Optimización del tratamiento hormonal del Cáncer de Mama ......2018/04/03 · Optimización del tratamiento hormonal del Cáncer de Mama Metastásico con Receptores Hormonales Positivos:

Optimización del tratamiento hormonal del Cáncer de Mama Metastásico con Receptores Hormonales Positivos:

Fulvestrant en monoterapia o en combinación

Dr. César Rodríguez Hospital Universitario de Salamanca

Paciente de 67 años, sin comorbilidades, que es valorada en la Consulta de Oncología Médica con el Diagnóstico de un Cáncer de Mama derecha (cT2 N1), con BAG con resultado de: CDI Grado II, RE +++, RP++, Her2:neg, Ki67: +10%. En estudio de extensión se constata la presencia de metástasis óseas en D2-4, sacro y calota “de novo”. Presenta como única sintomatología dolor en región sacroiliaca izquierda (EVA: 3). ¿Qué opción de tratamiento propondría a la paciente? a) Inhibidor de Aromatasa No Esteroideo en Monoterapia. b) Fulvestrant en Monoterapia c) Inhibidor de Aromatasa No Esteroideo en combinación con Fulvestrant d) Inhibidor de Aromatasa No Esteroideo en combinación con Palbociclib e) Inhibidor de Aromatasa No Esteroideo en combinación con Ribociclib

Paciente de 78 años, Hipertensa, Diabética, Asma Crónica. Disgnosticada en 2011 de un CDI de mama pT1c N0, Grado II, RE +++, RP++, Her2:neg, Ki67: +5%. Realizó tratameinto con Tumorectomía, RT y Terapia Endocrina Adyuvante con Anastrozol x 5 años (hasta abril de 2016). En abril de 2016 presenta una recidiva supraclavicular (refiere que de varios meses de evolución) con Rebiopsia: RE+++, RP:neg, Her2 neg, Ki67:+12%. En estudio de extensión se confirma la presencia de adenopatias patológicas en región supraclavicular (2.5 cm), mediastino anterior (1.5 cm) y axila bilateral (max 1.3 cm). ¿Qué opción de tratamiento propondría a la paciente? a) Inhibidor de Aromatasa No Esteroideo en Monoterapia. b) Fulvestrant en Monoterapia c) Inhibidor de Aromatasa No Esteroideo en combinación con Fulvestrant d) Inhibidor de Aromatasa No Esteroideo en combinación con Palbociclib e) Inhibidor de Aromatasa No Esteroideo en combinación con Ribociclib

Fulvestrant en CMM

INTRODUCCIÓN

OH

HO (CH2)9SO(CH2)3CF

2CF3

7

Fulvestrant en CMM

INTRODUCCIÓN

Tamoxifeno

Fulvestrant

Fulvestrant en CMM

20022010

2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018

Hazard ratio (95.14% CI): 0.95; (0.82–1.10); p=0.48

Median TTP: Fulvestrant 5.5 months Anastrozole 4.1 months

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

0 6 12 18 24 30 36

Median follow-up 15.1 months

Time to progression (months)

Pro

po

rtio

n n

ot

pro

gre

sse

d

Fulvestrant 250mg

Anastrozole 1mg

1.0

‘Faslodex®: Prospective Combined Analysis (Trials 0020 and 0021) — Time to Progression

Fulvestrant en CMM

20022010

2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018

Fulvestrant en CMM

20022010

2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018

Fulvestrant en CMM

20022010

2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018

Fulvestrant en CMM

20022010

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Fulvestrant en CMM

20022010

2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018

Fulvestrant en CMM

20022010

2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018

Confirm Trial: Phase III study randomized comparing Fulvestrant

(250 mg vs 500 mg) 2nd line treatment ABC ER+ post-menopausal women

Primary endpoint : PFS

Secondary endpoints: ORR, CBR, DoR, DoCB, OS, Safety & Tolerability, QoL

250 mg regimen N=102

250 250 250

Day 0 28 Monthly

500 mg regimen N=109

500 500 500

Day 0 28 Monthly 14

500

Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600 Di Leo A et al. J Natl Cancer Inst 2014;106:1–7

Fulvestrant en CMM

20022010

2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018

Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600

Hazard Ratio (95% CI) = 0.80 (0.68 - 0.94) p-value = 0.006

Fulvestrant 500 mg Fulvestrant 250 mg

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

po

rtio

n o

f p

atie

nts

pro

gres

sio

n f

ree

Time (Months)

