu mierzenia aortalnego ciśnienia krwi oraz w celu pobierania próbek krwi na badanie gazów. Tempera-turę w odbycie mierzono telemetrycznie termometrem.

Cewnik z balonem wypełnionym wodą (wytworzony przez umocowanie końcówki lateksowej prezerwatywy na końcu cewnika) podłączony do przetwornika ciśnienia wprowadzono przez prawe nozdrze na głębokość około 2,5 do jamy nosowej.

Po okresie stabilizacji, podano pojedynczą dawkę amidefryny (1 μg/kg, iv) w celu potwierdzenia reakcji ciśnienia jamy nosowej i ciśnienia krwi. Amidefrynę (0,01-10 μg/kg, iv) podawano w odstępach 5-30 minut. Po 50-60 minutach, gdy ciśnienie w jamie nosowej oraz ciśnienie krwi powróciły do warto-ści podstawowych, podawano druga krzywą amidefryny (kontrola czasu) albo badanego agonisty w odstępach 5-30 minut. Po ostatniej dawce, podawano agonistę receptorów adrenergicznych alfa1 i/lub alfa2, w celu określenia reakcji ciśnienia w jamie nosa za pośrednictwem receptorów. W trakcie doświadczenia śledzono ciśnienie krwi, częstość pracy serca, EKG i ciśnienie w jamie nosowej. Na zakończenie doświadczenia zwierzęta zabijano przez przedawkowanie soli sodowej pentobarbitalu (5 ml, 389 mg/ml).

Nieselektywny agonista receptora adrenergicznego alfa1, fenylefryna i selektywny agonista re-ceptora adrenergicznego alfa1A, amidefryna są aktywne w opisanych testach i służyły jako kontrola.

Reprezentatywne związki według wynalazku wykazywały aktywność w tych testach.

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodne fenyloalkilosulfonamidu o wzorze (1), w którym: A oznacza grupę R1SO2NR2; X oznacza grupę -NH-, -CH2- lub -OCH2-;

PL 198 053 B1 38

Y oznacza grupę 2-imidazolinylową; R1 oznacza grupę C1-C3 alkilową lub grupę fenylową; R2 oznacza atom wodoru; R4 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową; R5 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub atom fluoru; R6 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową; R7 oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom chloru, fluoru, bromu lub grupę metoksylową; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

2. Związki według zastrz. 1 o wzorze (3), w którym: Yb oznacza grupę 2-imidazolinylową; R16 oznacza grupę metylową; R17 oznacza atom wodoru; R18 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową; R19 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub atom fluoru; R20 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową; R21 oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom chloru, fluoru, bromu lub grupę metoksylową; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

3. Związki według zastrz. 1 o wzorze (6), w którym: Yb oznacza grupę 2-imidazolinylową; R16 oznacza grupę metylową; R34 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową; R35 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową; R36 oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom chloru, fluoru, bromu lub grupę metoksylową.

4. Związki według zastrz. 1 o wzorze (4), w którym: Yc oznacza grupę 2-imidazolinylową; R22 oznacza grupę metylową; R23 oznacza atom wodoru; R24 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową; R25 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub atom fluoru; R26 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową; R27 oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom chloru, fluoru, bromu lub grupę metoksylową.

5. Związki według zastrz. 4 o wzorze (7), w którym: Yc oznacza grupę 2-imidazolinylową; R22 oznacza grupę metylową; R34 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową; R35 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową; R36 oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom chloru, fluoru, bromu lub grupę metoksylową.

6. Związki według zastrz. 1 o wzorze (5), w którym: Yd oznacza grupę 2-imidazolinylową; R28 oznacza grupę C1-C3 alkilową lub grupę fenylową; R29 oznacza atom wodoru; R30 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową; R31 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub atom fluoru; R32 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową; R33 oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom chloru, fluoru, bromu lub grupę metoksylową.

7. Związki według zastrz. 6 o wzorze (8), w którym: Yd oznacza grupę 2-imidazolinylową; R28 oznacza grupę metylową; R34 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową; R35 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową; R36 oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom chloru, fluoru, bromu lub grupę metoksylową.

8. Związki według zastrz. 1 o wzorze (76), w którym: Xg oznacza grupę -NH-, -CH2- lub -OCH2-; Yg oznacza grupę 2-imidazolinylową; R55 oznacza grupę metylową, n-propylową lub Me2N-;

PL 198 053 B1 39

R56 tworzy część grupy 6-indolilowej ewentualnie podstawionej przez atom bromu, chloru, grupę mety-lową lub -CN; R57 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoksylową; R58 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub atom fluoru; R59 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę metylową.

9. Związek według zastrz. 1, a mianowicie: N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-fenylo]-metanosulfonamid; N-[6-bromo-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid; N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2-fluoro-fenylo]-metanosulfonamid; N-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid; N-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2-metylo-fenylo]-metanosulfonamid; chlorowodorek N,N-dimetylo-N'-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2,6-dimetylofenylo]-sulfamidu; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

10. Sposób wytwarzania związków o wzorze (1) zdefiniowanych zastrz. 1 oraz ich farmaceu-tycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że

a) w przypadku wytwarzania związków o wzorze (1), w którym X oznacza grupę -CH2- lub -OCH2-, związek o wzorze (146) poddaje się reakcji z 1,2-diaminoetanem, przy czym X1 oznacza gru-pę -CH2- lub -OCH2-, zaś A, R4, R5, R6 i R7 mają znaczenie podane w zastrz. 1; albo

b) w przypadku wytwarzania związków o wzorze (1), w którym X oznacza grupę -OCH2-, zwią-zek o wzorze (147) poddaje się reakcji z 1,2-diaminoetanem i trimetyloglinem we wrzącym toluenie, przy czym X1 oznacza grupę -OCH2-, zaś A, R4, R5, R6 i R7 mają znaczenie podane w zastrz. 1; albo

c) w przypadku wytwarzania związków o wzorze (1), w którym X oznacza grupę -NH-, związek o wzorze (15) poddaje się reakcji z 2-V-imidazoliną, przy czym ugrupowanie V oznacza atom chlorow-ca lub grupę SCH3, zaś R4, R5, R6 i R7 mają znaczenie podane w zastrz. 1; albo

d) działając kwasem lub zasadą na związek o wzorze (1) przekształca się go w farmaceutycznie dopuszczalną sól.

11. Związek o wzorze (1), jak określono w zastrz. 1, do zastosowania jako substancja farma-ceutycznie czynna.

12. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość składnika czynne-go w zestawieniu z terapeutycznie obojętnym nośnikiem, znamienna tym, że jako składnik czynny zawiera związek o wzorze (1), jak określono w zastrz. 1.

13. Zastosowanie związków o wzorze (1), jak określono w zastrz. 1, do wytwarzania środków leczniczych do zapobiegania i/lub leczenia nietrzymania moczu, przekrwienia błony śluzowej nosa, priapizmu, depresji, stanów lękowych, demencji, starości, związanych z chorobą Alzheimera zaburzeń uwagi i zdolności poznawczych i/lub zaburzeń w jedzeniu.

14. Związek o wzorze (1), który stanowi N-[6-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometoksy)-2- -metylo-fenylo]-metanosulfonamid, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

15. Sól według zastrz. 14, którą stanowi chlorowodorek.

PL 198 053 B1 40

Rysunki

PL 198 053 B1 41

PL 198 053 B1 42

PL 198 053 B1 43

PL 198 053 B1 44

PL 198 053 B1 45

PL 198 053 B1 46

PL 198 053 B1 47

PL 198 053 B1 48

PL 198 053 B1 49

PL 198 053 B1 50

PL 198 053 B1 51

PL 198 053 B1 52

PL 198 053 B1 53

PL 198 053 B1 54

PL 198 053 B1 55

PL 198 053 B1 56

PL 198 053 B1 57

PL 198 053 B1 58

PL 198 053 B1 59

PL 198 053 B1 60

PL 198 053 B1 61

PL 198 053 B1 62

PL 198 053 B1 63

PL 198 053 B1 64

PL 198 053 B1 65

PL 198 053 B1 66

PL 198 053 B1 67

PL 198 053 B1 68

PL 198 053 B1 69

PL 198 053 B1 70

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz. Cena 6,00 zł.