CONFIRM Trial

Fulvestrant en CMM

20022010

2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018

Di Leo A et al. J Clin Oncol 2010; 28: 4594-4600 Di Leo A et al. J Natl Cancer Inst 2014;106:1–7

50% events 75% events

Overall survival first (50% events)

and final (75% events) analyses

Time (months)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

Pro

po

rtio

n o

f p

atie

nts

aliv

e

0

Hazard ratio (95% CI) 0.84 (0.69 to 1.03)

P .09


Time (months)

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80

Pro

po

rtio

n o

f p

atie

nts

aliv

e


* No adjustments for multiplicity were made. Tick marks indicate censored observations

Hazard ratio (95% CI) 0.81 (0.69 to 0.96)

P .02*

Fulvestrant en CMM

20022010

2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018

Anastrozol

Letrozol

• Nabholtz JM, JCO 2000

• Bonneterre JCO, 2000

• Mouridsen H, JCO 2003

o

Fulvestrant 500

Exemestano

• Robertson JF, Cancer 2003

• Di Leo A JCO, 2010

o

1ª Línea 2ª Línea

Fulvestrant en CMM

SoFEA Trial

Fulvestrant en CMM

SoFEA Trial

Fulvestrant en CMM

20112018

2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018

Fulvestrant en CMM

20112018

2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018

Anastrozol

Letrozol

• Nabholtz JM, JCO 2000

• Bonneterre JCO, 2000

• Mouridsen H, JCO 2003

o


Fulvestrant 500

Exemestano +

Everolimus 10mg

• Robertson JF, Cancer 2003

• Di Leo A JCO, 2010

• Baselga J, NEJM 2011

o

Fulvestrant en CMM

20112018

OPTIMIZACIÓN DE FULVESTRANT: POSICIONAMIENTO EN PRIMERA LÍNEA DE TRATAMIENTO

En Monoterapia En Combinación

Con Inhibidores de Aromatasa Con nuevas Terapias Biológicas

EN PACIENTES PRETRATADAS

En Combinación con Nuevas Terapias Biológicas

Fulvestrant en CMM

20112018






Fulvestrant en CMM

1ª Línea en Monoterapia vs Combinación

JCO 2011 NEJM 2012

Fulvestrant en CMM

20112018






Fulvestrant en CMM

1ª Línea en Monoterapia

ESTUDIO FIRST

Fulvestrant en CMM


Fulvestrant en CMM


FALCON: Phase III study design • Postmenopausal

women • Locally advanced or

metastatic breast cancer

• ER+ and / or PgR+ • HER2- • Endocrine therapy-

naïve

Fulvestrant 500 mg (500 mg IM on Days 0, 14 and 28, then every 28

days)

+ placebo to anastrozole

Anastrozole 1 mg (daily PO)

+ placebo to fulvestrant

Primary endpoint: PFSa

Secondary endpoints 1:1 • OSb

• ORR

• CBR

• DoR, EDoR

• DoCB, EDoCB

• HRQoL (FACT-B

total and TOI)

• Safety

Fulvestrant en CMM


HR 0.797 (95% CI 0.637, 0.999); p=0.0486 Median PFS • Fulvestrant: 16.6 months • Anastrozole: 13.8 months

Fulvestrant en CMM


PFS with visceral disease PFS without visceral disease

Fulvestrant en CMM

20112018






Fulvestrant en CMM

Fulvestrant + CDK4/6 inh

Paloma 1

Monaleesa 2

PRINCIPALES ENSAYOS EN CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO Primera Línea Prog. a HT

Paloma 2

Paloma 3*

Monaleesa 7

Monaleesa 3*

Monarch 2*

Monarch 3

Monarch 1

PALBOCICLIB

RIBOCICLIB

ABEMACICLIB

CDK 4/6

Flipper (ph II)

Pearl

Fulvestrant en CMM


Paloma 1

Monaleesa 2


Paloma 2

Paloma 3*

Monaleesa 7

Monaleesa 3*

Monarch 2*

Monarch 3

Monarch 1

PALBOCICLIB

RIBOCICLIB

ABEMACICLIB

CDK 4/6

Flipper (ph II)

Pearl

Fulvestrant en CMM


Paloma 1

Monaleesa 2


Paloma 2

Paloma 3*

Monaleesa 7

Monaleesa 3*

Monarch 2*

Monarch 3

Monarch 1

PALBOCICLIB

RIBOCICLIB

ABEMACICLIB

CDK 4/6

Flipper (ph II)

Pearl

Fulvestrant en CMM


Cristofanilli, M, et al. The Lancet Oncology, Volume 17, Issue 4, April 2016

Fulvestrant en CMM


Turner N, et al. NEJM 2015 Cristofanilli, M, et al. Lancet Oncol 2016

Placebo (3 semanas con Pbo/1

semana sin Pbo) +

Fulvestrantd (500 mg IM c/4 sem)

Palbociclib (125 mg una vez al día;

3 semanas con tratamiento/1 semana

sin tratamiento) +

Fulvestrantd (500 mg IM c/4 sem)

• Metástasis viscerales

• Susceptible a terapia hormonal previa

• Pre-/peri- vs. postmenopáusicas

Aleatorización 2:1 N=521c

Estratificación:

• Cáncer de mama avanzado RH+/HER2–

• Pre-/peri-a o postmenopáusicasb

• La condición progresa durante la terapia endocrina previa: – En o durante 12 meses con

adyuvante

– En terapia para cáncer de mama avanzado

• ≤1 cursos de quimioterapia previos para cáncer avanzado

n=347

n=174

Fulvestrant en CMM


PALOMA-3: PFS evaluada por el Investigador (ITT)

SLP

(%

)

Tiempo (meses)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 15 11 12 13 14

Placebo + fulvestrant Palbociclib + fulvestrant

347 333 281 273 247 244 202 197 91 85 32 0 23 7 7 1 Palbociclib + fulvestrant

174 165 112 105 83 80 59 58 22 22 13 0 7 2 1 0 Placebo + fulvestrant

Número en riesgo

Turner N, et al. NEJM 2015

Fulvestrant en CMM


Paloma 1

Monaleesa 2


Paloma 2

Paloma 3*

Monaleesa 7

Monaleesa 3*

Monarch 2*

Monarch 3

Monarch 1

PALBOCICLIB

RIBOCICLIB

ABEMACICLIB

CDK 4/6

Flipper (ph II)

Pearl

Fulvestrant en CMM


CDK 4/6

Fulvestrant en CMM


CDK 4/6

MONARCH-2

Fulvestrant en CMM

Posicionamiento


NSAI 8-16 meses

Fulvestrant 16-22* meses

Enf. De Novo. *Mts No Viscerales

NSAI + CDK 4/6 inh ≈24 meses

Exe+Eve 7-9

m NSAI+CDK4/6 ≈9-11m

?

?

Exe+Eve 7-9

m Fulv 4-9 m

?

?

0 4 8 12 16 20 24 28 32

Exe+Eve 7-9

m Fulv 4-9 m

Fulv+*CDK4/6 9-11

m

* Palbociclib **Abemaciclib

Fulv+**CDK4/6 16 m

Terapia Endocrina en CMM RE+ / HER2 neg

PFS Acumulada (Meses)

Modificado de Johnston S. SABCS 2016

Fulvestrant en CMM

Posicionamiento


NSAI 8-16 meses




Exe+Eve 7-9


?

?

Exe+Eve 7-9

m Fulv 4-9 m

?

?

0 4 8 12 16 20 24 28 32

Exe+Eve 7-9

m Fulv 4-9 m

Fulv+*CDK4/6 9-11

m


Fulv+**CDK4/6 16 m




Fulvestrant en CMM

Posicionamiento


NSAI 8-16 meses




Exe+Eve 7-9


?

?

Exe+Eve 7-9

m Fulv 4-9 m

?

?

0 4 8 12 16 20 24 28 32

Exe+Eve 7-9

m Fulv 4-9 m

Fulv+*CDK4/6 9-11

m


Fulv+**CDK4/6 16 m




Fulvestrant en CMM

Fulvestrant en CMM

Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Palbociclib in Combination With Fulvestrant or Letrozole in Patients With ER+, HER2- Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer (PARSIFAL)

Fulvestrant en CMM

Fulvestrant en CMM

Conclusiones


NSAI 8-16 meses




Exe+Eve 7-9


?

?

Exe+Eve 7-9

m Fulv 4-9 m

?

?

0 4 8 12 16 20 24 28 32

Exe+Eve 7-9

m Fulv 4-9 m

Fulv+*CDK4/6 9-11

m


Fulv+**CDK4/6 16 m



OS

?


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